CN104513188A - 一种氰基吡咯烷类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氰基吡咯烷类衍生物及其制备方法和应用，所述衍生物结构式如式(I)所示：；本发明所提供的衍生物氰基吡咯烷部分可准确地嵌入靶标蛋白的P1口袋，并且亲水性氰基与保守区的氨基酸残基Ser630形成共价键有助于抑制剂活性的增强，从而发挥作为二肽基肽酶-IV酶抑制剂的效果。本发明所述的衍生物具有合成原料易得、成本低、长效、低毒、靶向性高的优点，在制备预防和治疗与二肽基肽酶-IV酶相关疾病的药物上有广阔的应用空间。
Description
技术领域
本发明涉及氰基吡咯烷技术领域，更具体地，涉及一种氰基吡咯烷类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
糖尿病主要分为胰岛素依赖型糖尿病(1型糖尿病，IDDM)和非胰岛素依赖型糖尿病(2型糖尿病，NIDDM)。1型糖尿病是由于胰岛β细胞受损，引起胰岛素分泌水平下降，进而引起高血糖、β-酮酸中毒及代谢紊乱等症状。2型糖尿病则是一种胰岛素耐受性疾病，发病原因主要是由于胰岛素抵抗。目前，用于治疗2型糖尿病的传统药物主要有胰岛素分泌促进剂、胰岛素增敏剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂等，但均存在不能维持长效降低高血糖、对胰岛β细胞功能衰退缺乏靶向性治疗及副作用大等不足。
研究发现给2型糖尿病患者输入外源性的GLP-1可显著增加胰岛素的分泌，并且，GLP-1还能作用于胰岛α细胞，抑制胰高血糖素的分泌，抑制肝糖输出从而降低空腹血糖含量，但是，在体内GLP-1会迅速被二肽基肽酶-IV酶分解为无活性的GLP-1(9-36)NH2和GLP-1(9-37)NH2，并经肝、肾清除，半衰期仅为1-2min，从而丧失活性。有研究发现，通过抑制二肽基肽酶-IV酶的活性可以使GLP-1的浓度从5-6pmol/L显著提高到15-20pmol/L，可见通过抑制二肽基肽酶-IV酶的活性，可以有效延长GLP-1的半衰期，增加GLP-1的浓度，从而达到调节血糖的目的。目前，根据GLP-1的基本生理过程，研究者和糖尿病学家分别提出了以GLP-1为靶点的两种治疗途径：其一是以GLP-1类似物作为治疗药物，主要通过模拟增强葡萄糖依赖性胰岛素的分泌增强和肠降血糖素的分泌而显示抗高血糖作用。天然的GLP-1类似物或激动剂虽然对治疗2型糖尿病有效，但是，其半衰期短、必须经注射给药而且价格昂贵，这些均使其应用受到限制，而且小分子GLP-1激动剂的开发难度极大。
另一种途径是通过小分子抑制人体内二肽基肽酶-IV酶的活性来达到阻碍体内GLP-1的水解。目前，世界范围内已有多个二肽基肽酶-IV抑制剂上市，对2型糖尿病显示出了较好的治疗效果，但是还存在一些不足之处。例如报道有Sitagliptin存在引发胰腺炎和胰管上皮化生的风险；而Vildagliptin、Saxagliptin可能会因心脏不能充分泵血而引发心衰；Sitagliptin和Vildagliptin可能会导致泌尿系统或呼吸系统感染或头痛的风险上升，肝肾功能不良的患者可能引发肝肾功能衰退。另外，DPP-IV抑制剂的价格相对于传统治疗药物高，难以为更多的糖尿病患者广泛接受。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种新的氰基吡咯烷类衍生物。
本发明还提供上述衍生物的制备方法以及应用，本发明所述的衍生物具有合成原料易得、成本低、长效、低毒、靶向性高的优点，在制备预防和治疗与二肽基肽酶-IV酶相关疾病的药物上有广阔的应用空间。
本发明通过以下的技术方案实现：
本发明提供了一种氰基吡咯烷类衍生物，所述氰基吡咯烷类衍生物结构式如式(I)所示：
其中，
R1可独立地选自：
(1)苯基，其为未取代的或用1-5个R3取代，
(2)C1-6直链烷基，其为未取代的或者用一个或多个R4取代，
(3)C3-6环烷基，
(4)杂环芳基，其为取代或未取代的杂环芳基，或
(5)氢
R3可独立地选自：
(1)卤素，
(2)C1-3烷基，其为未取代的或者用一个或多个卤素原子取代，或
(3)烷氧基
R4可独立的选自：
(1)卤素，
(2)羟基，
(3)芳香族基团，其为苯基或杂环芳基
Ar为独立的具有芳香性的基团，可独立的选自：
(1)苯基，其为未取代的或者用一个或多个R2取代，
(2)联苯基，其为未取代的或者用一个或多个R2取代，
(3)萘基，其为未取代的或者用一个或多个R2取代，
(4)喹啉基，其为未取代的或者用一个或多个R2取代，
(5)嘧啶基，其为未取代的或者用一个或多个R2取代，
(6)吡啶基，其为未取代的或者用一个或多个R2取代
R2可独立地选自：
(1)卤素，
(2)C1-3烷基，其为未取代的或者用一个或多个卤素原子取代，
(3)烷氧基，其为未取代的或者被一个或多个卤素原子取代，
(4)苯基，其为未取代的或者用一个卤素原子取代，
(5)杂环基，其为含有1～2个独立地选自N和O的杂原子的5-或6-元含氮饱和或不饱和的杂环基。
优选地，所述Ar基团可独立地选自：
(1)苯基，其为未取代的或用1-5个R3取代，
(2)杂环芳基，其为取代或未取代的杂环芳基，
R3可独立地选自：
(1)卤素，
(2)C1-3烷基，其为未取代的或者用一个或多个卤素原子取代，或
(3)烷氧基；
R1可独立地选自：
(1)苯基，其为未取代的或用1-5个R3取代，
(2)C1-6直链烷基，其为未取代的或者用一个或多个R4取代，或
(3)萘基，
R4可独立的选自：
(1)卤素，
(2)羟基。
更优选地，所述Ar基团可独立地选自：
(1)苯基，其为未取代的或用一个R3取代，
(2)吡啶基，
R3可独立地选自：
(1)卤素，
(2)C1-3直链烷基，其为未取代的或者用一或多个卤素原子取代，或
(3)甲氧基；
R1可独立地选自：
(1)苯基，其为未取代的或用一个R3取代，
(2)C1-3直链烷基，其为未取代的或者用一个R4取代，或
(3)萘基，
R4为羟基。
本发明所提供的衍生物的制备方法，其合成步骤为：
S1：在冰浴条件下依次将碳酸钾、碘化钾、(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈加入四氢呋喃溶液中并搅拌均匀；
S2：在室温下，将式(II)的化合物溶解于四氢呋喃溶液；
S3：将S2步骤中所得溶液缓慢滴加入S1所得溶液中，滴加完毕并保持冰浴条件下反应2小时，反应2小时后再置于室温下反应24小时；
S4：过滤S3步骤中所得溶液，并用四氢呋喃溶液洗涤滤饼，收集滤液，除去溶剂，经分离纯化后即得氰基吡咯烷类衍生物；
其中，式(II)的化合物结构式为：
所述式(II)的化合物的合成步骤如下：
S1：先将R1-Br卤代试剂制备成格氏试剂；
S2：将S1中所得格氏试剂与Ar-CN腈类试剂在加热条件下反应，并用氨水和饱和氯化铵溶液处理；
S3：将S2中处理所得溶液通过还原反应得到
所述(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈合成步骤如下：
S1：将L-脯氨酸与氯乙酰氯进行取代反应,生成(S)-1-(氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸；
S2:在N,N-二环己基碳二亚胺催化下将S1步骤得到产物与碳酸氢铵发生酰基化反应得到(S)-1-(氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
S3：在三氟乙酸酐条件下发生脱水反应生成(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈。
本发明提供的衍生物的应用于制备预防和治疗与二肽基肽酶-IV酶相关疾病的药物组合物，其中，所述疾病为2型糖尿病、肥胖、高血糖症、脂质紊乱综合症或阿尔海默病，所述药物组合物还包括和其药学上可接受的盐或载体，与本发明提供的衍生物应用于制备药物组合物还包括有二甲双胍。
本发明中使用的术语“烷基”以及具有前缀“烷”的其他基团，例如烷氧基 和烷酰基等，指直或分支链结构的饱和烃基，除非另外指明。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基等。如果规定具体的碳原子数目，例如C3-C8，术语烷基还包括环烷基，及与环烷基组合的直或分支链烷基。当没有指明具体的碳原子数目时，意指C1-C6。
本文使用的术语“环烷基”指具有规定数目的碳原子的饱和碳环基团。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。除非另外指明，环烷基通常指单环的。除非另外指明，环烷基为饱和的。
本文使用的术语“烷氧基”指具有具体数目碳原子的直或支链烃氧化物(例如C1-10烷氧基)，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。
本文使用的术语“芳基”指含有碳原子的单或多环芳族环系统。优选的芳基为单环或双环的六元芳族环系统。优选的为苯基和萘基。最优选的为苯基。
本文使用的术语“杂环基”指含有至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和非芳族环或环系统。杂环基的实例非限制性地包括哌嗪基、吗啡啉基、吡咯烷基等。
本文使用的术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。一般优选地为氟和氯。最优选地为氟。
应当理解，图示为式(I)结构的本发明化合物还应包括其药学上可接受的盐，以及当他们用作游离化合物或其药学上可接受的盐或作为其他合成的前体时，还包括非药学上可接受的盐。
可以以药学上可接受的盐或游离体的形式给予本发明的化合物。术语“药学上可接受的盐”意指由药学上可接受的非毒性的酸或碱，包括无机或有机酸或者无机或有机碱制备的的盐。包括在术语“药学上可接受的盐”中的碱性化合物的盐，是指通常通过游离碱与非毒性的无机或有机酸反应来制备的本发明化合物的非毒性盐。本发明化合物的代表性盐非限制性地包括：盐酸盐、溴化物、硫酸盐、磷酸盐、硼酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、磺酸盐、对甲苯磺酸盐、羟基萘酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、克拉维酸盐、水杨酸盐等。
本发明的化合物可以单独或者以组合的形式给予，用于预防、改善、控制或治疗与二肽基肽酶-IV相关的疾病。本发明的化合物以组合的形式联合给予应比以单一的形式给予更加有效。这种组合给予可以以依序的方式，也可以是同时或 者以复合制剂的形式出现。与本发明的化合物组合给予的药物应非限制性地包括选自以下的药物：
(1)其它二肽基肽酶-IV抑制剂，例如西他列汀、维达列汀等；
(2)GLP-1激动剂，例如利拉鲁肽、艾塞那肽等；
(3)其它降糖药，包括磺酰脲类例如甲苯磺丁脲、双胍类例如二甲双胍、格列酮类例如罗格列酮、α-葡萄糖苷酶抑制剂例如阿卡波糖、以及α-葡萄糖共转运蛋白抑制剂例如达格列净等；
(4)调血脂药，例如羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂如阿托伐他汀、影响胆固醇和三酰甘油代谢的药物如氯贝丁酯；
(5)利尿剂，例如氢氯噻嗪等；
(6)抗高血压药物，例如ACE抑制剂如依那普利、血管紧张素II受体拮抗剂如缬沙坦、钠通道阻滞剂如奎尼丁或普鲁卡因胺、钾通道阻滞剂如胺碘酮或司美利特、β-受体阻滞剂如普萘诺尔或倍他洛尔，钙通道阻滞剂如硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米等；
(7)抗炎药，例如阿司匹林、乙酰水杨酸、乙酰苯胺、非那西丁、羟布宗、保泰松、吲哚美辛以及COX-2抑制剂如塞来昔布等；
(8)抗病毒药物，例如抗艾滋病药物如奥司他韦、齐多夫定等；
(9)治疗阿尔兹海默病药物，例如AChEI如他克林、多奈哌齐以及其他类如占美诺林、美金刚等；
(10)抗肿瘤药物；
(11)胆固醇降低药物，例如氯贝丁酯、吉非贝齐、降脂铝等；或
(12)激素类药物。
与本发明化合物组合的药物不限于以上描述的那些药物，还应该包括尚未上市或在研的以上所列举疾病的其他有效治疗药物。
当本发明的化合物与一种或多种其他药物组合使用时，含有本发明化合物的组合应为优选的。
优选地，所述药物组合物的成分中除了式(I)所述的氰基吡咯烷类衍生物外，还包括二甲双胍。
本发明的化合物可以通过口服、非肠道，喷雾、鼻、舌下或局部等方式给予。 相应地，本发明的化合物可以单独或与常规的非毒性药学上可接受的载体、赋形剂以及助剂等形成药学上可接受的剂型，以有效地应用于患者。
本发明的药物组合物可以便利地以单位剂型存在，并且可以以药学上可接受的任何方式形成相应的剂型，例如可以通过药学领域熟知的方法进行制备。
包含本发明化合物的药用组合物可以以口服的方式给予，例如以片剂、胶囊剂、锭剂、颗粒剂、糖浆剂、混悬剂等形式给予。用于口服使用的药用组合物可以按照药用组合物制备领域的任何已知技术进行制备。而且为了使这些制剂更易于被患者所接受，这种药用组合物中通常可以添加以下的试剂：甜味剂、增香剂、着色剂、防腐剂等。
片剂应采用非毒性的药学上可接受的适合于制备片剂的赋形剂进行制备，这些赋形剂可选自：惰性稀释剂例如碳酸钙、碳酸镁、碳酸钠、磷酸钙、磷酸钠、乳糖；崩解剂，例如淀粉、海藻酸；粘合剂，例如淀粉、凝胶和阿拉伯酸；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉等。片剂可以为未包衣或者包衣的，包衣的片剂可用于延迟药物的崩解和吸收。可采用现行通用的技术进行包衣。
用于口服的制剂还可以以胶囊剂的形式呈现，例如可以硬明胶胶囊(通过活性成分与惰性稀释剂混合来制成)或以软明胶胶囊(通过直接将活性组分溶解于流体中来制成)的形式呈现。
本发明的化合物还可以以糖浆剂的形式呈现，其中可用的甜味剂包括甘油、丙二醇、山梨糖醇等。这种剂型还可以含有着色剂、防腐剂、香味剂和调味剂等。
同时，本发明的化合物或其药用组合物还可以以注射剂、栓剂、乳剂、混悬剂、膏剂等剂型给予。本发明包括但不限于以上给予方式。
本发明所述衍生物制备得到的药物除了应用于治疗人外，还可以治疗其它哺乳动物。
分子对接方法作为基于结构药物设计中最重要的方法之一，在药物设计中取得了巨大的成功，本发明使用分子对接软件进行分子对接研究，对接结果显示，本发明所述衍生物与二肽基肽酶-IV酶具有较好的对接打分值，其打分值还高于现有的DPP-IV抑制剂，说明本发明所述衍生物具有优异的抑制二肽基肽酶-IV的活性。
特别地，通过对本发明合成得到的化合物5与靶标蛋白结合位点进行分析后 发现，化合物5可显著地与靶标蛋白结合，其中氰基吡咯烷部分填充在结合位点的P1口袋，亲水性的氰基则与氨基酸残基Ser630上的氧原子形成共价键结合。而且，该氰基可与近端氨基酸残基His740末端的咪唑亚胺上的氢形成氢键；二芳基部分则形成一个大的疏水场，并占据二肽基肽酶-IV酶的P2口袋；乙酰基上的羰基则与靶标上的残基Arg125末端氨基和亚胺基形成两个氢键结合，大大地增加了其与靶酶结合的紧密度。
本发明通过类药性研究研究了衍生物成为药物的可能性，结果可见，所有合成得到衍生物均具有较好的类药打份值，特别地，C-1、C-2、C-5和C-6化合物类药打分值高，具有很高的成为药物的可能性。
本发明对合成化合物进行了安全性评价，以致畸、致突变、刺激性毒性以及生殖性毒性作为药物安全性评价因素，结果发现，本发明提供的衍生物无毒性或有很小的毒性，符合安全性药物设计的标准。
与现有技术相比，本发明具有以下优点及有益效果：
1.本发明提供的衍生物合成路线简单，原料易得。
2.本发明提供的衍生物靶向性高，分子对接打分值高，是一类较好的氰基吡咯烷类衍生物二肽基肽酶-IV酶抑制剂。
3.本发明提供的衍生物安全性评价分值高，是一种低毒或无毒的抑制二肽基肽酶-IV酶抑制剂。
4.本发明提供的衍生物类药性分值高，具备成为制备预防和治疗与二肽基肽酶-IV酶相关疾病的药物的前景，在治疗和预防2型糖尿病、肥胖、高血糖症、脂质紊乱综合症或阿尔海默病等疾病上具备极大的应用空间。
附图说明
图1C-5化合物与靶标结合位点示意图。
图2C-5化合物与靶标蛋白的晶体衍射结构示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步详细说明本发明。除非特别说明，本发明采用的试剂、设备和方法为本技术领域常规市购的试剂、设备和常规使用的方法。
实施例1：化合物A-1的合成：
在反应容器中依次加入L-脯氨酸3.0g、四氢呋喃30mL、氯乙酰氯2.5mL以及2粒沸石，加热反应10min。经薄层层析法监测反应完全进程(二氯甲烷: 甲醇＝20:1)。反应结束后，冷却至室温，将上述溶液滴加溶于10mL二氯甲烷中的N,N-二环己基碳二亚胺2.14g。滴毕，加入碳酸氢铵5.0g，并继续搅拌1h，期间经薄层层析法监测反应完全(氯仿:甲醇＝20:1)。继续向上述所得溶液中缓慢滴加三氟乙酸酐1.28mL。滴毕，撤去冰盐浴，并于室温下搅拌2h，期间经TLC监测反应完全(氯仿:甲醇＝20:1)。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液调至pH 8～9，并搅拌30min。加入20mL乙酸乙酯进行萃取，并分离有机层。水层用乙酸乙酯(10mL×2)再次进行萃取，并用20mL饱和食盐水溶液洗涤合并的有机层。经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸除溶剂。浓缩物用正己烷重结晶，得到0.78g的(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈，收率75.5％，化合物结构通过核磁对比与已知结构确认。
实施例2：化合物B-1的合成：
依次在反应容器中加入2.0g 4-氟溴苯、0.3g镁屑及10mL四氢呋喃，在45～50℃温度下剧烈搅拌，使用恒压滴液漏斗缓慢向上述溶液中加入溶于10mL四氢呋喃中的0.51g苯甲腈溶液，加毕，升温，并于回流温度下搅拌4h，经薄层层析法监测反应完全(乙酸乙酯:石油醚＝1:4)。反应完全后，继续将反应液在0℃下搅拌并缓慢滴加入15mL氨水和15mL饱和氯化铵的混合溶液中，滴毕，加入30mL乙酸乙酯进行萃取，并分离有机层。水层用乙酸乙酯(15mL×2)再次进行萃取，并用20mL饱和食盐水溶液洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到暗红色的残余油状物。向上述残余浓缩物中加入10mL甲醇，并冷却至-5。℃保持温度低于-5℃下，伴随搅拌下依次加入0.2g硼氢化钠，搅拌过夜，经薄层层析法监测反应完全(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)。反应结束后，除去溶剂，分离有机层。水层用乙酸乙酯(10mL×2)再次进行萃取，并用10mL饱和食盐水溶液洗涤合并的有机层。经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸除乙酸乙酯溶剂，得到黄色的残余物。残余物经柱层析法纯化，得到产物，产率27％，化合物结构通过核磁对比与已知结构确认。
实施例3～实施例12化合物的制备参照实施例2中的制备方法，其结构、起始原料和产率见表1，化合物(B-1)～(B-12)化合物结构通过核磁对比与已知结构确认。
表1.(B-1)～(B-12)化合物结构、起始原料及最终收率
实施例14:化合物C-1的合成：
在三颈烧瓶中依次加入0.4g碳酸钾、0.005g碘化钾、0.4g L-苯甘氨醇及6.0mL四氢呋喃，并用冰盐浴冷却至0℃以下。然后将0.5g A-1化合物溶于2.0mL四氢呋喃中，并缓慢滴加入上述溶液中，然后用1.0mL四氢呋喃洗涤滴液漏斗的内壁。保持温度低于0℃下继续搅拌反应2h。撤去冰盐浴，并于室温下反应24h，期间经薄层层析法监测反应完全(二氯甲烷:甲醇＝8:1)。反应结束后，过滤，并用1.0mL四氢呋喃洗涤滤饼，收集滤液。减压蒸除溶剂，浓缩物经柱层析法纯化，得到0.7g淡黄色的油状残余物，收率88.4％。ESI-MS，m/z:296(M+Na+)，274(M+H+)
实施例15：化合物C-2的合成
方法同实施例14，不同的是用B-1代替L-苯甘氨醇，得白色至淡黄色的粉末状固体，收率50.0％。m.p.119.2-120.3；℃-0.917(c 1.00g·100mL-1,CHCl3)；ESI-MS，m/z:342.1606(M+Na+)，320.1774(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6,500Hz)δppm:2.04-2.10(m,2H),2.16(m,1H),2.25(m,1H),2.54(brs,1H,),3.18-3.22(m,2H),3.34(s,2H),4.75(t,1H),4.89(s,1H,),7.21(t,2H,J＝7Hz),7.31(t,4H),7.43(d,4H,J＝9Hz)。
实施例16：化合物C-3的合成
方法同实施例14，不同的是用B-2代替L-苯甘氨醇，得到白色固体，收率49.1％。m.p.126.4-127.3；℃-0.375(c 1.00g·100mL-1,CHCl3)；ESI-MS,m/z:338.1670(M+Na+),360.1441(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6,500Hz)δppm:1.91-1.99(m,2H),2.09-2.13(m,1H),2.50(m,1H),2.71(brs,1H),3.20-3.27(m,2H),3.33(s,2H),4.75(t,1H),4.91(s,1H),7.11-7.15(d,4H,J＝8Hz),7.41-7.45(m,5H)。
实施例17：化合物C-4的合成
方法同实施例14，不同的是用B-3代替L-苯甘氨醇，得到白色至淡黄色固体。m.p.84.0-85.5；℃-0.334(c 1.00g·100mL-1,CHCl3)；ESI-MS,m/z:378.1425(M+Na+),356.1572(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6,500Hz)δppm:1.90-1.99(m,2H),2.08-2.12(m,2H),2.80(brs,1H),3.22-3.36,3.41-3.51(m,2H),3.36(s,2H),4.76(t,1H),5.20(s,1H),7.12-7.16(dd,4H,J＝9Hz),7.23(t,1H,J＝7.5Hz),7.31(m,1H),7.37-7.42(m,1H),7.65-7.70(m,1H)。
实施例18：化合物C-5的合成
方法同实施例14，不同的是用B-4代替L-苯甘氨醇，得到白色固体，收率61.2％。m.p.95.4-97.2；℃-0.250(c 1.00g·100mL-1,CHCl3)；ESI-MS,m/z:356.0989(M+H+),378.0670(M+Na+)。1H NMR(DMSO-d6,500Hz)δppm:1.90-1.97(m,2H),2.09-2.13(m,1H),2.50(m,1H),2.69(brs,1H),3.20-3.25(m,2H),3.33(s,2H),4.70(m,1H),4.89(s,1H),7.12(t,2H),7.21(t,2H),7.31(t,2H),7.74(m,2H)。
实施例19：化合物C-6的合成
方法同实施例14，不同的是用B-5代替L-苯甘氨醇，得到白色固体，收率24.8％。m.p.108.5-109.1；℃-0.192(c 1.00g·100mL-1,CHCl3)；ESI-MS,m/z:343.1351(M+Na+),321.1197(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6,500Hz)δppm:1.88-1.20(m,2H),2.10-2.14(m,1H),2.18-2.19(m,1H),3.10(brs,1H),3.25,3.40(m,2H),3.34(s,2H),4.75(q,1H),4.95(s,1H),7.20-7.24(m,1H),7.29-7.32(t,4H,J＝7.5Hz),7.38-7.42(m,1H),7.44-7.45(d,1H,J＝8Hz),7.72-7.76(t,1H,J＝8Hz),7.49-7.85(d,1H,J＝5Hz)。
实施例20：化合物C-7的合成
方法同实施例14，不同的是用B-6代替L-苯甘氨醇，得到白色固体，收率68.0％。m.p.155.2-156.7；℃-0.700(c 1.00g·100mL-1,CHCl3)；ESI-MS,m/z:424.1621(M+Na+),402.1371(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6,500Hz)δppm:1.87-1.98(m,2H),2.07-2.18(m,4H),2.50(m,1H),2.76(brs,1H),3.21-3.25(m,2H),3.34(s,2H),4.74-4.78(m,1H),4.95(s,1H),7.11-7.13(d,2H,J＝9Hz),7.28-7.31(dd,2H,J＝9Hz),7.62-7.67(m,4H)。
实施例21：化合物C-8的合成
方法同实施例14，不同的是用B-7代替L-苯甘氨醇，得到0.80g白色固体，收率75.1％。m.p.82.2-84.6；℃-0.275(c 1.00g·100mL-1,CHCl3)；ESI-MS,m/z:390.1612(M+Na+),368.1820(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6,500Hz)δppm:1.88-1.98(m,2H),2.09-2.13(m,1H),2.50(m,1H),2.62(brs,1H),3.23,3.38(m,2H),3.34(s,2H),3.71(s,3H),4.76(t,1H),4.83(s,1Hl),6.86(d,2H,J＝8.5Hz),7.10(t,2H,J＝9Hz),7.27-7.31(m,2H),7.39-7.44(m,2H)。
实施例22：化合物C-9的合成
方法同实施例14，不同的是用B-8代替L-苯甘氨醇，得到白色固体，收率67.7％。m.p.116.2-119.4；℃-0.183(c 1.00g·100mL-1,CHCl3)；ESI-MS,m/z:356.0989(M+Na+),378.0670(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6,500Hz)δppm:1.90-1.97(m,2H),2.09-2.13(m,1H),2.50(m,1H),2.69(brs,1H),3.20-3.25(m,2H),3.33(s,2H),4.70(m,1H),4.89(s,1H),7.12(t,2H,J＝9Hz),7.21(t,2H,J＝8Hz,7.5Hz),7.31(t,2H,J＝8.5Hz,8Hz),7.74(m,2H)。
实施例23：化合物C-10的合成
方法同实施例14，不同的是用B-9代替L-苯甘氨醇，得到白色固体，收率76.4％。m.p.161.5-165.9；℃-0.692(c 1.00g·100mL-1,CHCl3)；ESI-MS,m/z:460.1607(M+Na+),438.1734(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6,500Hz)δppm:1.87-1.97(m,2H),2.08-2.12(m,1H),2.52(m,1H),2.86(brs,1H),3.21-3.25,3.35-3.38(m,2H),3.34(s,2H),4.75(t,1H),5.2(s,1H),7.47-7.57(m,4H),7.68-7.74(dd,4H,8.5Hz),7.85-7.87(d,1H,J＝7.5Hz),7.90-7.92(d,1H,J＝8Hz),7.99-8.02(d,1H,J＝7.5Hz)。
实施例24：化合物C-11的合成
方法同实施例14，不同的是用B-10代替L-苯甘氨醇，得到白色固体，收率72.0％。m.p.128.1-130.4；℃-0.744(c 1.00g·100mL-1,CHCl3)；ESI-MS,m/z:410.1658(M+Na+)。1H NMR(DMSO-d6,500Hz)δppm:1.87-1.94(m,2H),2.08-2.13(m,1H),2.50(m,1H),2.83(brs,1H),3.22-3.53,3.35-3.38(m,2H),3.36(s,2H),4.75-4.78(q,1H),5.07(s,1H),7.12-7.16(t,4H),7.46-7.53(m,4H),7.84-7.87(t, 1H,J＝8Hz,6.5Hz),7.90-7.91(d,1H,J＝7.5Hz),7.95-7.97(d,1H,J＝7Hz)。
实施例25：化合物C-12的合成
方法同实施例14，不同的是用B-11代替L-苯甘氨醇，得到淡黄色固体，收率34.3％。m.p.74.5-76.7；℃-0.658(c 1.00g·100mL-1,CHCl3)；ESI-MS,m/z:356.0989(M+Na+),378.0670(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6,500Hz)δppm:1.90-1.97(m,2H),2.09-2.13(m,1H),2.50(m,1H),2.69(brs,1H),3.20-3.25(m,2H),3.33(s,2H),4.70(m,1H),4.89(s,1H),7.12(t,2H,J＝9Hz),7.21(t,2H,J＝8Hz,7.5Hz),7.31(t,2H,J＝8.5Hz),7.74(m,2H)。
实施例26：化合物C-13的合成
方法同实施例14，不同的是用B-12代替L-苯甘氨醇制备，得到白色固体，收率35.0％。m.p.99.8-103.5。℃-0.050(c 1.00g·100mL-1,CHCl3)；ESI-MS,m/z:356.0989(M+Na+),378.0670(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6,500Hz)δppm:1.90-1.97(m,2H),2.09-2.13(m,1H),2.50(m,1H),2.69(brs,1H),3.20-3.25(m,2H),3.33(s,2H),4.70(m,1H),4.89(s,1H),7.12(t,2H,J＝9Hz),7.21(t,2H,J＝8Hz,7.5Hz),7.31(t,2H,J＝8.5Hz,8Hz),7.74(m,2H)。
表2为实施例14～实施例26中合成得到的化合物的结构及收率：
表2.(C-1)～(C-13)化合物结构及收率
图1为C-5化合物与靶标蛋白结合的结合位点示意图，图2为C-5化合物与靶标蛋白的晶体衍射结构示意图，其中靶标蛋白来源于Protein Data Bank(PDB code：3W2T)，对其进行分析后发现，C-5化合物可显著地与靶标蛋白结合，其中氰基吡咯烷部分填充在结合位点的P1口袋，亲水性的氰基则与氨基酸残基Ser630上的氧原子形成共价键结合。而且，该氰基可与近端氨基酸残基His740末端的咪唑亚胺上的氢形成氢键；二芳基部分则形成一个大的疏水场，并占据二肽基肽酶-IV酶的P2口袋；乙酰基上的羰基则与靶标上的残基Arg125末端氨基 和亚胺基形成两个氢键结合，大大地增加了其与靶酶结合的紧密度。
实施例27：本发明使用分子对接软件Molegro Virtual Dock(Vertion 5.5)进行分子对接研究，所得到的对接打分值详见表3，其中靶标蛋白来源于Protein Data Bank(PDB code：3W2T)，参照物选用原配体复合小分子LF7(Vildagliptin)，LF7结构为含有与本发明系列化合物P1部分相同的氰基吡咯烷骨架。对接结果显示，本发明所述衍生物与二肽基肽酶-IV酶具有更好的对接打分值，说明本发明所述衍生物可以抑制二肽基肽酶-IV的活性。
表3.本发明衍生物与靶标蛋白对接的打分值
实施例28：本发明对所述衍生物进行类药性评估，将类药性参数，类药五原则(脂水分布系数LogP不大于5、分子量MW不大于500、氢供体数nOHNH不多于5、氢受体nON数目不多于10)作为决定分子是否具有类药性的重要参数，除此外可扭转键nRotb，分子利用度亦是影响分子能否成药的重要因素。本 发明利用网页www.molinspiration.com、及公式％ABS＝109-0.693TPSA(Zhao et al,Pharm Res,19:1446-1457(2002))对其进行检测和评价。
表4为根据本发明所述衍生物进行的各项类药性参数评值，结果显示，本发明所述衍生物具有较好的类药打分值，特别地，C-1、C-2、C-5和C-6化合物类药打分值高，具备极大的制备药物的可应用空间。
表4
实施例29:本发明所述衍生物的安全性评价：
将致畸、致突变、刺激性毒性以及生殖性毒性作为药物安全性评价的重要因素，选取本发明所合成得到的衍生物利用网页www.organic-chemistry.org对其进行分别检测和评价，结果如表5所示，从表5中可看出，选取的化合物均无毒性或有很小的毒性，符合安全性药物设计的标准。
表5
实施例30：称取50mg的C-5化合物、150mg的微晶纤维素、12mg的羧甲基纤维素钠和2mg的聚乙二醇4000，先将C-5化合物、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合均匀，然后再用聚乙二醇4000将上述混合物润滑，并压制成片。
Claims (10)
1.一种氰基吡咯烷类衍生物，其特征在于，所述氰基吡咯烷类衍生物结构式如
式(I)所示：
其中：
R1可独立地选自：
(1)苯基，其为未取代的或用1-5个R3取代，
(2)C1-6直链烷基，其为未取代的或者用一个或多个R4取代，
(3)C3-6环烷基，
(4)杂环芳基，其为取代或未取代的杂环芳基，或
(5)氢
R3可独立地选自：
(1)卤素，
(2)C1-3烷基，其为未取代的或者用一个或多个卤素原子取代，或
(3)烷氧基
R4可独立的选自：
(1)卤素，
(2)羟基，
(3)芳香族基团，其为苯基或杂环芳基
Ar为独立的具有芳香性的基团，可独立的选自：
(1)苯基，其为未取代的或者用一个或多个R2取代，
(2)联苯基，其为未取代的或者用一个或多个R2取代，
(3)萘基，其为未取代的或者用一个或多个R2取代，
(4)喹啉基，其为未取代的或者用一个或多个R2取代，
(5)嘧啶基，其为未取代的或者用一个或多个R2取代，
(6)吡啶基，其为未取代的或者用一个或多个R2取代
R2可独立地选自：
(1)卤素，
(2)C1-3烷基，其为未取代的或者用一个或多个卤素原子取代，
(3)烷氧基，其为未取代的或者被一个或多个卤素原子取代，
(4)苯基，其为未取代的或者用一个卤素原子取代，
(5)杂环基，其为含有1～2个独立地选自N和O的杂原子的5-或6-元含氮饱和或不饱和的杂环基。
2.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述Ar基团可独立地选自：
(1)苯基，其为未取代的或用1～5个R3取代，
(2)杂环芳基，其为取代或未取代的杂环芳基，
R3可独立地选自：
(1)卤素，
(2)C1-3烷基，其为未取代的或者用一个或多个卤素原子取代，或
(3)烷氧基；
R1可独立地选自：
(1)苯基，其为未取代的或用1-5个R3取代，
(2)C1-6直链烷基，其为未取代的或者用一个或多个R4取代，或
(3)萘基，
R4可独立的选自：
(1)卤素，
(2)羟基。
3.如权利要求1或2所述的衍生物，其特征在于，所述Ar基团可独立地选自：
(1)苯基，其为未取代的或用一个R3取代，
(2)吡啶基，
R3可独立地选自：
(1)卤素，
(2)C1-3直链烷基，其为未取代的或者用一个或多个卤素原子取代，或
(3)甲氧基；
R1可独立地选自：
(1)苯基，其为未取代的或用一个R3取代，
(2)C1-3直链烷基，其为未取代的或者用一个R4取代，或
(3)萘基，
R4为羟基。
4.如权利要求1、2或3所述的衍生物的制备方法，其特征在于，所述合成步骤为：
S1：在冰浴条件下依次将碳酸钾、碘化钾、(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈加入四氢呋喃溶液中并搅拌均匀；
S2：在室温下，将式(II)的化合物溶解于四氢呋喃溶液；
S3：将S2步骤中所得溶液缓慢滴加入S1所得溶液中，滴加完毕并保持冰浴条件下反应2小时，反应2小时后再置于室温下反应24小时；
S4：过滤S3步骤中所得溶液，并用四氢呋喃溶液洗涤滤饼，收集滤液，除去溶剂，经分离纯化后即得氰基吡咯烷类衍生物；
其中，式(II)的化合物结构式为：
5.如权利要求4所述的衍生物的制备方法，其特征在于，所述式(II)的化合物的合成步骤如下：
S1：先将R1-Br卤代试剂制备成格氏试剂；
S2：将S1中所得格氏试剂与Ar-CN腈类试剂在加热条件下反应，并用氨水和饱和氯化铵溶液处理；
S3：将S2中所得溶液通过还原反应得到
6.如权利要求4所述的衍生物的制备方法，其特征在于，所述(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈合成步骤如下：
S1：将L-脯氨酸与氯乙酰氯进行取代反应,生成(S)-1-(氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸；
S2：在N,N-二环己基碳二亚胺催化下将S1步骤得到产物与碳酸氢铵发生酰基化反应得到(S)-1-(氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
S3：在三氟乙酸酐条件下发生脱水反应生成(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷 -2-甲腈。
7.权利要求1、2或3所述的衍生物的应用，其特征在于，应用于制备预防和治疗与二肽基肽酶-IV酶相关疾病的药物组合物。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述疾病为2型糖尿病、肥胖、高血糖症、脂质紊乱综合症或阿尔海默病。
9.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述药物组合物还包括和其药学上可接受的盐或载体。
10.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述药物组合物的成分还包括二甲双胍。
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