CN104491102B - 一种治疗慢性肾功能衰竭的结肠定位中药制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗慢性肾功能衰竭的结肠定位中药制剂及其制药用途。所述中药制剂由如下重量份的原料药制备而成：生大黄5‑30，丹参10‑40，黄芩10‑35，黄柏10‑40，生黄芪10‑40，丹皮10‑35，黑附片5‑30，生当归5‑30。本发明的有益效果是：以天然中草药为原料，对人体无毒副作用，全方共奏清热解毒、活血通便之功效，对慢性肾功能衰竭患者可以起到改善肾功能的作用，克服了现有技术中存在的不足，提供了一种安全、有效，工艺简便且患者依从性高的用于治疗慢性肾功能衰竭的中药制剂。

Description

一种治疗慢性肾功能衰竭的结肠定位中药制剂

技术领域

本发明涉及中药领域，尤其涉及一种治疗慢性肾功能衰竭的结肠定位中药制剂及其用途。

背景技术

慢性肾功能衰竭(CRF)是临床常见病和多发病，是高血压、糖尿病、肾炎等多种常见病的结局。目前临床上治疗尿毒症主要靠血液透析，虽然可以暂时缓解症状，在一定程度上延长寿命，但并不能彻底清除患者体内的毒素，停止透析即发生反弹，因为人在正常的新陈代谢过程中会不断地产生有毒物质，然后由肾将其排出体外。由于血液透析有一定的副作用且治疗费用较高，因此使得血液透析的应用受到了一定的限制。另外，虽然随着肾移植技术的进步，慢性肾功能衰竭的疗效已有显著提高，但移植条件受到多方面因素的限制且治疗费用非常高。因此如何寻找有效的非透析、非移植手段的治疗慢性肾功能衰竭的药物仍是本领域科研人员和技术专家研究的热点。

目前中医主要采用中药灌肠治疗慢性肾功能衰竭，虽然其具有疗效比较确切、副作用较小、复发率低、费用较低等优点，但使用不便，且没有统一、规范的现代制剂，严重妨碍了中药灌肠治疗慢性肾功能衰竭的技术推广。本发明则通过采用口服结肠定位给药技术很好的解决了这一技术难题。

发明内容

为了解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种疗效显著的治疗慢性肾功能衰竭的结肠定位中药制剂及其制药用途。该中药制剂针对慢性肾功能衰竭的病因病机，结合患者体质的特点进行治疗，具有疗效好、副作用小、患者依从性高、成本低、工艺简单、治愈率高等优势。

一方面，本发明提供了一种治疗慢性肾功能衰竭的结肠定位中药制剂，其由下述重量份的原料药制备而成：生大黄5-30份，丹参10-40份，黄芩10-35份，黄柏10-40份，生黄芪10-40份，丹皮10-35份，黑附片5-30份，生当归5-30份。

优选地，所述中药制剂由如下重量份的原料药制备而成：生大黄5-15份，丹参10-30份，黄芩10-25份，黄柏10-30份，生黄芪20-40份，丹皮10-25份，黑附片5-20份，生当归5-20份。

进一步优选地，所述中药制剂由如下重量份的原料药制备而成：生大黄15份，丹参10份，黄芩25份，黄柏10份，生黄芪40份，丹皮10份，黑附片20份，生当归5份；或者

所述中药制剂由如下重量份的原料药制备而成：生大黄5份，丹参30份，黄芩10份，黄柏30份，生黄芪20份，丹皮25份，黑附片5份，生当归20份。

更优选地，所述中药制剂由如下重量份的原料药制备而成：生大黄10份，丹参20份，黄芩15份，黄柏20份，生黄芪30份，丹皮15份，黑附片10份，生当归10份。

另一方面，本发明提供了所述中药制剂的制备方法，其包括如下步骤：

(1)按照上述中药制剂的重量配比称取原料药生大黄、丹参、黄芩、黄柏、生黄芪、丹皮、黑附片和生当归，干燥、粉碎，混合均匀后得到原料药混合物，备用；

(2)向步骤(1)中得到的原料药混合物中加入5-12倍量的水，煎煮三次，每次1-3小时，合并提取液，静置12-24小时，除去沉淀，取上清液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.08-1.12的清膏(60℃)，放冷；

(3)向步骤(2)所得的清膏中加入95％乙醇，使含醇量达到50％(v/v)，搅拌，静置12-24小时，取上清液，滤过，滤液中继续搅拌加入95％乙醇使含醇量达到65％，静置12-24小时，取上清液，滤过，滤液回收乙醇后，浓缩至稠浸膏，真空干燥；

(4)将经步骤(3)中真空干燥后获得的浸膏粉碎后加入淀粉，原辅料比例(按重量计)为1∶1，混匀，95％乙醇制软材，过14目筛制粒，60℃真空干燥(使含水量＜5％)，60目筛整粒，装入结肠溶胶囊即得所述胶囊剂。

进一步优选地，本发明中药组合物的制备方法包括如下步骤：

(1)按照上述中药组合物的重量配比称取原料药生大黄、丹参、黄芩、黄柏、生黄芪、丹皮、黑附片和生当归，干燥、粉碎，混合均匀后得到原料药混合物，备用；

(2)向步骤(1)中得到的原料药混合物中分别加入8、8、6倍量水，提取三次，每次1.5小时，合并提取液，静置24小时，除去沉淀，取上清液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.08-1.12的清膏(60℃)，放冷；

(3)向步骤(2)所得的清膏中加入95％乙醇，使含醇量达到50％(v/v)，搅拌，静置24小时，取上清液，滤过，滤液中继续搅拌加入95％乙醇使含醇量达到65％，静置24小时，取上清液，滤过，滤液回收乙醇后，浓缩至稠浸膏，真空干燥；

(4)将经步骤(3)中真空干燥后获得的浸膏粉碎后加入淀粉，原辅料比例(按重量计)为1∶1，混匀，95％乙醇制软材，过14目筛制粒，60℃真空干燥(使含水量＜5％)，60目筛整粒，装入结肠溶胶囊即得所述胶囊剂。

优选的，所述结肠溶胶囊为0号胶囊，所述胶囊的规格例如可以为0.4g/粒。

在本发明另一个优选的实施方案中，可以按照本领域常规的制备方法，通过在经步骤(3)中真空干燥后获得的浸膏粉中加入药物领域中常见的辅料，例如润滑剂、崩解剂、粘合剂等，制备成任何一种适合的中药制剂，例如片剂、散剂、颗粒剂、丸剂等。

所述药物领域中常见的辅料包括药物领域在制备上述制剂过程中常规和通用的辅料。

再一方面，本发明还提供了所述中药制剂在制备用于治疗慢性肾功能衰竭的药物中的用途。

本发明的有益效果：

本发明的中药制剂以生大黄为君药，清热解毒、活血化瘀、通利大便；黄芩、黄柏加强清热解毒之力，丹参、丹皮加强活血化瘀之力，共为臣药；生黄芪、生当归益气养血，黑附片温阳补肾，可以制约大黄、黄芩、黄柏之苦寒，共为佐药。全方共奏清热解毒、活血通便功效，对慢性肾功能衰竭患者可以起到改善肾功能的作用。因此，本发明克服了现有技术中存在的不足，提供了一种安全、有效，工艺简便的用于治疗慢性肾功能衰竭的中药制剂。

附图说明

图1：本发明实施例4中各组大鼠的肾脏Massion染色图；

图2：本发明实施例4中各组大鼠的肾脏PAS染色图。

具体实施方式

通过以下实施方式进一步详细说明本发明的技术方案。需要指出的是，以下说明仅仅是对本发明要求保护的技术方案的举例说明，并非对这些技术方案的任何限制。本发明的保护范围以所附权利要求书记载的内容为准。

实施例1

一种治疗慢性肾功能衰竭的结肠定位中药胶囊剂，其由下述重量的原料药制备而成：

处方：

生大黄10g，丹参20g，黄芩15g，黄柏20g，生黄芪30g，丹皮15g，黑附片10g，生当归10g。

制备工艺：

(1)按照上述中药组合物的重量配比称取原料药生大黄、丹参、黄芩、黄柏、生黄芪、丹皮、黑附片和生当归，干燥、粉碎，混合均匀后得到原料药混合物，备用；

(2)向步骤(1)中得到的原料药混合物中分别加入8、8、6倍量水，提取三次，每次1.5小时，合并提取液，静置24小时，除去沉淀，取上清液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.08-1.12的清膏(60℃)，放冷；

(3)向步骤(2)所得的清膏中加入95％乙醇，使含醇量达到50％(v/v)，搅拌，静置24小时，取上清液，滤过，滤液中继续搅拌加入95％乙醇使含醇量达到65％，静置24小时，取上清液，滤过，滤液回收乙醇后，浓缩至稠浸膏，真空干燥；

(4)将经步骤(3)中真空干燥后获得的浸膏粉碎后加入淀粉，原辅料比例(按重量计)为1∶1，混匀，95％乙醇制软材，过14目筛制粒，60℃真空干燥(使含水量＜5％)，60目筛整粒，装入0号结肠溶胶囊即得所述胶囊剂，其规格为0.4g/粒。

实施例2

一种治疗慢性肾功能衰竭的结肠定位中药胶囊剂，其由下述重量的原料药制备而成：

处方：

生大黄15g，丹参10g，黄芩25g，黄柏10g，生黄芪40g，丹皮10g，黑附片20g，生当归5g。

制备工艺：

(1)按照上述中药制剂的重量配比称取原料药生大黄、丹参、黄芩、黄柏、生黄芪、丹皮、黑附片和生当归，干燥、粉碎，混合均匀后得到原料药混合物，备用；

(2)向步骤(1)中得到的原料药混合物中分别加入12、8、6倍量的水，煎煮三次，每次2小时，合并提取液，静置18小时，除去沉淀，取上清液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.08-1.12的清膏(60℃)，放冷；

(3)向步骤(2)所得的清膏中加入95％乙醇，使含醇量达到50％(v/v)，搅拌，静置24小时，取上清液，滤过，滤液中继续搅拌加入95％乙醇使含醇量达到65％，静置18小时，取上清液，滤过，滤液回收乙醇后，浓缩至稠浸膏，真空干燥；

(4)将经步骤(3)中真空干燥后获得的浸膏粉碎后加入淀粉，原辅料比例(按重量计)为1∶1，混匀，95％乙醇制软材，过14目筛制粒，60℃真空干燥(使含水量＜5％)，60目筛整粒，装入0号结肠溶胶囊即得所述胶囊剂，其规格为0.4g/粒。

实施例3

一种治疗慢性肾功能衰竭的结肠定位中药胶囊剂，其由下述重量的原料药制备而成：

处方：

生大黄5g，丹参30g，黄芩10g，黄柏30g，生黄芪20g，丹皮25g，黑附片5g，生当归20g。

制备工艺：

(1)按照上述中药制剂的重量配比称取原料药生大黄、丹参、黄芩、黄柏、生黄芪、丹皮、黑附片和生当归，干燥、粉碎，混合均匀后得到原料药混合物，备用；

(2)向步骤(1)中得到的原料药混合物中分别加入10、8、5倍量的水，煎煮三次，每次3小时，合并提取液，静置12小时，除去沉淀，取上清液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.08-1.12的清膏(60℃)，放冷；

(3)向步骤(2)所得的清膏中加入95％乙醇，使含醇量达到50％(v/v)，搅拌，静置12小时，取上清液，滤过，滤液中继续搅拌加入95％乙醇使含醇量达到65％，静置24小时，取上清液，滤过，滤液回收乙醇后，浓缩至稠浸膏，真空干燥；

(4)将经步骤(3)中真空干燥后获得的浸膏粉碎后加入淀粉，原辅料比例(按重量计)为1∶1，混匀，95％乙醇制软材，过14目筛制粒，60℃真空干燥(使含水量＜5％)，60目筛整粒，装入0号结肠溶胶囊即得所述胶囊剂，其规格为0.4g/粒。

实施例4 本发明中药制剂治疗慢性肾功能衰竭的效果实验

1 实验材料

1.1 动物

健康成年SPF级雄性wistar大鼠80只，体重180-200g，由中国人民解放军总医医学实验动物中心提供；供试前在清洁动物房常规饲养3天，观察无异常者入组实验。

1.2 药物和试剂

采用本发明实施例1制备的结肠定位中药胶囊剂，取胶囊内容物加水配制成浓度为1.0g/ml的水溶液，真空包装，4℃冰箱保存。

2 实验方法

2.1 动物模型建立

大鼠用3％异戊巴比妥钠(30mg·kg^-1)麻醉后，俯卧位固定于鼠台上，从距左脊肋角1.5cm处斜向外方切口，暴露左肾，分离肾周围脂肪囊后，弧行切除肾上下极，用明胶海绵压迫止血1min，复位肾脏，缝合。1周后切除整个右肾，2次手术共切除两肾的5/6；对照组只分离脂肪囊，不切除肾组织。

2.2 分组及给药方法：

第2次手术1周后，选取存活的60只大鼠，按体重编号，由SPSS软件随机分为：(1)模型组、(2)灌胃高剂量组、(3)灌胃低剂量组、(4)灌肠组和(5)空白对照组，每组12只。根据体表面积计算和预试验结果，上述本发明实施例1制备的胶囊内容物水溶液高、低剂量组分别按1g·kg^-1、0.5g·kg^-1灌胃给药；灌肠组按照1g·kg^-1浓度给药，每次灌肠量2mL，灌肠深度8cm。空白对照组和模型组同时给予相应量的蒸馏水灌肠。各组大鼠每周称1次体重，按体重调整给药和蒸馏水量，连续给药8周。

2.3 观测指标

观察大鼠的精神状态、活动度、毛发光泽度、摄食及死亡情况，每周称1次体重，观察体重变化。

2.4 尿蛋白定量

各组分别于给药后4，8，12周末采集24h尿液。将每只大鼠分别置于代谢笼中24h，留尿前12h至留尿结束期间禁食，自由饮水，记录24h尿量，用考马斯亮蓝法检测尿蛋白浓度，并计算尿蛋白总量。

2.5 血生化检查

各组于给药前及给药后4，8，12周，乙醚轻麻，眼眶取血1mL，用7150自动生化分析仪检测血清中尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)。

2.6 肾脏标本染色

各组大鼠于实验结束时，用3％异戊巴比妥钠麻醉，自眼眶放血后，仰卧位固定于手术台上，腹正中切口4cm，取出左肾，并将取出的肾组织，修剪掉纤维结缔组织，用0.9％生理盐水冲洗后，置于10％甲醛中固定。石蜡包埋，用2μm的石蜡切片，进行PAS染色、Masson染色，评价大鼠肾脏的病理改变。每一批染色均设阴性对照。

2.7 统计学方法

计量资料用表示，不同时间点各组大鼠体重、血肌酐和尿蛋白的比较采用重复测量的方差分析，同一时间点不同组之间的比较采用单因素方差分析，两两比较采用最小显著差法(LSD)。P＜0.05为有统计学意义。

3 实验结果

造模成功后3个月大鼠全部存活。各造模组大鼠出现活动量下降，毛发晦暗无光泽，黑褐色粪便干燥而坚硬，排便减少，进食量及进水量、体重均少于空白对照组。血清肌酐、尿素氮、及24小时蛋白尿于第4周在模型组、中药灌胃高剂量组、中药灌胃低剂量组、中药灌肠组均明显升高，组间差别无统计学意义；四组与对照组差别有统计学意义。第8周中药灌胃高剂量组、中药灌胃低剂量组与中药灌肠组肌酐、尿素氮值较第4周略有下降，模型组较第4周继续升高；三药物组与模型组对比有统计学差异(P＜0.01)，但药物组之间无统计学差异(P＞0.05)。

第12周中药灌胃高剂量组、中药灌胃低剂量组与中药灌肠组肌酐、尿素氮、24h尿蛋白值与模型组差异有统计学意义(P＜0.01)。药物组组间比较，肌苷及尿蛋白定量值，中药灌肠组与中药灌胃高剂量组差异无统计学意义，但两组均优于中药灌胃低剂量组，差异有统计学意义(P＜0.01)。中药灌肠组与中药灌胃高剂量组尿素氮值差异无统计学意义，中药高剂量组与低剂量组差异有统计学意义(P＜0.01)；灌肠组与低剂量组差异无统计学意义(P＞0.05)。结果显示中药灌肠给药能够直接改善模型大鼠的排便干燥等情况，灌肠药通过肠粘膜被吸收，有效延缓了肾功能下降。各组检测值详见下表1、2和3。

表1 各组大鼠血清肌酐的变化(单位mmol/L)

注：与模型组相比，^▲P＜0.01；与灌胃低剂量组相比，P＜0.01。

表2 各组大鼠血清尿素氮的变化(单位mmol/L)

注：与模型组相比，^▲P＜0.01；与灌胃低剂量组相比，P＜0.01。

表3各组大鼠24h尿蛋白定量的变化(单位mg/24h)

注：与模型组相比，^▲P＜0.01；与灌胃低剂量组相比，P＜0.01。

通过组织病理学HE染色、PAS染色、Masson染色，正常组未见肾小球硬化和肾间质纤维化的病理改变。模型组可见肾小球硬化和肾间质纤维化呈弥散性分布，PAS染色可见肾小球细胞外基质增多，系膜区增宽，肾小球内部分毛细血管腔缩小或塌陷闭塞，肾小球毛细血管襻固缩。部分肾小囊扩张，毛细血管襻与包曼氏囊粘连，偶见新月体形成。肾间质有较多炎细胞浸润，部分肾小球扩张，可见蛋白管型。

中药灌胃组和中药灌肠组系膜细胞增生和系膜基质较模型组明显减少，肾间质炎细胞浸润较模型组明显减少。详见说明书附图1和2。

本发明的上述试验结果充分说明：由生大黄、丹参、黄芩、黄柏、生黄芪、丹皮、黑附片和生当归8味中药制成的结肠定位给药中药胶囊剂能够延缓慢性肾功能大鼠的肾衰进程，改善剩余肾单位的炎细胞浸润和纤维化，从而起到延缓肾功能下降及改善肾功能的作用。

实施例5本发明中药制剂治疗慢性肾功能衰竭患者的典型病例

1、董某，女，71岁，山东人。2008年7月3日初诊。主诉：反复发作性水肿45年，血肌肝升高9年。患者于45年前无明显诱因出现双下肢对称凹陷性水肿，就诊，查血压偏高，尿蛋白(2+)，诊断为“肾炎”，治疗1月后水肿消退，尿蛋白阴转。出院后水肿反复发作，症状时轻时重，尿蛋白在(1+)-(3+)。9年前查体发现血肌肝178μmol/L，未予注意。之后血肌肝缓慢升高，最高达313μmol/L，曾多次住院治疗，但效果欠佳。后经人介绍于2008年7月3日求诊于我院门诊。刻下：神志清，精神萎靡，面色晦暗浮胖，眼周暗黑，双下肢略有浮肿，体倦乏力，食欲不振，便干，眠可，舌暗边有齿痕，苔薄白，脉沉细。辨证脾肾两虚为本，湿浊夹瘀为标。治宜补益脾肾，化瘀泄浊。施用本发明实施例1制备之中药胶囊剂，4粒，口服，每天3次。治疗期间患者每月检查肾功能，其中血肌酐指标逐月下降。2009年8月15日，查血肌酐：216μmol/L；2012年11月3日查血肌酐为189μmol/L。伴随着肌肝的逐渐下降，患者饮食、二便、睡眠均趋于正常，精神状态有根本性的好转。

2、王某，男，49岁，军人干部。2010年2月13日初诊。主诉：素有腰酸，四肢乏力，劳累后加重。于10年前在一次体检中查出尿蛋白(2+)，随后一直间断服中药治疗，效果尚可。于4年前查出血压偏高150/90mmHg；肌酐167μmol/L；尿酸466μmol/L；4年来患者坚持服用中药治疗，情况未有好转，时常感到腰膝酸软，四肢无力，影响工作和学习。刻下：精神尚可，面色萎黄无光泽，饮食、二便可，眠差，舌红苔黄腻，脉沉弦。证属脾肾气虚、湿热内结。治宜补气健脾益肾、化湿清热。施用本发明实施例1制备之中药胶囊剂，4粒，口服，每天3次。2011年2月14日，查血肌酐112μmol，尿蛋白(+)；2009年6月16日，查肌酐97μmol，尿酸323μmol，尿蛋白(+)，患者临床症状消失。随访至今未见复发。

3、高某，男，78岁，军职干部。2010年4月21日初诊。主诉腰酸腿软，不耐疲劳，未予重视。患者于21年前体检中查出尿蛋白(3+)，随后坚持服中药治疗，半年后尿蛋白消失。于5年前查出肌酐198μmol/L；尿酸347μmol/L；5年来患者坚持服用中药治疗，情况未有明显好转，时常感到腰膝酸软，四肢无力。查体：精神可，面色萎黄，饮食可、大便秘结，睡眠差，舌红苔厚腻，脉沉弦。证属脾肾气虚、湿热内蕴。治宜补气健脾益肾、利湿清热。施用本发明实施例1制备之中药胶囊剂，4粒，口服，每天3次。2011年4月14日，查血肌酐131μmol，血尿酸376μmol；2012年6月13日，查肌酐103μmol，尿酸314μmol，尿蛋白(-)，患者精神、体力恢复正常，临床症状消失。随访至今未见复发。

4、患者姚某，女，63岁，北京人。糖尿病病史17年，6年前出现蛋白尿，2011年4月就诊时空腹血糖7.8mmol/L，餐后2h血糖13.3mmol/L，肌酐297μmol/L，尿素氮12.4mmol/L，尿酸414.7μmol/L，尿蛋白定量1.35g/24h，血压155/70mmHg。刻诊：神清语利，面色白，余无明显不适，纳寐尚可，二便调，舌淡红，苔薄黄，脉弦细。施用本发明实施例1制备之中药胶囊剂，4粒，口服，每天3次。药后数次就诊，治疗3个月后复诊，无明显不适。查：肌酐246.3μmol/L，尿素氮11.8mmol/L，尿酸355.1μmol/L，尿蛋白定量0.78g/24h，示该方有效，继续治疗，间断复查，积极控制血糖、血压，病情控制平稳。截止至2013年3月复诊时，无明显不适，查肌酐135.4μmol/L，尿素氮12.5mmol/L，尿酸303.6μmol/L，尿蛋白定量0.13g/24h。患者临床症状消失，随访至今未见复发。

本发明内容仅仅举例说明了要求保护的一些具体实施方案，其中一个或更多个技术方案中所记载的技术特征可以与任意的一个或多个技术方案相组合，这些经组合而得到的技术方案也在本申请保护范围内，就像这些经组合而得到的技术方案已经在本发明公开内容中具体记载一样。

Claims (3)

1.一种治疗慢性肾功能衰竭的结肠定位中药制剂，其特征在于，由下述药物按照重量份数制备而成：生大黄10份，丹参20份，黄芩15份，黄柏20份，生黄芪30份，丹皮15份，黑附片10份，生当归10份，所述中药制剂的制备方法包括如下步骤：

(1)按照上述中药组合物的重量配比称取原料药生大黄、丹参、黄芩、黄柏、生黄芪、丹皮、黑附片和生当归，干燥、粉碎，混合均匀后得到原料药混合物，备用；

(2)向步骤(1)中得到的原料药混合物中分别加入8、8、6倍量水，提取三次，每次1.5小时，合并提取液，静置24小时，除去沉淀，取上清液，滤过，滤液浓缩成60℃条件下相对密度为1.08-1.12的清膏，放冷；

(3)向步骤(2)所得的清膏中加入95％乙醇，使含醇量达到50％(v/v)，搅拌，静置24小时，取上清液，滤过，滤液中继续搅拌加入95％乙醇使含醇量达到65％，静置24小时，取上清液，滤过，滤液回收乙醇后，浓缩至稠浸膏，真空干燥；

(4)将经步骤(3)中真空干燥后获得的浸膏粉碎后加入淀粉，原辅料比例按重量计为1:1，混匀，95％乙醇制软材，过14目筛制粒，60℃真空干燥，使含水量<5％，60目筛整粒，装入结肠溶胶囊即得胶囊剂。

2.如权利要求1所述的中药制剂，其特征在于，所述结肠溶胶囊为0号胶囊，所述胶囊的规格为0.4g/粒。

3.一种权利要求1或2所述的中药制剂在制备治疗慢性肾功能衰竭的药物中的用途。