CN104473871B - 一种泊沙康唑脂肪乳注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种泊沙康唑脂肪乳注射液及其制备方法，它是以泊沙康唑为药用活性成分，以油性溶剂、水、渗透压调节剂及pH调节剂等制成脂肪乳剂，解决了泊沙康唑在水中溶解度低的问题，载药量高，无药物泄露，并提高了制剂中泊沙康唑的稳定性。本发明还提供了该制剂的制备工艺，其工艺简单，重现性良好，可以实现工业化生产。制备开发成供静脉注射的制剂，以期用于预防侵袭性曲霉属真菌感染，适用于因免疫系统严重受损的患者。

Description

一种泊沙康唑脂肪乳注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种泊沙康唑脂肪乳注射液及其制备方法。

背景技术

泊沙康唑是伊曲康唑的衍生物，泊沙康唑(posaconazole，商品名为Noxafil，CAS登记号171228-49-2，化学名称：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮)是Schering-Plough制药有限公司研发的第三代抗真菌药，2005年12月在德国首次上市，2006年3月在英国上市，2006年9月18日，获得FDA已经批准。2014年FDA已批准泊沙康唑注射液 (18mg/mL)，这是泊沙康唑的一种静脉注射(IV)的新剂型，适用于18岁及以上患者。默沙东的这款抗真菌药物也以泊沙康唑(100mg)缓释片和泊沙康唑(40mg/mL)口服混悬液上市销售，适用于13岁及以上患者。主要用于预防侵袭性曲霉属真菌感染，适用于因免疫系统严重受损的患者，免疫系统严重受损包括造血干细胞移植(HSCT)接受者患有的移植物抗宿主病(GVHD)或恶性血液病患者因化疗而导致长期的中性粒细胞减少。

泊沙康唑是一种弱碱性、水溶性差的药物，在中性和碱性水溶液中泊沙康唑具有小于1μg/ml的溶解度，上市制剂泊沙康唑注射液采用改性β-环糊精作为增溶剂、依地酸二钠为螯合剂制备成静脉输注液剂，实现了对不能给予口服剂型的患者（如吞咽困难或昏迷的患者）的给药。泊沙康唑注射剂给药方法为：在治疗第一天的负荷剂量为 300mg(300mg/瓶)，一天2次；从治疗的第二天开始，维持剂量为300mg(300mg/瓶)，一天1次。制剂混合后要立刻使用，通过中央静脉缓慢滴注90分钟左右，否则应置于在2℃~8℃冷藏保存。泊沙康唑注射液每一小瓶（16.7ml）含有300mg的泊沙康唑及磺丁基醚-β-环糊精6.68g，依地酸二钠0.003 g，盐酸和氢氧化钠调节pH至2.6，和注射用水。

由于注射剂直接注射进入血液循环系统，辅料选择不当可能会产生安全性隐患，因而应选择惰性的、安全性较好的、满足药用或注射用要求的辅料。但上市制剂泊沙康唑注射液采用大量的改性β-环糊精（磺丁基醚-β-环糊精）对泊沙康唑进行包合增溶，基本上解决了泊沙康唑的水溶性问题，但研究结果表明，β-环糊精系列衍生物在药理毒理研究方面显示对人体有较大风险，β-环糊精类辅料存在肾毒性和溶血作用；该类辅料由于存在上述缺点，欧洲药事会、 美国FDA及中国SFDA也要求对该类型的辅料的安全性重新评价，严重影响泊沙康唑注射液的临床安全应用。

发明内容

针对现有技术，本发明提供了一种不含β-环糊精系列衍生物的泊沙康唑脂肪乳注射液，将泊沙康唑包载于脂肪乳乳粒之中，解决了其在水中溶解度低的问题，提高了其在给药体系中的溶解度，解决了临床应用中β-环糊精系列衍生物带来的严重不良反应等一系列应用限制，增强了患者的顺应性。本发明还提供了该制剂的制备方法，其工艺简单，重现性良好，可以实现工业化生产。

本发明是采用以下技术方案实现的：

一种泊沙康唑脂肪乳注射液，其特征在于，各组分按以下重量百分比组成：

泊沙康唑1.6-2.0%

油性溶剂5-15%

乳化剂1-2%

渗透压调节剂4.5-5.5%

pH调节剂调节pH至2～3

其余为注射用水。

优选的，所述油性溶剂包括大豆油、玉米油、芝麻油、中链甘油三酸酯中的一种或几种。

优选的，所述乳化剂包括卵磷脂、泊洛沙姆、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂中的一种或几种。

优选的，所述渗透压调节剂为甘露醇或葡萄糖，更优选为甘露醇。

优选的，所述pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、柠檬酸或醋酸中的一种或几种。

进一步优选的，泊沙康唑脂肪乳注射液的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）在氮气保护下将油性溶剂与乳化剂混合均匀，加热至70-80℃，边搅拌边加入主药泊沙康唑，混匀，得到油相；

（2）在65-75%注射用水中加入渗透压调节剂，溶解均匀，同时加热到70-80℃，得到水相；

（3）在氮气保护下，将所得油相在高速搅拌1800-2500rpm下逐滴加入到水相中，维持搅拌5-15min，以pH调节剂调节pH至2～3，补加注射用水至全量，混匀，得到初乳化液；

（4）在氮气保护下，室温条件下，将所得初乳化液在高压匀质机中以350-1000bar的压力下中高压循环4次，得乳剂；

（5）将所得乳剂，过5μm的为微孔滤膜后，充氮气，灌封，121℃灭菌15min，即得。

相对于现有技术，本发明具有以下优点：

1）本发明的脂肪乳为O/W型乳剂，以磷脂或泊洛沙姆为乳化剂、大豆油等为油性溶剂，分散于水相中，泊沙康唑为脂溶性药物，故能以分子形式溶解分散在油相，包裹于乳滴之中。因此，本发明将泊沙康唑包载于乳粒之中，解决了泊沙康唑在水中溶解度低的问题；同时，由于泊沙康唑的口服生物利用度较低（8-47%），因此将其制备成注射液后解决了泊沙康唑口服制剂生物利用度低的问题；

2）本发明制剂的制备工艺简单，重现性良好，制备工艺过程中药物的损耗较少，并提高了制剂中泊沙康唑的稳定性，可以实现工业化生产。经检验，该制剂的包封率可达97%以上，载药量高，质量外观均一，稳定性高；本发明所制的样品经加速6个月及长期12月稳定性考察的各项质量指标未发生明显变化，均符合质量标准要求，说明本发明制备的样品具有良好的质量稳定性。

3）本发明还解决了上市泊沙康唑注射液临床应用中β-环糊精系列衍生物带来的严重不良反应等一系列应用限制，并降低了药物刺激性和毒性，增强了患者的顺应性和临床用药的安全性。制备开发成供静脉注射的制剂，以期用于预防侵袭性曲霉属真菌感染，适用于因免疫系统严重受损的患者。

附图说明

下面结合附图对本发明作进一步的说明。

附图1是实施例1制备的脂肪乳在粒度仪下检测的粒度数据图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明进行详细的描述。以下各实施例均是对本发明的一种详细说明而非是对本发明的限制。

实施例1：1000ml泊沙康唑脂肪乳注射液制备方法

在氮气保护下将大豆油100g与大豆卵磷脂10g混合均匀，加热至80℃，边搅拌边加入主药泊沙康唑18g，混匀，得到油相；

在750ml注射用水中加入甘露醇50g，溶解均匀，同时加热到80℃，得到水相；

在氮气保护下，将所得油相在高速搅拌下（2500rpm）逐滴加入到水相之中，维持搅拌5min，以pH调节剂调节pH至2.0，补加注射用水至全量，混匀，得到初乳化液；

在氮气保护下，室温条件下，将所得初乳化液在高压匀质机中高压循环4次（设定的均质压力为600bar），得乳剂；

将所得乳剂，过5μm的为微孔滤膜后，充氮气，灌封，灭菌（121℃、15min）即得。

实施例2：1000ml泊沙康唑脂肪乳注射液制备方法

在氮气保护下将大豆油100g与大豆卵磷脂20g混合均匀，加热至75℃，边搅拌边加入主药泊沙康唑20g，混匀，得到油相；

在700ml注射用水中加入甘露醇50g，溶解均匀，同时加热到75℃，得到水相；

在氮气保护下，将所得油相在高速搅拌下（1800rpm）逐滴加入到水相之中，维持搅拌5min，以pH调节剂调节pH至2.6，补加注射用水至全量，混匀，得到初乳化液；

在氮气保护下，室温条件下，将所得初乳化液在高压匀质机中高压循环4次（设定的均质压力为400bar），得乳剂；

将所得乳剂，过5μm的为微孔滤膜后，充氮气，灌封，灭菌（121℃、15min）即得。

实施例3：1000ml泊沙康唑脂肪乳注射液制备方法

在氮气保护下将大豆油75g、大豆卵磷脂5g与泊洛沙姆5g混合均匀，加热至75℃，边搅拌边加入主药泊沙康唑18g，混匀，得到油相；

在650ml注射用水中加入葡萄糖55g，溶解均匀，同时加热到75℃，得到水相；

在氮气保护下，将所得油相在高速搅拌下（2500rpm）逐滴加入到水相之中，维持搅拌5min，以pH调节剂调节pH至3.0，补加注射用水至全量，混匀，得到初乳化液；

在氮气保护下，室温条件下，将所得初乳化液在高压匀质机中高压循环4次（设定的均质压力为500bar），得乳剂；

将所得乳剂，过5μm的为微孔滤膜后，充氮气，灌封，灭菌（121℃、15min）即得。

实施例4：

为了考察本制剂的一些基本的理化性质，本发明进行了如下实验：

1）脂肪乳粒径测定

将实施例1所得的脂肪乳剂，加入一定量的生理盐水稀释适当倍数，置于粒度仪下检测粒度，结果如附图1所示。由图中结果可以看出，该制剂的平均粒径在220-300nm左右。

）包封率与载药量测定

将实施例1-3所得的脂肪乳制剂，以高相液相色谱法测定泊沙康唑的含量，计算包封率（EE）与载药量（DL），具体计算公式如下，实验结果见下表：

由表中结果可以看出，药物的包封率都在97%以上，制剂制备过程中药物的损耗较少。

实施例5：泊沙康唑脂肪乳注射液稳定性试验考察

对实施例2所制备的泊沙康唑脂肪乳注射液进行加速6月（25℃）及长期36月（2-8℃）稳定性试验考察，以评价本发明所制样品的质量。得到数据结果如下：

试验结果表明本发明所制的样品加速6个月及长期12月稳定性考察的各项质量指标未发生明显变化，均符合质量标准要求，说明本发明制备的样品具有良好的质量稳定性。

Claims (6)

1.一种泊沙康唑脂肪乳注射液，其特征在于，各组分按以下重量百分比组成：

泊沙康唑1.6-2.0%

油性溶剂5-15%

乳化剂1-2%

渗透压调节剂4.5-5.5%

pH调节剂调节pH至2～3

其余为注射用水。

2.根据权利要求1所述的一种泊沙康唑脂肪乳注射液，其特征在于：所述油性溶剂包括大豆油、玉米油、芝麻油、中链甘油三酸酯中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的一种泊沙康唑脂肪乳注射液，其特征在于：所述乳化剂包括卵磷脂、泊洛沙姆、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的一种泊沙康唑脂肪乳注射液，其特征在于：所述渗透压调节剂为甘露醇或葡萄糖。

5.根据权利要求1所述的一种泊沙康唑脂肪乳注射液，其特征在于：所述pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、柠檬酸或醋酸的一种或几种。

6.权利要求1-5任一所述的泊沙康唑脂肪乳注射液的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）在氮气保护下将油性溶剂与乳化剂混合均匀，加热至70-80℃，边搅拌边加入主药泊沙康唑，混匀，得到油相；

（2）在65-75%注射用水中加入渗透压调节剂，溶解均匀，同时加热到70-80℃，得到水相；

（3）在氮气保护下，将所得油相在高速搅拌1800-2500rpm下逐滴加入到水相中，维持搅拌5-15min，以pH调节剂调节pH至2～3，补加注射用水至全量，混匀，得到初乳化液；

（4）在氮气保护下，室温条件下，将所得初乳化液在高压匀质机中以350-1000bar的压力下中高压循环4次，得乳剂；

（5）将所得乳剂，过5μm的微孔滤膜后，充氮气，灌封，121℃灭菌15min，即得。