CN104334562A - 用于制备软海绵素b的大环c1-酮类似物的合成方法及其中有用的中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了式1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7'、R8、R9、R10、R11、R12和R13如本文公开。并且，公开了制备式1化合物或其药学上可接受的盐的方法，以及其中所用的中间体。式1化合物可用于制备软海绵素类似物，例如艾日布林；还公开了由式1化合物制备软海绵素的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年3月20日提交的美国临时申请号61/618,004，名称为“大环类似物及其制备方法(MACROCYCLIC ANALOGS AND METHODS FORTHEIR PREPARATION)”的权益和优先权，以及2012年5月15日提交的美国临时申请号61/647,127，名称为“软海绵素B的大环C1-酮类似物的合成方法及其中有用的中间体(SYNTHETIC PROCESS FOR PREPARATION OFMACROCYCLIC C1-KETO ANALOGS OF HALICHONDRIN B ANDINTERMEDIATES USEFUL THEREIN)”的权益和优先权。上述申请的内容通过引用纳入本文。
技术领域
本说明书涉及用于制备软海绵素B的大环C1-酮类似物、其盐的合成方法，以及对其制备有用的中间体。
背景
已经公开软海绵素具有抗癌和抗有丝分裂活性(Chem.Rev.2009,109,3044–3079,通过引用纳入本文)。具体而言，有报道称软海绵素B是有力的抗癌剂，其最初分离自海绵黑色软海绵(Halichondria okadai)(US 5,436,238；Tetrahedron Lett.1994,35,9435和WO 1993/017690A1，其均通过引用纳入本文)。还有报道称，仅具有软海绵素B分子的大环片段(C1-C30片段)且在C1位置具有酮功能而非酯的软海绵素B类似物显示与软海绵素B类似的抗癌活性(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2000,10,1029和Bioorg.Med.Chem.Lett.,2004,14,5551)。已建立的看法是，此类大环片段导致通过干扰微管蛋白聚合过程来诱导癌细胞中的有丝分裂阻抑，这触发癌细胞凋亡并使其停止增殖(Cancer Res.,2004,64,5760和Mol.Canc.Ther.,2008,7,2003)。甲磺酸艾日布林(eribulinmesylate)是软海绵素B的一种大环C1-酮类似物，据报道称其具有强力抗癌性质(WO 1999/065894A1，通过引用纳入本文)。艾日布林(Eribulin)以商品名Halaven市售，其还称为E7389、B1939和ER-086526。
软海绵素B
甲磺酸艾日布林
所描述的合成方法(US 6,214,865；WO 2009/124237A1,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2004,14,5551和J.Am.Chem.Soc.2009,131,15642，均通过引用纳入本文)涉及在组装所述大环之后在艾日布林的C27-C35片段中引入氮。该方法可在引入对应于C1-C13和C14-C26片段的结构单元(building block)之后，向合成后期添加合成步骤。那些片段的合成是耗时且复杂的；并且该合成中的所有额外步骤可能意味着增加了制造成本。此外，归因于艾日布林的细胞毒性性质，氮的晚期引入导致更多步骤，这可能需要特殊的安全防护，这可能限制产量并且还可增加生产活性药物组分(API)的成本。
本领域需要一种化合物，该化合物能用于制备艾日布林以及软海绵素B的其它大环C1-酮类似物及其盐的方法。此外，本领域还需要一种化合物，以及能够协助改善制备艾日布林和软海绵素B的其它大环C1-酮类似物及其盐的收集并因而还能协助减少所需C1-C13和C14-C26片段的量的方法。此外，本领域需要一种化合物，该化合物能够协助减少制备软海绵素B及其类似物中可能需要安全防护的步骤数量。此外，本领域需要制备此类化合物的方法。
发明内容
在一个方面，本说明书涉及式1的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7'、R8、R9、R10、R11、R12和R13如本文所述。
在另一方面，本说明书涉及式2的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中R1、R2、R3、R4、R5’、R5”、R6、R7、R7’和R8如本文所述。
在另一个方面，本说明书涉及式5的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中R1、R2、R3、R4、R5’、R5”和R6’如本文所述。
在另一个方面，本说明书涉及从式1、2或5的化合物制备软海绵素类似物(包括艾日布林)的方法。
而在另一个方面，本说明书涉及用于制备式1、2或5的化合物或其药学上可接受的盐的方法。
发明描述
如上所述，本说明书的一个方面涉及式1的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中
R1和R2各自独立地是H、甲硅烷基基团、酰基基团、磺酰基基团或烷氧基羰基基团；或R1和R2之一缺失并且另一R1或R2与其所连接的氮原子一起形成叠氮化物；
R3是H或醇保护基团；
或者R3和R1与R2之一一起形成–C(＝O)–、–C(＝O)–C(＝O)–或–C(R14)(R15)–，其中R14和R15各自独立地是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子；R4是H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或醇保护基团；
R5是H或–SO2Ar，其中Ar是芳基基团；
R6是OR16，其中R16是H或醇保护基团；
R7和R7'一起形成＝O或保护的偕二醇，或R7和R7'之一是H且另一个是离去基团或可转化为离去基团的官能团；
或R6和R7与R7'之一一起形成–O–，而另一R7或R7'是H；
R8是–C(＝O)R17或–CH2OR18；其中
R17是H或OR19，其中R19是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子；
R18是H或醇保护基团；
R9是卤化物或磺酸盐/酯；
或R8和R9一起形成–C(＝O)–或–CH(OR20)–；其中R20是H或醇保护基团；
R10、R11和R12各自独立地是H或醇保护基团；
(代表R13和分子1的碳主链之间的键)是单键或双键；并且
R13是＝O或–OR21，其中R21是H或醇保护基团。
在一个实施方式中，式1的化合物具有式1a的结构。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13和如上所述。在另一方面，本说明书涉及式2的化合物，或其药学上可接受的盐
其中
R1和R2各自独立地是H、甲硅烷基基团、酰基基团、磺酰基基团或烷氧基羰基基团；或R1和R2之一缺失并且另一R1或R2与其所连接的氮原子一起形成叠氮化物；
R3是H或醇保护基团；
或者R3和R1与R2之一一起形成–C(＝O)–、–C(＝O)–C(＝O)–或–C(R14)(R15)–，其中R14和R15各自独立地是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子；
R4是H、C1-3烷基或C1-3卤代烷基或醇保护基团；
R5’和R5”之一是H而另一个是–CH2OR28或–CH2SO2–Ar，或R5’和R5”一起形成＝CH–SO2–Ar，其中
R28是H或醇保护基团；且
Ar是芳基基团；
R6是OR16，其中R16是H或醇保护基团；
R7和R7'一起形成＝O或保护的偕二醇，或R7和R7'之一是H且另一个是离去基团或可转化为离去基团的官能团；
或R6和R7与R7'之一一起形成–O–，而另一R7或R7'是H；
R8是–C(＝O)R17或–CH2OR18；其中
R17是H或OR19，其中R19是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子；
R18是H或醇保护基团；
在一个实施方式中，式2的化合物具有式2a的结构。
在另一个方面，本说明书涉及式5的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中，
R1和R2各自独立地是H、甲硅烷基基团、酰基基团、磺酰基基团或烷氧基羰基基团；或R1和R2之一缺失并且另一R1或R2与其所连接的氮原子一起形成叠氮化物；
R3是H或醇保护基团；
或者R3和R1与R2之一一起形成–C(＝O)–、–C(＝O)–C(＝O)–或–C(R14)(R15)–，其中R14和R15各自独立地是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子；
R4是H、C1-3烷基或C1-3卤代烷基或醇保护基团；
R5’和R5”之一是H而另一个是–CH2OR28或–CH2SO2–Ar，或R5’和R5”一起形成＝O或＝CH–SO2–Ar，其中
R28是H或醇保护基团；且
Ar是芳基基团；且
R6’是–CH2–CH＝CR29R29’、–CH2C(＝O)–R25或–CH2–CH2–O–R26，其中
R29和R29’各自独立地是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子；
R25是H或OR27，其中R27是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子；
R26是H或醇保护基团；或
R6’和R5’与R5”之一一起形成保护的邻二醇。
在一个实施方式中，式5的化合物具有式5a的结构。
并不具体限制本文公开的药学上可接受的盐，并且其应为技术人员已知或能够确定。对药学上可接受的盐没有具体限制，只要形成艾日布林或中间体以及盐(无论是无机酸盐或有机酸盐)即可。例如但不作限制，所述盐可以是盐酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖醛酸盐、糖精酸盐、蚁酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐(也称为甲磺酸盐(mesylic acid salt))、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)等。这些中优选的有盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐和甲磺酸盐，且所有中最优选的是甲磺酸盐。即，本发明最优选的活性化合物是甲磺酸艾日布林。艾日布林或其药学上可接受的盐是PCT国际公开WO 99/65894或美国专利号6,214,865(其内容通过引用纳入本文)中记录的化合物或其盐。
本文所用的术语“甲硅烷基基团”并不具体受限，并且应为本领域技术人员已知。在一个实施方式中，例如但不限于，所述甲硅烷基指通式“R3Si-”，其中各R是烃并且可相同或不同。所述甲硅烷基基团可包括本文所述的甲硅烷基保护基团。在另一个实施方式中，例如但不限于，所述甲硅烷基基团可任选地具有一个或多个杂原子。
本文所用的术语“酰基基团”并不具体受限，并且应为本领域技术人员已知。在一个实施方式中，例如但不限于，所述酰基基团指通式“RC(＝O)–”，其中R是烃；并且还包括本文所述的酰基保护基团。
本文所用的术语“磺酰基基团”并不具体受限，并且应为本领域技术人员已知。在一个实施方式中，例如但不限于，所述磺酰基基团指通式“RSO2–”，其中R是烃。在另一个实施方式中，例如但不限于，所述磺酰基基团可任选地具有一个或多个杂原子。
本文所用的术语“烷氧基羰基基团”并不具体受限，并且应为本领域技术人员已知。在一个实施方式中，例如但不限于，所述烷氧基羰基基团指通式“R–O–C(＝O)–”，其中R是烃。
本文所述的术语“醇保护基团”并不具体受限，并且应为技术人员已知或能够确定。在一个实施方式中，例如但不限于，所述保护基团形成酯、醚或是甲硅烷基保护基团。在另一个实施方式中，例如但不限于，形成的酯是乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)或新戊酰基(Piv)。在另一个实施方式中，例如但不限于，形成的醚保护基团是苄基(Bn)、β-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、三苯甲基(Tr)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、甲氧基甲基醚(MOM)等。在另一个实施方式中，例如但不限于，所形成的甲硅烷基保护基团是叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS或TBS)、三异丙基甲硅烷基氧基甲基(TOM)或三异丙基甲硅烷基(TIPS)。此外，术语“保护的偕二醇”和“保护的邻二醇”可具有，例如但不限于，供于羟基基团的两个保护基团，其中所述保护基团可如上所述。或者，还可采用其它二醇保护基团，例如但不限于，缩酮。
本文所用的术语“烃”指包含氢和碳，一般通过碳主链连接，但可任选地包含杂原子的基团。因此，可认为基团如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基和三氟甲基是用于本说明书目的的烃基。烃基基团包括但不限于，芳基、杂芳基、碳环、杂环、烷基、烯基、炔基及其组合。
术语“杂原子”不具体受限但应被技术人员理解。如本文所用，该术语指除碳或氢以外的任何元素的原子。在一个实施方式中，例如但不限于，杂原子包括氮、氧、硅和硫。
本文所用的术语“烷基”不具体受限但应为本领域技术人员已知；并且指经取代或未经取代的饱和的烃基团，包括直链烷基和支链烷基，包括卤代烷基基团例如三氟甲基和2,2,2-三氟乙基等。在一个实施方式中，例如但不限于，所述烷基基团是C1-6烷基。
本说明书中的术语C1-6烷基并不具体受限并且应如本领域技术人员已知。所述C1-6烷基可以是，例如但不限于，任何直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、正己基、异己基、1,2-二甲基丙基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,3-二甲基丁基、2-甲基戊基或3-甲基戊基。
本文所用的术语“芳基”并不具体受限，并且应为本领域技术人员已知。在一个实施方式中，例如但不限于，所述芳基基团是C6-14芳基。在其它实施方式中，例如但不限于，芳基包括5-、6-和7-元取代的或未取代的单环芳族基团，其中所述环的各个原子是碳。术语“芳基”也包括具有两个或多个环的多环系统，其中两毗邻环共用两个或多个碳，其中至少一个环是芳族环，例如其他环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。芳基的示例包括，例如但不限于，苯、、甲苯、萘、菲、酚、苯胺、蒽和菲。
本文公开的离去基团是能够在键断裂步骤中从分子分离的分子片段或稳定物质。本说明书中离去基团并不具体受限并且应如本领域技术人员已知或可被确定。离去基团分离的能力与共轭酸的pKa有关，较低的pKa关联更好的离去基团能力。离去基团的示例包括但不限于，卤化物或磺酸盐/酯。卤化物可包括，例如，Cl、Br或I。磺酸盐/酯的示例可包括但不限于，全氟丁磺酸盐/酯、三氟甲烷磺酸盐/酯、氟磺酸盐/酯、甲苯磺酸盐/酯、甲磺酸盐/酯或苯磺酸盐/酯。
在一个实施方式中，例如但不限于，所述离去基团是氯化物、甲磺酸盐/酯或甲苯磺酸盐/酯。本说明书中能够被转化成离去基团的官能团不具体受限。在一个实施方式中，例如，所述官能团可以是能够被转化成上述离去基团的羟基基团。
本文所用的术语卤化物并不具体受限，并且应为本领域技术人员已知。在一个实施方式中，例如但不限于，卤化物可包括Cl、Br或I。在另一个实施方式中，所述卤化物是I。
在另一个方面，本说明书涉及制备软海绵素类似物的方法，包括例如，制备式3的化合物或其药学上可接受的盐。所述方法包括如下步骤：在式1b的化合物上进行分子内环化反应以形成式3的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11、R12、和R13如本文所述。
本说明书中所述的进行分子内环化反应的方法并不具体受限。在一个实施方式中，例如但不限于，R10、R11和R12是H且所述分子内环化反应采用酸进行。所用酸的类型也不具体受限。在一个实施方式中，例如但不限于，所述酸是非亲核性的弱酸，并且可以是，例如但不限于，吡啶邻甲苯磺酸盐/酯(PPTS)、三烷基硫酸铵，和弱羧酸，例如但不限于乙酸。在环化反应之后，可用碱处理反应产物以中和反应混合物。所用的碱不具体受限。在一个实施方式中，所述碱是，例如，碳酸铯(Cs2CO3)。此外，也可采用基于碱金属的碱，例如碱金属碳酸盐/酯、磷酸盐/酯等。
而在另一个方面，本说明书涉及用于制备式1的化合物或其药学上可接受的盐的方法。所述方法包括如下步骤：使式2b的化合物与式4的化合物偶联以形成式1的化合物。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7’、R8、R9、R10、R11、R12、和R13如上所述；并且R13’是–C(＝O)R22，其中R22是H或OR23，其中R23是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子。
在一个实施方式中，例如但不限于，所述偶联反应通过采用碱来进行。用于所述偶联反应的碱不具体受限，并且可由技术人员确定。在一个实施方式中，例如但不限于，所述碱是六曱基二硅基氨基锂(LiHMDS)、正丁基锂(BuLi)、二异丙基氨基锂(LDA)、二乙氨基锂(LDEA)、氨基钠(NaNH2)或氢化钠(NaH)。在另一个实施方式中，所用的碱是正丁基锂(BuLi)。
在另一个方面中，本说明书涉及用于制备式2化合物或其药学上可接收的盐的方法。所述方法涉及将式5b的化合物与式6的化合物偶联，形成式2的化合物。
其中，R1、R2、R3、R4、R5'、R5″、R6、R7、R7’和R8如本文所述；并且R6’是–CH2C(＝O)R25或–CH2CH2OR26；其中R25是H或OR27，其中R27是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子，且R26是H或醇保护基团。并且，R24是卤化物或磺酸盐/酯。
使式5b的化合物和式6的化合物偶联的方法并不具体受限。在一个实施方式中，例如但不限于，其中R6’是–CH2C(＝O)H，所述偶联反应采用镍/铬催化剂(例如在野崎-桧山-岸反应(Nozaki–Hiyama–Kishi reaction)中)进行。而在另一个实施方式中，例如但不限于，用于所述偶联反应的催化剂是NiCl2/CrCl2。在其它实施方式中，例如但不限于，所进行的偶联反应是格利雅反应(Grignardreaction)。
而在另一个方面，本说明书涉及用于制备式5的化合物或其盐的方法。包含将式7化合物的末端醇转化成胺或取代的胺以形成式5化合物的步骤的方法；其中R1、R2、R3和R4如本文所述。R5’和R5”之一是H且另一个是–CH2OR28或–CH2SO2–Ar，或R5’和R5”一起形成＝O或＝CH–SO2–Ar，其中R28是H或醇保护基团，并且Ar是芳基基团，如本文所述。R6’是–CH2–CH＝CR29R29’、–CH2C(＝O)–R25或–CH2–CH2–O–R26，其中R29和R29’各自独立地是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子；R25是H或OR27，其中R27是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子；并且R26是H或醇保护基团。
用于将醇基团转化成胺基团的方法不具体受限。在一个实施方式中，例如但不限于，所述转化通过如下方式进行：将醇转化成离去基团(如本文所述)以形成中间体，然后由胺或其它基于氮的亲核试剂取代离去基团来形成式5的化合物。
用于形成式5化合物的胺或其它基于氮的亲核试剂不具体受限。在一个实施方式中，例如但不限于，用于所述取代反应的胺是溶解于有机溶剂中的氨。在其它实施方式中，例如但不限于，基于氮的亲核试剂是叠氮化物。所用叠氮化物也不具体受限，并且在一个实施方式中可以是，例如，三甲基甲硅烷基叠氮化物(TMSN3)。
在一个实施方式中，在胺化后形成的且其中R3是H的化合物，所述化合物的羟基和胺官能团是受保护的。醇保护基团，如上所述，可用于保护醇基团，并且其中R3如上所述。
本文所用的胺保护基团并不具体受限，并且应为本领域技术人员已知。在一个实施方式中，例如但不限于，胺保护基团可包括下氧羰基(Cbz)、邻甲氧基苄基氧基羰基(Moz)、叔丁氧基羰基(t-BOC)、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、氨基甲酸酯/盐、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)或对甲氧基苯基(PMP)。在另一个实施方式中，所述胺保护基团是叔丁氧基羰基(t-BOC)。
在一个实施方式中，例如，式5的化合物中，R6’是–CH2–CH＝CH2。在另一个实施方式中，例如，式5的化合物中，R6’是–CH2–C(＝O)H。形成其中R6’是–CH2–C(＝O)H的式5的化合物的方法并不具体受限。在一个实施方式中，其中R6’是–CH2–C(＝O)H的式5的化合物由其中R6’是–CH2–CH＝CH2的化合物形成。转化的方法并不具体受限。在一个实施方式中，例如但不限于，所述转化通过氧化切割烯烃形成醛来进行。
从醛氧化切割烯烃的方法并不具体受限并且应如本领域技术人员已知或可被确定。在一个实施方式中，例如但不限于，所述氧化切割采用四氧化锇/高碘酸钠或通过臭氧分解进行。
在一个实施方式中，在式5化合物中，R5’和R5”之一是H且另一个是–CH2OR28或–CH2SO2–Ar，或R5’和R5”一起形成＝O或＝CH–SO2–Ar，其中Ar是芳基且R28是H或醇保护基团。在另一个实施方式中，式5的化合物中，R5’和R5”之一是–CH2SO2–Ph或–CH2SO2–(邻甲苯基)。而在另一个实施方式中，例如，R5’和R5”之一是–CH2SO2–Ph或–CH2SO2–(邻甲苯基)并且其连接的碳具有S构型。
用于形成其中R5’和R5”如本文所述的式5化合物的方法不具体受限。在一个实施方式中，例如，将式8化合物转化成式5化合物，其中R5’和R5”之一是–CH2SO2–Ph或–CH2SO2–(邻甲苯基)。
用于将醇基团转化成R5'和R5”的方法如上所述，在式5化合物中不具体受限。在一个实施方式中，例如但不限于，所述醇被氧化成酮(“R’-C(＝O)-R”)然后再转化成式5化合物。所述醇的氧化并不具体受限，并且应为技术人员已知或能够确定。在一个实施方式中，例如但不限于，所述氧化采用基于铬的试剂进行，所述试剂例如科林斯(Collins)试剂、重铬酸吡啶(PDC)或氯铬酸吡啶(PCC)；活化的二甲基亚砜(DMSO)，例如，斯文(Swern)氧化反应、莫非特(Moffatt)氧化反应、多尔林(Doering)氧化反应；或高价碘化合物，例如，戴斯马丁氧化剂或2-碘酰基苯甲酸。
在醇或酮氧化之后，在一个实施方式中，酮官能团可以被，例如但不限于，转化成烯烃。将酮转化成烯烃的反应并不具体受限，并且应为技术人员已知或能够确定。在一个实施方式中，例如但不限于，可采用皮特森烯烃合成反应(Peterson olefination)、维蒂希反应(Wittig reaction)等将所述酮转化成烯烃。在另一个实施方式中，例如但不限于，可采用(EtO)2POCH2SO2Ph或(i-PrO)2POCH2SO2Ph将酮转化成烯烃。
形成烯烃之后，可采用还原剂将所述化合物还原成链烷。所用的还原剂不具体受限并可由技术人员确定。在一个实施方式中，例如但不限于，所述还原反应采用氢化物源进行。所用氢化物源并不具体受限，并且应为技术人员已知或能够确定。在一个实施方式中，例如但不限于，所述氢化物源是斯特莱克试剂(Stryker’s Reagent)([(PPh3)CuH]6)或三醋酸硼酸氢钠(NaBH(OAc)3)。
在一个实施方式中，在式5化合物中，R4是H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或醇保护基团，如上所述。在另一个实施方式中，例如但不限于，R4是C1-3烷基。在另一个实施方式中，例如但不限于，R4是甲基。
本文公开的分子的描述采用缩写方式进行，其应为技术人员已知并可确定。所用缩写中的一些包括：Ph代表苯基(C6H5-)，Ar代表芳基(如本文所述)，Ac代表乙酰基(CH3C(＝O)-)，t-Bu代表叔丁基((CH3)3C-)，Et3N代表三乙胺((CH3CH2)3N)，CDI代表1,1’-羰二咪唑，PPh3代表三苯基膦((C6H5)3P)，Et代表乙基(C2H5-)，SO2Ph代表-SO2C6H5，Me代表甲基(CH3-)，MeO代表甲氧基(CH3O)，MeOH代表甲醇(CH3OH)，TBSO＝OTBS＝TBDMSO＝OTBDMS代表叔丁基二甲基甲硅烷氧基(((CH3)3C)(CH3)2SiO)-，Boc2O代表叔丁基焦碳酸酯，NaIO4代表高碘酸钠，TMSN3代表三甲基甲硅烷，Bn代表苄基(C6H5CH2-)，TMSI代表三甲基甲硅烷基碘化物((CH3)3SiI)，KHMDS代表六甲基二硅氮烷钾，TBAF代表叔丁基氟化铵，mCPBA代表间氯过氧苯甲酸，DMAP代表二甲氨基吡啶，TsCl代表对甲苯磺酰氯，且DMF代表二甲基甲酰胺。
制备式5化合物的方法将参考方案1和2描述，如下所示。
方案1
式7a的化合物(如方案1所示)可根据PCT专利申请号WO 2005/118535(通过引用纳入本文)中所述的条件由D-(+)-葡醛-6,3-内酯获得。式7a的化合物中的末端醇可转化成离去基团，例如，甲苯磺酸盐/酯，然后用胺(例如氨)进行亲核取代，其导致形成式5f的化合物。采用二叔丁基焦碳酸酯(Boc2O)的反应和后续的丙酮化合物的形成导致式5i的化合物。然后可通过采用四氧化锇和N甲基吗啉N氧化物进行氧化然后与高碘酸钠(NaIO4)反应来将式5i化合物中的烯烃氧化成式5j的醛。
方案2
方案2公开用于合成式5化合物的替代途径。式H的环氧化物的形成可根据如下文献中公开的类似方法进行：Org.Lett.,2010,12,744，其通过引用纳入本文。式H化合物与叠氮化物(例如三甲基甲硅烷基叠氮化物(TMSN3))的亲核反应可导致形成式I化合物。所述叠氮化物可采用，例如但不限于，三苯基膦(PPh3)还原，然后是胺与Boc2O和丙酮/2,2-二甲氧基丙烷的反应，如方案1中所述，以形成式K化合物。式K化合物在催化剂存在下与烯丙基三甲基甲硅烷基的亲核反应导致式L化合物。
用于所述亲核反应的催化剂不具体受限，并且可由技术人员确定。在一个实施方式中，例如但不限于，所用的催化剂是Ti(OPri)Cl3。
式L的化合物中的醇基团可被氧化成酮，然后通过维蒂希(Wittig)或霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯(Horner-Wadsworth-Emmons)型反应形成式5m的化合物。采用三甲基甲硅烷基碘化物(TMSI)去除式5m化合物的苄基基团(Bn)，以形成游离的羟基基团。可采用氢化物源来还原芳基磺酰基烯烃，所述氢化物源例如但不限于，NaBH(OAc)3。如方案2中所示，采用邻位游离羟基基团通过NaBH(OAc)3还原双键，能够引导还原反应并获得芳基磺酰基甲基部分的所需立体选择性。然后，使游离的羟基甲基化以形成式5i的化合物。例如但不限于，采用四氧化锇和N-甲基吗啉N-氧化物随后高碘酸钠来氧化切割式5i化合物中的烯烃官能团导致形成式5j的化合物。
如本文所述，式5的化合物可用于制备式1、2或3的化合物。在一个实施方式中，所述化合物的合成在方案3和4中公开。
在方案3中，使式5j的化合物偶联至式6a的化合物以形成式2c的化合物。与式6a的化合物相似，所述化合物的合成见述于PCT国际公开号WO 2005/118565A1,Guo,H.等.J.Am.Chem.Soc.,2009,131,15387-93,Kim,D-S.等.J.Am.Chem.Soc.,2009,131,15636-641，和Choi,H-w.等.Org.Lett.,2002,v.4(25),4435-38(均通过引用纳入本文)。在所示实施方式中，所述偶联反应采用Ni/Cr催化剂进行，供于偶联反应的条件与美国专利号6,214,865B1或Kim,D-S.等.J.Am.Chem.Soc.,2009,131,15636-641(均通过引用纳入本文)中公开的那些类似。偶联之后，可通过置换氯化物来形成四氢呋喃环。所用试剂不具体受限，并且在所示实施方式中，所述试剂是四氟硼酸银(AgBF4)。
方案3
可采用技术人员应当知晓的条件使式2的化合物脱甲硅烷基化(desilylated)。在公开的实施方式中，所述脱甲硅烷基化通过四丁基氟化铵(TBAF)进行，以获得式2d的化合物。式2d化合物与式4a化合物的偶联可在碱性条件下进行，所述条件与本文所述和美国专利号6,214,865B1(通过引用纳入本文)中公开的那些相似，以形成中间体醇。采用如上所述的试剂进行的醇的氧化导致形成式1c化合物。
使式1c的化合物进行分子内偶联，所述偶联在类似于式5j化合物与式6a化合物的偶联涉及那些相似的条件下进行，然后采用还原剂使芳基磺酰基部分还原，所述还原剂例如但不限于三价铬和锌。可进行采用上述试剂的后续氧化以获得式1d的化合物。
化合物1d的去甲硅烷基化可采用技术人员已知的试剂进行。例如但不限于，去甲硅烷基化可采用氟化物源进行。在一个实施方式中，例如但不限于，所述去甲硅烷基化采用四丁基氟化铵(TBAF)进行。所得醇中间体的分子内环化可在酸性条件下进行，所述酸性条件与美国专利号6,214,865中公开的那些类似，以形成艾日布林。
艾日布林(3)或式1和2的化合物的盐的形成并不具体受限。所形成的盐可用于分离或纯化所述化合物；并且可导致具有较高纯度和/或更少量杂质的产物。在一个实施方式中，例如但不限于，所述艾日布林与酸在本领域技术人员应当知晓或能够确定以形成所需盐的条件下反应。在另一个实施方式中，使艾日布林与甲磺酸反应以形成艾日布林甲磺酸盐。
在一个替代性实施方式中，如方案4所示，使式5q的化合物与式6b的化合物偶联。所述偶联反应可如上所述进行。在一个实施方式中，例如但不限于，所述偶联反应通过采用不对称条件，采用镍-铬催化剂进行。所得化合物的去保护和分子内环化导致形成式2c的化合物。
方案4
本文所述的反应中所用的有机溶剂并不具体受限，并且应为本领域技术人员已知并可确定。所用的具体溶剂应视反应物和所进行的反应而定，以允许所述反应进行。
微管蛋白聚合试验：
软海绵素B、艾日布林、软海绵素B类似物和艾日布林类似物，例如，可根据如下文献中所述的方法来确定Cancer Research,2001,61:1031-1021(通过引用纳入本文)。具体而言，可评估牛脑微管蛋白的体外聚合化并与参比物质进行比较。可使感兴趣的物质溶解在无水DMSO中然后进一步在10％DMSO、90％PEM缓冲液(PEM-缓冲液:80mM PIPES[哌嗪-N,N’-二(2-乙磺酸)],pH 6.9,1mM EGTA(乙二醇四乙酸)、1mM氯化镁)中稀释。测试样品可如此制备：在总体积100μl中合并PEM缓冲液中的3mg/ml的牛脑微管蛋白(美国科罗拉多州丹佛的细胞骨架公司(Cytoskeleton,Inc))、1mM ATP,3％(体积/体积)甘油、1％DMSO。聚合化反应可通过用3分钟将温度从4℃升高至37℃来起始。该试验的读出是微管蛋白的聚合化例如通过检测340nm处的吸光度来测定，检测用时例如每分钟一次持续60分钟(Cancer Research(《癌症研究》),61,第1014页，左排，第3段和图6(第1018页))。
相似的试验描述于Journal of Biological Chemistry,1985,26:2819-2825(通过引用纳入本文)。
细胞生长抑制试验：
细胞生长抑制试验也描述于Cancer Research,2001,61:1031-1021(通过引用纳入本文)。例如，可通过采用代表不同类型的人类癌症的细胞系来显示对活的人类癌细胞的生物学活性，所述细胞例如COLO 205和DLD-1(结肠癌)、DU145和LNCaP(前列腺癌)、HL-60(早幼粒细胞性白血病)、U937(组织细胞淋巴瘤)、MDA-MB-435(人乳腺癌)和LOX(人黑素瘤)。这些细胞可从以下来源获得：美国马里兰州罗克韦尔的美国典型培养物保藏中心(ATCC))或癌症治疗-NCI肿瘤保藏所分部(美国马里兰州弗雷德里克)(LOX-细胞系)，或来自美国爱荷华州爱荷华市的爱荷华大学医学学院的Mary J.C.Hendrix博士)(MDA-MB-435细胞系，MDA-MB-435S可获自ATCC)。所有细胞系可在37℃,5％二氧化碳下以经验上最佳的细胞密度生长。所有细胞系可在ATCC推荐的组织培养条件下培养。LOX细胞系可培养在RPMI 1640培养基、10％热失活胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺中，MDA-MB-435细胞系可培养在DMEM(高葡萄糖)、10％热失活胎牛血清、20mM N-2-羟乙基-哌嗪-N’-2-乙磺酸、1mM丙酮酸钠中。
对于生物学细胞生长抑制试验而言，细胞可以7,500个细胞/孔(除了可以10,000个细胞/孔的密度接种的LNCaP以外)接种在96孔板中。可使所有细胞在所述感兴趣的物质存在下生长4天。然后，为了对细胞记数，可向各孔以0.5mg/mL的终浓度添加3-(4,5-二甲基噻唑-2基)-2,5-二丙基四氮唑溴化物，在37℃孵育4小时，添加150μl内含0.1N HCl的异丙醇，温和混匀并在540nm检测吸光度。该方法的细节描述于Cancer Research,61,1031-1021,第1013页最末段至第1014页第一段，以及相同公开物中的图2和表1。此外，该技术还描述于AnalyticalBiochemistry,1984,139:272-277，以及Journal of Immunological Methods,1983,65:55-63(均通过引用纳入本文)。
为了比较，可在体外微管蛋白聚合化或细胞生长抑制测试中采用参比物质，例如微管去稳定剂长春花碱和微管稳定剂紫杉醇。
通过HPLC测定纯度：
例如，软海绵素B、艾日布林、软海绵素B类似物和艾日布林类似物的纯度可通过本领域已知的高效液相色谱仪(HPLC)来测定。使感兴趣的物质溶解于合适的溶剂，例如，溶解于如乙醇的有机溶剂，然后进行HPLC检测。记录感兴趣物质的洗脱谱以及任何可能的杂质或降解产物。例如，然后可通过检测感兴趣的物质的峰下面积以及从HPLC柱洗脱的所有其他物质的单独峰下面积来测定感兴趣物质的纯度百分比。或者，可收集感兴趣的物质的峰和分开的所有其他峰，去除HPLC-洗脱缓冲液(例如若该缓冲液是有机溶剂如乙醇则可通过蒸发来去除)，由此能够测量感兴趣的洗脱物质的重量以及洗脱的其它物质的重量，以计算感兴趣物质的纯度百分比。
实施例
现在，通过实施例的方式来描述本发明，其公开本发明的实施方式，但并不意在限制经描述和本文要求保护的本发明。
实施例1：式H’化合物的制备
式H’的环氧化物通过采用mCPBA使式10化合物氧化来制备，按照Org.Lett.2010,12,744中所述的方法。
实施例2
在N2气氛下，在配有搅拌棒和橡胶隔的干燥反应容器中装入化合物H’(1重量)。使化合物H’在无水甲基叔丁基醚(1.6v)中溶解，并使所得溶液冷却至0℃。向0℃下的H’溶液添加(R,R)-沙林-Cr(III)(0.01当量，0.03重量)和TMSN3(0.50当量，0.25重量)并使所得反应混合物在0℃搅拌72小时。在减压下去除挥发物，并通过柱色谱(SiO2,1:0–7:13庚烷:EtOAc)将粗制混合物分离以获得无色透明油状的单一异构体A*(0.49当量)和B+C(0.49当量)。
实施例3：式7a化合物的制备
式7a的二醇由D-(+)-葡糖醛酸-6,3-内酯制备，所述制备按照PCT公开号WO2005/118565中描述的条件进行。
实施例4
将化合物7a(1重量)溶解于CH2Cl2(14v)，并且将所得溶液冷却至-60℃的内部温度。在-60℃依次添加Et3N(1.1当量，0.3重量)和MsCl(1.1当量，0.3重量)。使该反应混合物的内部温度保持在-52℃以下。使该反应在-60℃运行45分钟，直至通过TLC(1:1庚烷:EtOAc)不再检测出进一步转化。该反应用水(5v)淬灭，升温至室温并分离有机层。水性层进一步用CH2Cl2(2×5v)提取，而合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗制混合物通过柱色谱(SiO2,1:0–1:1庚烷:EtOAc)纯化以获得式D化合物。
实施例5
将化合物7a(1重量)溶解于CH2Cl2(5.7v)，并且将所得溶液冷却至0℃。在0℃向7a的溶液添加吡啶(5.0当量,1.1重量)、催化性DMAP和TsCl。允许该反应混合物缓慢升温至室温，然后在室温下搅拌直至TLC分析(1:1庚烷:EtOAc)指示该反应完全。该反应用饱和水性NH4Cl(5v)淬灭。有机层经分离并用饱和水性NH4Cl洗涤一次或多次，然后用1M HCl洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。粗制产物通过柱色谱(SiO2,3:1–1:1庚烷:EtOAc)纯化以获得E。
实施例6：式5f化合物的制备
使化合物D或E(1重量)溶解于内含7N NH3的甲醇(33v)并在室温下搅拌3天，或直至TLC分析(1:1庚烷:EtOAc)指示起始物质已被消耗。真空去除挥发物并使粗制混合物重溶解于CH2Cl2中，并用饱和水性NaHCO3洗涤。有机层经分离，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以获得粗制5e，其无需进一步纯化即可使用。
实施例7
使化合物E(1重量)溶解于DMF(20v)，并在室温下向该溶液添加NaN3(6.5当量0.82重量)。使该反应混合物升温至50℃直至TLC分析(1:1庚烷:EtOAc)指示起始物质已被消耗。该反应混合物用水淬灭，用二乙醚稀释并分离各层。水性层进一步用二乙醚提取，而合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗制产物G无需进一步纯化即可使用。
实施例8：式5f化合物的制备
使粗制产物G(1重量)溶解于THF(10v)并向该溶液添加PPh3(1.1当量，0.58重量)和水(1v)。使该反应混合物在室温下搅拌直至TLC分析(1:1庚烷:EtOAc)指示起始物质已经消耗。反应用水淬灭，并用EtOAc稀释。分离各层，水性层用EtOAc萃取两次以上。合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩以获得粗制5f，其无需进一步纯化即可使用。
实施例9：式5g化合物的制备
使化合物E(1重量)溶解于DMF(20v)，并在室温下向该溶液添加酞酰亚胺钾(3.0当量，1.1重量)。使该反应混合物在室温下搅拌直至TLC分析(1:1庚烷:EtOAc)指示起始物质已经消耗。该反应混合物用水淬灭，用二乙醚稀释并分离各层。水性层进一步用二乙醚提取，而合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗制产物通过柱色谱(SiO2,1:0–1:1庚烷:EtOAc)纯化以获得5g。
实施例10：式5h化合物的制备
使化合物5f(1重量)溶解于CHCl3(11v)并向所得溶液添加Et3N(1.5当量，0.42重量)和CDI(1.5当量，0.33重量)。使该反应混合物在室温下搅拌直至TLC分析(95:5CH2Cl2:MeOH)显示起始物质已经消耗。该反应混合物用CH2Cl2稀释并用水清洗两次并用盐水清洗一次。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗制产物通过柱色谱(SiO2,9:1–6:4CH2Cl2:丙酮)纯化以获得5h。
实施例11：式5p化合物的制备
使化合物5h(1重量)溶解于THF(71v)并在室温下向该溶液添加Et3N(1.2当量，0.29重量)、催化性DMAP和Boc2O(1.3当量,0.71重量)。使该反应在室温下搅拌直至TLC分析(8:2CH2Cl2:丙酮)显示起始物质已经消耗。该反应混合物用EtOAc稀释并依次用水和1M HCl清洗。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩以获得粗制5p，其无需进一步纯化即可使用。
实施例12：化合物5q的制备
在室温下向内含烯烃5p(1.28mmol)的CH2Cl2(8mL)溶液添加4-甲基吗啉N-氧化物(3.84mmol,3.0当量)和OsO4溶液(H2O中0.10M，0.020当量)。所得混合物剧烈搅拌1.5小时，然后添加0.5M亚硫酸氢钠的水性溶液(10mL)。室温下搅拌30分钟后，用CH2Cl2(10mL X 3)提取混合物，并且合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。使所得残余物溶解于CH2Cl2(10mL)并添加饱和NaHCO3水性溶液(0.25mL)，然后在剧烈搅拌下缓慢添加NaIO4(3.84mmol,3.0当量)。室温下搅拌5小时后，反应混合物经过滤并且所得过滤物真空浓缩以获得粗制化合物5q。
实施例13：式5k化合物的制备
使化合物5p(1重量)溶解于MeOH(32v)，并在室温下向该溶液添加Cs2CO3(0.2当量,0.13重量)。使该反应在室温下搅拌直至TLC分析(8:2CH2Cl2:丙酮)显示起始物质已经消耗。使该反应混合物在水和EtOAc之间分配，并分离有机层。水性层用EtOAc萃取两次以上，而合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以获得5k。
实施例14：化合物E-1C的制备:
将所有试剂和溶剂贮存在手套箱中。在引入手套箱之前，用甲苯使5j和6a共沸干燥2×。使配有搅拌棒的100mL圆底烧瓶在烘箱中干燥，然后在引入手套箱的过程中在惰性气氛中冷却。在惰性气氛下，向装有搅拌棒的100mL的圆底烧瓶添加CrCl2(655mg,5.33mmol,1.0当量)、磺酰胺配体Y(1.83g,5.86mmol,1.1当量)和质子海绵(1.26g,5.86mmol,1.1当量)。使固体试剂悬浮于乙腈(25mL)中，产生深蓝绿色溶液，使其在室温下剧烈搅拌1小时。向该深蓝绿色溶液添加氯化锂(452mg,10.66mmol,2.0当量)、锰(586mg,10.66mmol,2.0当量)、Zr(Cp)2Cl2(1.71g,5.86mmol,1.1当量)和氯化镍(II)与2,9-二甲基-1,10-菲罗啉的复合物(NiCl2·dmp)(36mg,0.11mmol,0.02当量)，然后添加内含6a(3.47g,5.33mmol,1.0当量)和5j(4.09g,7.99mmol,1.5当量)的乙腈悬浮液(25mL)。将该反应容器盖上并剧烈搅拌16小时。添加另一部分氯化锂(452mg,10.66mmol,2.0当量)和NiCl2·dmp(36mg,0.11mmol,0.02当量)，并使反应在室温下搅拌4小时以上。然后，将该反应混合物倾倒至内含弗洛里西(florisil)(<200目,90g)的甲基叔丁基醚(MTBE)悬液(300mL)并在室温(rt)下搅拌1小时。使该混合物在硅胶上过滤，随后用MTBE漂洗并用8/2的二氯甲烷/丙酮漂洗数次。使滤液浓缩并随后通过柱色谱纯化，采用Biotage Isolera，100g Snap柱和内含5–10％丙酮的二氯甲烷作为洗脱液。获得白色泡沫状的产物E-1C(4.5g,82％)，其可直接使用。
实施例15：化合物2c的制备
使化合物E-1C(4.12g,3.97mmol,1.0当量)溶解于乙酸叔丁酯(tBuOAc)(200mL)然后使所得溶液在N2下冷却至0℃。添加2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(DTBMP)(4.08g,19.85mmol,5.0当量)，然后添加四氟硼酸银(2.32mg,11.92mmol,3.0当量)。从冷浴立即移出反应烧瓶，包在铝箔中，然后在室温下搅拌16小时。该反应用饱和水性氯化铵溶液(150mL)淬灭。所得混合物用MTBE(3×100mL)萃取，用MgSO4干燥，过滤并浓缩以获得无色油状物。粗制产物通过柱色谱纯化，采用Biotage Isolera,100g Snap柱和内含0–10％丙酮的二氯甲烷，以获得白色泡沫状的产物2c(3g,76％)。
实施例16：化合物2d的制备：
在室温下于N2下使化合物2c(3g,3.0mmol,1.0当量)溶解于无水四氢呋喃(THF)(40mL)。添加一份四丁基氟化铵(TBAF)(THF中1M,3.9mL,3.9mmol,1.3当量)，然后使反应混合物在室温下搅拌16小时。该反应用饱和水性氯化铵溶液(50mL)淬灭，然后混合物用MTBE(3×50mL)萃取。合并的有机层用无水MgSO4干燥并浓缩。粗制产物通过柱色谱纯化，采用Biotage Isolera,100g Snap柱和内含10–30％丙酮的二氯甲烷作为洗脱剂。获得白色泡沫状的产物2d(2.15g,94％)，其在干燥后可以固体状操作。
实施例17：化合物1c的制备
使化合物2d(955mg,1.25mmol,1.0当量)溶解于THF(13mL)并使该溶液冷却至0℃。逐滴添加丁基锂(nBuLi)(THF中1.5M)直至砜阴离子的亮黄色刚刚可见并持续(1.12mL)，然后向反应混合物添加第二等份的nBuLi(0.84mL,1.25mmol,1.0当量)。所得黄色溶液在0℃搅拌10分钟，然后冷却至–70℃。使化合物4a(1.39g,1.88mmol,1.5当量)溶解于己烷(20mL)并添加至该反应混合物，其在-70℃另搅拌45分钟。移去冷浴并通过添加饱和水性氯化铵溶液(20mL)使反应淬灭，然后所得混合物用MTBE(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗制物质通过柱色谱纯化，采用BiotageIsolera,100g Snap Ultra柱和内含5–20％丙酮的二氯甲烷作为洗脱剂。获得白色泡沫状的1c(1.46g,77％)。
实施例18：化合物E-6C的制备:
使化合物1c(2.71g,1.80mmol,1.0当量)在室温下溶解于二氯甲烷(20mL)。添加一份戴斯马丁氧化剂(1.91g,4.51mmol,2.5当量)并且使该反应混合物搅拌1.5小时。通过添加饱和水性碳酸氢钠溶液(15mL)和10％(w/w)硫代硫酸钠溶液(15mL)使反应淬灭，然后用MTBE(20mL)稀释。使所得混合物搅拌30分钟，用盐水(15mL)稀释并使各层分离。水相进一步用MTBE(2×15mL)萃取，然后合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗制产物通过柱色谱纯化，采用Biotage Isolera,100g Snap柱和内含5–10％丙酮的二氯甲烷作为洗脱剂。获得白色泡沫状的产物E-6C(1.96g,73％)。
实施例19：化合物E-8C的制备:
将所有试剂贮存在手套箱中。使配有搅拌棒的250mL圆底烧瓶在烘箱中干燥，然后在引入手套箱的过程中在惰性气氛中冷却。在惰性气氛下向配有搅拌棒的250mL圆底烧瓶添加CrCl3·3THF(427mg,1.14mmol,1.0当量)、4,4’-叔丁基-2,2’-联吡啶(303mg,1.14mmol,1.0当量)、NiCl2·dmp(77mg,0.23mmol,0.2当量)、锰(251mg,4.56mmol,4.0当量)和Zr(Cp)2Cl2(500mg,1.71mmol,1.5当量)。反应容器用橡胶隔密封，然后从手套箱拿出。向该圆底烧瓶添加无水THF(50mL)并使所得混合物在室温下搅拌30分钟。
使化合物E-6C(1.71g,1.14mmol,1.0当量)溶解于无水THF(50mL)并在室温下逐滴添加至反应混合物，然后允许搅拌16小时。然后，将反应混合物倾入内含弗洛里西(50g)的MTBE(500mL)浆料并搅拌30分钟。使该混合物在硅藻土(celite)上过滤，用MTBE漂洗随后用8/2二氯甲烷/丙酮(400mL)漂洗，然后浓缩以获得棕色油状的产物E-7C/E-8C(约1:3)的混合物(1.48g)。
将来自两批的E-7C/E-8C混合物(1.27mmol,1.0当量)装入配有搅拌棒的500mL圆底烧瓶，并引入手套箱。向该反应容器添加CrCl3·3THF(2.86g,7.62mmol,6.0当量)、4,4’-叔丁基-2,2’-联吡啶(3.07g,11.43mmol,9.0当量)和Zn(2.51g,38.1mmol,30.0当量)。圆底烧瓶用橡胶隔密封，然后从手套箱拿出。向反应混合物添加无水THF(125mL)并在室温下搅拌16小时。然后减压去除溶剂。使残余物悬浮于二氯甲烷，在硅胶(109g)上过滤，过滤采用内含5–20％丙酮的二氯甲烷作为洗脱剂，以获得绿色泡沫状的产物(1.47g)，其可直接用于下一步骤。
实施例20：化合物1d的制备
使化合物E-8C(1.47g,1.19mmol,1.0当量)在室温下溶解于二氯甲烷(12mL)。添加一份戴斯马丁氧化剂(759mg,1.79mmol,1.5当量)并且使该反应混合物搅拌1.5小时。将该反应混合物直接加载在100g Snap柱上进行色谱，色谱采用内含5–10％丙酮的二氯甲烷作为洗脱剂通过Biotage Isolera进行。获得白色泡沫状的产物1d(750mg,3步后48％)。
实施例21：化合物E-10C的制备:
使化合物1d(415mg,340μmol,1.0当量)溶解于MeOH(7mL)。在室温下添加一份对甲苯磺酸一水合物(13mg,68μmol,0.2当量)并使该反应在室温下搅拌4小时。该反应混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和水性碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭。分离各层并用二氯甲烷提取水性层两次(2×15mL)。合并的有机层用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩以获得粗制E-10C，其可直接用于下一步骤。
实施例22：化合物E-12A的制备：
在室温下于N2下使化合物E-10C(340μmol,1.0当量)溶解于无水THF(10mL)。添加乙酸(58μL,1.02mmol,3.0当量)，然后添加TBAF溶液(THF中1M,2.0mL,2mmol,6当量)。搅拌该反应混合物20小时。向该反应混合物添加碳酸钙(408mg,4.08mmol,12.0当量)和Dowex 50WX8-400树脂(1.23g)并使搅拌持续1小时。所述反应混合物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土(celite)过滤。减压下去除溶剂，并使残余物溶解于二氯甲烷，并使用1/1二氯甲烷/丙酮在硅胶塞上过滤。减压下去除溶剂，并使残余物溶解于无水二氯甲烷(15mL)。添加PPTS(427mg,1.7mmol,5.0当量)并使反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将一半反应混合物直接施加至25g Snap柱供于色谱，色谱采用Biotage Isolera和内含30–60％MTBE的二氯甲烷作为洗脱剂。获得无色油状的产物E-12A(85mg,60％,3步)。
实施例23：艾日布林的制备：
使化合物E-12A(133mg,160μmol,1.0当量)溶解于无水二氯甲烷(20mL)并冷却至0℃。向该溶液依序添加2,6-二甲基吡啶(0.09mL,0.8mmol,5.0当量)和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)(0.12mL,0.64mmol,4.0当量)，然后移除冷浴。使该反应在室温下搅拌1.5小时，然后在室温下添加另一份2,6-二甲基吡啶(5.0当量)和TMSOTf(4.0当量)。使该反应进一步搅拌1小时并用水(1mL)淬灭。使各层分离并使有机相用额外的水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥并在减压下浓缩。使残余物溶解于MeOH(10mL)，室温下添加催化量的K2CO3并使所得混合物搅拌2小时。该反应用二氯甲烷稀释并用水(10mL)淬灭。使各层分离并使水性相进一步用二氯甲烷(5×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。使残余物溶解于二氯甲烷并通过柱色谱在硅胶上纯化，使用1:9MeOH:CH2Cl2至1:9:90NH4OH:MeOH:CH2Cl2作为洗脱剂。获得白色无定形固体状的产物(103mg,88％)。
实施例23：式4a化合物的制备
式4a的化合物由D-古洛糖酸内酯制备，所述制备按照PCT公开号WO2005/118565中所述的条件进行。
实施例24：甲磺酸艾日布林(3)的制备
由艾日布林制备甲磺酸艾日布林(3)，所述制备按照美国专利申请公开号US 2011/0184190中描述的条件进行。
实施例25：式E-1B化合物的制备:
将所有试剂和溶剂贮存在手套箱中。在引入手套箱之前，物质1-23和6a用甲苯共沸干燥2×。使配有搅拌棒的50mL圆底烧瓶在烘箱中干燥，然后在引入手套箱的过程中在惰性气氛中冷却。在惰性气氛下，向装有搅拌棒的50mL的圆底烧瓶添加CrCl2(296mg,2.41mmol,1.0当量)、磺酰胺配体(829mg,2.65mmol,1.1当量)和质子海绵(568mg,2.65mmol,1.1当量)。使固体试剂悬浮于乙腈(11mL)中，产生深蓝绿色溶液，使其在室温下剧烈搅拌1小时。向该深蓝绿色溶液添加氯化锂(204mg,4.82mmol,2.0当量)、锰(265mg,4.82mmol,2.0当量)、Zr(Cp)2Cl2(775mg,2.65mmol,1.1当量)和NiCl2·dmp(16mg,0.05mmol,0.02当量)，然后添加内含6a(1.57g,2.41mmol,1.0当量)和1-23(1.44g,3.62mmol,1.5当量)的乙腈悬浮液(11mL)。将反应容器加盖并剧烈搅拌1-2小时。添加另一部分氯化锂(204mg,4.82mmol,2.0当量)和NiCl2·dmp(16mg,0.05mmol,0.02当量)，并使反应在室温下搅拌16小时。然后，将该反应混合物倾倒至内含弗洛里西(florisil)(<200目,30g)的乙酸乙酯悬液(200mL)并在室温(rt)下搅拌1小时。使该混合物在硅胶上过滤并用乙酸乙酯漂洗数次。滤液经浓缩并后续通过柱色谱在硅胶上纯化，采用内含0–30％丙酮的二氯甲烷作为洗脱剂。获得灰色泡沫状的产物E-1B(970mg,43％)并可直接使用。
实施例26：式E-3A化合物的制备:
使化合物E-1B(970mg,1.05mmol,1.0当量)溶解于tBuOAc(100mL)并使所得溶液在N2下冷却至0℃。添加2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(1.08g,5.25mmol,5.0当量)，然后添加四氟硼酸银(610mg,3.15mmol,3.0当量)。从冷浴立即移出反应烧瓶，包在铝箔中，然后在室温下搅拌16小时。该反应用饱和水性氯化铵溶液(100mL)淬灭。所得混合物用MTBE(3×50mL)萃取，用盐水(75mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。使留在反应烧瓶瓶底的粘灰色固体溶解于二氯甲烷(50mL)，然后用饱和水性氯化铵溶液(30mL)洗涤。第二有机层也用MgSO4干燥，过滤并与第一批浓缩物质合并。粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化，采用内含10–20％丙酮的二氯甲烷，以获得灰色泡沫状的产物E-3A(693mg,74％)。
实施例27：式E-4A化合物的制备:
室温下于N2下使化合物E-3A(693mg,0.78mmol,1.0当量)溶解于无水THF(8mL)。添加一份四丁基氟化铵(THF中1M,0.86mL,0.86mmol,1.1当量)，然后使反应混合物在室温下搅拌3小时。该反应用饱和水性氯化铵溶液(10mL)淬灭，然后混合物用MTBE(3×10mL)萃取。合并的有机层用无水MgSO4干燥并浓缩。粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化，采用内含20–50％丙酮的二氯甲烷作为洗脱剂。获得白色泡沫状的产物E-4A(432mg,86％)，其在干燥后可以固体状操作。
实施例28：式E-5A化合物的制备:
使化合物E-4A(249mg,0.38mmol,1.0当量)溶解于THF(4mL)并使该溶液冷却至0℃。逐滴添加二异丙基胺基锂(LDA)(THF中0.5M,1.61mL,0.81mmol,2.1当量)并使反应混合物在0℃搅拌10分钟。在0℃添加TMSCl溶液(THF中1M,0.85mL,0.85mmol,2.2当量)，然后使该溶液另搅拌10分钟。添加第二份LDA(THF中0.5M,0.92mL,0.46mmol,1.2当量)然后使该反应混合物在0℃另搅拌10分钟。使化合物4a(394mg,0.53mmol,1.4当量)溶解于THF(3mL)并添加至该反应混合物，其在0℃另搅拌30分钟。该反应通过添加饱和水性氯化铵溶液(10mL)淬灭，然后所得混合物用MTBE(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗物质通过柱色谱在硅胶上分成两批(E-5A和E-5Ab)，该过程采用内含10–30％丙酮的二氯甲烷。获得白色泡沫状的E-5A(150mg,28％)。
获得无色油状的E-5Ab(202mg,0.14mmol 36％)，其后续溶解于MeOH(1mL)并冷却至0℃。向该溶液添加1滴HCl/MeOH溶液(1.25M)并在0℃搅拌20分钟。通过添加固体NaHCO3来中和该溶液，并且在减压下移除MeOH。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化，采用内含10–30％丙酮的二氯甲烷，以获得白色泡沫状的第二批E-5A(133mg,25％)。该过程E-5A的合并产率＝285mg,54％。
实施例29：式E-6A化合物的制备:
在室温下使化合物E-5A(285mg,0.21mmol,1.0当量)溶解于二氯甲烷(2mL)。添加一份戴斯马丁氧化剂(217mg,0.51mmol,2.5当量)并且使该反应混合物搅拌1.5小时。通过添加饱和水性碳酸氢钠溶液(4mL)和10％(w/w)硫代硫酸钠溶液(4mL)使反应淬灭，然后用MTBE(5mL)稀释。使所得混合物搅拌30分钟，用盐水(4mL)稀释并使各层分离。水相进一步用MTBE(2×5mL)萃取，然后合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化，采用内含5–20％丙酮的二氯甲烷作为洗脱剂。获得无色油状的产物E-6A(174mg,61％)。
实施例30：式E-8A化合物的制备:
将所有试剂贮存在手套箱中。使配有搅拌棒的50mL圆底烧瓶在烘箱中干燥，然后在引入手套箱的过程中在惰性气氛中冷却。在惰性气氛下向配有搅拌棒的50mL圆底烧瓶添加CrCl3·3THF(47mg,0.13mmol,1.0当量)、4,4’-叔丁基-2,2’-联吡啶(34mg,0.13mmol,1.0当量)、NiCl2·dmp(8mg,0.03mmol,0.2当量)、锰(28mg,0.50mmol,4.0当量)和Zr(Cp)2Cl2(55mg,0.19mmol,1.5当量)。反应容器用橡胶隔密封，然后从手套箱拿出。向该圆底烧瓶添加无水THF(5mL)并使所得混合物在室温下搅拌30分钟。
使化合物E-6A(174mg,0.13mmol,1.0当量)溶解于无水THF(5mL)并在室温下逐滴添加至反应混合物，然后允许搅拌16小时。然后，将反应混合物倾入内含弗洛里西(5g)的MTBE(50mL)浆料并搅拌30分钟。使该混合物在硅藻土(celite)上过滤并浓缩以获得无色油状的产物E-7A/E-8A(约1:3)(80mg)。
将E-7A/E-8A混合物(110mg,87μmol,1.0当量)装入配有搅拌棒的50mL圆底烧瓶并引入手套箱。向该反应容器添加CrCl3·3THF(196mg,0.52mmol,6.0当量)、4,4’-叔丁基-2,2’-联吡啶(211mg,0.79mmol,9.0当量)和Zn(173mg,2.6mmol,30.0当量)。圆底烧瓶用橡胶隔密封，然后从手套箱拿出。向反应混合物添加无水THF(10mL)并在室温下搅拌16小时。然后减压去除溶剂。使残余物悬浮于二氯甲烷并在硅藻土(celite)上过滤以去除Zn金属。将滤液施加至硅胶并通过柱色谱分离产物醇E-8A(56mg,58％)，采用内含10–30％丙酮的二氯甲烷作为洗脱剂。
实施例31：式E-9A化合物的制备:
室温下使化合物E-8A(56mg,50μmol,1.0当量)溶解于二氯甲烷(1mL)。添加一份戴斯马丁氧化剂(23mg,55μmol,1.1当量)并且使该反应混合物搅拌1.5小时。将该反应混合物直接加载至硅胶上供于柱色谱，采用内含5-20％丙酮的二氯甲烷作为洗脱剂。获得无色油状的产物E-9A(51mg,91％)。
实施例32：式E-10A化合物的制备:
室温下使化合物E-9A(51mg,46μmol,1.0当量)溶解于无水THF(1mL)。向该溶液添加三乙胺(10μL,69μmol,1.5当量),DMAP(8mg,69μmol,1.5当量)和过量的碳酸氢二叔丁酯(>50mg,228μmol,5.0当量)。搅拌该混合物1小时。减压下去除反应溶剂，使残余物重新溶解于二氯甲烷并施加至硅胶用于柱色谱，所述柱色谱采用内含5–10％丙酮的二氯甲烷。获得无定形白色固态的产物E-10A(50mg,89％)。
实施例33：式E-10C化合物的制备:
使化合物E-10A(50mg,41μmol,1.0当量)溶解于MeOH(1mL)。室温下添加一份碳酸铯(9mg,29μmol,0.70当量)并使该反应在室温下搅拌16小时。减压去除溶剂。使残余物重新溶解于二氯甲烷并施加至硅胶供于柱色谱，所述柱色谱采用内含10–20％丙酮的二氯甲烷。获得无色油状的产物E-10C(43mg,88％)。
实施例34：化合物5q的制备
以与实施例12所述相似的方式制备化合物1-23。
实施方式
1.式1的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中
R1和R2各自独立地是H、甲硅烷基基团、酰基基团、磺酰基基团或烷氧基羰基基团；且R3是H或醇保护基团；
或者R3和R1与R2之一一起形成-C(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)-或-C(R14)(R15)-，其中R14和R15各自独立地是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子；并且剩余的R1和R2是H、甲硅烷基基团、酰基基团、磺酰基基团或烷氧基羰基基团；
R1和R2之一缺失，或另一R1或R2与其连接的氮原子一起形成叠氮化物，并且R3是H或醇保护基团；
R4是H、C1-3烷基或C1-3卤代烷基或醇保护基团；
R5是H或–SO2Ar，其中Ar是芳基基团；
R6是OR16，其中R16是H或醇保护基团；
R7和R7'一起形成＝O或保护的偕二醇，或R7和R7'之一是H且另一个是离去基团或可转化为离去基团的官能团；
或R6和R7与R7'之一一起形成–O–，而另一R7或R7'是H；
R8是–C(＝O)R17或–CH2OR18；其中
R17是H或OR19，其中R19是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子；
R18是H或醇保护基团；
R9是卤化物或磺酸盐/酯；
或R8和R9一起形成–C(＝O)–或–CH(OR20)–；其中R20是H或醇保护基团；
R10、R11和R12各自独立地是H或醇保护基团；
是单键或双键；且
R13是＝O或–OR21，其中R21是H或醇保护基团。
2.如实施方式1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式1a的结构：
3.如实施方式1或2所述的化合物，其中R10、R11或R12是醇保护基团。
4.如实施方式1或2所述的化合物，其中R10、R11或R12是甲硅烷基保护基团。
5.如实施方式3所述的化合物，其中R10、R11或R12是叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)。
6.如实施方式1～5中任一项所述的化合物，其中R13是＝O。
7.如实施方式1～6中任一项所述的化合物，其中R9是I。
8.如实施方式1～7中任一项所述的化合物，其中R8是–C(＝O)H。
9.如实施方式1～6中任一项所述的化合物，其中R8和R9一起形成–C(＝O)–。
10.式2的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中
R1和R2各自独立地是H、甲硅烷基基团、酰基基团、磺酰基基团或烷氧基羰基基团；且R3是H或醇保护基团；
或者R3和R1与R2之一一起形成-C(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)-或-C(R14)(R15)-，其中R14和R15各自独立地是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子；并且剩余的R1和R2是H、甲硅烷基基团、酰基基团、磺酰基基团或烷氧基羰基基团；
R1和R2之一缺失，或另一R1或R2与其连接的氮原子一起形成叠氮化物，并且R3是H或醇保护基团；
R4是H、C1-3烷基或C1-3卤代烷基或醇保护基团；
R5'和R5″之一是H而另一个是–CH2OR28或–CH2SO2–Ar，或R5'和R5″一起形成＝CH–SO2–Ar，其中
R28是H或醇保护基团；且
Ar是芳基基团；
R6是OR16，其中R16是H或醇保护基团；
R7和R7'一起形成＝O或保护的偕二醇，或R7和R7'之一是H且另一个是离去基团或可转化为离去基团的官能团；
或R6和R7与R7'之一一起形成–O–，而另一R7或R7'是H；
R8是–C(＝O)R17或–CH2OR18；其中
R17是H或OR19，其中R19是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子；
R18是H或醇保护基团；
11.如实施方式10所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式2a的结构：
12.如实施方式1、2、3、4、5、6、7、10和11中任一项所述的化合物，其中R8是–CH2OR18，其中R18是H或醇保护基团。
13.如实施方式12所述的化合物，其中R18是叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)。
14.式5的化合物，或其盐：
其中，
R1和R2各自独立地是H、甲硅烷基基团、酰基基团、磺酰基基团或烷氧基羰基基团；且R3是H或醇保护基团；
或者R3和R1与R2之一一起形成-C(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)-或-C(R14)(R15)-，其中R14和R15各自独立地是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子；并且剩余的R1和R2是H、甲硅烷基基团、酰基基团、磺酰基基团或烷氧基羰基基团；
R1和R2之一缺失，或另一R1或R2与其连接的氮原子一起形成叠氮化物，并且R3是H或醇保护基团；
R4是H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或醇保护基团；
R5'和R5″之一是H而另一个是–CH2OR28或–CH2SO2–Ar，或R5'和R5″一起形成＝O或＝CH–SO2–Ar，其中
R28是H或醇保护基团；且
Ar是芳基基团；且
R6'是–CH2–CH＝CR29R29'、–CH2C(＝O)–R25或–CH2–CH2–O–R26，其中
R29和R29'各自独立地是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子；
R25是H或OR27，其中R27是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子；
R26是H或醇保护基团；或
R6'和R5'与R5″之一一起形成保护的邻二醇。
15.如实施方式14所述的化合物，或其盐，其中所述化合物具有式5a的结构：
16.如实施方式14或15所述的化合物，其中R5'是H且R5″是–CH2SO2–Ar，其中Ar是芳基基团。
17.如实施方式14～16中任一项所述的化合物，其中R6'是–CH2C(＝O)–R25，且其中R25是H或OR27，其中R27是H或烃，所述烃任选具有一个或多个杂原子。
18.如实施方式1～17中任一项所述的化合物，其中R3是H、甲硅烷基基团、酰基基团或烷氧基羰基基团。
19.如实施方式1～18中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自独立地是H、甲硅烷基基团、酰基基团、磺酰基基团或烷氧基羰基基团，并且R1和R2中至少一个不是H。
20.如实施方式1～17中任一项所述的化合物，其中R3和R1与R2之一一起形成–C(＝O)–，而另一R1或R2是H、甲硅烷基基团、酰基基团或烷氧基羰基基团。
21.如实施方式1～20中任一项所述的化合物，其中R4是C1-3烷基基团。
22.如实施方式1～20中任一项所述的化合物，其中R4是苄基。
23.一种制备式3化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括
在式1b化合物上进行分子内环化反应以形成式3化合物，其中
R1和R2各自独立地是H、甲硅烷基基团、酰基基团、磺酰基基团或烷氧基羰基基团；且R3是H或醇保护基团；
或者R3和R1与R2之一一起形成-C(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)-或-C(R14)(R15)-，其中R14和R15各自独立地是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子；并且剩余的R1和R2是H、甲硅烷基基团、酰基基团、磺酰基基团或烷氧基羰基基团；
R1和R2之一缺失，或另一R1或R2与其连接的氮原子一起形成叠氮化物，并且R3是H或醇保护基团；
R4是H、C1-3烷基或C1-3卤代烷基或醇保护基团；
R5是H或–SO2Ar，其中Ar是芳基基团；
R10、R11和R12各自独立地是H或醇保护基团；
是单键或双键；且
R13是＝O或–OR21，其中R21是H或醇保护基团。
24.一种制备式1化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括；
使式2b化合物与式4化合物偶联以形成式1化合物；其中
R1和R2各自独立地是H、甲硅烷基基团、酰基基团、磺酰基基团或烷氧基羰基基团；且R3是H或醇保护基团；
或者R3和R1与R2之一一起形成-C(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)-或-C(R14)(R15)-，其中R14和R15各自独立地是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子；并且剩余的R1和R2是H、甲硅烷基基团、酰基基团、磺酰基基团或烷氧基羰基基团；
R1和R2之一缺失，或另一R1或R2与其连接的氮原子一起形成叠氮化物，并且R3是H或醇保护基团；
R4是H、C1-3烷基或C1-3卤代烷基或醇保护基团；
R5是H或–SO2Ar，其中Ar是芳基基团；
R6是OR16，其中R16是H或醇保护基团；
R7和R7'一起形成＝O或保护的偕二醇，或R7和R7'之一是H且另一个是离去基团或可转化为离去基团的官能团；
或R6和R7与R7'之一一起形成–O–，而另一R7或R7'是H；
R8是–C(＝O)R17或–CH2OR18；其中
R17是H或OR19，其中R19是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子；
R18是H或醇保护基团；
R9是卤化物或磺酸盐/酯；
或R8和R9一起形成–C(＝O)–或–CH(OR20)–；其中R20是H或醇保护基团；
R10、R11和R12各自独立地是H或醇保护基团；
是单键或双键；
R13是＝O或–OR21，其中R21是H或醇保护基团；且
R13'是–C(＝O)R22，其中R22是H或OR23，其中R23是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子。
25.如实施方式24所述的方法，其中，所述偶联反应采用碱进行。
26.如实施方式25所述的方法，其中所述碱是正丁基锂。
27.一种制备式2化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括；
使式5b化合物与式6化合物偶联，其中
R1和R2各自独立地是H、甲硅烷基基团、酰基基团、磺酰基基团或烷氧基羰基基团；且R3是H或醇保护基团；
或者R3和R1与R2之一一起形成-C(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)-或-C(R14)(R15)-，其中R14和R15各自独立地是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子；并且剩余的R1和R2是H、甲硅烷基基团、酰基基团、磺酰基基团或烷氧基羰基基团；
R1和R2之一缺失，或另一R1或R2与其连接的氮原子一起形成叠氮化物，并且R3是H或醇保护基团；
R4是H、C1-3烷基或C1-3卤代烷基或醇保护基团；
R5'和R5″之一是H而另一个是–CH2OR28或–CH2SO2–Ar，或R5'和R5″一起形成＝CH–SO2–Ar，其中
R28是H或醇保护基团；且
Ar是芳基基团；
R6是OR16，其中R16是H或醇保护基团；
R7和R7'一起形成＝O或保护的偕二醇，或R7和R7'之一是H且另一个是离去基团或可转化为离去基团的官能团；
或R6和R7与R7'之一一起形成–O–，而另一R7或R7'是H；
R6'是–CH2C(＝O)R25或–CH2CH2OR26；其中
R25是H或OR27，其中R27是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子；
R26是H或醇保护基团；
R8是–C(＝O)R17或–CH2OR18；其中
R17是H或OR19，其中R19是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子；
R18是H或醇保护基团；且
R24是卤化物或磺酸盐/酯。
28.如实施方式27所述的方法，其中R6'是–CH2C(＝O)H，并且所述偶联反应采用镍/铬催化剂进行。
29.一种制备式5化合物或其盐的方法，所述方法包括；
-使式7化合物的末端醇转化成胺或取代的胺以形成式5化合物
其中
R1和R2各自独立地是H、甲硅烷基基团、酰基基团、磺酰基基团或烷氧基羰基基团；且R3是H或醇保护基团；
或者R3和R1与R2之一一起形成-C(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)-或-C(R14)(R15)-，其中R14和R15各自独立地是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子；并且剩余的R1和R2是H、甲硅烷基基团、酰基基团、磺酰基基团或烷氧基羰基基团；
R1和R2之一缺失，或另一R1或R2与其连接的氮原子一起形成叠氮化物，并且R3是H或醇保护基团；
R4是H、C1-3烷基或C1-3卤代烷基或醇保护基团；
R5'和R5″之一是H而另一个是–CH2OR28或–CH2SO2–Ar，或R5'和R5″一起形成＝O或＝CH–SO2–Ar，其中
R28是H或醇保护基团；且
Ar是芳基基团；且
R6'是–CH2–CH＝CR29R29'、–CH2C(＝O)–R25或–CH2–CH2–O–R26，其中
R29和R29'各自独立地是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子；
R25是H或OR27，其中R27是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子；和
R26是H或醇保护基团。
30.一种制备艾日布林的方法，所述方法包括如实施方式23-29中任一项定义的方法。
31.一种制备软海绵素类似物的方法，所述方法包括如实施方式23-29中任一项定义的方法。
32.通过HPLC测定纯度高于95％、96％、97％、98％或99％的甲磺酸艾日布林。
33.N-(叔丁氧基羰基)艾日布林
34.式3a的化合物
其中，
R1是酰基基团、磺酰基基团或烷氧基羰基基团；
R2和R3均为H或一起形成–C(＝O)–、–C(＝O)–C(＝O)–或–C(R14)(R15)–，其中R14和R15各自独立地是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子。
35.如实施方式34所述的化合物，其中R1是叔丁氧基羰基，且R2和R3一起形成–C(＝O)–。
36.如实施方式34所述的化合物，其中R1是叔丁氧基羰基，且R2和R3一起形成–C(Me)2–。
可对所述实施方式进行某些变换和修改。因此，认为上述实施方式仅为说明而非限制。
Claims (36)
1.式1的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中
R1和R2各自独立地是H、甲硅烷基基团、酰基基团、磺酰基基团或烷氧基羰基基团；或R1和R2之一缺失而另一R1或R2与其所连接的氮原子一起形成叠氮化物；
R3是H或醇保护基团；
或者R3和R1与R2之一一起形成–C(＝O)–、–C(＝O)–C(＝O)–或–C(R14)(R15)–，其中R14和R15各自独立地是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子；
R4是H、C1-3烷基或C1-3卤代烷基或醇保护基团；
R5是H或–SO2Ar，其中Ar是芳基基团；
R6是OR16，其中R16是H或醇保护基团；
R7和R7'一起形成＝O或保护的偕二醇，或R7和R7'之一是H且另一个是离去基团或可转化为离去基团的官能团；
或R6和R7与R7'之一一起形成–O–，而另一R7或R7'是H；
R8是–C(＝O)R17或–CH2OR18；其中
R17是H或OR19，其中R19是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子；
R18是H或醇保护基团；
R9是卤化物或磺酸盐/酯；
或R8和R9一起形成–C(＝O)–或–CH(OR20)–；其中R20是H或醇保护基团；
R10、R11和R12各自独立地是H或醇保护基团；
是单键或双键；且
R13是＝O或–OR21，其中R21是H或醇保护基团。
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式1a的结构：
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R10、R11或R12是醇保护基团。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R10、R11或R12是甲硅烷基保护基团。
5.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，R10、R11或R12是叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)。
6.如权利要求1～5中任一项所述的化合物，其特征在于，R13是＝O。
7.如权利要求1～6中任一项所述的化合物，其特征在于，R9是I。
8.如权利要求1～7中任一项所述的化合物，其特征在于，R8是–C(＝O)H。
9.如权利要求1～6中任一项所述的化合物，其特征在于，R8和R9一起形成–C(＝O)–。
10.式2的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中
R1和R2各自独立地是H、甲硅烷基基团、酰基基团、磺酰基基团或烷氧基羰基基团；或R1和R2之一缺失并且另一R1或R2与其所连接的氮原子一起形成叠氮化物；
R3是H或醇保护基团；
或者R3和R1与R2之一一起形成–C(＝O)–、–C(＝O)–C(＝O)–或–C(R14)(R15)–，其中R14和R15各自独立地是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子；
R4是H、C1-3烷基或C1-3卤代烷基或醇保护基团；
R5'和R5″之一是H而另一个是–CH2OR28或–CH2SO2–Ar，或R5'和R5″一起形成＝CH–SO2–Ar，其中
R28是H或醇保护基团；且
Ar是芳基基团；
R6是OR16，其中R16是H或醇保护基团；
R7和R7'一起形成＝O或保护的偕二醇，或R7和R7'之一是H且另一个是离去基团或可转化为离去基团的官能团；
或R6和R7与R7'之一一起形成–O–，而另一R7或R7'是H；
R8是–C(＝O)R17或–CH2OR18；其中
R17是H或OR19，其中R19是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子；
R18是H或醇保护基团。
11.如权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式2a的结构：
12.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、10和11中任一项所述的化合物，其特征在于，R8是–CH2OR18，其中R18是H或醇保护基团。
13.如权利要求12所述的化合物，其特征在于，R18是叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)。
14.式5的化合物，或其盐：
其中，
R1和R2各自独立地是H、甲硅烷基基团、酰基基团、磺酰基基团或烷氧基羰基基团；或R1和R2之一缺失并且另一R1或R2与其所连接的氮原子一起形成叠氮化物；
R3是H或醇保护基团；
或者R3和R1与R2之一一起形成–C(＝O)–、–C(＝O)–C(＝O)–或–C(R14)(R15)–，其中R14和R15各自独立地是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子；
R4是H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或醇保护基团；
R5'和R5″之一是H而另一个是–CH2OR28或–CH2SO2–Ar，或R5'和R5″一起形成＝O或＝CH–SO2–Ar，其中
R28是H或醇保护基团；且
Ar是芳基基团；且
R6'是–CH2–CH＝CR29R29'、–CH2C(＝O)–R25或–CH2–CH2–O–R26，其中
R29和R29'各自独立地是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子；
R25是H或OR27，其中R27是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子；
R26是H或醇保护基团；或
R6'和R5'与R5″之一一起形成保护的邻二醇。
15.如权利要求14所述的化合物，或其盐，其特征在于，所述化合物具有式5a的结构：
16.如权利要求14或15所述的化合物，其特征在于，R5'是H且R5″是–CH2SO2–Ar，其中Ar是芳基基团。
17.如权利要求14～16中任一项所述的化合物，其特征在于，R6'是–CH2C(＝O)–R25，且其中R25是H或OR27，其中R27是H或烃，所述烃任选具有一个或多个杂原子。
18.如权利要求1～17中任一项所述的化合物，其特征在于，R3是H、甲硅烷基基团、酰基基团或烷氧基羰基基团。
19.如权利要求1～18中任一项所述的化合物，其特征在于，R1和R2各自独立地是H、甲硅烷基基团、酰基基团、磺酰基基团或烷氧基羰基基团，并且R1和R2中至少一个不是H。
20.如权利要求1～17中任一项所述的化合物，其特征在于，R3和R1与R2之一一起形成–C(＝O)–，而另一R1或R2是H、甲硅烷基基团、酰基基团或烷氧基羰基基团。
21.如权利要求1～20中任一项所述的化合物，其特征在于，R4是C1-3烷基基团。
22.如权利要求1～20中任一项所述的化合物，其特征在于，R4是苄基。
23.一种制备式3化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括
在式1b化合物上进行分子内环化反应以形成式3化合物，其中
R1和R2各自独立地是H、甲硅烷基基团、酰基基团、磺酰基基团或烷氧基羰基基团；或R1和R2之一缺失并且另一R1或R2与其所连接的氮原子一起形成叠氮化物；
R3是H或醇保护基团；
或者R3和R1与R2之一一起形成–C(＝O)–、–C(＝O)–C(＝O)–或–C(R14)(R15)–，其中R14和R15各自独立地是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子；
R4是H、C1-3烷基或C1-3卤代烷基或醇保护基团；
R5是H或–SO2Ar，其中Ar是芳基基团；
R10、R11和R12各自独立地是H或醇保护基团；
是单键或双键；且
R13是＝O或–OR21，其中R21是H或醇保护基团。
24.一种制备式1化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括；
使式2b化合物与式4化合物偶联以形成式1化合物；其中
R1和R2各自独立地是H、甲硅烷基基团、酰基基团、磺酰基基团或烷氧基羰基基团；或R1和R2之一缺失并且另一R1或R2与其所连接的氮原子一起形成叠氮化物；
R3是H或醇保护基团；
或者R3和R1与R2之一一起形成–C(＝O)–、–C(＝O)–C(＝O)–或–C(R14)(R15)–，其中R14和R15各自独立地是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子；
R4是H、C1-3烷基或C1-3卤代烷基或醇保护基团；
R5是H或–SO2Ar，其中Ar是芳基基团；
R6是OR16，其中R16是H或醇保护基团；
R7和R7'一起形成＝O或保护的偕二醇，或R7和R7'之一是H且另一个是离去基团或可转化为离去基团的官能团；
或R6和R7与R7'之一一起形成–O–，而另一R7或R7'是H；
R8是–C(＝O)R17或–CH2OR18；其中
R17是H或OR19，其中R19是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子；
R18是H或醇保护基团；
R9是卤化物或磺酸盐/酯；
或R8和R9一起形成–C(＝O)–或–CH(OR20)–；其中R20是H或醇保护基团；
R10、R11和R12各自独立地是H或醇保护基团；
是单键或双键；
R13是＝O或–OR21，其中R21是H或醇保护基团；且
R13'是–C(＝O)R22，其中R22是H或OR23，其中R23是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述偶联反应采用碱进行。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述碱是正丁基锂。
27.一种制备式2化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括；
使式5b化合物与式6化合物偶联，其中
R1和R2各自独立地是H、甲硅烷基基团、酰基基团、磺酰基基团或烷氧基羰基基团；或R1和R2之一缺失并且另一R1或R2与其所连接的氮原子一起形成叠氮化物；
R3是H或醇保护基团；
或者R3和R1与R2之一一起形成–C(＝O)–、–C(＝O)–C(＝O)–或–C(R14)(R15)–，其中R14和R15各自独立地是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子；
R4是H、C1-3烷基或C1-3卤代烷基或醇保护基团；
R5'和R5″之一是H而另一个是–CH2OR28或–CH2SO2–Ar，或R5'和R5″一起形成＝CH–SO2–Ar，其中
R28是H或醇保护基团；且
Ar是芳基基团；
R6是OR16，其中R16是H或醇保护基团；
R7和R7'一起形成＝O或保护的偕二醇，或R7和R7'之一是H且另一个是离去基团或可转化为离去基团的官能团；
或R6和R7与R7'之一一起形成–O–，而另一R7或R7'是H；
R6’是–CH2C(＝O)R25或–CH2CH2OR26；其中
R25是H或OR27，其中R27是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子；
R26是H或醇保护基团；
R8是–C(＝O)R17或–CH2OR18；其中
R17是H或OR19，其中R19是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子；
R18是H或醇保护基团；且
R24是卤化物或磺酸盐/酯。
28.如权利要求27所述的方法，其特征在于，R6'是–CH2C(＝O)H，并且所述偶联反应采用镍/铬催化剂进行。
29.一种制备式5化合物或其盐的方法，所述方法包括；
-使式7化合物的末端醇转化成胺或取代的胺以形成式5化合物
其中
R1和R2各自独立地是H、甲硅烷基基团、酰基基团、磺酰基基团或烷氧基羰基基团；或R1和R2之一缺失并且另一R1或R2与其所连接的氮原子一起形成叠氮化物；
R3是H或醇保护基团；
或者R3和R1与R2之一一起形成–C(＝O)–、–C(＝O)–C(＝O)–或–C(R14)(R15)–，其中R14和R15各自独立地是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子；
R4是H、C1-3烷基或C1-3卤代烷基或醇保护基团；
R5'和R5″之一是H而另一个是–CH2OR28或–CH2SO2–Ar，或R5'和R5″一起形成＝O或＝CH–SO2–Ar，其中
R28是H或醇保护基团；且
Ar是芳基基团；且
R6'是–CH2–CH＝CR29R29'、–CH2C(＝O)–R25或–CH2–CH2–O–R26，其中
R29和R29'各自独立地是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子；
R25是H或OR27，其中R27是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子；和
R26是H或醇保护基团。
30.一种制备艾日布林的方法，所述方法包括如权利要求23～29中任一项所述的方法。
31.一种制备软海绵素类似物的方法，所述方法包括如权利要求23～29中任一项所述的方法。
32.通过HPLC测定的纯度高于95％、96％、97％、98％或99％的甲磺酸艾日布林。
33.N-(叔丁氧基羰基)艾日布林
34.式3a的化合物
其中，
R1是酰基基团、磺酰基基团或烷氧基羰基基团；
R2和R3均为H或一起形成–C(＝O)–、–C(＝O)–C(＝O)–或–C(R14)(R15)–，其中R14和R15各自独立地是H或烃，所述烃任选地具有一个或多个杂原子。
35.如权利要求34所述的化合物，其特征在于，R1是叔丁氧基羰基，且R2和R3一起形成–C(＝O)–。
36.如权利要求34所述的化合物，其特征在于，R1是叔丁氧基羰基，且R2和R3一起形成–C(Me)2–。
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