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TW201617326A - （ｓ）－１－（（２ｒ，３ｒ，４ｓ，５ｓ）－５－烯丙－３－甲氧－４－（對甲苯磺醯甲基）四氫呋喃－２－基）－３－氨基丙－２－醇之結晶衍生物 - Google Patents

（ｓ）－１－（（２ｒ，３ｒ，４ｓ，５ｓ）－５－烯丙－３－甲氧－４－（對甲苯磺醯甲基）四氫呋喃－２－基）－３－氨基丙－２－醇之結晶衍生物 Download PDF

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TW201617326A
TW201617326A TW104106860A TW104106860A TW201617326A TW 201617326 A TW201617326 A TW 201617326A TW 104106860 A TW104106860 A TW 104106860A TW 104106860 A TW104106860 A TW 104106860A TW 201617326 A TW201617326 A TW 201617326A
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法畢歐Ｅ Ｓ 蘇札
雷卡多 奧耶勒皮迪歐
閔 潘
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Ａｌｐｈｏｒａ研發股份有限公司
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Abstract

本發明係一如下圖所示化學式1之化合物之鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本說明書所述。同時，本發明係一製備化學式1之化合物之鹽與其中用到之中間產物的方法。化學式1之化合物之鹽可用以製備軟海綿素(halichondrin)之類似物，例如艾日布林(eribulin)。 □

Description

(S)-1-((2R,3R,4S,5S)-5-烯丙-3-甲氧-4-(對甲苯磺醯甲基)四氫呋喃-2-基)-3-氨基丙-2-醇之結晶衍生物
本說明書係有關於如本文所揭露的化學式1’之結晶鹽之製備與其用途。
軟海綿素之類似物已被發現具有抗癌及抗有絲分裂的活性(美國專利6,214,865，藉由引用併入本文)。特別是，從黑色軟海綿(Halichondria okadai)中首度被分離出來之軟海綿素B已被報導為一強力抗癌藥劑(美國專利US 6,214,865；WO 2005/118565A1與WO 2009/124237A1，皆藉由引用併入本文)。此外，艾日布林(eribulin)，一軟海綿素B之類似物已被報導為具有強力抗癌特性(WO 2009/124237A1，藉由引用併入本文)。
所述合成方式(美國專利US 6,214,865；WO 2009/124237A1、Bioorg.Med.Chem.Lett.,2004,14,5551和J.Am.Chem.Soc.2009,131,15642，皆藉由引用併入本文)包括在形成大環後於艾日布林 (eribulin)之C27-C35碎片上引入氮。於引入對應C1-C13和C14-C26碎片之建構組件之後，此類途徑會增加合成步驟至該合成稍後之階段。這些碎片之合成係冗長且複雜，且合成中每一增加之步驟意味著提高製造成本。此外，因為艾日布林(eribulin)之細胞毒性，稍後引入的氮會造成大量需要特殊安全反應器的步驟，該反應器會限制生產量且會增加該原料藥(active pharmaceutical ingredient，API)之生產成本。
專利合作條約(PCT)公開編號WO 2013/097042與WO 2013/14299(藉由引用併入本文)揭露製備化學式1之化合物的方法，化學式1之化合物對應於艾日布林(eribulin)之C27-C35碎片。化學式1之化合物能協助減輕製造艾日布林(eribulin)相關之憂慮。
製造艾日布林(eribulin)時，合成艾日布林(eribulin)中所產生與使用之一些中間產物可能為液態，使得處理與儲存頗具挑戰性。再者，此類液態中間產物會需要色層分析純化，造成處理難度以及工業規模之製造無效率、昂貴且不受歡迎。
在此技術中需要能用於軟海綿素和其包括艾日布林(eribulin)在內之類似物的製備方法中的固態中間產物。此外，在此技術中需要能經由再結晶純化且在室溫下為固態的固態中間產物，如此可協助處理此類化合物或可協助改善生產效率。再者，在此技術中需要有製 備此類中間產物之方法。
在一方面，本說明書揭露一種化學式1’之鹽， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和X如本文所述。
在另一方面，本說明書揭露如本文所述之鹽之一製備方法。
在進一方面，本說明書揭露如本文所述之鹽之一再結晶方法。
在又一個方面，本說明書揭露包括艾日布林(eribulin)在內之一軟海綿素類似物之一製備方法，該方法包括如本文所揭露的鹽之用途或本文所揭露的方法。
如前述，在一方面，本說明書說明一種化學式1’之鹽 其中R1為-CH2-CH=CR8R8’、-CH2-C(=O)-R9或-CH2-CH2-O-R10，其中R8和R8’ 各自為氫或一烴基，該烴基可有一或多個雜原子；R9為OR11，其中R11為氫或一烴基，該烴基可有一或多個雜原子；R10 為氫或一醇保護基；R2 為氫或一醇保護基；R3和R4各自為氫、丙烯基、苯甲基或一取代苯甲基；或者R2與R3或R4其中之一形成-C(R12)(R13)-，且另一R3或R4為氫、丙烯基、苯甲基或一取代苯甲基，其中R12和R13各自為氫或一烴基，該烴基可有一或多個雜原子；R5和R6其中之一為氫，且另一者為-CH2OR14或-CH2SO2-Ar，或者R5和R6一起形成=CH-SO2-Ar，其中R14為氫或一醇保護基；且Ar為一芳香基；且R7為氫、一至三碳之烷基或一至三碳之鹵烷基；且HX為一酸。
在一實施例中，該鹽具有如化學式1a’所示之立體化學組 態
本文所指稱之鹽係指一離子化合物，該離子化合物可由一酸與一鹼之該中和反應生成。本文所揭露的化學式1之該化合物係作為一鹼，通過由該分子內之該氮取代基提供一對電子，給予由一酸提供之質子。
本文所指稱之一酸係有關於一可作為質子予體的物質，且該酸之水溶液之pH酸鹼值小於7。舉例來說而不受其限制，提供質子之酸液的實例有氫氯酸、硫酸、檸檬酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、磷酸、異菸鹼酸、醋酸、乳酸、水楊酸、酒石酸、O,O′-二醯基酒石酸、泛酸、抗壞血酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、醣酸、蟻酸、苯甲酸、麩胺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或一撲酸。
當使用如上述之一酸，化學式1’之鹽可被生成，且該鹽為氫氯酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酒石酸鹽、O,O′-二醯基酒石酸鹽、泛酸鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、醣酸鹽、蟻酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或一撲酸鹽。
本文所用之術語〝烴基〞(hydrocarbon)係指稱含有氫與 碳之一基團，通常經由一碳鏈連結，但可包含雜原子(heteroatom)。因此，例如甲基、乙氧乙基、2-吡啶基與三氟甲基於本應用之目的下可視為烴基(hydrocarbyl)。烴基包含但不限於芳香基、雜芳基、碳環、雜環、烷基、烯基、炔基與其組合。
本文所用之術語〝雜原子〞(heteroatom)係指碳和氫以外之任何元素之一原子。較佳的雜原子為氮、氧、矽與硫。
本文所用之術語〝醇保護基(alcohol protecting group)並不特定限制，且應為本領域之技術人員所熟知或決定(參見Wuts,P.G.M.；Greene,T.W.Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,4th ed.；John Wiley & Sons,Inc.：Hoboken,New Jersey,2007)。在一實施例中，舉例來說而不受其限制，該保護基生成一酯、醚或是一矽保護基(silyl-protecting group)。在一進一步之實施例中，舉例來說而不受其限制，該生成之酯為乙醯基(Ac)、苯甲醯基(Bz)或三甲基乙醯基(Piv)。在另一實施例中，舉例來說而不受其限制，該生成之醚保護基為苯甲基(Bn)、β-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、三苯甲基(Tr)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、甲氧基甲基醚(MOM)或類似。在一更進一步之實施例，舉例來說而不受其限制，該生成之矽保護基為三級丁基二甲基矽基(TBDMS)、三異丙基矽基氧甲基(TOM)或三異丙基矽基(TIPS)。
在另一實施例中，舉例來說而不受其限制，該醇保護基係為一耐酸性醇保護基(acid-stable alcohol protecting group)(參見Wuts,P.G.M.；Greene,T.W.Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,4th ed.；John Wiley & Sons,Inc.：Hoboken,New Jersey,2007，藉由引用併入本文)。本文所指稱之一耐酸性醇保護基，係指在酸性條件下用來生成化學式1’之鹽時，該保護基能不被從該分子斷開(而導致失去保護)。該耐酸性醇 保護基無特別限制，且能視用來生成化學式1’之鹽時的條件而定。在一實施例中，舉例來說而不受其限制，該耐酸性醇保護基為三級丁醚、二烯丙基醚、苄醚、对甲氧基苄氧基甲基醚(PMBM)、[(3,4-二甲氧基苄基)氧基]甲基醚(DMBM)、[(CH3O)2C6H3CH2OCH2O-]、三級丁氧基甲基醚、2-(三甲矽)乙氧基甲基醚(SEM)、1,1,1,3,3,3-六氟-2-苯基異丙基醚(HIP)、2-三甲矽乙醚、異戊烯醚、對甲氧基苯基醚、對甲氧基芐基醚(PMB)、三級丁基二苯基醚(TBDPS)、三芐基矽基、苯甲酸鹽或醋酸鹽。
本文所用之術語〝矽基〞(silyl group)並無特定限制，且應為本領域之技術人員所熟知。在一實施例中，舉例來說而不受其限制，該矽基係指化學式通式為〝R3Si-〞者，其中R為一烴基；而且能包含上述之矽保護基。於一進一步之實施例中，舉例來說而不受其限制，該矽基可有一或多個雜原子。
本文所用之術語〝醯基〞(acyl group)並無特定限制，且應為本領域之技術人員所熟知。在一實施例中，舉例來說而不受其限制，該醯基係指化學式通式為〝RC(=O)-〞者，其中R為一烴基；而且能包含上述之醯保護基。
本文所用之術語〝磺醯基〞(sulfonyl group)並無特定限制，且應為本領域之技術人員所熟知。在一實施例中，舉例來說而不受其限制，該磺醯基係指化學式通式為〝RSO2-〞者，其中R為一烴基。在一進一步之實施例中，舉例來說而不受其限制，該磺醯基可有一或多個雜原子。
本文所用之術語〝烷氧基羰基〞(alkoxycarbonyl group)並無特定限制，且應為本領域之技術人員所熟知。在一實施例中，舉例來說而不受其限制，該烷氧基羰基係指化學式通式為〝R-O-C(=O)-〞者， 其中R為一烴基。
本文所用之術語〝烷基〞(alkyl group)並無特定限制，且應為本領域之技術人員所熟知；且係指被取代或未被取代之飽和烴基，包括直鏈烷基與支鏈烷基，其包含如三氟甲基和2,2,2-三氟乙基等之鹵烷基。在一實施例中，舉例來說而不受其限制，該烷基為一個一碳至六碳之烷基(C1-6 alkyl)。
根據本說明書的術語一至六碳之烷基並無特別限制，且應為本領域之技術人員所熟知。該一至六碳之烷基，舉例來說而不受其限制，可為任何直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、二級戊基、三級戊基、正己基、異己基、1,2-二甲基丙基、2-乙基丙基、1,2-二甲基丁基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,3-二甲基丁基、2-甲基戊基或3-甲基戊基。
本文所用之術語〝芳香基〞(aryl group)並無特定限制，且應為本領域之技術人員所熟知。在一實施例中，舉例來說而不受其限制，該芳香基為一個六碳至十四碳之芳香基。在另一實施例中，舉例來說而不受其限制，芳香基包括取代或未被取代之五元、六元與七元單一環，其中還內每個原子均為碳原子。該術語〝芳香基〞亦包括具有兩個或多個環狀環之多核環系統，其中兩個或多個碳為相鄰兩環所共用，且至少其中一環為芳香環，例如另一環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳香基、雜芳基及/或雜環。芳香基之例子包括苯、萘、菲、酚、苯胺、蒽與菲。
化學式1’之鹽的生成，能經由將化學式1之化合物溶解於一有機溶劑中，接著加入提供質子之酸液至該有機溶液中以提供質子 給該化學式1之化合物並生成該鹽。
舉例來說而不受其限制，用來溶解化學式1之有機溶劑包括但不限於乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二甲基甲醯胺(DMF)、乙腈、碳酸丙烯酯、正丁醇、異丙醇(IPA)、正丙醇、乙醇、甲醇、甲苯、1,4-二氧陸圜、氯仿、甲基第三丁基醚(MTBE)或乙醚，或上述溶劑之一組合。
加入酸液可於室溫下進行，但加入之溫度無特別限制。此外，加入酸液時可攪拌該溶液，或可於加入酸液後進行攪拌。在一實施例中，舉例來說而不受其限制，邊加入酸液邊攪拌，該溶液並攪拌約2至48小時，以及所有介於其中的時間，例如3、4、5、10、15、20或24小時。
一旦該鹽生成，該鹽可自溶液中分離出來。舉例來說而不受其限制，該分離方法不限於但可包括過濾。該粗鹽能以再結晶法純化，以得到純度較高之一鹽。
本文所稱之再結晶係指用以純化該鹽之一技術，且應為本領域之技術人員所熟知。將不純物及該鹽溶解於一適當之溶劑，所需求之鹽能由溶液析出，留下不純物於溶液中。本文所用之方法係藉由將該鹽溶解於一第二有機溶劑。該第二溶劑可選自上述所列之有機溶劑清單。該溶解係於高溫下進行，使用溶解該鹽所需之一最少量的溶劑。溶解時，該溶液可冷卻使該鹽得以自溶液結晶出來。
再結晶之條件並無特定限制。在一實施例中，舉例來說而不受其限制，該用以再結晶之有機溶劑為一極性非質子性溶劑或一極性質子性溶劑。該用以再結晶之溶液包括本文上述之溶劑。在一特定實施例中，舉例來說而不受其限制，所用之該溶劑為乙腈。
為將該鹽溶解於溶劑中，該溶劑可加熱至其沸點或一高溫，例如從約50℃至約150℃±10℃，及所有介於中間之值。一旦該鹽溶解，該溶液可回到室溫以便讓該鹽結晶。在一實施例中，該溶液可進一步冷卻以協助增加再結晶鹽的量。例如，該溶液可冷卻到約自-10℃至10℃及所有介於中間的值。一旦該鹽已再結晶，可用分離方法將純化的鹽自溶液中分離出，舉例來說而不受其限制，例如過濾法。
上文所述化學式1之化合物可由包含以下步驟之一方法製備：- 將化學式2之化合物的末端醇轉化成一胺，以產生化學式1a之化合物， ，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6與R7係如前文所述。
將該醇基轉化成一胺基之方法無特別限制。在一實施例中，舉例來說而不受其限制，該變化係藉由將該醇轉化成一脫離基(leaving group)，以生成中間產物，接著將該脫離基被一胺或其他含氮之親核劑取代，以生成化學式1之化合物。
本文所稱之一脫離基係於一鍵斷裂步驟後可自一分子脫離出來的一分子碎片或穩定形式。根據本說明，該脫離基並無特別限制，且應為本領域之技術人員所熟知或決定。該脫離基之解離能力係與該共 軛酸之pK a 值相關，低pK a 值為具較佳解離能力之脫離基。脫離基例如但不限於鹵化物或一磺酸根。例如鹵化物可包含Cl、Br或I。磺酸根可包括但不限於全氟丁磺酸根、三氟甲磺酸根、氟磺酸根、甲苯磺酸根、甲磺酸根或苯磺酸根。在一實施例中，舉例來說而不受其限制，該脫離基為甲磺酸根或甲苯磺酸根。
用來生成該胺之胺類或其他含氮之親核劑並無特別限制。在一實施例中，舉例來說而不受其限制，取代反應中所用之胺類為氨。在另一實施例中，舉例來說而不受其限制，該含氮之親核劑為一疊氮化合物。所用之該疊氮化合物並無特別限制，且在一實施例中可為三甲基矽疊氮化物(TMSN3)。
本文所述用於反應中的有機溶劑並無特別限制，且應為本領域之技術人員所熟知或決定。特定溶劑之使用可取決於該反應物與所要進行之反應，以便反應能繼續。在一實施例中，舉例來說而不受其限制，使用氨進行胺化反應時，以甲醇作為溶劑。
在一實施例中，胺化反應後生成的化學式1a之化合物上，其中R2為氫原子，該化合物上之羥基與胺基係被保護的。本文前述之醇保護基可被用來保護醇基，其中R2如同上述。
該本文所用之胺保護基並無特別限制，且應為本領域之技術人員所熟知(參見Wuts,P.G.M.；Greene,T.W.Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,4th ed.；John Wiley & Sons,Inc.：Hoboken,New Jersey,2007，藉由引用併入本文)。在一實施例中，舉例來說而不受其限制，胺保護基可包括對甲氧苄基(PMB)、3,4-二甲氧苄(DMPM)或對甲氧苯基(PMP)。在一進一步之實施例中，該胺基未被保護。
例如在一實施例中，化學式1之化合物中的R1為 -CH2-CH=CH2。例如在另一實施例中，化學式1之化合物中的R1為-CH2-C(=O)R9，其中R9如本文所述。生成化學式1且R1為-CH2-C(=O)R9之該化合物的方法並無特別限制。在一實施例中，化學式1且R1為-CH2-C(=O)R9之化合物係自一化合物生成，且該化合物之R1為-CH2-CH=CH2。該轉化之方法並無特別限制。在一實施例中，舉例來說而不受其限制，該轉化係藉由氧化裂解該烯烴而生成羧酸。該羧酸可接著繼續被轉化成一酯，該轉化係使用為本領域之技術人員所知之試劑與化學步驟。
藉由氧化裂解該烯烴而生成羧酸之方法並無特別限制，且應為本領域之技術人員所熟知或決定。在一實施例中，舉例來說而不受其限制，該氧化裂解係使用四氧化鋨、過錳酸鉀、過碘酸鈉或藉由臭氧分解。
在一實施例中，化學式1之化合物的R5和R6各別為H、-CH2OR14或-CH2SO2-Ar，或者R5與R6一起成為=CH-SO2-Ar，其中Ar為芳香基且R14為H或一醇保護基。在一進一步之實施例中，化學式1之化合物的R5與R6其中之一為-CH2SO2-Ph。在一更進一步之實施例中，R5與R6其中之一為-CH2SO2-Ph，且該-CH2SO2-Ph所連結之碳原子為S組態。
生成化學式1之化合物的方法並無特別限制，且該化合物其中R5與R6如本文上述。在一實施例中，例如一化學式3之化合物被轉化成化學式1之化合物，其中R5與R6為-CH2SO2-Ph。
轉化該醇基成上述化學式1之化合物中R5與R6的方法並無特別限制。在一實施例中，舉例來說而不受其限制，於被轉化成化學式1之化合物前，該醇基被氧化成一酮(“R’-C(=O)-R”)該醇基之氧化並無特別限制，且應為本領域之技術人員所熟知或決定。在一實施例中，舉例來說而不受其限制，該氧化係使用一以鉻為基礎之試劑，例如柯林斯試劑(Collins reagent)、重鉻酸吡啶(PDC)或氯鉻酸吡啶(PCC)；活性的二甲亞碸(DMSO)，如斯文氧化(Swern oxidation)、莫法特氧化(Moffatt oxidation)或多林氧化(Doering oxidation)；或超價碘化物，如戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane)或2-碘醯基苯甲酸(2-iodoxybenzoic acid)。
於該醇基氧化成酮後，在一實施例中，舉例來說而不受其限制，該酮基可被轉化成一烯烴。轉化一酮基成一烯烴之反應並無特別限制，且應為本領域之技術人員所熟知或決定。在一實施例中，舉例來說而不受其限制，可使用彼得森烯化反應(Peterson olefination)、威悌反應(Wittig reaction)或類似機制將該酮基轉化成一烯烴。在一進一步之實施例中，舉例來說而不受其限制，係使用(EtO)2POCH2SO2Tol將該酮基轉化成一烯烴，其中Tol係為甲苯基(4-MeC6H4-)。
一旦生成該烯烴時，可使用一還原劑將該化合物還原成 烷。所用之還原劑並無特別限制，且應為本領域之技術人員所決定。在一實施例中，舉例來說而不受其限制，係使用一氫化物源進行該還原反應。所用之該氫化物源並無特別限制，且應為本領域之技術人員所熟知或決定。在一實施例中，舉例來說而不受其限制，該氫化物源為Stryker試劑([(PPh3)CuH]6)或三乙酸硼氫化鈉(NaBH(OAc)3)。
在一實施例中，化學式1之化合物的R7為氫、一至三碳之烷基或一至三碳之鹵烷基。在一進一步之實施例中，舉例來說而不受其限制，R7為一至三碳之烷基。在一更進一步之實施例中，舉例來說而不受其限制，R7為甲烷基。
製備化學式1之化合物的方法，參照下述之反應圖示1。
依據Pure Appl.Chem.2003,75,1-17所述之條件，藉由引用併入本文，可自D-(+)-葡糖醛酸-6,3-內酯得到如反應圖示1所示化學式5之化合物。化學式5之化合物中的末端醇基可被轉化成一脫離基，如甲苯磺酸根，接著以一胺(例如氨)進行親核取代，致使生成化學式1f之 化合物。與羰基二咪唑(CDI)進行反應，並以二碳酸二叔丁酯(Boc2O)保護噁唑烷酮，致使生成化學式1i之化合物。使用四氧化鋨與N-甲基嗎福林-N-氧化物氧化，接著與過碘酸鈉反應，化學式1i之化合物中的烯烴可被轉化成化學式1j之一醛。
【實例】
現在以揭露本發明實施例的實例來描述本發明，然而其並不意味著本發明係受限於本文的描述及設定。
實例1：化學式5a之化合物的製備
化學式5a之環氧的製備，係以間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)氧化化學式11之化合物，接著進行Org.Lett.2010,12,744所述之步驟。
實例2：
於一大氣壓的氮氣下，將化合物5a(1重量成份)置入一個乾燥的反應器，該反應器配備有一攪拌子與橡膠隔片。將化合物5a溶解於無水甲基第三丁基醚(MTBE，1.6體積成份)，所得之溶液冷卻至0℃。於0℃下，將(R,R)-柳醛乙二亞胺鉻(III)((R,R)-salen-Cr(III)，0.01eq.，0.03重量成份)與三甲基矽疊氮化物(TMSN3)(0.50eq.，0.25重量成份)加入該5a 之溶液，所得之反應混合物於0℃下攪拌72小時。於減壓下移除揮發物，該粗製混合物以管柱層析法分離(固定相：SiO2，溶析液：1：0-7：13之庚烷：EtOAc)，以產生單一異構物A*(0.49eq.)與B+C(0.49eq.)之無色油狀物。
實例3：化學式2a之化合物的製備
化學式2a之二元醇係依照Pure Appl.Chem.2003,75,1-17所述之條件，從D-(+)-葡糖醛酸-6,3-內酯(D-(+)-Glucurono-6,3-lactone)而製得。
實例4
將化合物2a(1重量份)溶解於CH2Cl2(14體積份)中，所得之溶液冷卻至一內部溫度為-60℃。於-60℃下，依序加入三乙胺(Et3N)(1.1eq.，0.3重量份)與甲磺醯氯(MsCl)(1.1eq.，0.3重量份)。維持該反應混合物之內部溫度低於-52℃。該反應於-60℃持續作用45分鐘，直到薄層層析法(TLC)(1：1之庚烷：EtOAc)沒有檢測出更多轉化反應。以水(5體積份)淬熄該反應，溫熱至室溫，且該有機層被分離。進一步以CH2Cl2(2×5體積份)萃取該水層，將該合併之有機層以硫酸鈉乾燥、過濾 並在真空下濃縮。以管柱層析法(固定相：SiO2，溶析液：1：0-1：1之庚烷：EtOAc)純化該粗製混合物，以得到化學式D之化合物。
實例5
將化合物2a(1重量份)溶解於CH2Cl2(5.7體積份)，所得之溶液冷卻至0℃。於0℃加入吡啶(pyridine，5.0eq.，1.1重量份)、催化的4-二甲氨基吡啶(DMAP)與對甲基苯基磺醯氯(TsCl)至該溶液。讓該反應混合物慢慢溫熱至室溫，並於室溫下攪拌直到TLC分析(展開劑：1：1之庚烷：EtOAc)顯示該反應已完成。以飽和之NH4Cl水溶液(5體積份)淬熄該反應。將有機層分離並再以飽和之NH4Cl水溶液洗滌，接著以1M之鹽酸洗滌。將該有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並在真空下濃縮。以管柱層析法(固定相：SiO2，溶析液：3：1-1：1之庚烷：EtOAc)純化該粗製混合物，以得到E。
實例6：化學式1e之化合物之製備
將化合物D或E(1重量份)溶解於7N氨-甲醇液(33體積份)，並於室溫下攪拌3天或直到TLC分析(展開劑：1：1之庚烷：EtOAc)顯示該原料已耗盡。於減壓下移除揮發物，且將該粗製混合物再溶解於 CH2Cl2並以飽和之碳酸氫鈉水溶液洗滌。將該有機層分離、以硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮，以得到粗製之1e，且其未經進一步純化便使用。
實例7
將化合物E(1重量份)溶解於二甲基甲醯胺(DMF)(20體積份)，並於室溫下加入NaN3(6.5eq.，0.82重量份)至該溶液。將該反應混合物加熱至50℃，直到TLC分析(展開劑：1：1之庚烷：EtOAc)顯示該原料已耗盡。以水淬熄該反應混合物，以乙醚稀釋並產生分層。進一步以乙醚萃取該水層，該合併之有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並於減壓下濃縮。該粗製產物G未經進一步純化便使用。
實例8：化學式1f之化合物的製備
將粗製產物G溶解於四氫呋喃(THF)(10體積份)，然後加入三苯膦(PPh3)(1.1eq.，0.58重量份)和水(1體積份)至該溶液中。於室溫下攪拌該反應混合物，直到TLC分析(展開劑：1：1之庚烷：EtOAc)顯示該原料已耗盡。以水淬熄該反應，並用乙酸乙酯(EtOAc)稀釋。產生分層後，再以EtOAc萃取該水層兩次。該合併之有機層以以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，以得到粗製產物1f，且1f未經進一步純化便使用。
實例9：化學式1g之化合物的製備
將化合物E(1重量份)溶解於二甲基甲醯胺(DMF)(20體積份)，於室溫下再加入酞醯亞胺鉀(3.0eq.，1.1重量份)至該溶液。於室溫下攪拌該反應混合物，直到TLC分析(展開劑：1：1之庚烷：EtOAc)顯示該原料已耗盡。以水淬熄該反應混合物，以乙醚稀釋並產生分層。進一步以乙醚萃取該水層，該合併之有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並於減壓下濃縮。以管柱層析法(固定相：SiO2，溶析液：1：0-1：1之庚烷：EtOAc)純化該粗製產物，以得到1g。
實例10：化學式1h之化合物的製備
將化合物1f(1重量份)溶解於CHCl3(1.1體積份)，並加入三乙胺(Et3N)(1.5eq.，0.42重量份)及羰基二咪唑(CDI)(1.5eq.，0.33重量份)至該溶液。於室溫下攪拌該反應混合物，直到TLC分析(展開劑：95：5之CH2Cl2：MeOH)顯示該原料已耗盡。以CH2Cl2稀釋該反應混合物，並以水洗滌兩次，再以鹽水洗滌一次。該有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。以管柱層析法(固定相：SiO2，溶析液：9：1-6：4之CH2Cl2：丙酮)純化該粗製產物，以得到1h。
實例11：化學式1i之化合物的製備
將化合物1h溶解於四氫呋喃(THF)(7.1體積份)，然後於室溫下加入三乙胺(Et3N)(1.2eq.，0.29重量份)、催化的4-二甲氨基吡啶(DMAP)與二碳酸二叔丁酯(Boc2O)(1.3eq.，0.71重量份)至該溶液中。於室溫下攪拌該反應，直到TLC分析(展開劑：8：2之CH2Cl2：丙酮)顯示該原料已耗盡。用乙酸乙酯(EtOAc)稀釋該反應混合物，並依序以水和1M鹽酸洗滌。該有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，以得到粗製之1i，且1i未經進一步純化便使用。
實例12：化合物1j之製備
室溫下，一烯烴1i(1.28毫莫耳)溶於CH2Cl2(8毫升)中，再加入4-甲基嗎福林-N-氧化物(NMO)(3.84毫莫耳，3.0eq.)與一OsO4水溶液(0.10M，0.020eq.)。所得之混合物用力攪拌1.5小時，然後加入0.5M亞硫酸氫鈉水溶液(10毫升)。於室溫下攪拌30分鐘後，以CH2Cl2(10毫升×3次)萃取該混合物，然後該合併之有機層以鹽水洗滌(10毫升)、以硫酸鎂乾燥、過濾並於減壓下濃縮。將所得之殘餘物溶解於CH2Cl2(10毫升)中，加入一飽和之NaHCO3水溶液(0.25毫升)，接著再緩緩加入NaIO4(3.84毫莫耳，3.0eq.)並用力攪拌。於室溫下攪拌5小時後，過濾該反應混合物，於減壓下濃縮所得之濾液，以得到粗製化合物1j。
實例13：化學式1k之化合物的製備
將化合物1i(1重量份)溶解於甲醇(MeOH)(32體積份)，於室溫下加入Cs2CO3(0.2eq.，0.13重量份)。於室溫下攪拌該反應，直到TLC分析(展開劑：8：2之CH2Cl2：丙酮)顯示該原料已耗盡。將該反應混合物分配於水和乙酸乙酯(EtOAc)之間，該有機層便可分離。再以EtOAc萃取該水層兩次，該合併之有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並於減壓下濃縮，以得到1k。
實例14：化學式1m之化合物的製備
1f(2.3克，6.3毫莫耳，1.0eq)溶於1M NaOH水溶液(30毫升)與二氧陸圜(dioxane，30毫升)中，然後一次加入溶有二碳酸二叔丁酯(1.6克，7.5毫莫耳，1.2eq.)之1,4-二氧陸圜(30毫升)的全部溶液。於室溫下攪拌該反應混合物16小時。TLC顯示該反應已完成。以1M鹽酸淬熄該反應，直到該反應混合物之酸鹼值達到6-7。於減壓下將該反應混合物之總體積減半，接著加入乙酸乙酯(100毫升)和額外的水(100毫升)分離萃取。分層後，用乙酸乙酯(2×100毫升)進一步萃取該水層，合併之有機層以鹽水(100毫升)洗滌、以硫酸鎂乾燥並濃縮成一淡黃色之油狀物。該粗製之1m未經進一步純化便用於下一步驟。
實例15：化學式1n之化合物的製備
室溫下，粗製之1m(6.3毫莫耳，1.0eq.)溶於丙酮(acetone，100毫升)，一次加入一整份之2,2-二甲氧基丙烷(7.7毫升，63毫莫耳，10eq.)，接著加入對甲苯磺酸(pTSA，69毫克，0.6毫莫耳，0.1eq.)。於室溫下攪拌該反應混合物16小時。當TLC(展開劑：1：1之庚烷：EtOAc)顯示原料已消失，表示該反應已完成。以三乙胺(0.1毫升，0.7毫莫耳，0.11eq.)淬熄該反應，且以減壓移除揮發物。將該粗製產物溶於二氯甲烷，並以管柱層析法純化以得到1n(經過兩個步驟之產率：79%)，該管柱層析係用矽膠，並以一5-10%梯度之丙酮溶於二氯甲烷作為溶析液，且該所得之1n為一黏稠無色油狀物。
實例16：化學式1o之化合物的製備
將1n(5.5克，10.8毫莫耳，1.0eq.)溶於二氯甲烷(60毫升)，於室溫下加入4-甲基嗎福林-N-氧化物(3.8克，32.4毫莫耳，3.0eq.)，接著一滴一滴加入OsO4(重量百分比2.5%，溶於t-BuOH，1.4毫升，0.11毫莫耳，0.01eq.)。攪拌該反應混合物2.5小時後，以重量百分比10%之Na2S2O3溶液(100毫升)淬熄該反應。該反應混合物攪拌15分鐘後，產生分層。以額外之二氯甲烷(2×50毫升)萃取該水層，合併之有機層以硫酸 鎂乾燥、過濾並於減壓下濃縮，以得到一種二元醇之中間產物，該中間產物未經進一步純化便直接用於後續步驟。
用另一圓底燒瓶，將NaIO4(6.9克，32毫莫耳，3.0eq)懸浮於二氯甲烷(20毫升)中，然後加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(3毫升)。將來自上一步驟之二元醇中間產物溶於二氯甲烷(40毫升)，於室溫下加入反應混合物。攪拌該反應混合物16小時。將反應溶液自反應瓶中倾析出，以飽和的碳酸氫鈉水溶液(50毫升)和鹽水(50毫升)洗滌，以硫酸鎂乾燥、過濾並於減壓下濃縮。以管柱層析法純化以得到產物1o，該管柱層析係用矽膠，並以一5-10%梯度之丙酮溶於二氯甲烷作為溶析液，且該所得之1o為一黏稠的無色油狀物(經過兩個步驟之產率：83%)。
實例17：化學式1p之化合物的製備
於0℃，胺醇(100毫克，0.27毫莫耳，1.0eq.)溶於無水之二氯甲烷(3毫升)，一次加入三乙胺(75微升，0.54毫莫耳，2.0eq.)和2-(三甲矽)乙磺醯氯(SESCl，0.1毫升，0.53毫莫耳，1.95eq.)。在移走冰浴前，於0℃攪拌該反應混合物15分鐘。然後將該反應混合物溫熱至室溫(20℃)並攪拌3小時。當TLC分析(展開劑：1：1之庚烷：EtOAc)顯示原料消失，表示該反應已完全。以飽和之氯化銨溶液(10毫升)淬熄該反應，進一步以二氯甲烷(10毫升)稀釋，並產生分層。以二氯甲烷(2×10毫升)再萃取該水層，合併之有機層以鹽水(10毫升)洗滌，以硫酸鎂乾燥並濃 縮。以管柱層析法純化該粗製產物以得到具有SES-保護之胺醇1p，該管柱層析係用矽膠，並以一10-20%梯度之丙酮溶於二氯甲烷作為溶析液，且該所得之1p為一黏稠的無色油狀物(產率：53%)。
實例18：化學式1q之化合物的製備
室溫下，SES-保護之胺醇1p(75毫克，0.14毫莫耳，1.0eq.)溶於丙酮(2.5毫升)，一次加入2,2-二甲氧基丙烷(0.17毫升，1.4毫莫耳，10eq.)，接著加入對甲苯磺酸(3毫克，0.01毫莫耳，0.1eq.)。於室溫下攪拌該反應混合物16小時。以飽和之碳酸氫鈉溶液(10毫升)淬熄該反應，並進一步以甲基第三丁基醚(MTBE)(10毫升)稀釋。分層後，以MTBE(2×10毫升)再萃取該水層。所合併之有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並於減壓下濃縮。將所得之粗製物質溶於二氯甲烷，並以管柱層析法純化以得到SES-縮丙酮保護之胺醇1q，該管柱層析係用矽膠，並以一5-10%梯度之丙酮溶於二氯甲烷作為溶析液，且該所得之1q為一無色油狀物(產率：46%)。
實例19
室溫下，粗製之疊氮基醇G(0.19毫莫耳，1.0eq.)溶於無水之二氯甲烷(2毫升)，加入咪唑(imidazole，16毫克，0.23毫莫耳，1.2eq.)、三級丁基二甲基氯矽烷(TBSCl)(34毫克，0.23毫莫耳，1.2eq.)與一觸媒 量之DMAP。於室溫下攪拌該反應混合物16小時。以水(10毫升)淬熄該反應，並進一步以二氯甲烷(10毫升)稀釋。分層後，以二氯甲烷(2×10毫升)再萃取該水層。所合併之有機層以鹽水(10毫升)洗滌，以硫酸鎂乾燥、過濾並於減壓下濃縮。以管柱層析法純化該粗製物質以得到TBS-保護之疊氮基醇H，該管柱層析係用矽膠，並以一0-50%梯度之乙酸乙酯溶於二庚烷作為溶析液，且該所得之H為一無色油狀物(產率：47%)，其中TBS係三級丁基二甲基矽基。
實例20：氫氯酸鹽之製備
室溫下，胺醇1f(500毫克，純度82.8%)溶於乙酸乙酯(3毫升)，再加入一HCl溶液(2.0M於乙酸乙酯，0.65毫升，1.0eq.)。攪拌約30分鐘後，產生沈澱。於室溫下徹夜攪拌該懸浮液，然後經由過濾收集固態物，並以乙酸乙酯(3毫升)洗滌，風乾後得到黃色固態之氫氯酸鹽1f’(390毫克，純度92.5%)。
實例21：氫氯酸鹽1f’之結晶
將上一實施例所得之氫氯酸鹽1f’(100毫克)溶於熱乙腈(2毫升)。將該溶液冷卻至室溫後，幾乎立刻產生固態結晶。持續攪拌30分鐘，然後以過濾法收集固態物，先後以乙腈(2毫升)和庚烷(2毫升)洗滌，風乾後得到淡黃色固態之氫氯酸鹽1f’(84毫克，純度96.6%)。
實例22：O,O′-二對甲苯甲醯-L-酒石酸(DPTTA)鹽1f”之製備
胺醇1f(10.0克，純度97.99%)溶於乙腈(100毫升)，然後以矽藻土(5克)濾墊過濾，並以額外之乙腈(50毫升)洗滌。將合併 之濾液冷卻至0℃，然後緩慢加入一(-)-O,O′-二對甲苯甲醯-L-酒石酸(9.6克)溶於乙腈(150毫升)之溶液，並用力攪動。於0℃下徹夜攪動，生成一乳狀懸浮液，然後以過濾法收集固體，並先後以乙腈(50毫升)與MTBE(50毫升)洗滌，接著風乾以得到一白色固態之鹽1f”(16.0克，純度99.34%)。
本發明所述之實施例可施以某些改變或修改，因此，本發明上述之實施例係意在提供說明而非予以限制。

Claims (43)

  1. 一種如化學式1’之鹽： 其中R1為-CH2-CH=CR8R8’、-CH2-C(=O)-R9或-CH2-CH2-O-R10，其中R8和R8’ 各自為氫或一烴基，該烴基可有一或多個雜原子；R9為OR11，其中R11為氫或一烴基，該烴基可有一或多個雜原子；R10 為氫或一醇保護基；R2 為氫或一醇保護基；R3和R4各自為氫、丙烯基、苯甲基或一取代苯甲基；或者R2與R3或R4其中之一形成-C(R12)(R13)-，且另一R3或R4為氫、丙烯基、苯甲基或一取代苯甲基，其中R12和R13各自為氫或一烴基，該烴基可有一或多個雜原子；R5和R6其中之一為氫，且另一者為-CH2OR14或-CH2SO2-Ar，或者R5和R6一起形成=CH-SO2-Ar，其中R14為氫或一醇保護基；且Ar為一芳香基；且R7為氫、一至三碳之烷基或一至三碳之鹵烷基；且 HX為一酸。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之鹽，其中該鹽具有如化學式1a’所示之立體化學組態
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物，其中R1為-CH2-CH=CH2、-CH2-CH=CH-CH3或-CH2-CH=C(CH3)2。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之化合物，其中R1為-CH2-CH=CH2。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物，其中R2為氫、一矽基、一醯基或一烷氧羰基。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物，其中R3和R4各自為氫、丙烯基、苯甲基或一取代苯甲基。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之化合物，其中R5和R6其中之一為氫，且另一者為-CH2SO2-Ar。
  8. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之化合物，其中R5和R6其中之一為氫，且另一者為-CH2SO2-Ar，且兩者所連接之碳原子為S組態。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之化合物，其中R7為一個一至三碳之烷基。
  10. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之化合物，其中R7為甲基。
  11. 如申請專利範圍第1至10項中任一項所述之化合物，其中所形成之該鹽係為一氫氯酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、醣酸鹽、蟻酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或一撲酸鹽。
  12. 如申請專利範圍第1至10項中任一項所述之化合物，其中所形成之該鹽係為一氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、O,O′-二對甲苯甲醯-L-酒石酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽或甲磺酸鹽。
  13. 如申請專利範圍第1至10項中任一項所述之化合物，其中所形成之該鹽係為一氫氯酸鹽或O,O′-二對甲苯甲醯-L-酒石酸鹽。
  14. 一種製備如申請專利範圍第1至13項中任一項所述之化合物之方法，包括：- 將化學式1之化合物溶於一有機溶劑中；且- 加入一提供質子之酸液至溶有該化學式1之化合物的有機溶劑中，以形成如申請專利範圍第1至13項中任一項所述之鹽，其中該化學式1之化合物為 其中，R1為-CH2-CH=CR8R8’、-CH2-C(=O)-R9或-CH2-CH2-O-R10，其中R8和R8’ 各自為氫或一烴基，該烴基可有一或多個雜原子；R9係為OR11，其中R11為氫或一烴基，該烴基可有一或多個雜原子；R10 係為氫或一醇保護基；R2 為氫或一醇保護基；R3和R4各自為氫、丙烯基、苯甲基或一取代苯甲基；或者R2與R3或R4其中之一形成-C(R12)(R13)-，且另一R3或R4為氫、丙烯基、苯甲基或一取代苯甲基，其中R12和R13各自為氫或一烴基，該烴基可有一或多個雜原子；R5和R6其中之一為氫，且另一者為-CH2OR14或-CH2SO2-Ar，或者R5和R6一起形成=CH-SO2-Ar，其中R14為氫或一醇保護基；且Ar係為一芳香基；且R7為氫、一至三碳之烷基或一至三碳之鹵烷基。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該提供質子之酸液係於室溫下加入。
  16. 如申請專利範圍第14或15項所述之方法，於加入該提供質子之酸液後，進一步包括一攪拌該溶液之步驟。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之方法，其中該攪拌係進行約2至48小時。
  18. 如申請專利範圍第14至17項中任一項所述之方法，進一步包含一過濾如申請專利範圍第1至13項中任一項所述之鹽的步驟。
  19. 如申請專利範圍第14至18項中任一項所述之方法，進一步包含一使用一第二有機溶劑進行再結晶之步驟。
  20. 如申請專利範圍第19項所述之方法，其中該再結晶係於高溫下將如申請專利範圍第1至13項中任一項所述之鹽溶解於一第二有機溶劑中；再讓該溶液冷卻使得如申請專利範圍第1至13項中任一項所述之鹽得以結晶。
  21. 如申請專利範圍第20項所述之方法，其中該第二有機溶劑係為一極性非質子性溶劑或一極性質子性溶劑。
  22. 如申請專利範圍第20項所述之方法，其中該溶劑為乙酸乙酯、四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二甲基甲醯胺(DMF)、乙腈、碳酸丙烯酯、正丁醇、異丙醇(IPA)、正丙醇、乙醇、甲醇、甲苯、1,4-二氧陸圜、氯仿、乙醚、乙酸異丙酯、甲基第三丁基醚或上述溶劑之一組合。
  23. 如申請專利範圍第20項所述之方法，其中該溶劑為乙酸乙酯。
  24. 如申請專利範圍第20至23項中任一項所述之方法，其中該高溫係該溶液之沸點。
  25. 如申請專利範圍第20至23項中任一項所述之方法，其中該高溫係自約50℃至約150℃。
  26. 如申請專利範圍第20至23項中任一項所述之方法，其中該高溫係自約75℃至約120℃。
  27. 如申請專利範圍第20至26項中任一項所述之方法，其中含有該被溶解之鹽之該溶液係被冷卻到室溫。
  28. 如申請專利範圍第20至26項中任一項所述之方法，其中含有該被溶解之鹽之該溶液係被冷卻到約從-10℃至10℃。
  29. 如申請專利範圍第20至28項中任一項所述之方法，進一步包括一過濾該再結晶鹽之步驟。
  30. 一種將如申請專利範圍第1至13項中任一項所述之鹽再結晶的方法，包 括於高溫下將如申請專利範圍第1至13項中任一項所述之鹽溶解於一第二有機溶劑中；再讓該溶液冷卻使得如申請專利範圍第1至13項中任一項所述之鹽得以結晶。
  31. 如申請專利範圍第30項所述之方法，其中該第二有機溶劑係為一極性非質子性溶劑或一極性質子性溶劑。
  32. 如申請專利範圍第30項所述之方法，其中該溶劑為乙酸乙酯、四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二甲基甲醯胺(DMF)、乙腈、碳酸丙烯酯、正丁醇、異丙醇(IPA)、正丙醇、乙醇、甲醇、甲苯、1,4-二氧陸圜、氯仿、乙醚、乙酸異丙酯或上述溶劑之一組合。
  33. 如申請專利範圍第30項所述之方法，其中該溶劑為乙酸乙酯。
  34. 如申請專利範圍第30至33項中任一項所述之方法，其中該高溫係該溶液之沸點。
  35. 如申請專利範圍第30至33項中任一項所述之方法，其中該高溫係自約50℃至約150℃。
  36. 如申請專利範圍第30至33項中任一項所述之方法，其中該高溫係自約75℃至約120℃。
  37. 如申請專利範圍第30至36項中任一項所述之方法，其中含有該被溶解之鹽之該溶液係被冷卻至室溫。
  38. 如申請專利範圍第30至36項中任一項所述之方法，其中含有該被溶解之鹽之該溶液係被冷卻到約自-10℃至10℃。
  39. 如申請專利範圍第30至38項中任一項所述之方法，進一步包括一過濾該再結晶鹽之步驟。
  40. 一種製備一軟海綿素類似物之方法，包括各使用如申請專利範圍第1至13項中任一項所述之鹽，或使用如申請專利範圍第14至39項中任一項 所述之方法。
  41. 一種製備艾日布林(eribulin)之方法，包括各使用如申請專利範圍第1至13項中任一項所述之鹽，或使用如申請專利範圍第14至39項中任一項所述之方法。
  42. 一種如化學式1a”之化合物
  43. 一種如化學式1a*之化合物
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