CN104327052A - 一种高纯度盐酸法舒地尔的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种下式(I)所示的高纯度盐酸法舒地尔的制备制备方法。
Description
【技术领域】
本发明涉及一种精细化学品的制备方法，特别是一种药品的制备方法，具体地说是一种高纯度盐酸法舒地尔的制备方法。
【背景技术】
盐酸法舒地尔(Fasudil Hydrochloride)，是日本旭化成株式会社和名古屋大学药理学研究室合作开发的一种新型异喹啉磺胺衍生物。作为一种新型、高效的血管扩张药，法舒地尔可以有效缓解脑血管痉挛，改善蛛网膜下隙出血(SAH)患者的预后，在日本于1995年被正式批准进入临床，用于防治慢性缺血性脑血管痉挛。
盐酸法舒地尔是目前唯一临床可用的Rho激酶抑制剂暨新型细胞内Ca2+拮抗剂，能强效扩血管、保护缺血脑组织，临床主要用于蛛网膜下腔出血手术后脑血管痉挛、脑缺血等的防治。鉴于Rho蛋白/Rho激酶系统在细胞分子水平生命活动中的重要意义，近年来，对于盐酸法舒地尔的研究不断深入。
对于盐酸法舒地尔的合成，目前主要只有一条路线，具体的合成路线如下所示。
以异喹啉为起始原料，磺化得到5-异喹啉磺酸，与二氯亚砜反应生成5-异喹啉磺酰氯盐酸盐，解盐得到的5-异喹啉磺酰氯与高哌嗪对接得到法舒地尔，最后用盐酸调节pH值制得目标产品盐酸法舒地尔。
为了能够规模化生产高纯度、低成本的盐酸法舒地尔，在文献基础上，对盐酸法舒地尔的制备工艺进行了优化、改进，我们以市场上能够较易买到的5-磺酰氯异喹啉盐酸盐为起始原料，首先解盐制备5-磺酰氯异喹啉，随后将其与高哌嗪进行对接、最后与浓盐酸反应成盐从而制备出盐酸法舒地尔。
【发明内容】
本发明旨在获得高纯度盐酸法舒地尔，所要解决的技术问题是通过改进的工艺直接获得高纯度的盐酸法舒地尔。通过该方法，能够 制备并精制出纯度在99.5％以上、单一杂质均在0.1％以下的盐酸法舒地尔。
本发明目的按照以下方法得到实现：
一种高纯度盐酸法舒地尔的制备方法，其具体步骤包括：
1)将式(V)化合物在碳酸氢钠溶液中解盐，得(IV)化合物；
2)将式(IV)化合物与式(III)化合物反应得到式(II)化合物；
3)将式(II)化合物与盐酸反应得到式(I)化合物；
4)将式(I)化合物精制得到高纯度的盐酸法舒地尔。
其中所述制备式(IV)化合物的反应体系中，式(V)化合物与碳酸氢钠的摩尔比为1∶1～1.3，优选1∶1.3。
其中所述制备式(II)化合物的反应体系中，式(V)化合物与式(IV)化合物的摩尔比为1∶2.5～4，优选1∶2.5。
其中所述制备式(I)化合物的反应体系中，用盐酸调节pH值，pH值区间为5.05～5.15。
其中所述制备式(I)化合物粗品的精制的反应体系中，所用溶剂选自水、甲醇或异丙醚。
【具体实施方式】
实施例仅对发明内容做进一步的说明，并不限于实施例的内容
实施例1
向50L反应釜中加入二氯甲烷16kg，5-磺酰氯异喹啉盐酸盐2kg，搅拌至完全溶解，反应体系降温至内温0～5℃。搅拌，加入碳酸氢钠800g，随后加水8kg，向反应体系中加入硅藻土0.1kg，继续搅拌10min，抽滤，分液，分出有机层，得到5-磺酰氯异喹啉的二氯甲烷溶液，备用。其与高哌嗪对接，制得法舒地尔的收率为92.8％。
实施例2
向50L反应釜中加入二氯甲烷16kg，5-磺酰氯异喹啉盐酸盐2kg，搅拌至完全溶解，反应体系降温至内温0～5℃。搅拌，加入碳酸氢钠638.4g，随后加水8kg，向反应体系中加入硅藻土0.1kg，继续搅拌10min，抽滤，分液，分出有机层，得到5-磺酰氯异喹啉的二氯甲烷溶液，备用。其与高哌嗪对接，制得法舒地尔的收率为87.9％。
实施例3
向配料桶中加入6kg水，缓慢加入2kg浓盐酸，搅拌，配制成 3N的盐酸，自然降温，备用。向配料桶中加入5.6kg水，加入2.4kg氢氧化钠，搅拌，配制成30％的氢氧化钠溶液，自然降温，备用。向50L反应釜中加二氯甲烷15kg，高哌嗪3.04kg，搅拌，降温至内温-5～0℃。将上一步制备的5-磺酰氯异喹啉的二氯甲烷溶液滴加入冷却的高哌嗪二氯甲烷溶液中，控制滴加速度，保持内温在10～15℃之间。滴加完毕后，停止冷冻降温，反应体系在15～20℃间继续搅拌反应2h。抽滤，滤液重新加入50L反应釜中，向反应釜中加入8kg水，搅拌、静置、分液，保留二氯甲烷相，将其转移至50L反应釜中，搅拌下，向二氯甲烷溶液中加入配制好的3N的盐酸，调节pH值至3左右，静置15min，分液，水相用二氯甲烷提取杂质，10kg×2，分液，水相保留，有机层合并，蒸馏回收二氯甲烷。水相用30％的氢氧化钠溶液碱化至pH＝10～11，碱化后用二氯甲烷萃取水相3次，每次10kg，合并二氯甲烷萃取液，浓缩至干，得到油状剩余物，收率92.8％。
实施例4
向配料桶中加入6kg水，缓慢加入2kg浓盐酸，搅拌，配制成3N的盐酸，自然降温，备用。向配料桶中加入5.6kg水，加入2.4kg氢氧化钠，搅拌，配制成30％的氢氧化钠溶液，自然降温，备用。向50L反应釜中加二氯甲烷15kg，高哌嗪1.9kg，搅拌，降温至内温-5～0℃。将上一步制备的5-磺酰氯异喹啉的二氯甲烷溶液滴加入冷却的高哌嗪二氯甲烷溶液中，控制滴加速度，保持内温在10～15℃之间。滴加完毕后，停止冷冻降温，反应体系在15～20℃间继续搅拌反应 2h。抽滤，滤液重新加入50L反应釜中，向反应釜中加入8kg水，搅拌、静置、分液，保留二氯甲烷相，将其转移至50L反应釜中，搅拌下，向二氯甲烷溶液中加入配制好的3N的盐酸，调节pH值至3左右，静置15min，分液，水相用二氯甲烷提取杂质，10kg×2，分液，水相保留，有机层合并，蒸馏回收二氯甲烷。水相用30％的氢氧化钠溶液碱化至pH＝10～11，碱化后用二氯甲烷萃取水相3次，每次10kg，合并二氯甲烷萃取液，浓缩至干，得到油状剩余物，收率91.4％。
实施例5
向配料桶中加入6kg水，缓慢加入2kg浓盐酸，搅拌，配制成3N的盐酸，自然降温，备用。向配料桶中加入5.6kg水，加入2.4kg氢氧化钠，搅拌，配制成30％的氢氧化钠溶液，自然降温，备用。向50L反应釜中加二氯甲烷15kg，高哌嗪1.14kg，搅拌，降温至内温-5～0℃。将上一步制备的5-磺酰氯异喹啉的二氯甲烷溶液滴加入冷却的高哌嗪二氯甲烷溶液中，控制滴加速度，保持内温在10～15℃之间。滴加完毕后，停止冷冻降温，反应体系在15～20℃间继续搅拌反应2h。抽滤，滤液重新加入50L反应釜中，向反应釜中加入8kg水，搅拌、静置、分液，保留二氯甲烷相，将其转移至50L反应釜中，搅拌下，向二氯甲烷溶液中加入配制好的3N的盐酸，调节pH值至3左右，静置15min，分液，水相用二氯甲烷提取杂质，10kg×2，分液，水相保留，有机层合并，蒸馏回收二氯甲烷。水相用30％的氢氧化钠溶液碱化至pH＝10～11，碱化后用二氯甲烷萃取水相3次，每次10kg，合并二氯甲烷萃取液，浓缩至干，得到油状剩余物，收率 85.8％。
实施例6
向配料桶中加入10kg水，缓慢加入2kg浓盐酸，搅拌，配制成2N的盐酸，自然降温，备用。油状剩余物，加入5.6kg甲醇、2.8kg水，待油状物全溶，滴加2N的盐酸，调节反应体系pH值，直至pH＝5.12。减压浓缩反应液至干，冷却，向剩余物中加入2.8kg水，搅拌，加热至全溶，加入0.14kg活性炭，保温搅拌30min，趁热过滤，滤液降温至室温，搅拌下，降温至0～5℃，继续搅拌20h，离心分离，滤饼加入至2.8kg乙醇中，搅拌打浆30min，离心分离，得到类白色固体1.95kg，即盐酸法舒地尔粗品，收率93.6％。
实施例7
向配料桶中加入10kg水，缓慢加入2kg浓盐酸，搅拌，配制成2N的盐酸，自然降温，备用。油状剩余物，加入5.6kg甲醇、2.8kg水，待油状物全溶，滴加2N的盐酸，调节反应体系pH值，直至pH＝4.99。减压浓缩反应液至干，冷却，向剩余物中加入2.8kg水，搅拌，加热至全溶，加入0.14kg活性炭，保温搅拌30min，趁热过滤，滤液降温至室温，搅拌下，降温至0～5℃，继续搅拌20h，离心分离，滤饼加入至2.8kg乙醇中，搅拌打浆30min，离心分离，得到类白色固体1.95kg，即盐酸法舒地尔粗品，收率81.4％。
实施例8
将盐酸法舒地尔粗品加至6.25kg甲醇中，搅拌，加热至回流， 30min后，趁热将滤液移至结晶釜，搅拌，滤液降温至室温，搅拌下加入7kg异丙醚，反应体系于室温下搅拌2h，抽滤，40℃以下真空干燥，粉碎，得白色产品盐酸法舒地尔1.64kg，收率84.0％。
Claims (7)
1.一种高纯度盐酸法舒地尔的制备方法，其特征包括以下步骤：
1)将式(V)化合物在碳酸氢钠溶液中解盐，得(IV)化合物；
2)将式(IV)化合物与式(III)化合物反应得到式(II)化合物；
3)将式(II)化合物与盐酸反应得到式(I)化合物；
4)将式(I)化合物精制得到高纯度的盐酸法舒地尔。
2.如权利要求1所述的一种高纯度盐酸法舒地尔的制备方法，其特征在于：所述制备式(IV)化合物的反应体系中，式(V)化合物与碳酸氢钠的摩尔比为1∶1～1.3。
3.如权利要求1和2所述的一种高纯度盐酸法舒地尔的制备方法，其特征在于：所述制备式(IV)化合物的反应体系中，式(V)化合物与碳酸氢钠的摩尔比为1∶1.3。
4.如权利要求1所述的一种高纯度盐酸法舒地尔的制备方法，其特征在于：所述制备式(II)化合物的反应体系中，式(V)化合物与式(IV)化合物的摩尔比为1∶2.5～4。
5.如权利要求1和4所述的一种高纯度盐酸法舒地尔的制备方法，其特征在于：所述制备式(II)化合物的反应体系中，式(V)化合物与式(IV)化合物的摩尔比为1∶2.5。
6.如权利要求1所述的一种高纯度盐酸法舒地尔的制备方法，其特征在于：所述制备式(I)化合物的反应体系中，用盐酸调节pH值，pH值区间为5.05～5.15。
7.如权利要求1所述的一种高纯度盐酸法舒地尔的制备方法，其特征在于：所述制备式(I)化合物粗品的精制的反应体系中，所用溶剂选自水、甲醇或异丙醚。
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