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CN104254527A - 抗菌的喹啉衍生物 - Google Patents

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CN104254527A CN201380021790.5A CN201380021790A CN104254527A CN 104254527 A CN104254527 A CN 104254527A CN 201380021790 A CN201380021790 A CN 201380021790A CN 104254527 A CN104254527 A CN 104254527A
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Abstract

本发明涉及根据通式(Ia)或通式(Ib)的新颖的取代的喹啉衍生物：

Description

抗菌的喹啉衍生物
本发明涉及可用于治疗细菌性疾病的新颖的取代的喹啉衍生物，包括但不限于由病原性分枝杆菌，例如结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、麻风分枝杆菌、鸟分枝杆菌以及海分枝杆菌，或病原性葡萄球菌或链球菌引起的疾病。
发明背景
结核分枝杆菌是结核病(TB)的病原体，结核病是一种遍及全世界分布的严重且潜在致命的感染。来自世界卫生组织的估计值指示每年超过800万人感染TB，并且每年200万人死于结核病。在过去的十年中，TB病例已经在世界范围增长20％成为最贫穷的社会的最重负担。如果这些趋势继续下去，那么TB发病率将在接下来的二十年增加41％。自从引入一种有效的化学疗法五十年来，TB仍然是位于AIDS之后的世界上成人死亡的主要感染原因。使TB流行病复杂化的是多药耐受菌株的涨潮(rising tide)，以及致死性的与HIV的共生。HIV阳性并且感染TB的人比HIV阴性的人30倍地更可能患上活性TB，并且TB是世界范围每三分之一具有HIV/AIDS的人死亡的原因。
用于治疗结核病的目前途径都涉及多种试剂的组合。例如，由美国公共卫生署推荐的方案是异烟肼、利福平和吡嗪酰胺的组合持续两个月，随后是单独的异烟肼和利福平再持续四个月。在感染HIV的患者中，这些药物再继续七个月。对于感染结核分枝杆菌的多药耐受菌株的患者而言，将试剂，例如乙胺丁醇、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、乙硫异烟胺、环丝氨酸、环丙沙星以及氧氟沙星，添加至这些组合疗法中。在结核病的临床治疗中既不存在有效的单一试剂，也不存在提供少于六个月持续时间的疗法的可能性的试剂的任何组合。
对于通过使得实现有助于患者和提供者顺应性的方案而改进当前治疗的新药存在高度医学需要。较短的方案以及需要较少监督的那些方案是实现该需要的最佳方式。当一起给予四种药物时，在加强期或杀菌期过程中，来自治疗的大部分益处出现在前2个月；细菌负担在很大程度上被减少，并且患者变得不再有传染性。需要4个月至6个月的继续或灭菌期来消除持久性杆菌并最小化复发的风险。将治疗缩短至2个月或更少的有效力的灭菌药物将是极其有益的。通过需要较少集中监督而便利顺应性的药物也是被需要的。显而易见地，减少治疗的全长和药物给予的频率两者的化合物将提供最大益处。
并发TB流行病是多药耐受菌株或MDR-TB的增加的发病率。世界范围高达百分之四的所有病例被认为MDR-TB-耐受四药标准(four-drugstandard)的最有效药物异烟肼和利福平的那些。当不治疗时，MDR-TB是致命的，并且不可以通过标准疗法而充分治疗，所以治疗需要多达2年的“二线”药物。这些药物通常是有毒的、昂贵的且边缘有效的。在缺乏有效疗法的情况下，传染性MDR-TB患者继续传播疾病，通过MDR-TB菌株产生新的感染。对于具有新的作用机制的新药存在高度医学需要，该新药可能对耐药，特别是MDR菌株展现活性。
如在上文或下文中所使用，术语“耐药”是一个被微生物学的普通技术人员所很好理解的术语。耐药的分枝杆菌是以下分枝杆菌，该分枝杆菌不再易受至少一种先前有效的药物影响；该分枝杆菌已经形成经受被至少一种先前有效的药物的抗生攻击的能力。耐药菌株可以将该经受能力传递给其子代。所述耐受性可以归因于改变其对一种单一药物或对不同药物的敏感性的细菌细胞中的随机遗传突变。MDR结核病是归因于至少耐受异烟肼和利福平的细菌(耐受或不耐受其他药物)的耐药结核病的一种具体形式，异烟肼和利福平是目前两种最强大的抗-TB药物。因此，无论何时在上文或下文中使用，“耐药”包括多药耐受。
控制TB流行病的另一个因素是潜伏性TB的问题。不管教十年的结核病(TB)防治规划如何，但是仍有约20亿人无症状地被结核分枝杆菌感染。这些个体中约10％在其寿命过程中处于发展为活性TB的风险。TB的全球流行被HIV患者由TB的感染以及多药耐受TB菌株(MDR-TB)的出现所激化。潜伏性TB的再活化对于疾病发展而言是一个高风险因素并且导致32％的HIV感染个体死亡。为了控制TB流行病，需要发现可以杀死休眠性或潜伏性杆菌的新药。休眠性TB可以被再活化，以通过若干因素引起疾病，像通过使用免疫抑制剂而抑制宿主免疫力，这些免疫抑制剂是像抗肿瘤坏死因子α或干扰素-γ的抗体。在HIV阳性患者的情况下，可用于潜伏性TB的唯一预防性治疗是两个月-三个月的利福平、吡嗪酰胺方案。该治疗方案的疗效仍不清楚并且此外，治疗的长度在资源受限的环境中是一种重要约束。由此可见，对于鉴定可以作为带有潜伏性TB杆菌的个体的化学预防剂的新药存在强烈需要。结核杆菌通过吸入进入健康个体；它们被肺的肺泡巨噬细胞所吞噬。这导致有效力的免疫应答以及肉芽肿的形成，肉芽肿由T细胞包围的被结核分枝杆菌感染的巨噬细胞组成。在6-8周的期间后，宿主免疫应答通过被巨噬细胞包围的某些细胞外杆菌、类上皮细胞和周围淋巴组织层的坏死和干酪样物质的累积导致被感染细胞死亡。在健康个体的情况下，大部分分枝杆菌在这些环境中被杀死，但小部分杆菌仍存活，并且认为其以非复制、低代谢(hypometabolic)状态存在，并且对抗-TB药物(像异烟肼)有耐药力。这些杆菌可以在改变的生理环境中维持甚至持续个体的一生，而不显示疾病的任何临床症状。然而，在10％的这些病例中，这些潜伏性杆菌可以再活化而引起疾病。关于这些顽固性细菌发展的假说之一是人类损害中的病理生理环境，也就是降低的氧张力、营养限制以及酸性pH。已经假定这些因素使得这些细菌对主要的抗分枝杆菌药物显型地有耐药力。
除了管理TB流行病之外，还存在耐受一线抗生试剂的急迫问题。一些重要的实例包括耐青霉素肺炎链球菌、耐万古霉素肠球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、多药耐受沙门氏菌。
耐受抗生素的后果是严重的。由耐受性微生物引起的感染不能对治疗做出应答，造成疾病的延长和更大的死亡风险。治疗失败还导致更长期的传染性，这增加了在社区中活动的感染人数，并且因此使一般人群暴露于接触耐受性菌株感染的风险之中。医院是世界范围抗微生物剂耐受性问题的关键构成。高度易感的患者、集中且延长的抗微生物剂使用和交互感染的组合已经造成高度耐受性的细菌性病原体的感染。
用抗微生物剂自我药疗是引起耐受性的另一主要因素。自我药疗的抗微生物剂可能是不必要的，通常是不适当地给药的，或可能不包含适当量的活性药物。
患者对推荐治疗的顺应性是另一主要问题。患者忘记服药，当他们开始感觉变好时中断其治疗，或可能不能负担整个疗程，由此创造了微生物适应而非被杀死的理想环境。
因为对多种抗生素出现耐受性，医师面临不存在有效疗法的感染。此类感染的发病率、死亡率和财务成本为世界范围的卫生保健系统强加了增加的负担。
因此，对于治疗细菌性感染，尤其是分支杆菌感染(包括耐药性和潜伏性分支杆菌感染)以及还有其他细菌性感染，尤其是由耐受性细菌菌株引起的那些感染的新的化合物存在高度需要。
WO 2004/011436、WO 2005/070924、WO 2005/070430、WO2005/075428以及WO 2007/014885公开了某些具有抗分枝杆菌，特别是抗结核分枝杆菌活性的取代的喹啉衍生物。WO 2005/117875描述了具有抗耐受性分枝杆菌菌株活性的取代的喹啉衍生物。WO 2006/067048描述了具有抗潜伏性结核病活性的取代的喹啉衍生物。这些取代的喹啉衍生物中的一种具体化合物描述于Science(科学)(2005)，307，223-227中，并且其作用方式描述于WO 2006/035051中。
WO 2006/131519、WO 2007/000434、WO 2007/000435、WO2007/000436、WO 2007/014934、WO 2007/014940以及WO 2007/014941公开了某些具有抗细菌(例如葡萄球菌和链球菌)活性的取代的喹啉衍生物。
WO 2008/068266、WO 2008/068267、WO 2008/068268、WO2008/068269、WO 2008/068270以及WO 2008/068272公开了某些具有抗分枝杆菌，特别是抗结核分枝杆菌，以及还有抗细菌(例如葡萄球菌和链球菌)活性的取代的喹啉衍生物。
其他取代的喹啉公开于US-5,965,572(美国)中，用于治疗耐抗生素感染，并且公开于WO 00/34265中，用于抑制细菌性微生物的生长。
本发明的目的是提供新颖的化合物，具体是取代的喹啉衍生物，这些化合物具有抑制细菌生长尤其是分枝杆菌的生长，但是还有其他细菌，例如链球菌和葡萄球菌的生长的特性，并且这些化合物因此有用于治疗细菌性疾病，特别是由以下病原性细菌引起的那些疾病，例如肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌或结核分枝杆菌(包括潜伏性疾病并且包括耐药性结核分枝杆菌菌株)、牛分枝杆菌、麻风分枝杆菌、鸟分枝杆菌以及海分枝杆菌。
发明概述
本发明涉及根据化学式(Ia)或(Ib)的新颖的取代的喹啉衍生物：
包括其任何立体化学异构形式，其中
p是一个等于1、2、3或4的整数；
R1是氢、氰基、氰基C1-6烷基、甲酰基、羧基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、多卤代C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷硫基C1-6烷基、-C＝N-OR11、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、R9bR10bN-C(＝O)-、芳基C1-6烷基、芳基羰基、R9aR10aN-C1-6烷基、二(芳基)C1-6烷基、芳基、C3-6环烷基、R9aR10aN-、R9aR10aN-C(＝O)-、C1-4烷基-S(＝O)2-、或Het；
R2是氢、C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、羟基、巯基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、单或二(C1-6烷基)氨基、氨基、吡咯烷子基(pyrrolidino)或一个具有化学式的基团，其中Y是CH2、O、S、NH或N-C1-6烷基；
R3是氢、卤素、C1-6烷基、芳基或Het；
R4是芳基1或Het；
R6是氢、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、Het、HetC1-6烷基或-C(＝NH)-NH2；
R7是氢、C1-6烷基或单或二(C1-6烷基)氨基；
R8是氧代；或
R7和R8一起形成基团-CH＝CH-N＝；
R9a和R10a连同它们附接至其上的氮原子一起形成一个选自下组的基团，该组由以下各项组成：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、4-硫代吗啉基、2，3-二氢异吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1，2，3，6-四氢吡啶基、六氢-1H-吖庚因基、六氢-1H-1，4-二吖庚因基、六氢-1，4-氧氮杂卓基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基以及三嗪基，每个基团任选地被1、2、3或4个取代基取代，每个取代基独立地选自C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、卤素、芳基C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷硫基C1-6烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基；
R9b和R10b各自独立地表示氢、C1-6烷基、芳基或Het；
R11是氢或C1-6烷基；
芳基是一个选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的同素环，各自任选地被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自羟基、羟基C1-6烷基、卤素、氰基、氰基C1-6烷基、硝基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、任选地被苯基取代的C2-6烯基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1- 6烷基、多卤代C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基或单-或二(C1-6烷基)氨基羰基；
芳基1是一个选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的同素环，各自任选地被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自羟基、羟基C1-6烷基、卤素、氰基、氰基C1-6烷基、硝基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、Het、单-或二(C1-6烷基)氨基羰基、或C1-4烷基-S(＝O)2-；
Het是一个选自以下各项的单环的杂环：N-苯氧基哌啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、4-硫代吗啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；或一个选自以下各项的二环的杂环：喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二噁英基或苯并[1，3]二噁茂基；每个单环的和二环的杂环任选地被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基C1-6烷基；
其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
无论何时在此使用，术语“具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物”或“根据本发明的化合物”意指还包括其药学上可接受的盐或其N-氧化物形式或其溶剂化物。
具有化学式(Ia)和(Ib)的化合物在以下方面是相互关联的，例如一种根据化学式(Ib)的化合物(其中R8等于氧代并且R7等于氢)是一种根据化学式(Ia)的化合物(其中R2等于氢)的互变异构等效物(酮-烯醇互变异构)。
在Het的定义中，意在包括这些杂环的所有可能的异构形式，例如，吡咯基包括1H-吡咯基和2H-吡咯基。
如果不另外规定，那么适当时，如在上文或下文中所提及的具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物的取代基的定义中所列的芳基、芳基1或Het(参见例如R4或R6)可以通过任何环碳或杂原子附接至具有化学式(Ia)或(Ib)的分子的剩余部分。因此，例如，当Het是咪唑基时，它可以是1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基等。
从取代基画向环系统的线指示该键可以附接至任何适合的环原子。
如在上文或下文中所提及的药学上可接受的盐意在包括根据化学式(Ia)或化学式(Ib)的化合物能够形成的治疗活性的无毒酸加成盐形式。可以通过用适当的酸处理根据化学式(Ia)或化学式(Ib)的化合物来获得所述酸加成盐，这些酸是例如无机酸，例如氢卤酸，特别是盐酸、氢溴酸，硫酸、硝酸以及磷酸；有机酸，例如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸以及双羟萘酸。
可以通过用适当有机和无机碱处理，将包含酸性质子的具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物转化为其治疗活性的无毒金属或胺加成盐形式。如在上文或下文中所提及的药学上可接受的盐意在还包括具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物的化合物能够形成的治疗活性的无毒金属或胺加成盐形式(碱加成盐形式)。适当的碱加成盐形式包括例如铵盐、碱金属和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱的盐，例如伯、仲和叔脂肪族的和芳香族的胺，例如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环定、吡啶、喹啉和异喹啉，苄星青霉素，N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇，海巴明(hydrabamine)盐，以及与氨基酸的盐，例如像精氨酸、赖氨酸等。
相反地，可以通过用一种适当的碱或酸处理，将所述酸或碱加成盐形式转化为游离形式。
术语药学上可接受的盐还包括具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物能够形成的季铵盐(季胺)，这是通过具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物的碱性氮与一种适当的季铵化试剂之间的反应，该季铵化试剂是例如像任选取代的C1-6烷基卤、芳基C1-6烷基卤、C1-6烷基羰基卤、芳基羰基卤、HetC1-6烷基卤或Het羰基卤，例如甲基碘或苄基碘。优选地，Het表示一个选自呋喃基或噻吩基的单环的杂环；或一个选自苯并呋喃基或苯并噻吩基的二环的杂环；每个单环的和二环的杂环可以任选地被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、烷基和芳基的组。优选地，该季铵化试剂是一种C1-6烷基卤。也可使用具良好离去基团的其他反应物，例如C1-6烷基三氟甲磺酸酯、C1-6烷基甲磺酸酯以及C1-6烷基对甲苯磺酸酯。季胺具有带正电荷的氮。药学上可接受的平衡离子包括氯、溴离子、碘、三氟乙酸盐、乙酸盐、三氟甲磺酸盐、硫酸盐、磺酸盐。优选地，该平衡离子是碘。可以使用离子交换树脂引入选择的平衡离子。
优选地，术语药学上可接受的盐意指如上文所提及的药学上可接受的酸和碱加成盐。
术语溶剂化物包括具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物能够形成的水合物和溶剂加成形式，连同其盐。此类形式的实例是例如水合物、醇化物以及类似物。
在本申请的框架中，根据本发明的化合物固有地旨在包括其所有立体化学异构形式。如在上文或下文中所使用，术语“立体化学异构形式”定义了具有化学式(Ia)和(Ib)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的盐、溶剂化物或生理功能衍生物可以具有的所有可能立体异构形式。除非另外指出或指明，化合物的化学命名表示所有可能的立体化学异构形式的混合物。具体而言，立体中心可以具有R-或S-构型；在二价环状(部份地)饱和的基团上的取代基可以具有顺式-或反式-构型。包含双键的化合物可在所述双键处具有E(entgegen)或Z(zusammen)立体化学。术语顺式、反式、R、S、E以及Z被本领域的普通技术人员所熟知。具有化学式(Ia)和(Ib)的化合物的立体化学异构形式显而易见地旨在被包括在本发明的范围内。3.特别感兴趣的是立体化学纯的那些具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物。
遵循CAS命名惯例，当分子中存在具有已知绝对构型的立体中心时，指定编号最小的手性中心(参考中心)为R或S标示符号(基于Cahn-Ingold-Prelog顺序规则)。
当指明特定的立体异构形式时，意指所述形式基本上不含其他一种或多种异构体，即与少于50％、优选少于20％、更优选少于10％、甚至更优选少于5％、进一步优选少于2％、最优选少于1％的其他一种或多种异构体相关。因此，当将具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物例如指定为一种特定的对映异构体时，意指该化合物基本上不含其它对映异构体。
具有化学式(Ia)和(Ib)的化合物以及一些中间体化合物在其结构中具有立体中心，这可以形成至少两种立体化学不同的结构。在下面的结构中，用*指示立体中心。
具有化学式(Ia)和(Ib)的化合物可以合成为对映异构体的混合物，特别是外消旋混合物形式，这些对映异构体可以遵循本领域已知的拆分程序彼此分离。分离具有化学式(Ia)和(Ib)的化合物的对映异构形式的方式涉及使用手性固定相的液相层析。所述纯立体化学异构形式还可以衍生自适当起始物质的相对应的纯立体化学异构形式，其条件是反应立体特异性地进行。优选地，如果希望一个特定的立体异构体，所述化合物将通过立体专一制备方法而合成。这些方法将有利地使用对映异构体纯的起始材料。
具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物的互变异构形式意在包括其中例如烯醇基团被转化为酮基基团的那些具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(酮-烯醇互变异构)。本发明的具有化学式(Ia)和(Ib)的化合物及中间体的互变异构形式旨在被本发明的范围所包括。
本发明化合物的N-氧化物形式意在包括其中一个或若干个叔氮原子被氧化为所谓的N-氧化物的具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物。
遵循本领域已知的用于将三价氮转变为其N-氧化物形式的程序，可以将具有化学式(Ia)和(Ib)的化合物转化为相应的N-氧化物形式。通常可以通过将具有化学式(Ia)或(Ib)的起始材料与一种适当的有机或无机过氧化物进行反应以进行所述N-氧化反应。适当的无机过氧化物包括，例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物(如过氧化钠、过氧化钾)；适当的有机过氧化物可以包括过氧酸，例如像过氧苯甲酸或卤素取代的过氧苯甲酸(如3-氯过氧苯甲酸)，过氧链烷酸(如过氧乙酸)，烷基氢过氧化物(如叔丁基氢过氧化物)。适合的溶剂是，例如水、低级醇(如乙醇和类似物)、烃类(如甲苯)、酮类(如2-丁酮)、卤代烃(如二氯甲烷)和此类溶剂的混合物。
在此申请的框架中，根据本发明的化合物固有地旨在包括其化学元素的全部同位素组合在本申请的框架中，特别当关于根据化学式(Ia)或(Ib)的化合物提及时，化学元素包括这一元素的所有同位素与同位素混合物，是天然存在的或合成地产生的，具有天然丰度或呈同位素富集的形式。具体而言，当提及氢时，应该将其理解为是指1H、2H、3H及其混合物；当提及碳时，应该将其理解为是指11C、12C、13C、14C及其混合物；当提及氮时，应该将其理解为是指13N、14N、15N及其混合物；当提及氧时，应该将其理解为是指14O、15O、16O、17O、18O及其混合物；并且当提及氟时，应该将其理解为是指18F、19F及其混合物。
因此根据本发明的化合物固有地包括具有一种或多种元素的一个或多个同位素的化合物及其混合物，该化合物及其混合物包括放射性化合物，也称为放射性标记的化合物，其中一种或多种非放射性原子已经由它的放射性同位素之一替代。术语“放射性标记的化合物”意指包含至少一个放射性原子的根据化学式(Ia)或(Ib)的任何化合物、其药学上可接受的盐或其N-氧化物形式或其溶剂化物。例如，可以用正电子或用发射伽马的放射性同位素标记一种化合物。对于放射性配体结合技术(膜受体测定)，3H-原子或125I-原子是有待替代的所选原子。对于成像，最常用的发射正电子的(PET)放射性同位素是11C、18F、15O和13N，所有的这些是加速器产生的并且对应地具有20、100、2和10分钟的半衰期。由于这些放射性同位素的半衰期是如此短，仅可行的是在让加速器在用于产生它们的原地的情况下使用它们，因此限制了它们的使用。这些中最广泛使用的是18F、99mTc、201T1以及123I。这些放射性同位素的操作、它们的产生、分离以及掺入一种分子对于普通技术人员而言是已知的。
特别地，放射性原子是选自下组：氢、碳、氮、硫、氧以及卤素。优选地，该放射性原子选自下组：氢、碳和卤素。
具体而言，该放射性同位素选自下组：3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br以及82Br。优选地，该放射性同位素选自下组：3H、11C以及18F。
在本申请的框架中，C1-6烷基表示一个具有从1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如像甲基、乙基、丙基、2-甲基-乙基、戊基、己基等。C1-6烷基的优选亚组是C1-4烷基，C1-4烷基表示一个具有从1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如像甲基、乙基、丙基、2-甲基-乙基等。
在本申请的框架中，C2-6烯基是一个具有从2至6个碳原子，包含一个双键的直链或支链烃基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等；C2-6炔基是一个具有从2至6个碳原子，包含一个三键的直链或支链烃基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等；C3-6环烷基是一个具有从3至6个碳原子的环状饱和烃基，并且通常是环丙基、环丁基、环戊基以及环己基。
在本申请的框架中，卤素是一个选自下组的取代基：氟、氯、溴和碘。优选地，卤素是溴、氟或氯；特别是氯或溴。
在本申请的框架中，将多卤代C1-6烷基定义为单-或多卤代取代的C1-6烷基，例如具有一个或多个氟原子的甲基，例如二氟甲基或三氟甲基，1，1-二氟-乙基等。在多卤代C1-6烷基的定义中，如果有超过一个卤素原子附接至C1-6烷基基团，它们可以相同或不同。
一个感兴趣的实施例涉及一种具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物，其中R1是氢、氰基、羧基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、多卤代C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、R9bR10bN-C(＝O)-、芳基、R9aR10aN-、R9aR10aN-C(＝O)-、C1-4烷基-S(＝O)2-或Het；特别地，R1是氢、氰基、羧基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、多卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基C1-6烷基、R9bR10bN-C(＝O)-、芳基、C1-4烷基-S(＝O)2-或Het；更特别地，R1是卤素尤其是溴、C1-4烷基-S(＝O)2-尤其是CH3-(S＝O)2-或Het尤其是吡啶基。
一个第二感兴趣的实施例涉及如在上文作为一个感兴趣的实施例所提及的具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物或其亚组，其中p是1或2；特别地，p是1。
一个第三感兴趣的实施例涉及如在上文作为一个感兴趣的实施例所提及的具有化学式(Ia)的化合物或其亚组，其中R2是氢、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、单或二(C1-6烷基)氨基、氨基或一个具有化学式的基团，其中Y是CH2、O、S、NH或N-C1-6烷基；特别地，R2是C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、单或二(C1-6烷基)氨基、或一个具有化学式的基团，其中Y是CH2或O；更特别地，R2是C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；甚至更特别地，R2是C1-6烷氧基尤其是甲氧基、或一个具有化学式的基团，其中Y是O。
一个第四感兴趣的实施例涉及如在上文作为一个感兴趣的实施例所提及的具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物或其任何亚组，其中R3是氢、卤素或C1-6烷基；特别地，R3是氢。
一个第五感兴趣的实施例涉及如在上文作为一个感兴趣的实施例所提及的具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物或其任何亚组，其中R4是芳基1；特别地，R4是苯基或萘基，各自任选地被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-4烷基-S(＝O)2-；更特别地，R4是任选地被1、2或3个取代基取代的苯基或萘基，每个取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C1-4烷基-S(＝O)2-；甚至更特别地，R4是任选地被1个取代基取代的苯基或萘基，所述取代基选自卤素尤其是氯、氰基或C1-4烷基-S(＝O)2尤其是CH3-(S＝O)2-。
一个第六感兴趣的实施例涉及如在上文作为一个感兴趣的实施例所提及的具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物或其任何亚组，其中R4是Het；特别地，R4是一个选自以下各项的单环的杂环：N-苯氧基哌啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；每个单环的杂环任选地被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；更特别地，R4是一个选自以下各项的单环的杂环：哌啶基、吡唑基、呋喃基或吡啶基，尤其是吡唑基或吡啶基；每个单环的杂环任选地被1个取代基取代，该取代基选自卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，特别是羟基。
一个第七感兴趣的实施例涉及如在上文作为一个感兴趣的实施例所提及的具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物或其任何亚组，其中R6是氢、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、Het、或-C(＝NH)-NH2；具体地，R6是氢、C1-6烷基、芳基C1-6烷基或-C(＝NH)-NH2；更具体地，R6是氢、C1-6烷基、苯基C1-6烷基或-C(＝NH)-NH2；甚至进一步具体地，R6是氢、C1-6烷基、苄基或苯乙基。
一个第八感兴趣的实施例涉及如在上文作为一个感兴趣的实施例所提及的具有化学式(Ib)的化合物或其任何亚组，其中R7是氢或C1-6烷基尤其是乙基，并且R8是氧代；特别地，R7是氢并且R8是氧代。
一个第九感兴趣的实施例涉及如在上文作为一个感兴趣的实施例所提及的具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物或其任何亚组，其中该化合物是一种具有化学式(Ia)的化合物。
一个第十感兴趣的实施例涉及如在上文作为一个感兴趣的实施例所提及的具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物或其任何亚组，其中该化合物是一种具有化学式(Ib)的化合物。
一个第十一感兴趣的实施例涉及如在上文作为一个感兴趣的实施例所提及的具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物或其任何亚组，其中将R1放置在喹啉环的位置6中。
在本申请的框架中，如下编号具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物的喹啉环：
一个第十二感兴趣的实施例涉及如在上文作为一个感兴趣的实施例所提及的具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物或其任何亚组，其中芳基是萘基或苯基，更优选是苯基，各自任选地被一个或两个取代基取代，每个取代基独立地选自卤素，例如氯；氰基；烷基，例如甲基；或烷氧基，例如甲氧基。
一个第十三感兴趣的实施例涉及如在上文作为一个感兴趣的实施例所提及的具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物或其任何亚组，其中芳基1是萘基或苯基，更优选是苯基，各自任选地被一个或两个取代基取代，这些取代基选自卤素，例如氯；氰基；C1-6烷基，例如甲基；烷氧基，例如甲氧基；C1-6烷硫基，例如甲硫基；或C1-4烷基-S(＝O)2-，例如甲基-S(＝O)2-。
一个第十四感兴趣的实施例涉及如在上文作为一个感兴趣的实施例所提及的具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物或其任何亚组，其中Het是哌啶基、呋喃基、吡啶基、苯并呋喃基或苯并[1，3]二噁茂基。
一个第十五感兴趣的实施例涉及如在上文作为一个感兴趣的实施例所提及的具有化学式(Ia)的化合物或其任何亚组，其中以下定义中的一个或多个(优选所有)适用：
p是1；
R1是卤素，特别是溴、氯或氟；C1-6烷硫基，特别是甲硫基；C1-4烷基-S(＝O)2-，特别是甲基-S(＝O)2-；或Het，特别是吡啶基；
R2是C1-6烷氧基，特别是甲氧基，或Het，特别是吗啉基；
R3是氢；
R4是在3-或4-位中任选地被以下各项取代的苯基：卤素，特别是氯，氰基或C1-4烷基-S(＝O)2-，特别是甲基-S(＝O)2-；以及
R6是氢、C1-6烷基特别是甲基、苯基C1-6烷基特别是苄基或苯乙基，或-C(＝NH)-NH2。
一个第十六感兴趣的实施例涉及如在上文作为一个感兴趣的实施例所提及的具有化学式(Ib)的化合物或其任何亚组，其中以下定义中的一个或多个(优选所有)适用：
p是1；
R1是卤素，特别是溴、氯或氟；C1-6烷硫基，特别是甲硫基；C1-4烷基-S(＝O)2-，特别是甲基-S(＝O)2-；或Het，特别是吡啶基；
R3是氢；
R4是在3-或4-位中任选地被以下各项取代的苯基：卤素特别是氯、氰基或C1-4烷基-S(＝O)2-特别是甲基-S(＝O)2-；
R6是氢、C1-6烷基特别是甲基、苯基C1-6烷基特别是苄基或苯乙基，或-C(＝NH)-NH2；
R7是氢或C1-6烷基尤其是乙基；以及
R8是氧代。
根据本发明的优选化合物选自以下化合物：
包括其任何立体化学异构形式；其N-氧化物，其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
药理学
根据本发明的化合物出人意料地显示适于治疗细菌感染，包括分枝杆菌感染，特别是由病原性分枝杆菌，例如结核分枝杆菌(包括其潜伏性和耐药形式)、牛分枝杆菌、鸟分枝杆菌、麻风分枝杆菌以及海分枝杆菌引起的疾病。本发明因此还涉及用作药物，特别是用作用于治疗细菌感染(包括分枝杆菌感染)的药物的如在上文中所定义的具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物及其立体化学异构形式、其药学上可接受的盐或其N-氧化物形式或其溶剂化物。
另外，本发明还涉及具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物及其立体化学异构形式、其药学上可接受的盐或其N-氧化物形式或其溶剂化物、连同如在下文中所描述的其任何药物组合物用于生产用于治疗细菌感染(包括分枝杆菌感染)的药剂的用途。
因此，在另一个方面中，本发明提供了一种治疗患有细菌感染(包括分枝杆菌感染)或有此危险的患者的方法，该方法包括向该患者给予一个治疗有效量的根据本发明的化合物或药物组合物。
除其抗分枝杆菌活性之外，根据本发明的化合物针对其他细菌也是有活性的。一般而言，细菌性病原体可以分为革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体。具有抗革兰氏阳性和革兰氏阴性两种病原体的抗生素化合物通常被认为具有广谱活性。本发明的化合物被认为针对革兰氏阳性和/或革兰氏阴性细菌病原体，特别是革兰氏阳性细菌病原体是有活性的。具体而言，本发明化合物针对至少一种革兰氏阳性细菌，优选针对若干种革兰氏阳性细菌，最优选针对一种或多种革兰氏阳性细菌和/或一种或多种革兰氏阴性细菌是有活性的。
本发明化合物具有杀菌或抑菌活性。
革兰氏阳性和革兰氏阴性好氧和厌氧细菌的实例包括葡萄球菌，例如金黄色葡萄球菌；肠球菌，例如粪肠球菌；链球菌，例如肺炎链球菌、变形链球菌、化脓链球菌；杆菌，例如枯草芽孢杆菌；李斯特菌，例如单核细胞增生李斯特菌；嗜血杆菌，例如流感嗜血杆菌；莫拉氏菌，例如卡他莫拉菌；假单胞菌属，例如铜绿假单胞菌；以及埃希氏菌，例如大肠杆菌。革兰氏阳性病原体，例如葡萄球菌、肠球菌和链球菌是特别重要的，这是因为耐受性菌株的发展，这些耐受性菌株难以处理，并且一旦建立，就难以从例如医院环境根除。此类菌株的实例是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)、耐青霉素肺炎链球菌以及多重耐受屎肠球菌。
本发明的化合物还显示抗耐受性细菌菌株的活性。
本发明的化合物针对金黄色葡萄球菌是尤其有活性的，包括耐受性金黄色葡萄球菌，例如像耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。
因此，本发明还涉及具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物及其立体化学异构形式、其药学上可接受的盐或其N-氧化物形式或其溶剂化物、连同如在下文中所描述的其任何药物组合物用于生产用于治疗细菌感染(包括由葡萄球菌引起的感染)的药剂的用途。
因此，在另一个方面中，本发明提供了一种治疗患有细菌感染(包括由葡萄球菌引起的感染)或有此危险的患者的方法，该方法包括向该患者给予一个治疗有效量的根据本发明的化合物或药物组合物。
不被任何理论所束缚，据教导本发明化合物的活性在于抑制F1F0 ATP合酶，特别是抑制F1F0 ATP合酶的F0复合物，更特别是抑制F1F0 ATP合酶的F0复合物的亚基c，通过耗尽细菌的细胞ATP水平来杀死该细菌。因此，特别地，本发明的化合物对依赖F1F0 ATP合酶的适当功能而存活的细胞是有活性的。
可以通过本发明化合物治疗的细菌感染包括，例如，中枢神经系统感染，外耳感染，中耳感染，诸如急性中耳炎，硬脑膜窦感染，眼睛感染，口腔感染，例如牙齿、牙龈和粘膜感染，上呼吸道感染，下呼吸道感染，泌尿生殖器感染，胃肠道感染，妇科感染，败血症，骨与关节感染，皮肤和皮肤结构感染，细菌性心内膜炎，烧伤，手术的抗细菌预防，以及免疫抑制患者(例如接受癌症化学疗法的患者或器官移植患者)中的抗细菌预防。
无论何时在上文或下文中使用，这些化合物可以治疗细菌感染意指这些化合物可以治疗被一种或多种细菌菌株的感染。
本发明还涉及一种组合物，该组合物包括一种药学上可接受的载体以及作为活性成分的、一种治疗有效量的根据本发明的化合物。根据本发明的这些化合物可以被配制为用于给药目的的不同药物形式。作为适当的组合物，可以引用所有通常用于全身性给药的组合物。为了制备本发明的药物组合物，将一种有效量的特定化合物(任选地呈加成盐形式)作为活性成分与一种药学上可接受的载体组合在均匀掺合物中，该载体可以采用广泛多种形式，取决于用于给药的所希望的制剂的形式。所希望地是，这些药物组合物处于单位剂型，具体地是适用于经口给予或通过肠胃外注射剂给予的单位剂型。例如，在制备处于口服剂型的这些组合物中，可以采用任何常见药物介质，在口服液体制剂(例如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况下，诸如像，水、乙二醇、油、醇以及类似物；或在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，固体载体，例如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂以及类似物。因为它们使得给予变得容易，所以片剂和胶囊代表最有利的口服剂型，在这些情况下明显采用了固体药物载体。对于不经肠组合物来说，载体通常将包括至少呈大部分的无菌水，但也可以包括其他成分例如以辅助溶解性。可以制备例如可注射溶液，其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖溶液的混合物。还可以制备可注射悬浮液，在该情况下，可以使用适当液体载体、悬浮剂等。还包括旨在使用前不久转化为液体形式制剂的固体形式制剂。
取决于给予方式，该药物组合物将优选地包括按重量计从0.05％至99％，更优选地按重量计从0.1％至70％，甚至更优选地按重量计从0.1％至50％的一种或多种有效成分，以及按重量计从1％至99.95％，更优选地按重量计从30％至99.9％，甚至更优选地按重量计从50％至99.9％的一种药学上可接受的载体，所有的百分数都基于组合物的总重量。
该药物组合物另外可以包含本领域已知的不同其他成分，例如，润滑剂、稳定剂、缓冲剂、乳化剂、粘度调节剂、表面活化剂、防腐剂、香味剂或着色剂。
尤其有利的是以单位剂型配制上述药物组合物，以便易于给予和使剂量均一。如在此使用的单位剂型指的是适合作为单位剂量的物理离散单位，各单位含有预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末包(powder packet)、糯米纸囊剂(wafer)、栓剂、可注射溶液或混悬液以及类似剂型，及其分离的多个。当然，根据本发明的化合物的每日剂量将随着所采用的化合物、给予模式、所希望的治疗以及所针对的分枝杆菌疾病而变化。然而，一般而言，当根据本发明的化合物以不超过1克(例如，在从10至50mg/kg体重的范围内)的每日剂量给予时，将获得令人满意的结果。
考虑到具有化学式(Ia)或化学式(Ib)的化合物针对细菌感染是有活性的事实，本发明化合物可以与其他抗细菌剂组合以便有效地对抗细菌感染。
因此，本发明还涉及(a)根据本发明的一种化合物，以及(b)一种或多种其他抗细菌剂的一个组合。
本发明还涉及(a)根据本发明的一种化合物，以及(b)一种或多种其他抗细菌剂的一个组合，该组合用作一种药品。
本发明还涉及如上文直接定义的组合或药物组合物用于治疗细菌感染的用途。
本发明还可以包括一种药物组合物，该组合物包括一种药学上可接受的载体以及作为活性成分的一种治疗有效量的(a)根据本发明的一种化合物，以及(b)一种或多种其他抗细菌剂。
当作为一个组合给出时，本领域的普通技术人员可以确定(a)根据本发明的化合物以及(b)一种或多种其他抗细菌剂的重量比。如本领域的普通技术人员所熟知的，所述比率以及精确的剂量以及给予的频率取决于根据本发明的具体化合物以及所使用的一种或多种其他抗细菌剂、正治疗的具体病况、正治疗的病况的严重性、具体患者的年龄、体重、性别、饮食、给予的时间以及总体身体健康状况、给予模式连同个体可以服用的其他药物。此外，显而易见的是，有效每天量可以取决于所治疗的受试者的应答和/或取决于开处本发明的化合物的医生的评估而减少或增加。用于该具有化学式(Ia)或(Ib)的本化合物与另一种抗细菌剂的具体重量比可以范围是从在从1/10至10/1，更具体地从1/5至5/1，甚至更具体地从1/3至3/1。
根据本发明的这些化合物以及该一种或多种其他抗细菌剂可以组合在一个单一制剂中或者它们可以被配置为分开的制剂，这样使得它们可以同时地、分开地或顺序地给予。因此，本发明还涉及一种产品，该产品包含包(a)根据本发明的一种化合物，以及(b)一种或多种其他抗细菌剂，以作为一个组合的制剂，用于在细菌感染的治疗中同时地、分开地或顺序地使用。
可以与具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物组合的其他抗细菌剂是例如本领域已知的抗细菌剂。其他抗细菌剂包括β-内酰氨类的抗生素，例如天然青霉素、半合成青霉素、天然头孢菌素、半合成头孢菌素、头霉素、1-氧杂头孢烯、克拉维酸、青霉烯、碳青霉烯、诺卡杀菌素、单菌霉素；四环素、脱水四环素、蒽环霉素；氨基糖苷；核苷，例如N-核苷、C-核苷、碳环核苷、杀稻瘟菌素S；大环内酯，例如12元环大环内酯、14元环大环内酯、16元环大环内酯；安沙霉素；肽，例如博来霉素、短杆菌肽、多粘菌素、杆菌肽、含有内酯键的大环肽抗生素、放线菌素、安福霉素、卷曲霉素、偏端霉素、恩拉霉素、米卡霉素、新制癌菌素、涂链霉素、紫霉素、维吉霉素；环己酰亚胺；环丝氨酸；变曲霉素；肉瘤霉素A；新生霉素；灰黄霉素；氯霉素；丝裂霉素；烟曲霉素；莫能菌素；吡咯尼群；磷霉素；夫西地酸；D-(对羟基苯基)甘氨酸；D-苯基甘氨酸；烯二炔。
可以与具有化学式(Ia)或(Ib)的本发明化合物组合的具体抗生素是例如苄基青霉素(钾、普鲁卡因、苄星)、苯氧基甲基青霉素(钾)、苯氧乙基青霉素钾、丙匹西林、羧苄青霉素(二钠、苯基钠、茚满基钠)、磺苄西林、替卡西林二钠、甲氧西林钠、苯唑西林钠、氯唑西林钠、双氯西林、氟氯西林、氨苄西林、美洛西林、哌拉西林钠、阿莫西林、环己西林、海他西林(hectacillin)、舒巴坦钠、盐酸酞氨西林、盐酸巴氨西林、匹美西林、头孢氨苄、头孢克洛、头孢来星、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢沙定、头孢匹林钠、头孢噻吩钠、头孢乙腈钠、头孢磺啶钠、头孢噻啶、头孢曲秦、头孢哌酮钠、头孢孟多、盐酸头孢替安、头孢唑啉钠、头孢唑肟钠、头孢噻肟钠、盐酸头孢甲肟、头孢呋辛、头孢曲松钠、头孢他啶、头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦、拉氧头孢、克拉维酸、亚胺培南、氨曲南、四环素、盐酸金霉素、地美环素、土霉素、美他环素、多西环素、罗利环素、米诺环素、盐酸柔红霉素、多柔比星、阿柔比星、硫酸卡那霉素、卡那霉素B、妥布霉素、硫酸庆大霉素、地贝卡星、阿米卡星、小诺米星、核糖霉素、硫酸新霉素、硫酸巴龙霉素、硫酸链霉素、二氢链霉素、越霉素A、潮霉素B、安普霉素、西索米星、硫酸奈替米星、盐酸大观霉素、盐酸阿司米星、有效霉素、春雷霉素、多氧菌素、杀稻瘟菌素S、红霉素、依托红霉素、磷酸竹桃霉素、醋竹桃霉素(tracetyloleandomycin)、吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、泰洛星、伊维菌素、麦迪霉素、硫酸博来霉素、硫酸培洛霉素、短杆菌肽S、多粘菌素B、杆菌肽、硫酸粘杆菌素、粘杆菌素甲磺酸钠、恩拉毒素、米卡霉素、维吉尼霉素、硫酸卷曲霉素、紫霉素、恩维霉素、万古霉素、放线菌素D、新制癌菌素、贝他定、胃酶抑素、莫能菌素、拉沙洛西、沙利霉素、两性霉素B、制霉菌素、那他霉素、曲古霉素、普卡霉素、林可霉素、克林霉素、棕榈酸盐酸克林霉素、黄霉素、环丝氨酸、培西洛星、灰黄霉素、氯霉素、棕榈酸氯霉素、丝裂霉素C、吡咯尼群、磷霉素、夫西地酸、二环霉素、泰妙菌素、西卡宁。
可以与具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物组合的其他抗分枝杆菌剂是例如利福平(＝利肺宁(rifampin))；异烟肼；吡嗪酰胺；阿米卡星；乙硫异烟胺；乙胺丁醇；链霉素；对氨基水杨酸；环丝氨酸；卷曲霉素；卡那霉素；氨硫脲；PA-824；喹啉类/氟喹啉类，例如像莫西沙星、加替沙星、氧氟沙星、环丙沙星、司帕沙星；大环内酯类，例如像克拉霉素、氯法齐明、阿莫西林与克拉维酸；利福霉素类；利福布汀；利福喷汀；WO2004/011436中所披露的化合物。
通用制备
根据本发明的这些化合物通常可以通过一系列步骤进行制备，每个这些步骤是技术人员已知的。
具有化学式(Ia)的化合物(其中R6是氢，所述化合物由化学式(Ia-1)表示)可以通过以下制备：在一种适合的溶剂(如二氯甲烷或异丙醇)中，例如用一种适合的酸(如三氟乙酸或盐酸)将具有化学式(II-a)的中间体(其中P1是一种适合的保护基团，如C1-6烷氧基羰基基团，尤其是叔丁氧基羰基基团)脱保护；可替代地，P1可以表示一个芳基C1-6烷氧基羰基基团如苄氧基羰基并且脱保护可以通过在一种适合的溶剂(如二氯甲烷)中用三溴化硼处理而实现。
具有化学式(Ib)的化合物(其中R6是氢，R7是氢并且R8是氧代，所述化合物由化学式(Ib-2)表示)可以通过以下制备：在一种适合的溶剂(如四氢呋喃或异丙醇)中，用一种适合的酸(例如盐酸或三氟乙酸)将具有化学式(IIa)的中间体脱保护。
具有化学式(Ia)的化合物可以通过以下制备：例如在己烷中的正丁基锂的存在下，在包括例如四氢呋喃中的二异丙胺的溶剂系统中，使具有化学式(Va)的中间体与具有化学式(VIa)的化合物进行反应。可替代地，该反应可以例如在正丁基锂的存在下，在四氢呋喃中的N-(1-甲基乙基)-2-丙胺溶液中实现。两个反应优选在较低温度下实现，例如约-70℃至-78℃。一个另外的替代方案包括在二异丙基酰胺锂的存在下，在包括例如四氢呋喃、庚烷和乙苯的溶剂系统中实现该反应。还可以使用一种酸性介质(例如乙酸)中的氰基硼氢化钠并且在一种适合的溶剂(如甲醇)中实现该反应。
探索适当的温度、稀释以及反应时间以优化以上反应从而获得一种希望的化合物被认为是在普通技术人员的知识内的。
可以根据本领域已知的基团转化反应，通过将具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物相互转化来进一步制备具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物。
遵循本领域已知的用于将三价氮转变为其N-氧化物形式的程序，可以将具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物转化为相应的N-氧化物形式。通常可以通过将具有化学式(Ia)或(Ib)的起始材料与一种适当的有机或无机过氧化物进行反应以进行所述N-氧化反应。适当的无机过氧化物包括，例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物(如过氧化钠、过氧化钾)；适当的有机过氧化物可以包括过氧酸，例如像过氧苯甲酸或卤素取代的过氧苯甲酸(如3-氯过氧苯甲酸)，过氧链烷酸(如过氧乙酸)，烷基氢过氧化物(如叔丁基氢过氧化物)。适合的溶剂是，例如水、低级醇(如乙醇和类似物)、烃类(如甲苯)、酮类(如2-丁酮)、卤代烃(如二氯甲烷)和此类溶剂的混合物。
具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R1表示卤素，例如溴)可以通过以下转化为具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R1表示芳基或Het)：在一种适合的催化剂(例如像Pd(OAc)2或Pd(PPh3)4)的存在下，在一种适合的碱(例如像K3PO4、K2CO3或Na2CO3)，以及一种适合的溶剂(例如像甲苯或1，2-二甲氧基乙烷(DME))的存在下，与芳基-B(OH)2或Het-B(OH)2或其衍生物反应。
类似地，具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R1是卤素，例如溴)可以通过以下转化为具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R1是烷基，例如甲基)：在一种适合的催化剂(例如像Pd(PPh3)4)的存在下，在一种适合的溶剂(例如像甲苯或1，2-二甲氧基乙烷(DME))中，用一种适当的烷基化试剂(如CH3B(OH)2或(CH3)4Sn)处理。
具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R1是卤素，特别是溴或芳基C1-6烷基)可以通过以下转化为具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R1是氢)：在一种适合的催化剂(例如像钯/碳)的存在下，并且在一种适合的溶剂(例如像一种醇，例如甲醇)的存在下，与HCOONH4反应。可替代地，此类转化可以例如使用正丁基锂，在一种适合的溶剂(如乙醚)中实现。
具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R1是卤素，特别是溴或氯并且R6不同于氢，例如一个芳基C1-6烷基基团，如1-乙基苯基)可以通过以下转化为具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R1是氢并且R6是氢)：在乙酸的存在下，在一种适合的溶剂(如甲醇)中，用钯/碳氢化。
具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R1是卤素，特别是溴)可以通过以下转化为一种化合物(其中R1是甲酰基)：在正丁基锂以及一种适合的溶剂(例如像四氢呋喃)的存在下，与N，N-二甲基甲酰胺反应。这些化合物然后可以通过以下进一步转化为具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R1是-CH2-OH)：与一种适合的还原剂(例如像NaBH4)反应，并且在一种适合的溶剂(例如像一种醇例如甲醇，以及四氢呋喃)的存在下。
具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R1是卤素，特别是溴)也可以通过以下转化为一种化合物(其中R1是羧基)：在正丁基锂的存在下，在己烷中用例如二氧化碳处理。
具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R1是羧基)可以通过以下转化为具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R1是Het-NH-CO-)：在例如1-羟基苯并三唑以及N′-(乙基甲酰亚氨基)-N，N-二甲基-1，3-丙二酰胺的存在下在一种合适的溶剂(如二氯甲烷)中用一种适当的Het-NH2化合物进行处理。
具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R1是C2-6烯基)可以通过以下制备：在一种适合的催化剂(例如像Pd(PPh3)4)的存在下，在一种适合的溶剂(例如像N，N-二甲基甲酰胺)的存在下，使具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R1是卤素，例如溴等)与三丁基(C2-6烯基)锡(例如像三丁基(乙烯基)锡)反应。这一反应优选在升高的温度下进行。
具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R1是R9aR10aN-)可以通过以下制备自具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R1是卤素，例如溴等)：在一种适合的催化剂(例如像三(二亚苄基丙酮)钯)，一种适合的配体(例如像2-(二-叔丁基膦基)联苯基)，一种适合的碱(例如像叔丁醇钠)以及一种适合的溶剂(例如像甲苯)的存在下，与R9aR10aNH或其功能衍生物反应。例如，当R1表示吡啶基时，具有化学式(Ia)或(Ib)的所述初始化合物可以在一种适合的催化剂(如四(三苯基膦)-钯)和一种适合的碱(如碳酸钾)的存在下，并且在一种适合的溶剂(如1，2-二甲氧基乙烷)中，与一种吡啶化合物(如硼酸1，3-丙二醇环酯)反应。
具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R1是-C＝N-OR11)可以通过以下制备自具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R1是甲酰基)：在一种适合的溶剂(例如像吡啶)的存在下，与盐酸羟胺或C1-6烷氧基胺盐酸化物反应。
具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R1是-CH2-NH2)可以通过以下制备自具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R1是甲酰基)：在H2，一种适合的催化剂(例如像钯/碳)以及一种适合的溶剂(例如像NH3/醇，例如NH3/甲醇)的存在下还原。具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R1是-CH2-NH2)可以通过以下转化为具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R1是-CH2-N(C1-6烷基)2)：在氰基硼氢化钠，乙酸以及一种适合的溶剂(例如像乙腈)的存在下，与一种适合的醛或酮试剂(例如像多聚甲醛或甲醛)反应。
具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R1是R9aR10aN-CH2-)可以通过以下制备：在一种适合的还原剂(例如像BH3CN)，一种适合的溶剂(例如像乙腈和四氢呋喃)以及一种适合的酸(例如像乙酸)的存在下，使具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R1是甲酰基)与一种具有化学式R9aR10aN-H的适合的试剂反应。
具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R1是氨基)可以通过以下制备：在一种适合的溶剂(例如像甲苯)中，使具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R1是羧基)与一种适合的叠氮化物(例如像叠氮磷酸二苯酯(DPPA))以及一种适合的碱(例如像三乙胺)反应。使获得的产物经历库尔修斯(Curtius)反应，并且通过添加三甲基硅烷基乙醇，形成了一种氨基甲酸酯中间体。在下一步骤中，使这一中间体与四丁基溴化铵(TBAB)在一种适合的溶剂(例如像四氢呋喃)中反应，以获得氨基衍生物。
具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R1是氨基羰基、单或二(烷基)氨基羰基或R9aR10aN-C(＝O)-)可以通过以下制备：使具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R1是羧基)与一种适合的胺、一种适合的偶联剂(例如像羟基苯并三唑)、一种适合的活化剂(例如像1，1’-羰基二咪唑或N，N’-二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)、一种适合的碱(例如像三乙胺)以及一种适合的溶剂(例如像四氢呋喃和亚甲基氯)反应。
具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R1是芳基羰基)可以通过以下制备：在第一步骤(a)中，在正丁基锂和一种适合的溶剂(例如像四氢呋喃)的存在下，使具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R1是卤素，例如溴等)与一种适合的芳基醛反应。这一反应优选在较低温度下进行，例如像-70℃。在下一步骤(b)中，在一种适合的溶剂(例如像亚甲基氯)的存在下，用一种适合的氧化剂(例如像氧化锰)氧化步骤(a)中获得的产物。
具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R4是被卤素取代的苯基)可以通过以下转化为具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R4是被Het取代的苯基)：在一种适合的催化剂(例如像Pd(PPh3)4)的存在下，在一种适合的碱(例如像Na2CO3)以及一种适合的溶剂(例如像甲苯或1，2-二甲氧基乙烷(DME))和一种醇(例如甲醇)的存在下，与Het-B(OH)2反应。
具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R1是卤素，特别是溴)可以通过以下转化为具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R1是氰基)在三[μ-[(1，2-η：4，5-η)-(1E，4E)-1，5-二苯基-1，4-戊二烯-3-酮]]二钯(Pd2(dba)3)和[1，1′-双(二苯基膦基-κP)二茂铁]二氯化钯(dppf))的存在下，在一种适合的溶剂(例如像二甲基甲酰胺)中，与一种氰基衍生物(例如氰化锌)反应。
具有化学式(Ia)的化合物(其中R2是甲氧基)可以通过以下转化为对应的具有化学式(Ib)的化合物(其中R8是氢并且R9是氧代)：在一种适合的酸(例如像盐酸)和一种适合的溶剂(例如像二噁烷或四氢呋喃)的存在下水解。
可以使用常规技术将具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R6是氢)转化为对应的具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R6不同于氢)。例如，具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R6是C1-6烷基)可以通过烷基化具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R6是氢)制备，例如在R6是甲基的情况下，通过在三乙酰氧基硼氢化钠的存在下，在一种适合的溶剂(如二氯甲烷)中，用水性甲醛处理。具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R6是芳基C1-6烷基)可以通过芳基烷基化具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R6是氢)制备，例如通过在一种碱(如碳酸钾)的存在下，在一种适合的溶剂(如乙腈)中，用一种适当的芳基C1-6烷基卤处理。具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R6是芳基C1-6烷基)可以通过处理具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R6是氢)制备，例如通过在一种适合的溶剂(如二氯甲烷)中，用一种适当的醛(如苯甲醛)，用三乙酰氧基硼氢化钠处理。
具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R6是氢)可以例如通过以下转化为对应的具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R6是-C(＝NH)-NH2)：在一种适合的溶剂(如乙腈)中，用1H-吡唑-1-甲脒和一种碱(如三乙胺)处理。
可以使用常规技术将具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R6不同于氢)转化为对应的具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R6是氢)。例如，具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R6是一个芳基C1-6烷基基团，例如乙基-1-苯基基团)可以通过以下转化为对应的具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物(其中R6是氢)：在钯/碳的存在下，在一种适合的溶剂(如甲醇)中氢化。
显然在前述和以下反应中，这些反应产物可以从该反应介质中分离出，并且，如果需要的话，根据本领域中通常已知的方法学(诸如，萃取、结晶和层析)进行进一步纯化。更加显然，以多于一种对映异构体的形式存在的反应产物可以通过已知的技术(具体地是制备型层析，诸如制备型HPLC、对掌性层析)从它们的混合物中分离。还可以通过超临界流体层析(SCF)获得单独的非对映异构体或单独的对映异构体。
这些起始材料以及中间体是可商购的化合物或根据本领域中通常已知的常规反应程序可以制备的化合物。可以例如根据描述于Xiaocong(小从)M.Ye el(叶埃尔)，Bioorganic&Medieinal Chemistry Letters(生物有机与药物化学快报)，20(2010)2195-2199，Michel Guillaume(米歇尔·纪尧姆)等人，Organic Process Research and Development(有机工艺研究与发展)2007，11，1079-1086以及WO 2005/123081中的程序制备在以上方法中可用作起始材料的哌啶酮化合物。用于制备可用作喹啉起始材料的化合物的不同程序描述于上面提及的WO说明书中。
具体而言，具有化学式(II-a)的中间体可以遵循反应方案(1)制备：
方案1
在反应方案(1)中，该喹啉化合物与一种哌啶-4-酮衍生物在一种适合的溶剂(如四氢呋喃)中反应，例如与己烷中的正丁基锂反应。
在方案(1)中使用的喹啉起始材料可以按常规方式制备，例如根据以下方案(1-a)，当R3是氢时：
方案1-a
在方案(1-a)中，步骤(a)包括苯丙酰胺化合物的环化与氧代基团向卤素(Hal)基团(优选氯)的转化，例如通过在一种适合的溶剂(如二甲基甲酰胺)中用三氯氧磷处理。
在步骤(b)中，所得卤素(Hal)基团可以按常规方式转化为适当的R2基团，例如通过用一种醇盐化合物(如甲醇钠)在一种适合的溶剂(如甲醇)中处理，以形成一个C1-6烷氧基基团尤其是甲氧基基团。
在方案(1)中使用的喹啉起始材料可以根据以下方案(1-b)制备，当R3是卤素尤其是氯时：
方案1-b
在方案(1-b)中，步骤(a)包括在一种卤化剂尤其是氯化剂(如三氯化磷)的存在下，在升高的温度(例如约80℃)下，一种氨基苯衍生物与一种苯丙酸衍生物反应。
在步骤(b)中，2-Hal基团可以按常规方式转化为所希望的R2基团，例如用一种适当的烷氧基化剂(如一种醇钠，例如甲醇钠)，以引入一个烷氧基基团，优选在一种适合的溶剂(例如甲醇)中。
在方案(1)中使用的喹啉起始材料可以根据以下方案(1-c)制备，当R3是烷基，芳基或Het时：
方案1-c
在方案(1-c)中，步骤(a)包括在升高的温度(例如约180℃)下，一种氨基苯基烷酮与一种适当的β-氧代苯(或杂环基)-丙酸烷基(alk)酯优选苯丙酸酯(例如乙酯)反应。
在步骤(b)中，将所得喹啉衍生物还原，以将附接至喹啉核的3位的氧代基团转化为亚甲基(-CH2-)基团，例如通过在一种适合的溶剂(如1，2-乙二醇)中，优选在升高的温度(如约100℃)下，与肼反应，随后添加一种碱(如氢氧化钾)。
在步骤(c)中，2-氧代基团可以按常规方式转化为卤素(Hal)基团(例如氯基)，这是通过在苄基三乙基氯化铵的存在下，在一种适当的溶剂(如三氯氧磷)中，优选在升高的温度(如80℃)下，用一种适当的卤化剂处理。
在步骤(d)中，2-卤素基团可以按常规方式转化为所希望的R2基团，例如用一种适当的烷氧基化剂(如一种醇钠，例如甲醇钠)，以引入一个烷氧基基团，优选在一种适合的溶剂(例如甲醇)中。
在方案(1)中使用的哌啶-4-酮衍生物是通常已知的并且可以通过已知程序或文献中已知的那些的类似程序制备。例如，此类衍生物可以根据以下反应方案(2)制备。
在步骤(a)中，处理一种哌啶衍生物(其中P4表示氧代基团的前体基团，如C1-4亚烷基二氧基二氧基基团，尤其是1，2-亚乙基二氧基基团)，以将该前体基团转化为所希望的氧代基团，例如通过用一种酸(如盐酸)处理，以实现将C1-4亚烷基二氧基基团转化为氧代基团。在步骤(b)中，保护基团P1可以按常规方式引入。因此，例如，当P1基团是C1-6烷氧基羰基基团时，可以在一种碱(如三乙胺)的存在下并且在一种适合的溶剂(如四氢呋喃)中，用一种适当的二-C1-6烷基二碳酸酯(如二碳酸二叔丁酯)处理该哌啶-4-酮化合物。
可替代地，可以根据反应方案(3)，通过还原对应的3，4-二氢吡啶化合物制备上面的哌啶-4-酮衍生物：
方案3
在这一反应中，在一种适合的溶剂(如四氢呋喃)中，优选在约-78℃的温度下，将3，4-二氢吡啶化合物例如用一种还原剂(如氢三(1-甲基丙基)(1-)硼酸锂)还原。
实验部分
一些化合物或中间体的一个或多个立体碳原子的绝对立体化学构型或双键的构型并未经实验确定。然而，此类异构形式可以毫无疑义地由本领域的普通技术人员使用本领域已知的方法(例如像NMR)而表征。认为意识到用于确定实际立体化学构型的最适当方法位于技术人员的知识内。
在下文中，“BTEAC”意指苄基三乙基氯化铵，“n-BuLi”意指正丁基锂，“DCM”意指二氯甲烷(CH2Cl2)，“DIPE”意指二异丙醚，“DME”意指1，2-二甲氧基乙烷，“DMF”意指N，N-二甲基甲酰胺，“dppf”意指[1，1′-双(二苯基膦基-κP)二茂铁]二氯化钯，“EtOAc”意指乙酸乙酯，“EtOH”意指乙醇，“MeOH”意指甲醇(CH3OH)，“Pd2(dba)3”意指三[μ-[(1，2-η：4，5-η)-(1E，4E)-1，5-二苯基-1，4-戊二烯-3-酮]]二钯(也意指三(二亚苄基丙酮)二钯)，“RT”意指室温，“RM”意指反应温度，“THF”意指四氢呋喃，并且“SFC”意指超临界流体层析。
A.中间体的制备
实例A1
中间体1的制备
将吗啉(4.5ml)中的6-溴-2-氯-3-[(4-氯苯基)甲基]喹啉(1g，0.0027mol)的混合物在90℃下搅拌过夜，倾倒进冰水中。将沉淀物过滤，用H2O洗涤并且在60℃下、在真空中干燥，以产生1.01g的中间体1(90％)。
实例A2
a)中间体2的制备
在0℃下，将CH2Cl2(80ml)中的4-(甲硫基)苯丙酰氯(9g，0.042mol)溶液滴加至CH2Cl2(70ml)中的4-溴苯胺(7.19g，0.042mol)和N，N-二乙基乙胺(6.4ml，0.046mol)溶液中。将该混合物在RT下搅拌过夜并且倾倒进水中。将有机层用CH2Cl2萃取，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且将溶剂蒸发至干燥。将残余物从DIPE/CH2Cl2中结晶。将沉淀物滤出并干燥，以产生5.5g的中间体2(38％)。
b)中间体3的制备
在5℃下，将DMF(1.81ml，0.0236mol)，然后是中间体2(5.5g，0.0157mol)分部分地添加至POCl3(10.2ml，0.011mol)。将该混合物在90℃下搅拌过夜，然后冷却至RT并倾倒进冰水中。将有机层用CH2Cl2萃取，用10％K2CO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且将溶剂蒸发至干燥。通过硅胶柱层析(洗脱液：环己烷/CH2Cl250/50；15-40μm)纯化残余物。将纯的级分收集并且将溶剂蒸发至干燥，以产生：2.15g的中间体3。
c)中间体4的制备
将CH3OH(5.6ml)中的CH3ONa 33％中的中间体3(2.15g，0.0057mol)的溶液和CH3OH(50ml)搅拌并回流过夜，然后冷却至0℃。将沉淀物过滤，用CH3OH洗涤并且在60℃下、在真空中干燥，以产生：1.75g的中间体4(82％)。
d)中间体5的制备
在-20℃下，在N2流下，将n-BuLi(1.6M在己烷中)(8.015ml，12.824mol)滴加至THF(18ml)中的二异丙胺(1.797ml，12.824mmol)溶液中。将该混合物在-20℃下搅拌20分钟，然后冷却至-70℃。添加THF(40ml)中的中间体4(4g，10.687mmol)的溶液。将该混合物在-70℃下搅拌1小时。在-70℃下，添加THF(16ml)中的1，1-二甲基乙基4-氧代-1-哌啶甲酸酯(3.194g，16.03mmol)的溶液，然后在-70℃下搅拌1小时。在-30℃下，添加水和EtOAc。将有机层分离，用水然后是盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且将溶剂蒸发至干燥。通过硅胶柱层析(默克公司(Merck)，200g，SiO215-40μm；洗脱液：环己烷/EtOAc：80/20)纯化残余物(7.5g)。将纯的级分收集并且将溶剂蒸发至干燥，从而产生1.95g的中间体5(32％)。
e)中间体6的制备
将DCM(40ml)中的中间体5(1.95g，3.4mmol)和3-氯过氧苯甲酸(2.514g，10.2mmol)的混合物搅拌过夜。将该混合物倾倒进10％碳酸钾水溶液中并且用DCM萃取。将有机层分离，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且将溶剂蒸发至干燥，以产生2.6g的中间体6(106.859％)。
实例A3
a)中间体7的制备
以类似于中间体5的方式制备中间体7，起始于6-溴-3-[(4-氯苯基)甲基]-2-甲氧基喹啉(5g，13.787mmol)和1，1-二甲基乙基4-氧代-1-哌啶甲酸酯(3.297g，16.545mmol)。通过硅胶柱层析(B6745；SiO210-40μm；450g；环己烷/EtOAc 90/10)纯化残余物。将所希望的级分收集并且将洗脱液蒸发，以产生3.2g的中间体7(41.31％)。
b)中间体8的制备
将在DME(99ml)中的中间体7(3.92g，0.0070mol)、3-(1，3，2-二氧杂己硼烷-2-基)吡啶(2.27g，0.0140mol)和Pd(PPh3)4的溶液、MeOH(52ml)和2M K2CO3溶液(14.4ml)在90℃下搅拌两小时，然后冷却至室温，倾倒进水中并用DCM萃取。将有机层分离，用MgSO4干燥，过滤并且将溶剂蒸发。通过硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，从99/1/0.1至94/6/0.6)纯化残余物。将纯的级分收集并且将溶剂蒸发，以产生：3.14g的中间体8(80％)。
实例A4
a)中间体9的制备
将DMF(9.71ml，0.126mol)在5℃下滴加至POCl3(54.89ml，0.589mol)中，然后在5℃下分部分地添加4-氯-N-(4-氯苯基)苯丙酰胺(24.75g，84.132mmol)。将所得混合物在80℃下加热过夜，然后冷却至RT并倾倒进水和冰中。将沉淀物滤出，用水洗涤，并且吸收进DIPE中。将沉淀物滤出并干燥(真空，60℃)，以产生26.67g的中间体9(98％)。
b)中间体10的制备
将CH3OH中的CH3ONa 30％(110.272ml，0.579mol)添加至甲醇(518ml)中的中间体9(26.67g，82.667mmol)的溶液中。将该混合物在80℃下搅拌过夜，然后冷却至RT并且将溶剂在减压下蒸发。将该混合物倾倒进水和冰中，并且将沉淀物滤出并用水洗涤。将粉末在60℃下、在真空下干燥，以产生21.4g的中间体10(81％)。
c)中间体11的制备
将HCl 3N(50ml)添加至THF中的中间体10(9.7g，30.484mmol)的溶液中。将RM在70℃下加热过夜。将该混合物冷却至RT并倾倒进冰水中。将该溶剂搅拌45min。并且将沉淀物过滤，用水洗涤并且在60℃下、在真空下干燥过夜，以产生7.66g的中间体11(82％)。
d)中间体12的制备
在5℃下，在氮下，将NaH(173.568mg，7.233mmol)添加至DMF(25ml)中的中间体11(2g，6.575mmol)的溶液中。在RT下，将RM搅拌30分钟。然后，在5℃下，将2-溴乙酸乙酯(0.802ml，7.233mmol)添加至RM中。在RT下，将RM搅拌过夜。在RT下，添加水和EtOAc。
将沉淀物滤出并且通过硅胶快速层析(15-40μm，1.95g，环己烷/EtOAc80/20)纯化。将这些级分收集并蒸发至干燥，以产生0.89g的中间体12(34％)。
将滤液分离，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。将溶剂蒸发至干燥，以产生1.78g的中间体12(69％)。
e)中间体13的制备
在0℃下，在氮下，将H4AlLi(48.626mg，1.281mmol)添加至THF(10ml)中的中间体12(1g，2.562mmol)的溶液中。在0℃下，将RM搅拌30分钟。添加H4AlLi(0.5当量)并且将RM在0℃下搅拌30分钟。然后，将EtOAc和水添加至RM中。将有机层分离并且用水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。将溶剂蒸发至干燥。通过硅胶快速层析(15-40μtm，4，29g，CH2Cl2，持续20分钟，然后是CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98/2/0.1，持续40分钟)纯化残余物。将纯的级分收集并且将洗脱液蒸发，以产生中间体13，用于接下来的步骤程序中。可以通过进一步纯化从杂质级分获得更多产物。
f)中间体14的制备
将DCM(2ml)中的中间体13(805mg，2.312mmol)、(1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷基1，1，1-三氟甲磺酸酯(916.617mg，3.468mmol)和吡啶(0.28ml，3.468mmol)的溶液在RT下搅拌7小时。将MeOH(800μl)添加至RM中并且将其倾倒进10％K2CO3水溶液中。将该混合物用CH2Cl2萃取。将有机级分分离，用水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发至干燥。通过硅胶快速层析(15-40μm，0.915g，环己烷/EtOAc 70/30)纯化残余物。
将纯的级分收集并蒸发至干燥，以产生中间体14，用于接下来的步骤程序中。
g)中间体15的制备
在-20℃下，将n-BuLi(1.6M在己烷中)(0.973ml，1.557mmol)滴加至THF(2ml)中的二异丙胺(0.219ml，1.557mmol，0.72g/ml)溶液中。将该混合物在这一温度下搅拌20分钟，然后冷却至-78℃。添加THF(6ml)中的中间体14(600mg，1.297mmol)的溶液，然后在-78℃下搅拌一小时。在-78℃下，添加THF(3ml)中的1，1-二甲基乙基4-氧代-1-哌啶甲酸酯(310.19mg，1.557mmol)的溶液，然后在-78℃下搅拌一小时。添加水和EtOAc，将有机层分离，用水然后是盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。通过硅胶快速层析(15-40μm，800mg，环己烷/EtOAc 90/10至80/20)纯化残余物。将纯的级分收集并蒸发至干燥，从而产生614mg的中间体15(71.5％)。
h)中间体16的制备
在0℃下，将THF(5ml)中的中间体15(520mg，0.786mmol)和四丁基氟化铵(0.943ml，0.943mmol)的溶液搅拌2小时。添加水和EtOAc，将有机层分离，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且将溶剂蒸发至干燥，以产生535mg的中间体16。
i)中间体17的制备
在0℃下，将甲磺酰氯(0.0537ml，0.694mmol)添加至DCM(4ml)中的中间体16(380mg，0.694mmol)和N，N-二乙基乙胺(0.0965ml，0.694mmol)的溶液中。在0℃下，将RM搅拌2小时。将溶剂蒸发至干燥，以产生600mg的中间体17。
j)中间体18的制备
将在乙腈(6ml)中的中间体17(600mg，0.959mmol)、N-甲基甲胺(216.208mg，4.796mmol)和K2CO3(662.784mg，4.796mmol)的溶液在回流(81℃)下搅拌过夜。将EtOAc和水添加至RM中，将有机层用水和盐水洗涤，干燥，过滤并且将溶剂蒸发。通过硅胶快速层析(15-40μm，mg，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0.1)纯化残余物。将纯的级分收集并蒸发至干燥，从而产生171mg的中间体18(31％)。
实例A5
a)中间体19的制备
将6-溴-3-[(4-氯苯基)甲基]-2-甲氧基喹啉(10g，27.6mmol)、3N HCl(100ml)和THF(100ml)的溶液在70℃下加热过夜。将该混合物冷却至RT并倾倒进冰水中。将该溶液搅拌30分钟并且将沉淀物过滤，用水洗涤并且在60℃下、在真空中干燥，以产生9.56g的中间体19(99.4％)；mp220℃。
b)中间体20的制备
将乙基碘(3.29ml，41.13mmol)添加至THF(50ml)中的中间体19(4.78mg，13.71mmol)、BTEAC(1.56g，6.85mmol)和10N NaOH(67ml)的溶液中。将该混合物倾倒进水中并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱层析(洗脱液：DCM100％，15-40μm)纯化残余物。将纯的级分收集并蒸发，以产生3g的中间体20(58％)；mp 118℃。
B.化合物的制备
实例B1
化合物1的制备
在-20℃下，在N2流下，将n-BuLi(1.6M在己烷中)(0.84ml，0.0013mol)滴加至THF(2.7ml)中的N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.19ml，0.0013mol)溶液中。将该混合物在-20℃下搅拌20分钟，然后冷却至-70℃。添加THF(5ml)中的中间体1(0.508g，0.0012mol)的溶液。将该混合物搅拌1.5小时。滴加THF(2ml)中的1-(2-苯乙基)-4-哌啶酮(0.222g，0.0010mol)的溶液。将该混合物在-70℃下搅拌2小时，然后拿至-30℃，倾倒进H2O中并且用EtOAc萃取。将有机层用饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。通过硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH98/2；15-40μm)纯化残余物。将纯的级分收集并且将溶剂蒸发。将残余物溶解于2-丙酮/富马酸(3当量)中并且转化为富马酸盐。将沉淀物搅拌1小时，过滤，用2-丙酮洗涤并且在60℃下、在真空中干燥，以产生：0.194g的化合物1(92％)；mp.158℃。
实例B2
a)化合物2的制备
在-20℃下，在氮流下，将n-BuLi(1.6M在己烷中)(3ml，4.78mmol)缓慢添加至THF(7ml)中的二异丙胺(0.67ml，4.78mmol)溶液中。将该混合物在-20℃下搅拌20分钟，然后冷却至-70℃。缓慢添加THF(15ml)中的中间体20(1.5g，3.98mmol)的溶液。将该混合物在-70℃下搅拌1.5小时。缓慢添加THF(8ml)中的1-苯甲基-4-哌啶酮(0.785ml，4.38mmol)的溶液。将该混合物在-70℃下搅拌两小时，在-30℃下用冰水水解并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用MgSO4干燥，过滤并且将溶剂蒸发。通过硅胶柱层析(15-40μm，DCM/MeOH/NH4OH：97/3/0.1)纯化残余物。将纯的级分收集并且蒸发至干燥，以产生白色泡沫，将其在丙酮(3ml)中结晶，以产生0.105g的化合物2；mp 212℃。
b)化合物3的制备
在90℃下，将DME(10ml)中的化合物2(0.42g，0.7mmol)、3-(1，3，2-二氧杂己硼烷-2-基)吡啶(0.241g，1.5mmol)和四(三苯基膦)钯(0.086g)的混合物，CH3OH(8ml)，和碳酸钾2M(1.8ml)溶液搅拌4小时。冷却至RT后，将该反应混合物倾倒进水中并且用CH2Cl2萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并且将溶剂蒸发。通过硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH；98/2/0.1)纯化残余物。将纯的级分收集并且将溶剂蒸发。将残余物从2-丙酮中结晶。将沉淀物滤出并干燥，以产生0.117g的化合物3(28％)；mp.172℃。
c)化合物4的制备
将DME(4ml)中的化合物29(0.15g，0.2mmol)、苯基硼酸(0.053g，0.4mmol)和Pd(PPh3)4(0.34g，0.3mmol)的混合物，MeOH(2ml)，和2M碳酸钾溶液(0.3ml)在90℃下搅拌2小时，然后倾倒进水和DCM中。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并且将溶剂蒸发。通过硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 97/3；15-40μm)纯化残余物。将纯的级分收集并且将溶剂蒸发，以产生0.108g的化合物4(73％)。
实例B3
化合物5的制备
将3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉(0.00091mol)溶解于THF(6ml)中并且将这一溶液在Ar气氛下冷却至-70℃。滴加二异丙基胺锂(2M在THF/庚烷/乙苯中)(0.00100mol)并且将该反应混合物在-70℃下搅拌1.5小时。添加THF(4ml)中的1-(2-苯乙基)-4-哌啶酮(0.00109mol)溶液并且将所得反应混合物在-70℃下搅拌1.5小时，然后在0℃下搅拌一小时。在-10℃下，将该反应溶液通过添加冰水水解。将这一混合物用乙醚萃取两次并且用DCM萃取两次。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并且将溶剂蒸发。通过硅胶柱层析(洗脱液：石油醚/乙醚/NH4OH 10/1/0.1，5/1/0.1，2/1/0.1至纯乙醚)纯化残余物(0.519g)。将产物级分收集并且将溶剂蒸发，以产生0.100g的化合物5。
实例B4
a)化合物6的制备
在-20℃下，在N2流下，将n-BuLi(1.6M在己烷中)(0.84ml，0.0013mol)滴加至THF(2.7ml)中的N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.19ml，0.0013mol)溶液中。将该混合物在-20℃下搅拌20分钟，然后冷却至-70℃。添加THF(20ml)中的6-溴-3-[(4-氯苯基)甲基]-2-甲氧基喹啉(2g，0.0055mol)的溶液。将该混合物在-70℃下搅拌一小时。添加THF(12ml)中的1-(苯甲基)-4-哌啶酮(1.17ml，0.0066mol)的溶液。将该混合物在-70℃下搅拌3小时。添加水。将该混合物用EtOAc萃取。将有机层用饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。通过硅胶柱层析(洗脱液：环己烷/EtOAc：30/70；15-40μm)纯化残余物。将纯的级分收集并且将溶剂蒸发，以产生1.8g的化合物6(60％)。
b)化合物7和8的制备
通过SFC手性pack AD(洗脱液：CO2/(CH3CN/CH3OH 90/10)50/50，然后是CH2Cl2/CH3OH 99/1)将化合物6(0.4g，0.7mmol)分为两种对映异构体。将两个级分收集并且将溶剂蒸发，以产生0.14g的化合物7；旋光度：-130.99°(589nm，c 0.484w/v％，DMF，20℃)以及0.16g的化合物8；旋光度：+132.07°(589nm，c0.421w/v％，DMF，20℃)。
实例B5
化合物9的制备
将CH2Cl2(5ml)中的中间体5(0.25g，0.4mmol)和三氟乙酸(1ml)的溶液在RT下搅拌45分钟。将该混合物倾倒进10％K2CO3水溶液中并且用CH2Cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且将溶剂蒸发至干燥。将残余物溶解于2-丙酮/EtOH中并且转化为(E)-2-丁烯二酸盐。将沉淀物滤出并干燥，以产生0.146g的化合物9(55％)，mp.204℃。
实例B6
化合物10的制备
将HCl 3N(1ml)添加至THF(1ml)中的化合物6(0.1g，0.1mmol)的溶液中。将该混合物在70℃下搅拌6小时，然后拿至RT，倾倒进H2O中，用K2CO3碱化并且用EtOAc萃取。将有机层用饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残余物从乙醚中结晶。将沉淀物滤出并干燥，以产生0.08g的化合物10(82％)；mp.244℃。
实例B7
化合物11的制备
将DMF(4ml)中的化合物6(0.2g，0.3mmol)、三丁基乙烯基锡烷(0.21ml，0.7mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(0.025g)的溶液在80℃下搅拌10分钟。添加0.5当量的三丁基乙烯基锡烷和0.5当量的二氯双(三苯基膦)钯。将该混合物在80℃下搅拌5分钟。再次添加0.5当量的三丁基乙烯基锡烷和0.5当量的二氯双(三苯基膦)钯。将该混合物在80℃下搅拌10分钟并且倾倒进氟化钾溶液中。添加EtOAc。将该混合物搅拌1小时，用硅藻土过滤。将硅藻土用EtOAc洗涤。将有机层用饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。通过kromasil柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 100/0至97/3/0.3；3-5μm)纯化残余物。将纯的级分收集并且将溶剂蒸发。将残余物溶解于2-丙酮/富马酸中并且转化为富马酸盐。将沉淀物搅拌1小时，滤出，用2-丙酮洗涤并且在60℃下、在真空中干燥，以产生0.081g的化合物11(67％)，mp.195℃。
实例B8
化合物12的制备
在N2流下，将甲酸铵(0.143g，0.0022mol)然后是钯炭(0.25g)添加至CH3OH(5ml)中的化合物6(0.25g，0.4mmol)的溶液中。将该混合物搅拌并回流1小时15分钟，然后拿至RT，用硅藻土过滤。将硅藻土用EtOAc洗涤。将滤液用饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。通过硅胶柱层析(洗脱液：CO2/CH3OH/异丙胺90/10/0.5)纯化残余物。将纯的级分收集并且将溶剂蒸发。将残余物从DIPE中结晶。将沉淀物滤出并干燥，以产生0.025g的化合物12(16％)；mp.119℃。
实例B9
化合物13的制备
在微波炉中，将DMF(1.5ml)和H2O(15滴)中的化合物6(0.15g，0.2mmol)、Zn(CN)2(0.019g，0.1mmol)、Pd2(dba)3(0.012g)和dppf(0.015g)的混合物在100℃下搅拌10分钟。添加Zn(CN)2(0.6当量)、Pd2(dba)3(0.05当量)和dppf(0.1当量)。在微波炉中，将该混合物在100℃下搅拌15分钟。添加Zn(CN)2(0.3当量)、Pd2(dba)3(0.02当量)和dppf(0.05当量)。将该混合物在100℃下搅拌10分钟，倾倒进H2O中并且用EtOAc萃取。将有机层用饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。通过kromasil柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 100/0/0to96/4/0.4；3.55m，然后是CH3OH/NH4HCO30.5％，80/20；5μm)纯化残余物。将纯的级分收集并且将溶剂蒸发。将残余物溶解于2-丙酮/富马酸中并且转化为富马酸盐。将沉淀物搅拌3小时，过滤，用2-丙酮洗涤并且在60℃下、在真空中干燥，以产生0.035g的化合物13(61％)，mp.199℃。
实例B10
a)化合物14的制备
将三氟乙酸(10ml)和DCM(30ml)中的中间体7(2.7g，4.81mmol)的混合物在5℃下搅拌30分钟，然后在RT下搅拌一小时。将该混合物倾倒进10％碳酸钾水溶液中并且用DCM萃取。将有机层分离，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且将溶剂蒸发至干燥，以产生1.12g的化合物14(50％)，mp 169℃。
b)化合物15的制备
将乙酸(2滴)和CH3OH(4ml)中的化合物14(0.4g，0.9mmol)和1-(苯甲基)-4-哌啶酮(0.23ml，0.0013mol)的混合物在RT下搅拌1小时。添加NaBH3CN(0.11g，0.0017mol)。将该混合物在RT下搅拌3天。添加水。将该混合物用硅藻土过滤。将硅藻土用EtOAc洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥，滤出并且将溶剂蒸发。通过硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0.5；15-40μm)纯化残余物。将所希望的级分收集并且将溶剂蒸发。将残余物溶解于2-丙酮(2ml)中并且转化为(E)-2-丁烯二酸盐(2当量，0.2mmol)。将沉淀物滤出并干燥(真空，60℃)，以产生0.065g的化合物15；mp.228℃。
实例B11
化合物16的制备
将CH2Cl2(8ml)中的化合物14(0.4g，0.72mmol)和甲醛(37％在水中)(0.24ml，3.0mmol)的混合物搅拌15分钟，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.38g，1.8mmol)并且将所得混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物倾倒进水中并且用CH2Cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且将溶剂蒸发至干燥。将残余物从乙醚中结晶。将沉淀物滤出并干燥，以产生0.052g的化合物16(15％)；mp.193℃。
实例B12
化合物17的制备
将CH3CN(5ml)中的化合物14(0.26mmol；120mg)、1-(溴甲基)-3-氟苯(0.39mmol；50μl)和K2CO3(0.39mmol，53.9mg)的混合物搅拌并回流18小时。将该混合物冷却至RT并倾倒进水中。将EtOAc添加至该混合物中并且将有机层萃取，用水然后是盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且将溶剂在减压下蒸发。通过柱层析(默克公司，30g，SiO215-40μm，环己烷/EtOAc 75/25)进行纯化。将纯的级分收集并且将洗脱液蒸发。将残余物溶解于丙酮(1ml)中。将溶解于丙酮/EtOH(50/50：2ml)中的富马酸(1当量)添加至该混合物中。将所得沉淀物滤出并干燥，以产生27mg的化合物17(15.15％)。
实例B13
a)化合物18和19的制备
将三氟乙酸(5ml)和DCM(25ml)中的中间体6(3.4mmol，2.059g)的溶液在RT下搅拌45分钟。将该混合物倾倒进10％碳酸钾水溶液中并且用DCM萃取。将有机层分离，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且将溶剂蒸发至干燥。通过硅胶柱层析(B 6694，SiO214-40μm，洗脱液：DCM/MeOH/NH4OHaq：93/7/0.1至90/10/1)纯化残余物。将纯的级分收集并且将溶剂蒸发至干燥，以产生0.3g的化合物18(17.457％)。将一个碱性终产物样品结晶为富马酸盐化合物19。
b)化合物20的制备
将1，2二氯乙烷(5ml)中的化合物18(0.3g，0.6mmol)、苯甲醛(0.06ml，0.6mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.189g，0.89mmol)的混合物搅拌过夜。将该溶液倾倒进水中。将该混合物用CH2Cl2萃取，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且将溶剂蒸发至干燥。通过硅胶柱层析(SiO23.5μm，洗脱液：CH2Cl2/MeOH/NH4OH aq：从100/0/0至96/4/0.4)纯化粗产物。将纯的级分收集并且将溶剂蒸发至干燥，以产生0.047g的化合物20(13.3％)。
实例B14
a)化合物21的制备
在-70℃下，在氮流下，将n-BuLi(1.6M在己烷中)(5.7ml；9.06mmol)滴加至THF(20ml)中的化合物6(2g；3.62mmol)的溶液中。将该混合物在-70℃下搅拌1.30小时，然后添加DMF(2.24ml；29mmol)。将所得混合物在-70℃下搅拌2小时，然后添加水。将该混合物用EtOAc萃取。将有机层用水然后是盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物从二异丙醚和甲醇中结晶。通过硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/MeOH，96/4，15-40μm，450g)纯化残余物。将纯的级分收集并且将溶剂蒸发至干燥，以产生0.712g的化合物21(39％)。
b)化合物22的制备
在0℃下，将氢硼化钠(9.1mg，0.24mmol)添加至MeOH(2.5ml)和THF(2.5ml)中的化合物21(0.12g，0.24mmol)的溶液中。将该混合物在0℃下搅拌2小时，然后添加水并用EtOAc萃取。将有机层用水然后是盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将富马酸(0.049g，0.42mmol)分部分添加至丙酮(3ml)中的纯产物溶液中，将其转化为(E)-2-丁烯二酸盐。将该混合物在室温下搅拌1小时。将沉淀物滤出，用丙酮洗涤，并且在60℃下、在真空下干燥，以产生0.080g的化合物22(51.9％)；mp.196℃。
实例B15
a)化合物23的制备
在-70℃下，在氮流下，将n-BuLi(1.6M在己烷中)(5.7ml，9.06mmol)滴加至THF(20ml)中的化合物6(2g，3.62mmol)的溶液中。将该混合物在-70℃下搅拌2小时。在-78℃下，将CO2鼓泡通过RM。在-20℃下，谨慎地添加水。将有机层用EtOAc萃取，用MgSO4干燥，过滤并将溶剂浓缩。通过硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/MeOH，85/15，15-40μm，300g)纯化残余物。将纯的级分收集并且将溶剂蒸发至干燥，以产生0.600g的化合物23(32.6％)。
b)化合物24的制备
将1-羟基-1H-苯并三唑(58mg，0.43mmol)以及N′-(乙基甲酰亚氨基)-N，N-二甲基-1，3-丙二酰胺单盐酸化物(82mg，0.43mmol)添加至CH2Cl2(2ml)中的化合物23(170mg，0.33mmol)的溶液中。将所得混合物在RT下搅拌2小时，并且然后滴加3-吡啶胺(40mg，0.43mmol)。将该溶液在室温下搅拌过夜。添加水并且将有机层用EtOAc萃取，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过从H2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.2至CH2Cl2/CH3OH/NH4OH92/8/0.8的SiOH柱(5μm，30×150mm)层析纯化残余物。将纯的级分收集并蒸发。将残余物从DIPE中结晶，以产生65mg的化合物24(33.33％)。
实例B16
化合物25的制备
将化合物14(0.365g，0.79mmol)添加至乙腈(9ml)中的N，N-二乙基乙胺(0.55ml，3.95mol)的溶液中。然后添加1H-吡唑-1-甲脒单盐酸化物(0.348g，2.37mmol)并且将所得混合物在75℃下搅拌36小时。将所得沉淀物过滤并用CH3CN洗涤。将固体用水洗涤3次并且在60℃下、在真空下干燥，以产生0.276g的化合物25(69％)。
实例B17
化合物26的制备
将THF(5ml)中的HCl 3N(5ml)中的中间体8(0.9mmol)的混合物在70℃下搅拌过夜，然后冷却至RT，倾倒进冰水中并搅拌30分钟。将沉淀物过滤，用水洗涤并且在60℃下、在真空中干燥。将残余物从DIPE中结晶。将沉淀物过滤并且在60℃下、在真空中干燥。将这一级分溶解于2-丙酮中并且转化为(E)-2-丁烯二酸盐。将沉淀物滤出，用2-丙酮洗涤并且在60℃下、在真空中干燥，以产生0.047g的化合物26(37％)；mp.250℃。
实例B18
化合物27的制备
将HCl/2-丙醇5M(2ml)中的中间体18(170mg，0.296mmol)的溶液在0℃下搅拌，在RT下搅拌5小时。将10％K2CO3水溶液添加至该反应混合物中。将有机层分离，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且将溶剂蒸发。通过硅胶快速层析(15-40μm，52mg，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 85/15/1)进行纯化。将纯的级分收集并蒸发至干燥，以产生25mg的化合物27(17.8％)。
根据以上描述的方法制备以下最终化合物。描述于上面的部分B中的实例中的化合物以星号相对于相关的B实例指示；其他化合物以类似于相关的指定B实例的方式制备。
表1
表2
表3
表4
表5
C.分析方法
通用程序A
使用Alliance HT 2795(沃特斯公司(Waters))系统进行HPLC测量，该系统包括一个具有除气器的四元泵、一个自动进样器、一个二极管阵列探测器(DAD)以及一个在下面对应的方法中详细说明的柱，该管柱被保持在30℃的温度。来自该柱的流被分流到MS光谱仪。MS检测器被配置有一个电喷雾电离源。在LCT(来自沃特斯公司的飞行时间ZsprayTM质谱仪)上毛细管针电压是3kV并且源温度被维持在100℃(用于方法1、2和3)，并且在ZQTM(来自沃特斯公司的单四极子ZsprayTM质谱仪)上毛细管针电压是3.15kV，源温度被维持在110℃(用于方法4和5)。使用氮气作为雾化器气体。用沃特斯-质谱质量莱纳斯-开放性莱纳斯(Waters-Micromass MassLynx-Openlynx)数据系统进行数据采集。
通用程序B
使用UPLC(超高效液相色谱法)Acquity(沃特斯)系统进行LC测量，该系统包括带有除气器的二元泵、自动进样器、二极管阵列检测器(DAD)以及如在以下各方法中指定的柱，将该柱的温度保持在40℃。来自该柱的流量被引至MS探测器。MS检测器配置有一个电喷雾电离源。毛细管针电压是3kV并且源温度在Quattro(来自沃特斯公司的三重四级杆质谱仪)上保持在130℃。使用氮气作为雾化器气体。用沃特斯-质谱质量莱纳斯-开放性莱纳斯(Waters-Micromass MassLynx-Openlynx)数据系统进行数据采集。
方法1
除了通用程序A之外：在一个Kromasil C18柱(5μm，4.6×150mm)上，以1.0ml/min的流速进行反相HPLC。采用三个流动相(流动相A：100％7mM乙酸铵；流动相B：100％乙腈；流动相C：0.2％甲酸+99.8％超纯水)来运行梯度条件：从30％A、40％B和30％C(维持1分钟)，4分钟内至100％B，100％B持续5分钟并且用初始条件再平衡持续3分钟。使用5μl的注射体积。对于正电离模式，锥孔电压是20V。通过使用0.08秒的内扫描延迟在0.8秒内从100至900扫描来获得质谱。
方法2
除了通用程序A之外：在一个Kromasil C18柱(5μm，4.6×150mm)上，以1.0ml/min的流速进行反相HPLC。采用三个流动相(流动相A：100％7mM乙酸铵；流动相B：100％乙腈；流动相C：0.2％甲酸+99.8％超纯水)来运行梯度条件：从30％A、40％B和30％C(维持1分钟)，4分钟内至100％B，100％B持续5分钟并且用初始条件再平衡持续3分钟。使用5μl的注射体积。对于正电离和负电离模式，锥孔电压是20V。通过使用0.08秒的扫描延迟在0.8秒内从100至900扫描获得质谱。
方法3
除了通用程序A之外：在一个Xterra-MS C18柱(5μm，4.6×150mm)上，以1.0ml/min的流速进行反相HPLC。采用两个流动相(流动相A：100％7mM乙酸铵；流动相B：100％乙腈)来运行梯度条件：从85％A、20％B(维持3分钟)，5分钟内至20％A、80％B，在20％A和80％B处维持6分钟并且用初始条件再平衡持续3分钟。使用20μl的注射体积。对于阳电离模式的锥孔电压是20V，并且对于阴电离模式的锥孔电压是20V。通过使用0.08秒的内扫描延迟在0.8秒内从100至900扫描来获得质谱。
方法4
除了通用程序A之外：在一个Sunfire C18柱(3.5μm，4.6×100mm)上，以0.8ml/min的初始流速进行反相HPLC。采用两个流动相(流动相A：35％6.5mM乙酸铵+30％乙腈+35％甲酸(2ml/l)；流动相B：100％乙腈)来运行梯度条件：从100％A(维持1分钟)，在4分钟内至100％B，在100％B处以1.2ml/min的流速维持4分钟并且用初始条件再平衡持续3分钟。使用10μl的注射体积。对于正电离和负电离模式，锥孔电压是20V。通过使用0.3秒的内扫描延迟在0.4秒内从100至1000扫描来获得质谱。
方法5
除了通用程序A之外：在一个Sunfire C18柱(3.5μm，4.6×100mm)上，以0.8ml/min的初始流速进行反相HPLC。采用两个流动相(流动相A：35％6.5mM乙酸铵+30％乙腈+35％甲酸(2ml/1)；流动相B：100％乙腈)来运行梯度条件：从100％A(维持1分钟)，在4分钟内至100％B，在100％B处以1.2ml/min的流速维持4分钟并且用初始条件再平衡持续3分钟。使用10ml的注射体积。以四种不同锥孔电压(20V、40V、50V、55V)使用正电离模式。通过使用0.1秒的内扫描延迟在0.4秒内从100至1000扫描获得质谱。
方法6
除了通用程序B之外：在一个沃特斯Acquity桥联的乙基硅氧烷/二氧化硅混合体(BEH)C18柱(1.7μm，2.1×100mm)上，以0.4ml/min的流速进行反相UPLC。采用两个流动相(流动相A：100％7mM乙酸铵；流动相B：100％乙腈)来运行梯度条件：从80％A与20％B(持续0.5分钟)，3.5分钟内至10％A与90％B，维持2分钟并且用初始条件再平衡持续2分钟。使用2μl的注射体积。对于正电离和负电离模式，锥孔电压是20V。通过使用0.1秒的内扫描延迟在0.2秒内从100至1000扫描来获得质谱。
方法7
除了通用程序B之外：在一个沃特斯Acquity桥联的乙基硅氧烷/二氧化硅混合体(BEH)C18柱(1.7μm，2.1×100mm)上，以0.4ml/min的流速进行反相UPLC。采用两个流动相(流动相A：100％7mM乙酸铵；流动相B：100％乙腈)来运行梯度条件：从80％A与20％B(持续0.5分钟)，3.5分钟内至10％A与90％B，维持2分钟并且用初始条件再平衡持续2分钟。使用2μl的注射体积。对于正电离模式，锥孔电压是20V、30V、45V、60V。通过使用0.1秒的内扫描延迟在0.2秒内从100至1000扫描来获得质谱。
方法8
除了通用程序B之外：在一个沃特斯Acquity BEH(桥联的乙基硅氧烷/二氧化硅混合体)C18柱(1.7μm，2.1×100mm)上以0.35ml/min的流速执行反相UPLC。采用两个流动相(流动相A：95％7mM乙酸铵/5％乙腈；流动相B：100％乙腈)来运行梯度条件：从90％A与10％B(持续0.5分钟)，3.5分钟内至8％A与92％B，维持2min并且在0.5min内回至初始条件，维持1.5分钟。使用2μl的注射体积。对于正电离和负电离模式，锥孔电压是20V。通过使用0.1秒的内扫描延迟在0.2秒内从100至1000扫描来获得质谱。
方法9
除了通用程序B之外：在一个Thermo Hypersil Gold C18柱(1.9μm，2.1×100mm)上，以0.40ml/min的流速进行反相UPLC。采用两个流动相(流动相A：95％7mM乙酸铵/5％乙腈；流动相B：100％乙腈)来运行梯度条件：从72％A与28％B(持续0.5分钟)，3.5分钟内至8％A与92％B，维持2min并且在0.5min内回至初始条件，维持1.5分钟。使用2μl的注射体积。对于正电离和负电离模式，锥孔电压是20V。通过使用0.1秒的内扫描延迟在0.2秒内从100至1000扫描来获得质谱。
方法10
除了通用程序B之外：在一个沃特斯HSS(高强度硅胶颗粒)C18柱(1.8μm，2.1×100mm)上，以0.40ml/min的流速进行反相UPLC。采用两个流动相(流动相A：95％7mM乙酸铵/5％乙腈；流动相B：100％乙腈)来运行梯度条件：从72％A与28％B(持续0.5分钟)，3.5分钟内至8％A与92％B，维持2min并且在0.5min内回至初始条件，维持1.5分钟。使用2μl的注射体积。对于正电离和负电离模式，锥孔电压是20V。通过使用0.1秒的内扫描延迟在0.2秒内从100至1000扫描来获得质谱。
C2.旋光度
使用偏振计测量旋光度。[α]D 20指示在20℃的温度下，用钠的D-线的波长(589nm)处的光测量的旋光度。池通路长度是1dm。在[α]D 20值后，指示了用于测量旋光度的溶液的温度、浓度和溶剂。
C3.熔点
对于许多化合物，熔点是用科夫勒热台(Kofler hot bench)获得的，科夫勒热台由一个具有线性温度梯度的加热板、一个滑动指针以及一个单位是摄氏度的温度标组成。
表6：
D.药理学实例
D.1.用于测试化合物的针对菌株耻垢分枝杆菌ATCC607的抗细菌活性的体外 方法。
用180μl补充有0.25％BSA的无菌去离子水填充平底无菌96孔塑料微量滴定板。随后地，将化合物的母液(7.8×最终测试浓度)以45μl体积添加至列2中的一系列二重孔，以便评估其对细菌生长的作用。使用定制的机器人系统(赛迈集团(Zymark Corp.)，霍普金顿(Hopkinton)，马萨诸塞州(MA))在微量滴定板中从列2至列11直接进行连续的五倍稀释(180μl中的45μl)。每3个稀释后更换移液管吸头，以最小化高疏水化合物的移液误差。在每个微量滴定板中都包括具有(列1)和不具有(列12)接种物的未处理的对照样品。将2.8x Mueller-Hinton肉汤培养基中的100μl体积中的每孔大约250CFU的细菌接种物添加至行A至H，列12除外。将相同体积的不具有接种物的肉汤培养基添加至行A至H的列12中。将培养物在潮湿的5％CO2气氛中在37℃下孵育48小时(具有开放空气阀和连续通风的培养箱)。在孵育结束后，接种后两天，通过荧光分析对细菌生长定量。因此，将Alamar Blue(10x)以20μl的体积添加至所有孔中并且将板在50℃下再孵育2小时。
在激发波长为530nm并且发射波长为590nm(增量30)处，在计算机控制的荧光计(Cytofluor，生物研究公司(Biosearch))中读出该荧光。根据标准方法计算由这些化合物达到的生长抑制百分比并且将其表示为IC90(μg/ml)，IC90定义了细菌生长的90％抑制浓度。结果示于表7中。
D.2.用于测试化合物的针对非分支杆菌菌株的抗细菌活性的体外方法
用于药敏测试的细菌悬浮液的制备：
将在这项研究中使用的细菌在37℃下、在包含100ml Mueller-Hinton肉汤(贝迪医疗公司(Becton Dickinson)-目录号275730)(在无菌去离子水中)的烧瓶中震荡下生长过夜。将原种(0.5ml/试管)储存在-70℃下直到使用。在微量滴定板中进行细菌滴定，以检测TCID50，其中TCID50表示在50％的接种培养物中产生细菌生长的稀释。一般而言，将大约100TCID50的接种物水平用于药敏测试。
抗细菌药敏测试：IC90确定
微量滴定板测定
用180μl补充有0.25％BSA的无菌去离子水填充平底无菌96孔塑料微量滴定板。随后地，将化合物的母液(7.8×最终测试浓度)以45μl体积在列2中添加。在微量滴定板中从列2至达列11直接进行连续的五倍稀释(180μl中的45μl)。在每个微量滴定板中都包括具有(列1)和不具有(列12)接种物的未处理的对照样品。取决于细菌类型，将每孔大约10至60CFU的细菌接种物(100TCID50)(2.8x Mueller-Hinton肉汤培养基中的100μl体积)添加至行A至H，列12除外。将相同体积的不具有接种物的肉汤培养基添加至行A至H的列12中。将培养物在标准大气下在37℃下孵育24小时(具有开放空气阀和连续通风的培养箱)。在孵育结束后，接种后一天，通过荧光分析对细菌生长定量。因此，在孵育后3小时，将刀天青(0.6mg/ml)以20μl的体积添加至所有孔中，并且将这些板再孵育过夜。颜色从蓝色变为粉红色指示细菌生长。在激发波长为530nm并且发射波长为590nm处，在计算机控制的荧光计(Cytofluor，生物研究公司)中读出该荧光。根据标准方法计算出由这些化合物实现的生长抑制百分数。IC90(以μg/ml表示)被定义为是细菌生长的90％抑制浓度。使用金黄色葡萄球菌菌株的测定的结果示于表7中。
琼脂稀释法
可以根据NCCLS标准*，通过进行标准琼脂稀释法确定MIC99值(获得细菌生长的99％抑制的最小浓度)，其中使用的培养基包括Mueller-Hinton琼脂。
*临床实验室标准研究所.2005.Methods for dilution Antimicrobialsusceptibility tests for bacteria that grows Aerobically：approved standard(用于稀释好氧生长细菌的抗微生物剂敏感性测试的方法：认可标准)-第六版
时间杀死测定
在时间杀死测定中，可以使用肉汤微稀释法*确定化合物的杀菌或抑菌活性。在对金黄色葡萄球菌的时间杀死测定中，金黄色葡萄球菌的起始接种物是Muller Hinton肉汤中的106CFU/ml。以0.1至10倍MIC(即如在微量滴定板测定中确定的IC90)的浓度使用抗细菌化合物。未接受抗细菌剂的孔构成培养物生长对照。将包含微生物和测试化合物的板在37℃下孵育。在孵育0、3、6和24hr后取走样品，用于通过在无菌PBS中系列稀释(10-1至10-6)并在Mueller Hinton琼脂上铺板(200μl)来确定活菌计数。将这些板在37℃下孵育24hr并且确定菌落的数目。通过每ml的log10CFU对时间作图，可以构建杀菌曲线。杀菌效果通常被定义为：与未处理的接种物比较，杀菌效果通常定义为，与未处理接种物比较，每ml的CFU数目的3-log10减少。通过系列稀释并计数用于铺板的最高稀释度处的菌落除去药物的潜在的延滞效应(carryovereffect)。
*Zurenko(祖仁科)，G.E.等人In vitro activities of U-100592and U-100766，novel oxazolidinone antibacterial agents(新颖的噁唑烷酮抗细菌剂U-100592和U-100766的体外活性).Antimicrob.Agents Chemomer(抗细菌剂期刊).40，839-845(1996)。
细胞ATP水平的确定
为了分析总细胞ATP浓度的变化(使用ATP生物荧光试剂盒，罗氏(Roche))，通过在100ml Mueller Hinton烧瓶中培养金黄色葡萄球菌(ATCC29213)原种的培养物，并在震荡培养箱中在37℃下孵育24hr(300rpm)来进行测定。测量OD405并计算CFU/ml。将培养物稀释至1×106CFU/ml(用于ATP测量的终浓度：1×105CFU/100μl/孔)并且以0.1至10倍MIC(即如在微量滴定板测定中确定的IC90)添加测试化合物。将这些试管在300rpm和37℃下孵育0、30和60分钟。使用0.6ml来自扣帽式(snap-cap)试管的细菌悬浮液并且添加至一个新的2ml离心管(eppendorf)中。添加0.6ml细胞裂解试剂(罗氏试剂盒)，以最大速度涡旋并且在室温下孵育5分钟。在冰上冷却。将发光计加温至30℃(具有注射器的Luminoskan Ascent Labsystem)。用100μl的同一样品填充一列(＝6个孔)。通过使用注射器系统向每个孔中添加100μl荧光素酶试剂。测量发光，持续1sec。
表7：IC90值(μg/ml)。
STA B29213意指金黄色葡萄球菌(ATCC29213)；MSM 607意指耻垢分枝杆菌(ATCC607)；ATCC意指美国模式组织培养物中心(AmericanType Tissue Culture)。

Claims (27)

1.一种具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物：
包括其任何立体化学异构形式，其中
p   是一个等于1、2、3或4的整数；
R1  是氢、氰基、氰基C1-6烷基、甲酰基、羧基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、多卤代C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷硫基C1-6烷基、-C＝N-OR11、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、R9bR10bN-C(＝O)-、芳基C1-6烷基、芳基羰基、R9aR10aN-C1-6烷基、二(芳基)C1-6烷基、芳基、C3-6环烷基、R9aR10aN-、R9aR10aN-C(＝O)-、C1-4烷基-S(＝O)2-、或Het；
R2  是氢、C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、羟基、巯基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、单或二(C1-6烷基)氨基、氨基、吡咯烷子基或一个具有化学式的基团，其中Y是CH2、O、S、NH或N-C1-6烷基；
R3  是氢、卤素、C1-6烷基、芳基或Het；
R4  是芳基1或Het；
R6  是氢、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、Het、HetC1-6烷基或-C(＝NH)-NH2；
R7  是氢、C1-6烷基或单或二(C1-6烷基)氨基；
R8  是氧代；或
R7和R8  一起形成基团-CH＝CH-N＝；
R9a和R10a连同它们附接至其上的氮原子一起形成一个选自下组的基团，该组由以下各项组成：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、4-硫代吗啉基、2，3-二氢异吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1，2，3，6-四氢吡啶基、六氢-1H-吖庚因基、六氢-1H-1，4-二吖庚因基、六氢-1，4-氧氮杂卓基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基以及三嗪基，每个基团任选地被1、2、3或4个取代基取代，每个取代基独立地选自C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、卤素、芳基C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷硫基C1-6烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基；
R9b和R10b各自独立地表示氢、C1-6烷基、芳基或Het；
R11  是氢或C1-6烷基；
芳基是一个选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的同素环，各自任选地被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自羟基、羟基C1-6烷基、卤素、氰基、氰基C1-6烷基、硝基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、任选地被苯基取代的C2-6烯基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1- 6烷基、多卤代C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基或单-或二(C1-6烷基)氨基羰基；
芳基1  是一个选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的同素环，各自任选地被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自羟基、羟基C1-6烷基、卤素、氰基、氰基C1-6烷基、硝基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、Het、单-或二(C1-6烷基)氨基羰基、或C1-4烷基-S(＝O)2-；
Het  是一个选自以下各项的单环的杂环：N-苯氧基哌啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、4-硫代吗啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；或一个选自以下各项的二环的杂环：喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二噁英基或苯并[1，3]二噁茂基；每个单环的和二环的杂环任选地被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基C1-6烷基；
其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是卤素、C1-4烷基-S(＝O)2-或Het。
3.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中p是1。
4.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是C1-6烷氧基或一个具有化学式的基团，其中Y是O。
5.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R3是氢。
6.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R4是被1个取代基任选取代的苯基，所述取代基选自卤素、氰基或C1-4烷基-S(＝O)2-。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R4是萘基。
8.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R6是氢、C1-6烷基、苯基C1-6烷基或-C(＝NH)-NH2。
9.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R7是氢并且R8是氧代。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中该化合物是一种具有化学式(Ia)的化合物。
11.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R1被放置在该喹啉环的位置6中。
12.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中芳基是任选被一个或两个取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自卤素；氰基；烷基；或烷氧基。
13.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中Het是哌啶基、呋喃基、吡啶基、苯并呋喃基或苯并[1，3]二噁茂基。
14.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中p是1；
R1是卤素；C1-6烷硫基；C1-4烷基-S(＝O)2；或Het；
R2是C1-6烷氧基或吗啉基；
R3是氢；
R4是在3-或4-位中任选地被以下各项取代的苯基：卤素，氰基或C1-4烷基-S(＝O)2-；并且
R6是氢、C1-6烷基、苯基C1-6烷基或-C(＝NH)-NH2。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自以下化合物：
包括其任何立体化学异构形式；其N-氧化物，其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
16.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，用作一种药物。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，用作一种用于治疗细菌感染的药物。
18.一种药物组合物，该组合物包括一种药学上可接受的载体以及作为活性成分的、一种治疗有效量的化合物，该化合物是如在权利要求1至15中任一项所定义的。
19.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物用于生产一种用于治疗细菌感染的药物的用途。
20.根据权利要求19所述的用途，其中该细菌感染是一种革兰氏阳性细菌的感染。
21.根据权利要求20所述的用途，其中该革兰氏阳性细菌是金黄色葡萄球菌。
22.根据权利要求20所述的用途，其中该革兰氏阳性细菌是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。
23.根据权利要求19所述的用途，其中该细菌感染是一种分枝杆菌感染。
24.根据权利要求23所述的用途，其中该分支杆菌感染是一种结核分枝杆菌的感染。
25.(a)根据权利要求1至15中任一项所述的化合物以及(b)一种或多种其他抗细菌剂的组合。
26.一种产品，该产品包含(a)根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，以及(b)一种或多种其他抗细菌剂，该产品作为一个组合的制剂，用于在细菌感染的治疗中同时的、分别的或顺序的使用。
27.一种用于制备根据权利要求1所述的化合物的方法，其特征在于：
a)将一种具有化学式(II-a)的中间体脱保护，其中P1是一种适合的保护基团
以制备具有化学式(Ia)的化合物，其中R6是氢，所述化合物由化学式(Ia-1)表示；
b)用一种适合的酸将具有化学式(IIa)的中间体脱保护
以制备具有化学式(Ib)的化合物，其中R6是氢，R7是氢并且R8是氧代，所述化合物由化学式(Ib-2)表示；
c)使具有化学式(Va)的中间体与具有化学式(VIa)的化合物反应
以制备具有化学式(Ia)的化合物；
或，如果希望的话，遵循本领域已知的转化将具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物相互转化，并且另外，如果希望的话，通过用一种酸处理将具有化学式(Ia)或(Ib)的化合物转化为一种治疗活性的无毒的酸加成盐，或通过用一种碱处理转化为一种治疗活性的无毒的碱加成盐，或相反地，通过用碱处理将酸加成盐形式转化为游离碱，或通过用酸处理将碱加成盐转化为游离酸；并且，如果希望的话，制备其立体化学异构形式或N-氧化物形式。
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