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CN104254525A - 芳环化合物 - Google Patents

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CN104254525A
CN104254525A CN201380021676.2A CN201380021676A CN104254525A CN 104254525 A CN104254525 A CN 104254525A CN 201380021676 A CN201380021676 A CN 201380021676A CN 104254525 A CN104254525 A CN 104254525A
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CN
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alkyl
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methyl
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阪野义广
寺尾嘉人
落田温子
森本幸惠
北村周治
远又庆英
安间常雄
生驹实
枡田桂
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Takeda Chemical Industries Ltd
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Abstract

本发明提供了具有GOAT抑制活性的化合物，其可用于预防或治疗肥胖症等等，并且具有优良的效果。本发明是式(I)所代表的化合物或其盐,其中每个符号如说明书所定义。

Description

芳环化合物
技术领域
本发明涉及具有生长素释放肽O-酰基转移酶(ghrelin O-acyltransferase,在本说明书中，有时简写为GOAT)抑制活性的化合物，其可用于预防或治疗肥胖症、糖尿病、高脂血症、代谢性综合症、非酒精性脂肪肝、脂肪肝炎、肌肉减少、食欲控制、洒精/麻醉品依赖性、阿尔茨海默氏疾病、帕金森氏症、脑血管痴呆、脑中风、脑梗塞、心脏病、一些类型的肿瘤(例如，前列腺癌、乳腺癌等等)，等等。
[发明背景]
生长素释放肽(Ghrelin)是由28个氨基酸组成的生理活性物质，并且主要在胃中产生。生长素释放肽(Ghrelin)包括活化型(酰基形式)和非活化型(脱酰基形式)，将脂肪酸添加到生长素释放肽(ghrelin)的3位的丝氨酸残基上(通过GOAT)，产生活化型[非专利文献1]。通过GOAT添加到生长素释放肽(ghrelin)上的脂肪酸包括辛酸、癸酸等等。活化型生长素释放肽(ghrelin)的靶向主要是在胃中的生长激素促泌素受体(GHSR)，并且信号的活化促进食品摄入和降低能量消耗。因此，GOAT在控制食品摄入和能量代谢方面起到关键作用。
由于抑制GOAT而使活化型生长素释放肽(ghrelin)减少，能够促进能量消耗[非专利文献2]，并且促进作为其能源的脂质的利用。促进这种系统性利用脂质，能够导致脂肪组织的脂肪含量更低，并进一步降低脂肪组织的重量[非专利文献3]。也就是说，由于GOAT抑制剂作用于能够使肥胖症形成因素(例如，过量的脂肪摄入)增加的周围环境，所以，它可以用作治疗肥胖症的抗肥胖药物。此外，由于生长素释放肽(ghrelin)伴随肥胖患者体重减轻治疗而提高，因此，GOAT抑制剂作为降低生长素释放肽(ghrelin)的药物可进一步提供抗肥胖效果[非专利文献4]。此外，促进脂质的利用还可能改善脂质异常。此外，由于它还可以具有糖类代谢改善效果[非专利文献5]，所以，预计GOAT抑制剂可有效用于预防或抑制代谢失调，包括代谢综合症。
抑制GOAT可提高非活化型中的脱酰基生长素释放肽(ghrelin)。这还可以在已经敲除GOAT的遗传改变的动物中得到证实[非专利文献6]。由于脱酰基生长素释放肽(ghrelin)通过β-淀粉样蛋白来抑制小神经胶质的活化，所以，预计它是阿尔茨海默氏疾病的治疗药物[非专利文献7]。此外，由于脱酰基生长素释放肽(ghrelin)抑制神经细胞死亡(由于低氧和低葡萄糖)，所以，预计它是缺血性脑功能障碍的治疗药物，例如，脑血管痴呆、脑中风、脑梗塞等等，以及神经变性疾病，例如，帕金森氏症等等[非专利文献8]。此外，还预计其具有心脏保护作用，包括抑制缺血性心脏疾病和心脏肥大[非专利文献9]。因此，本发明的化合物具有作为代谢疾病的治疗药物的潜力，同时具有心脏保护作用。
生长素释放肽(Ghrelin)还涉及优先控制机理，并且刺激奖赏物质(洒精、甜味剂、麻醉品等等)的消耗[非专利文献10]。因此，通过抑制GOAT来降低生长素释放肽(ghrelin)是洒精依赖性[非专利文献11]、兴奋剂依赖性或麻醉品依赖性[非专利文献12]的有效治疗方法。
据报道，生长素释放肽(ghrelin)和其受体在增殖性肿瘤中表达，例如，前列腺癌和乳腺癌[非专利文献13]。通过控制负责细胞增殖信号的生长素释放肽(ghrelin)，可以显示出抗肿瘤效果。
相应地，具有GOAT抑制活性的化合物尤其可用于预防或治疗新陈代谢病(例如，肥胖症、代谢综合症、糖尿病等等)；治疗心血管疾病(例如，高血压[非专利文献14]、心力衰竭等等)；治疗神经变性疾病(例如，阿尔茨海默氏疾病、帕金森氏症等等)、缺血性脑功能障碍(例如，脑血管痴呆、脑中风、脑梗塞等等)、洒精/兴奋剂依赖性、麻醉品依赖性、增殖性肿瘤，包括前列腺癌和乳腺癌。
WO 2008/001931(专利文献1)已经报道了作为GPR40激动剂的下列化合物
R1是R6-SO2-(其中R6是取代基)或任选取代的1,1-二氧代四氢硫吡喃基；
X是键或二价烃基团；
R2和R3可以相同或不同，并且各自是氢原子、卤素原子、任选取代的烃基团或任选取代的羟基；
R4和R5可以相同或不同，并且各自是任选被羟基取代的C1-6烷基；
环A是任选进一步具有取代基的苯环，取代基选自卤素原子、任选取代的烃基团、任选取代的羟基和任选取代的氨基；
环B是5至7元环；
Y是键或CH2；
R是任选取代的羟基。
WO 2010/143733(专利文献2)已经报道了作为GPR40激动剂的下列化合物
其中
R1是卤素原子、羟基、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C1-6烷氧基，
R2是任选取代的羟基，
R3是氢原子、卤素原子或任选取代的C1-6烷基，
X是CH2，其中R1和X任选组合形成任选取代的环，
Y是CH2、NH或O，
Z是CH或N，
n是选自1至3的整数，
A是卤素原子、任选取代的氨基或任选被1至5个选自下列的取代基取代的4至13元环基团：
(1)卤素原子，
(2)任选取代的氨基，
(3)任选取代的C1-6烷硫基，
(4)任选取代的C1-6烷基，
(5)任选取代的C3-10环烷基，
(6)任选取代的C1-6烷氧基，
(7)任选取代的C6-14芳基，
(8)任选取代的4至7元杂环基团，
(9)任选取代的4至7元杂环基氧基。
WO/137500(专利文献3)已经报道了作为丙型肝炎聚合酶抑制剂的下列化合物
其中
R1是氢、卤素、氰基或烷基；
R2是卤素、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基，等等；
R3是-NR10SO2R11、-NRwCOORz、-NRxRy(具体取代基)-环，等等；
R4是氢、卤素、氰基、烷基等等；
R5是烷基、环烷基等等；
R6是任选取代的芳基；
R10是H、-SO2-烷基等等；
R11是任选取代的烷基，等等；
Rw是氢、烷基，等等；
Rz是烷基，等等；
Rx和Ry各自独立地是任选取代的烷基，等等。
WO 00/69844(专利文献4)已经报道了作为PDEIV抑制剂的下列化合物
其中
A和D组合形成苯基、吡啶基、嘧啶基等等，其中环该环任选被-OR5取代；
R5是任选被OH取代的C1-15烷基、C1-6烷氧基、苯基，等等；
E是O或S；
R1是氢、C1-4烷基等等；
R2和R3各自独立地是氢、C3-6环烷基等等；
R4是任选取代的C6-10芳基、或任选取代的5至7元杂环，该杂环任选与苯稠合。
WO 95/02402(专利文献5)报道了5-脂氧合酶抑制剂的下列化合物
其中
R3是氢、阳离子、芳酰基或C1-12烷酰基；
B是O或S；
R4是NR5R6，等等；
R5是氢或C1-6烷基；
R6是氢、C1-6烷基，等等；
W是-O-(CH2)S-；
S是0-1；
R1是(CH2)m-Ar-(X)v、O(CH2)m-Ar-(X)v或S(CH2)m-Ar-(X)v；
m是0-3；
v是1-3；
Ar是苯基或萘基；
X是F。
文献列表
专利文献
专利文献1∶WO 2008/001931
专利文献2∶WO 2010/143733
专利文献3∶WO 2009/137500
专利文献4∶WO 00/69844
专利文献5∶WO 95/02402
非专利文献
非专利文献1:Cell 2008；132:387-396
非专利文献2:Nature Medicine 2009；15:741-745
非专利文献3:Proc Natl Acad Sci USA 2004；101:8227-8232
非专利文献4:The New England Journal of Medicine 2011；365:1597-1604
非专利文献5:Science 2010；330:1689-1692
非专利文献6:Proc Natl Acad Sci USA 2010；107:7467-7472
非专利文献7:J Neurosci Res 2009；87:2718-2727
非专利文献8:J Endocrinol 2008；198:511-521
非专利文献9:Endocrinology 2010；151:3286-3298
非专利文献10:ProS One 2011；6:e18170
非专利文献11:Addict Biol 2011；Mar 11
非专利文献12:Psychopharmacology 2010；211:415-422
非专利文献13:Vitamins and Hormones 2008；77:301-324
非专利文献14:J Hypertens.2010；28:560-567
本发明概述
本发明解决的问题
现在还需要具有GOAT抑制活性的化合物，用于预防或治疗肥胖症、糖尿病、高脂质血症、代谢综合症、非酒精性脂肪肝、脂肪肝炎、肌肉减少、食欲控制、洒精/麻醉品依赖性、阿尔茨海默氏疾病、帕金森氏症、脑血管痴呆、脑中风、脑梗塞、心脏病、一些类型的肿瘤(例如，前列腺癌、乳腺癌，等等)，等等，并且具有优良的效果。
解决问题的方法
本发明人第一次发现，式(I)所代表的化合物∶
其中
环Ar1是任选进一步被1或2个选自下列的取代基取代的5或6元芳环：卤素原子、任选取代的C1-6烷基和任选取代的C1-6烷氧基；
环Ar2是任选进一步取代的6元芳环；
是单键或双键；
L1是式-L1A-L1B-(其中L1A是任选取代的CH2；L1B是O、S、SO、SO2或任选取代的CH2)所代表的基团、任选取代的-CH＝CH-或-C≡C-；
L2和L4各自独立地是键或任选取代的C1-3亚烷基；
L3是键、O、S、SO、SO2或NR6；
X是O、S、SO或SO2；
R1和R3各自独立地是卤素原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-10烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的C3-10环烷基、或任选取代的含氮杂环基团，其中该含氮杂环基团通过其氮原子与环Ar1键合；
R2是氢原子、卤素原子、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C1-6烷氧基，或不存在；
R4是氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的羟基或-CO-R7；
R5是-OR8A或-NR8BR8C；
R6是氢原子或任选取代的C1-6烷基；
R7是任选取代的羟基、任选取代的氨基或任选取代的含氮杂环基团，其中该含氮杂环基团通过其氮原子与-CO-键合；
R8A是氢原子或任选取代的C1-6烷基；
R8B是氢原子、任选取代的C1-6烷基或-SO2-R9；
R8C是氢原子或任选取代的C1-6烷基，或
R8B和R8C任选与相邻的氮原子一起组合形成任选取代的环；
R9是任选取代的C1-6烷基，
或其盐[在下文中，有时称为化合物(I)]，具有优良的GOAT抑制活性，用于预防或治疗肥胖症、糖尿病、高脂质血症、代谢综合症、非酒精性脂肪肝、脂肪肝炎、肌肉减少、食欲控制、洒精/麻醉品依赖性、阿尔茨海默氏疾病、帕金森氏症、脑血管痴呆、脑中风、脑梗塞、心脏病、一些类型的肿瘤(例如，前列腺癌、乳腺癌，等等)，等等，并且具有优良的效果。基于该发现，本发明人进行了深入研究，完成了本发明。
相应地，本发明涉及
[1]化合物(I)；
[2]化合物(I)，其中L1是式-L1A-L1B-(其中每个符号如上所述)所代表的基团，
R1和R3各自独立地是卤素原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-10烷氧基或任选取代的氨基；
[3]含有化合物(I)的药物；
[4]上述[3]的药物，其是生长素释放肽(ghrelin)O-酰基转移酶抑制剂；
[5]上述[3]的药物，其是体重降低剂；
[6]上述[3]的药物，其是预防或治疗肥胖症的药剂；
等等。
本发明的效果
化合物(I)具有GOAT抑制活性，用于预防或治疗肥胖症、糖尿病、高脂质血症、代谢综合症、非酒精性脂肪肝、脂肪肝炎、肌肉减少、食欲控制、洒精/麻醉品依赖性、阿尔茨海默氏疾病、帕金森氏症、脑血管痴呆、脑中风、脑梗塞、心脏病、一些类型的肿瘤(例如，前列腺癌、乳腺癌，等等)，等等，并且具有优良的效果。
[本发明的详细说明]
下面详细描述式(I)中使用的每个符号的定义。
除非另作说明，否则，在本说明书中，“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
除非另作说明，否则，在本说明书中，“C1-3亚烷基二氧基”是指亚甲基二氧基、亚乙基二氧基，等等。
除非另作说明，否则，在本说明书中，“C1-6烷基”是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等等。
除非另作说明，否则，在本说明书中，“C1-6烷氧基”是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等等。
除非另作说明，否则，在本说明书中，“C1-6烷氧基-羰基”是指甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基等等。
除非另作说明，否则，在本说明书中，“C1-6烷基-羰基”是指乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、己酰基等等。
在本说明书中，“任选取代的C6-14芳基磺酰氧基”的例子包括苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等等。
在本说明书中，“任选取代的C1-6烷基磺酰氧基”的例子包括甲磺酰氧基、三氟甲磺酰基氧基等等。
R1和R3各自独立地是卤素原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-10烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的C3-10环烷基或任选取代的含氮杂环基团，其中该含氮杂环基团通过其氮原子与环Ar1键合。
R2是氢原子、卤素原子、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C1-6烷氧基，或不存在。
R4是氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的羟基或-CO-R7。
R7是任选取代的羟基、任选取代的氨基或任选取代的含氮杂环基团，其中该含氮杂环基团通过其氮原子与-CO-键合。
R1、R2、R3或R4的“任选取代的C1-6烷基”的“C1-6烷基”在可取代的位置任选具有1至7个(优选1至3个)取代基。
取代基的例子包括：
(1)C3-10环烷基(例如，环丙基、环己基)；
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基，萘基)：
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(b)羟基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和
(d)卤素原子；
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的芳香杂环基团(例如，噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、四唑基、唑基、噻唑基、二唑基、噻二唑基)：
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(b)羟基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和
(d)卤素原子；
(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的非芳香杂环基团(例如，四氢呋喃基、吗啉基、硫吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基)：
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(b)羟基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，
(d)卤素原子，和
(e)氧代；
(5)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基-羰基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基-羰基，
(d)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，
(e)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代，和
(f)芳香杂环基团(例如，噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、四唑基、唑基、噻唑基、二唑基、噻二唑基)；
(6)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基-羰基；
(7)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基-羰基：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷氧基，
(c)C6-14芳基(例如，苯基)，和
(d)杂环基团(例如，四氢呋喃基)；
(8)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基、乙磺酰基、异丙基磺酰基)；
(9)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代；
(10)任选被C1-6烷基单或二取代的硫代氨甲酰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代；
(11)任选被C1-6烷基单或二取代的氨磺酰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代；
(12)羧基；
(13)羟基；
(14)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基：
(a)卤素原子，
(b)羧基，
(c)C1-6烷氧基，
(d)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基-羰基，
(e)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：C1-6烷基和C1-6烷氧基-羰基，
(f)杂环基团(例如，四氢呋喃基)，和
(g)C3-10环烷基(例如，环丙基、环己基)；
(15)任选被1至3个卤素原子取代的C2-6链烯氧基(例如，乙烯基氧基)；
(16)C7-13芳烷氧基(例如，苄氧基)；
(17)C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)；
(18)C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、叔丁基羰基氧基)；
(19)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)：
(a)卤素原子，和
(b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基；
(20)任选被1至3个选自C1-6烷基的取代基取代的非芳香杂环基羰基(例如，吡咯烷基羰基、吗啉基羰基)，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代；
(21)硫基；
(22)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基硫基(例如，甲硫基、乙硫基)：
(a)卤素原子，和
(b)C1-6烷氧基-羰基；
(23)C7-13芳烷基硫基(例如，苄基硫基)；
(24)C6-14芳基硫基(例如，苯基硫基、萘基硫基)；
(25)氰基；
(26)硝基；
(27)卤素原子；
(28)C1-3亚烷基二氧基；
(29)C1-3亚烷基氧基(例如，亚甲基氧基、亚乙基氧基)；
(30)任选被1至3个选自下列的取代基取代的芳香杂环基羰基(例如，吡唑基羰基、吡嗪基羰基、异唑基羰基、吡啶基羰基、噻唑基羰基)：任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基；
(31)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C3-10环烷氧基(例如，环丙氧基、环戊基氧基)：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)
等等。当取代基数目不少于2个时，相应的取代基可以相同或不同。
R1或R3的“任选取代的C1-10烷氧基”的“C1-10烷氧基”包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、异己氧基、1,1-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、庚基氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基等等。
R1或R3的“任选取代的C1-10烷氧基”的“C1-10烷氧基”在可取代的位置任选具有1至7个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括与R1、R2、R3或R4的“任选取代的C1-6烷基”的“C1-6烷基”任选具有的取代基类似的那些取代基。
R2的“任选取代的C1-6烷氧基”的“C1-6烷氧基”在可取代的位置任选具有1至7个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括与R1、R2、R3或R4的“任选取代的C1-6烷基”的“C1-6烷基”任选具有的取代基类似的那些取代基。
R1或R3的“任选取代的C3-10环烷基”的“C3-10环烷基”在可取代的位置任选具有1至7个(优选1至3个)取代基。这种取代基的例子包括：
(1)R1、R2、R3或R4的“任选取代的C1-6烷基”的“C1-6烷基”任选具有的取代基所列举的基团；
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(a)卤素原子，
(b)羧基，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基-羰基，
(e)C1-6烷氧基，和
(f)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基；
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C2-6烯基(例如，乙烯基、1-丙烯基)：
(a)卤素原子，
(b)羧基，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基-羰基，
(e)C1-6烷氧基，和
(f)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基；
(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C7-13芳烷基(例如，苄基)：
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(b)羟基，
(c)C1-6烷氧基，和
(d)卤素原子；
等等。当取代基数目不少于2个时，相应的取代基可以相同或不同。
R4或R7的“任选取代的羟基”的实例包括：任选被选自下列的取代基取代的羟基：C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基、C8-13芳基烯基、C1-6烷基-羰基、杂环基团等等，它们每个都任选被取代。
C1-10烷基的例子包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基等等。它们当中，优选C1-6烷基。
C2-10烯基的例子包括：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基等等。它们当中，优选C2-6烯基。
C3-10环烷基的例子包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等等。它们当中，优选C3-6环烷基。
C3-10环烯基的例子包括2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基，等等。它们当中，优选C3-6环烷基。
上述C3-10环烷基和C3-10环烯基各自任选与苯环稠合，形成稠环基团。稠环基团的实例包括：茚满基、二氢萘基、四氢萘基、芴基等等。
另外，上述C3-10环烷基和C3-10环烯基可以各自是C7-10桥烃基团。C7-10桥烃基团的实例包括：二环[2.2.1]庚基(降冰片基)、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[3.2.2]壬基、二环[3.3.1]壬基、二环[4.2.1]壬基、二环[4.3.1]癸基、金刚烷基等等。
此外，上述C3-10环烷基和C3-10环烯基各自任选与C3-10环烷、C3-10环烯或C4-10环二烯一起形成螺环基团。C3-10环烷和C3-10环烯的实例包括：相当于上述C3-10环烷基和C3-10环烯基的环。C4-10环二烯的例子包括：2,4-环戊二烯、2,4-环己二烯、2,5-环己二烯，等等。它们当中，优选C4-6环二烯。螺环基团的实例包括：螺[4.5]癸-8-基，等等。
C6-14芳基的实例包括：苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基、联苯基等等。它们当中，优选C6-12芳基。
C7-13芳烷基的实例包括：苄基、苯乙基、萘基甲基、联苯基甲基等等。
C8-13芳基烯基的实例包括：苯乙烯基等等。
“杂环基团”的例子包括：芳香杂环基团和非芳香杂环基团。
芳香杂环基团的实例包括：4至7元(优选5或6元)单环芳香杂环基团(作为环构成原子，除了碳原子之外，其还含有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子)和稠合的芳香杂环基团。稠合的芳香杂环基团的实例包括：衍生自稠环的基团，其中相当于4至7元单环芳香杂环基团的环与1或2个选自含有1或2个氮原子的5或6元芳香杂环(例如，吡咯、咪唑、吡唑、吡嗪、吡啶、嘧啶)、含有一个硫原子的5元芳香杂环(例如，噻吩)和苯环的环稠合，等等。
优选的芳香杂环基团的实例包括：
单环芳香杂环基团，例如呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、哒嗪基(例如，3-哒嗪基、4-哒嗪基)、吡嗪基(例如，2-吡嗪基)、吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、吡唑基(例如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、异噻唑基(例如，3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)、唑基(例如，2-唑基、4-唑基、5-唑基)、异唑基(例如，3-异唑基、4-异唑基、5-异唑基)、二唑基(例如，1,2,4-二唑-5-基、1,3,4-二唑-2-基)、噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑-2-基)、三唑基(例如，1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基)、四唑基(例如，四唑-1-基、四唑-5-基)、三嗪基(例如，1,2,4-三嗪-1-基、1,2,4-三嗪-3-基)等等；稠合的芳香杂环基团，例如喹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、6-喹啉基)、异喹啉基(例如，3-异喹啉基)、喹唑啉基(例如，2-喹唑啉基、4-喹唑啉基)、喹喔啉基(例如，2-喹喔啉基、6-喹喔啉基)、苯并呋喃基(例如，2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如，2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基)、苯并唑基(例如，2-苯并唑基)、苯并异唑基(例如，7-苯并异唑基)、苯并噻唑基(例如，2-苯并噻唑基)、苯并咪唑基(例如，苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基)、苯并三唑基(例如，1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)、吲哚基(例如，吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基)、吲唑基(例如，1H-吲唑-3-基)、吡咯并吡嗪基(例如，1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)、咪唑并吡啶基(例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基、2H-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)、噻吩并吡啶基(例如，噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)、咪唑并吡嗪基(例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)、吡唑并吡啶基(例如，1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)、吡唑并噻吩基(例如，2H-吡唑并[3,4-b]噻吩-2-基)、吡唑并三嗪基(例如，吡唑并[5,1-c][1,2,4]三嗪-3-基)、吡啶并吡啶基(例如，吡啶并[2,3-b]吡啶-3-基)、噻吩并吡啶基(例如，噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)等等；
等等。
非芳香杂环基团的实例包括：4至7元(优选5或6元)单环非芳香杂环基团(作为环构成原子，除了碳原子之外，其还含有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子)和稠合的非芳香杂环基团。稠合的非芳香杂环基团的实例包括：衍生自稠环的基团，其中相当于4至7元单环非芳香杂环基团的环与1或2个选自含有1或2个氮原子的5或6元芳香杂环(例如，吡咯、咪唑、吡唑、吡嗪、吡啶、嘧啶)、含有一个硫原子的5元芳香杂环(例如，噻吩)和苯环的环稠合，上述基团是部分饱和的基团，等等。
优选的非芳香杂环基团的实例包括：
单环非芳香杂环基团，例如氮杂环丁烷基(例如，1-氮杂环丁烷基、2-氮杂环丁烷基、3-氮杂环丁烷基)、吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基、2-吡咯烷基)、哌啶基(例如，哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、吗啉基(例如，吗啉代)、硫吗啉基(例如，硫代吗啉代)、哌嗪基(例如，1-哌嗪基、2-哌嗪基、3-哌嗪基)、六亚甲基亚氨基(例如，六亚甲基亚氨-1-基)、唑烷基(例如，唑烷-2-基)、噻唑烷基(例如，噻唑烷-2-基)、咪唑烷基(例如，咪唑烷-2-基、咪唑烷-3-基)、唑啉基(例如，唑啉-2-基)、噻唑啉基(例如，噻唑啉-2-基)、咪唑啉基(例如，咪唑啉-2-基、咪唑啉-3-基)、二氧杂环戊烯基(例如，1,3-二氧杂环戊烯-4-基)、二氧戊环基(例如，1,3-二氧戊环-4-基)、二氢二唑基(例如，4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基)、吡喃基(例如，4-吡喃基)、四氢吡喃基(例如，2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基)、硫吡喃基(例如，4-硫吡喃基)、四氢硫吡喃基(例如，2-四氢硫吡喃基、3-四氢硫吡喃基、4-四氢硫吡喃基)、四氢呋喃基(例如，四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基)、吡唑烷基(例如，吡唑烷-1-基、吡唑烷-3-基)、吡唑啉基(例如，吡唑啉-1-基)、四氢嘧啶基(例如，四氢嘧啶-1-基)、二氢三唑基(例如，2,3-二氢-1H-1,2,3-三唑-1-基)、四氢三唑基(例如，2,3,4,5-四氢-1H-1,2,3-三唑-1-基)，等等；
稠合的非芳香杂环基团，例如二氢吲哚基(例如，2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)、二氢异吲哚基(例如，1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)、二氢苯并呋喃基(例如，2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)、二氢苯并二氧杂环己二烯基(例如，2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯基)、二氢苯并二氧杂基(例如，3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂)、四氢苯并呋喃基(例如，4,5,6,7-四氢-1-苯并呋喃-3-基)、色烯基(例如，4H-色烯-2-基、2H-色烯-3-基)、二氢色烯基(例如，3,4-二氢-2H-色烯-2-基)、二氢喹啉基(例如，1,2-二氢喹啉-4-基)、四氢喹啉基(例如，1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)、二氢异喹啉基(例如，1,2-二氢异喹啉-4-基)、四氢异喹啉基(例如，1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)、二氢酞嗪基(例如，1,4-二氢酞嗪-4-基)，等等；
等等。
上述C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基、C8-13芳基烯基、C1-6烷基-羰基和杂环基团在可取代的位置各自任选具有1至3个取代基。当取代基数目不少于2个时，相应的取代基可以相同或不同。
C1-10烷基、C2-10烯基和C1-6烷基-羰基的取代基的实例包括：与R1、R2、R3或R4的“任选取代的C1-6烷基”的“C1-6烷基”任选具有的取代基相似的那些基团。
C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基和C8-13芳基烯基的取代基的实例包括：与R1或R3的“任选取代的C3-10环烷基”的“C3-10环烷基”任选具有的取代基相似的那些基团。
杂环基团的取代基的实例包括：与R1或R3的“任选取代的C3-10环烷基”的“C3-10环烷基”任选具有的取代基相似的那些基团。当杂环基团是“非芳香杂环基团”时，取代基进一步包括氧代。
R1、R3或R7的“任选取代的氨基”的例子包括：任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基、C8-13芳基烯基和杂环基团，每个基团任选被取代；酰基，等等。
C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基、C8-13芳基烯基和杂环基团的实例包括：作为R4或R7的“任选取代的羟基”的取代基所列举的那些基团。
C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基、C8-13芳基烯基和杂环基团在可取代的位置各自任选具有1至3个取代基。当取代基数目不少于2个时，相应的取代基可以相同或不同。
C1-10烷基和C2-10烯基的取代基的实例包括：与R1、R2、R3或R4的“任选取代的C1-6烷基”的“C1-6烷基”任选具有的取代基相似的那些基团。
C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基和C8-13芳基烯基的取代基的实例包括：与R1或R3的“任选取代的C3-10环烷基”的“C3-10环烷基”任选具有的取代基相似的那些基团。
杂环基团的取代基的实例包括：与R1或R3的“任选取代的C3-10环烷基”的“C3-10环烷基”任选具有的取代基相似的那些基团。当杂环基团是“非芳香杂环基团”时，取代基进一步包括氧代。
作为“任选取代的氨基”的取代基所列举的“酰基”的实例包括下式所代表的基团∶-CORA、-CO-ORA、-SO3RA、-S(O)2RA、-SORA、-CO-NRA’RB’、-CS-NRA’RB’或-S(O)2NRA’RB’，其中RA是氢原子、任选取代的烃基团或任选取代的杂环基团，RA'和RB'相同或不同，并且各自是氢原子、任选取代的烃基团或任选取代的杂环基团，或RA'和RB'任选与相邻的氮原子一起形成任选取代的含氮杂环，等等。
RA、RA'或RB'的“任选取代的烃基团”的“烃基团”的实例包括：C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C4-10环二烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基、C8-13芳基烯基，等等。
C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基和C8-13芳基烯基的实例包括：作为R4或R7的“任选取代的羟基”的取代基所列举的那些基团。
C2-10炔基的例子包括：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基等等。它们当中，优选C2-6炔基。
C4-10环二烯基的实例包括：2,4-环戊二烯-1-基、2,4-环己二烯-1-基、2,5-环己二烯-1-基，等等。它们当中，优选C4-6环二烯基。
C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C4-10环二烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基和C8-13芳基烯基在可取代的位置各自任选具有1至3个取代基。当取代基数目不少于2个时，相应的取代基可以相同或不同。
C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基的取代基的实例包括：与R1、R2、R3或R4的“任选取代的C1-6烷基”的“C1-6烷基”任选具有的取代基相似的那些基团。
C3-10环烷基、C3-10环烯基、C4-10环二烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基和C8-13芳基烯基的取代基的例子包括：与R1或R3的“任选取代的C3-10环烷基”的“C3-10环烷基”任选具有的取代基相似的那些基团。
RA、RA'或RB'的“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”的例子包括：作为R4或R7的“任选取代的羟基”的取代基所列举的那些基团。
RA、RA'或RB'的“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”在可取代的位置任选具有1至3个取代基。取代基的实例包括：与R1或R3的“任选取代的C3-10环烷基”的“C3-10环烷基”任选具有的取代基相似的那些基团。当杂环基团是“非芳香杂环基团”时，取代基进一步包括氧代。当取代基数目不少于2个时，相应的取代基可以相同或不同。
由RA'和RB'以及相邻的氮原子形成的“任选取代的含氮杂环”的“含氮杂环”的实例包括：5至7元含氮杂环，作为环构成原子，其除了含有碳原子以外，还含有至少一个氮原子，并且任选进一步含有一或两个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子。优选，含氮杂环的实例包括：吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉等等。
由RA'和RB'以及相邻的氮原子一起形成的“任选取代的含氮杂环”的“含氮杂环”在可取代的位置任选具有1至5个(优选1或2个)取代基。取代基的实例包括：与R1或R3的“任选取代的C3-10环烷基”的“C3-10环烷基”任选具有的取代基相似的那些基团。当取代基数目不少于2个时，相应的取代基可以相同或不同。
“酰基”的优选例子包括：
(1)甲酰基；
(2)羧基；
(3)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)；
(4)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基)；
(5)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙羰基、环戊基羰基、环己基羰基)；
(6)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基、1-萘酰基、2-萘酰基)；
(7)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：卤素原子、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-羰基和羧基，和
(b)任选被C1-6烷氧基-羰基单或二取代的氨基；
(8)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基、乙磺酰基、异丙基磺酰基)；
(9)C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)；
(10)氨磺酰基；
(11)硫代氨甲酰基；
(12)任选被1至3个选自下列的取代基取代的芳香杂环基羰基(例如，呋喃基羰基、噻吩基羰基)：任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基；
(13)任选被1至3个选自下列的取代基取代的非芳香杂环基羰基(例如，四氢呋喃基羰基、吡咯烷基羰基)：任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基；
等等。
R1或R3的“通过其氮原子与环Ar1键合的任选取代的含氮杂环基团”的“通过其氮原子与环Ar1键合的含氮杂环基团”的例子包括：通过其氮原子与环Ar1键合的5至7元含氮杂环基团，作为环构成原子，除了碳原子以外，它还含有至少一个氮原子，任选进一步含有一或两个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子。其优选的实例包括：芳香含氮杂环基团，例如1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基等等；非芳香含氮杂环基团，例如1-氮丙啶基、1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1-哌嗪基、六亚甲基亚胺-1-基、唑烷-3-基、噻唑烷-3-基、咪唑烷-1-基、2,3-二氢唑-3-基、2,3-二氢噻唑-3-基、2,3-二氢咪唑-1-基、4,5-二氢咪唑-1-基、1,5-二氢咪唑-1-基、2,3-二氢吡唑并-1-基、3,4-二氢吡唑并-1-基、4,5-二氢吡唑并-1-基，等等。它们当中，优选，通过其氮原子与环Ar1键合的5或6元含氮非芳香杂环基团，尤其优选1-吡咯烷基。
R7的“通过其氮原子与-CO-键合的任选取代的含氮杂环基团”的“通过其氮原子与-CO-键合的含氮杂环基团”的例子包括：通过其氮原子与-CO-键合的5至7元含氮杂环基团，作为环构成原子，除了碳原子以外，它还含有至少一个氮原子，并且任选进一步含有一或两个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子。其优选的实例包括：芳香含氮杂环基团，例如1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基等等；非芳香含氮杂环基团，例如1-氮丙啶基、1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1-哌嗪基、六亚甲基亚氨-1-基、唑烷-3-基、噻唑烷-3-基、咪唑烷-1-基、2,3-二氢唑-3-基、2,3-二氢噻唑-3-基、2,3-二氢咪唑-1-基、4,5-二氢咪唑-1-基、1,5-二氢咪唑-1-基、2,3-二氢吡唑并-1-基、3,4-二氢吡唑并-1-基、4,5-二氢吡唑并-1-基，等等。它们当中，优选，通过其氮原子与-CO-键合的5或6元含氮非芳香杂环基团，尤其优选1-吡咯烷基。
R1或R3的“通过其氮原子与环Ar1键合的任选取代的含氮杂环基团”的“通过其氮原子与环Ar1键合的含氮杂环基团”在可取代的位置任选具有1至5个(优选1或2个)取代基。取代基的实例包括：与R1或R3的“任选取代的C3-10环烷基”的“C3-10环烷基”任选具有的取代基相似的那些基团。当取代基数目不少于2个时，相应的取代基可以相同或不同。
R7的“通过其氮原子与-CO-键合的任选取代的含氮杂环基团”的“通过其氮原子与-CO-键合的含氮杂环基团”在可取代的位置任选具有1至5个(优选1或2个)取代基。取代基的实例包括：与R1或R3的“任选取代的C3-10环烷基”的“C3-10环烷基”任选具有的取代基相似的那些基团。当取代基数目不少于2个时，相应的取代基可以相同或不同。
优选，R1是卤素原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-10烷氧基或任选取代的氨基。
更优选，R1是卤素原子、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C1-10烷氧基。
具体地说，更优选，R1是
(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、碘原子)，
(2)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)，或
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-10烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、2,5-二甲基己基-3-氧基)：
(i)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(ii)C6-14芳基(例如，苯基)，
(iii)C3-10环烷基(例如，环丙基)，和
(iv)芳香杂环基团(例如，吡啶基)。
优选，R2是氢原子，或不存在。
优选，R3是卤素原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-10烷氧基(优选，C1-6烷氧基)、任选取代的氨基或任选取代的含氮杂环基团，其中含氮杂环基团通过其氮原子与环Ar1键合。
具体地说，优选，R3是
(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(2)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
(3)C1-10烷氧基(优选C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基))，
(4)氨基，或
(5)通过其氮原子与环Ar1键合的5或6元含氮杂环基团(优选5或6元含氮非芳香杂环基团(例如，1-吡咯烷基))。
更优选，R3是卤素原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-10烷氧基(优选C1-6烷氧基)或任选取代的氨基。
具体地说，更优选，R3是
(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(2)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
(3)C1-10烷氧基(优选C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基))，或
(4)氨基。
优选，R4是氢原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的羟基或-CO-R7，其中R7是任选取代的羟基或任选取代的氨基。
更优选，R4是
(1)氢原子，
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)羟基，和
(ii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(3)羟基，或
(4)-CO-R7，其中
R7是
(1)羟基，
(2)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，或
(3)任选被C1-6烷基(例如，乙基)单或二取代的氨基，其中C1-6烷基任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代。
R5是-OR8A或-NR8BR8C。
R8A是氢原子或任选取代的C1-6烷基。
R8B是氢原子、任选取代的C1-6烷基或-SO2-R9。
R8C是氢原子或任选取代的C1-6烷基。
或R8B和R8C任选与相邻的氮原子一起组合形成任选取代的环。
R9是任选取代的C1-6烷基。
R8A、R8B、R8C或R9的“任选取代的C1-6烷基”的“C1-6烷基”在可取代的位置任选具有1至7个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括与R1、R2、R3或R4的“任选取代的C1-6烷基”的“C1-6烷基”任选具有的取代基类似的那些取代基。当取代基数目不少于2个时，相应的取代基可以相同或不同。
由R8B和R8C'与相邻的氮原子一起组合形成的“任选取代的环”的“环”的例子包括：5至7元含氮杂环，作为环构成原子，除了碳原子以外，它还含有至少一个氮原子，并且任选进一步含有一或两个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子。优选，含氮杂环的实例包括：吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉等等。
由R8B和R8C'以及相邻的氮原子一起组合形成的“任选取代的环”的“环”在可取代的位置任选具有1至5个(优选1或2个)取代基。取代基的实例包括：与R1或R3的“任选取代的C3-10环烷基”的“C3-10环烷基”任选具有的取代基相似的那些基团。当取代基数目不少于2个时，相应的取代基可以相同或不同。
优选，R8A是氢原子或任选取代的C1-6烷基。
优选，R8B是氢原子、任选取代的C1-6烷基或-SO2-R9，其中R9是C1-6烷基。
或优选，R8B和R8C与相邻的氮原子一起组合形成5或6元含氮杂环(优选，5或6元含氮非芳香杂环)。
优选，R5是
(1)-OR8A，其中R8A是氢原子或C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，或
(2)-NR8BR8C
其中
R8B是
(1)氢原子，
(2)任选被1至3个(优选1个)选自羧基、羟基和C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基)的取代基取代的C1-6烷基(优选，甲基、乙基)，或
(3)-SO2-R9，其中R9是C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
R8C是
(1)氢原子，或
(2)任选被1至3个(优选1个)选自羧基、羟基和C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基)的取代基取代的C1-6烷基(优选，甲基、乙基)，或
R8B和R8C与相邻的氮原子一起组合形成5或6元含氮杂环(优选，5或6元含氮非芳香杂环(例如，吡咯烷、吗啉))。
环Ar1是任选进一步被1或2个选自下列的取代基取代的5或6元芳环：卤素原子、任选取代的C1-6烷基和任选取代的C1-6烷氧基。
环Ar1中的“5或6元芳环”的例子包括：苯和5或6元芳香杂环。
5或6元芳香杂环的例子包括：5或6元芳香杂环，作为环构成原子，其除了含有碳原子之外，还含有1至4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子。其优选实例包括：呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、唑、异唑、二唑、噻二唑、三唑、四唑、三嗪等等。
“任选取代的C1-6烷基”(其是环Ar1的取代基)的“C1-6烷基”在可取代的位置任选具有1至7个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括与R1、R2、R3或R4的“任选取代的C1-6烷基”的“C1-6烷基”任选具有的取代基类似的那些取代基。当取代基数目不少于2个时，相应的取代基可以相同或不同。
作为环Ar1的取代基的“任选取代的C1-6烷氧基”的“C1-6烷氧基”在可取代的位置任选具有1至7个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括与R1、R2、R3或R4的“任选取代的C1-6烷基”的“C1-6烷基”任选具有的取代基类似的那些取代基。当取代基数目不少于2个时，相应的取代基可以相同或不同。
优选，环Ar1是任选进一步被1或2个选自下列的取代基取代的5或6元芳环：卤素原子和C1-6烷基。
特别优选，环Ar1是苯或5或6元芳香杂环(例如，呋喃、吡唑、唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪)，每个任选进一步被1或2个选自下列的取代基取代：
(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(2)C1-6烷基(例如，甲基)。
环Ar2是任选进一步取代的6元芳环。
环Ar2的“任选进一步取代的6元芳环”的“6元芳环”的例子包括苯和6元芳香杂环。
6元芳香杂环的例子包括：6元芳香杂环，作为环构成原子，其除了含有碳原子之外，还含有1至4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子。其优选实例包括吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪等等。
环Ar2的“任选进一步取代的6元芳环”的“6元芳环”在可取代的位置任选具有1至5个(优选1或2个)取代基。取代基的实例包括：与R1或R3的“任选取代的C3-10环烷基”的“C3-10环烷基”任选具有的取代基相似的那些基团。当取代基数目不少于2个时，相应的取代基可以相同或不同。
优选，环Ar2是苯或6元芳香杂环(例如，吡啶)，每个任选进一步被1或2个选自下列的取代基取代：
(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(2)氰基，
(3)任选被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和羟基的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基)，
(4)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(5)C2-6烯基(例如，乙烯基)，
(6)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(7)甲酰基，
(8)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(9)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基甲酰基，
(10)任选被1至3个卤素原子(例如，氯原子)取代的C6-10芳基(例如，苯基)，和
(11)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的芳香杂环基团(例如，吡唑基)。
是单键或双键。
优选是双键。
L1是式-L1A-L1B-(其中L1A是任选取代的CH2；L1B是O、S、SO、SO2或任选取代的CH2)所代表的基团、任选取代的-CH＝CH-或-C≡C-。
L1A或L1B的“任选取代的CH2”的“CH2”在可取代的位置任选具有1或2个取代基。取代基的例子包括与R1、R2、R3或R4的“任选取代的C1-6烷基”的“C1-6烷基”任选具有的取代基类似的那些取代基。当取代基数目不少于2个时，相应的取代基可以相同或不同。
L1的“任选取代的-CH＝CH-”的“-CH＝CH-”在可取代的位置任选具有1或2个取代基。取代基的例子包括与R1、R2、R3或R4的“任选取代的C1-6烷基”的“C1-6烷基”任选具有的取代基类似的那些取代基。当取代基数目不少于2个时，相应的取代基可以相同或不同。
优选，L1是式-L1A-L1B-(其中L1A是任选取代的CH2；L1B是O、S、SO、SO2或任选取代的CH2)所代表的基团或任选取代的-CH＝CH-。
更优选，L1是式-L1A-L1B-(其中L1A是任选被C1-3烷基取代的CH2，L1B是O、S、SO、SO2或CH2)所代表的基团或任选取代的-CH＝CH-。
具体地说，更优选，L1是-CH2O-、-CH(CH3)O-、-CH2S-、-CH2SO-、-CH2SO2-、-CH2CH2-或-CH＝CH-。
作为另一个实施方案，优选，L1是式-L1A-L1B-(其中L1A是任选取代的CH2，L1B是O、S、SO、SO2或任选取代的CH2)所代表的基团。
更优选，L1是式-L1A-L1B-(其中L1A是任选被C1-3烷基取代的CH2，L1B是O、S、SO、SO2或CH2)所代表的基团。
更优选，L1是-CH2O-、-CH(CH3)O-、-CH2S-、-CH2SO-、-CH2SO2-或-CH2CH2-。
尤其优选，L1是-CH2O-。
L2和L4各自独立地是键或任选取代的C1-3亚烷基。
L3是键、O、S、SO、SO2或NR6。
R6是氢原子或任选取代的C1-6烷基。
L2或L4的“任选取代的C1-3亚烷基”的“C1-3亚烷基”是直链或支链C1-3亚烷基，其实例包括：-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-等等。
L2或L4的“任选取代的C1-3亚烷基”的“C1-3亚烷基”在可取代的位置任选具有1至7个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括与R1、R2、R3或R4的“任选取代的C1-6烷基”的“C1-6烷基”任选具有的取代基类似的那些取代基。
R6的“任选取代的C1-6烷基”的“C1-6烷基”在可取代的位置任选具有1至7个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括与R1、R2、R3或R4的“任选取代的C1-6烷基”的“C1-6烷基”任选具有的取代基类似的那些取代基。
优选，L2和L4各自独立地是键或任选被羟基取代的C1-3亚烷基(例如，-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-)。
优选，L3是键、O、S或NR6，其中R6是氢原子或任选取代的C1-6烷基。
更优选，L3是键、O、S或NH。
优选，-L2-L3-L4-是键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-OCH2-、-SCH2-、-CH2CH2SCH2-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-。
X是O、S、SO或SO2。
优选，X是O、S或SO2。
更优选，X是O或S。
在式(I)的下述部分结构中，
R1、R2、R3或L1与环Ar1的键只显示了R1、R2、R3或L1与环Ar1的键合位置，并且与R1、R2、R3或L1键合的环Ar1上的原子不局限于碳原子。
与R1键合的环Ar1上的原子是碳原子或氮原子。
与R2键合的Ar1环上的原子是碳原子、氮原子、氧原子和硫原子。
与R3键合的环Ar1上的原子是碳原子或氮原子。
与L1键合的环Ar1上的原子是碳原子或氮原子。
化合物(I)的优选例子包括下列化合物。
[化合物A]
化合物(I)，其中
环Ar1是任选进一步被1或2个选自下列的取代基取代的5或6元芳环：卤素原子和C1-6烷基；
环Ar2是任选进一步取代的6元芳环；
是单键或双键；
L1是式-L1A-L1B-(其中L1A是任选取代的CH2，L1B是O、S、SO、SO2或任选取代的CH2)所代表的基团或任选取代的-CH＝CH-；
L2和L4各自独立地是键或任选取代的C1-3亚烷基；
L3是键、O、S、SO、SO2或NR6；
X是O、S、SO或SO2；
R1和R3各自独立地是卤素原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-10烷氧基、任选取代的氨基或任选取代的含氮杂环基团，其中该含氮杂环基团通过其氮原子与环Ar1键合
(优选
R1是卤素原子、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C1-10烷氧基；
R3是卤素原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-10烷氧基(优选，C1-6烷氧基)、任选取代的氨基或任选取代的含氮杂环基团，其中含氮杂环基团通过其氮原子与环Ar1键合)；
R2是氢原子，或不存在：
R4是氢原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的羟基或-CO-R7；
R5是-OR8A或-NR8BR8C；
R6是氢原子或任选取代的C1-6烷基；
R7是任选取代的羟基或任选取代的氨基；
R8A是氢原子或任选取代的C1-6烷基；
R8B是氢原子、任选取代的C1-6烷基或-SO2-R9；
R8C是氢原子或任选取代的C1-6烷基；或
R8B和R8C与相邻的氮原子一起组合形成任选取代的5或6元含氮杂环；
R9是任选取代的C1-6烷基。
[化合物B]
化合物(I)，其中
环Ar1是苯或5或6元芳香杂环(例如，呋喃、吡唑、唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪)，每个任选进一步被1或2个选自下列的取代基取代：
(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(2)C1-6烷基(例如，甲基)；
环Ar2是苯或6元芳香杂环(例如，吡啶)，每个任选进一步被1或2个选自下列的取代基取代：
(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(2)氰基，
(3)任选被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和羟基的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基)，
(4)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(5)C2-6烯基(例如，乙烯基)，
(6)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(7)甲酰基，
(8)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(9)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基甲酰基，
(10)任选被1至3个卤素原子(例如，氯原子)取代的C6-10芳基(例如，苯基)，和
(11)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的芳香杂环基团(例如，吡唑基)；
是单键或双键；
L1是式-L1A-L1B-(其中L1A是任选被C1-3烷基取代的CH2，L1B是O、S、SO、SO2或CH2)所代表的基团或-CH＝CH-(具体地说，-CH2O-、-CH(CH3)O-、-CH2S-、-CH2SO-、-CH2SO2-、-CH2CH2-或-CH＝CH-)；
L2和L4各自独立地是键或任选被羟基取代的C1-3亚烷基(例如，-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-)；
L3是键、O、S或NR6，其中R6是氢原子或任选取代的C1-6烷基；
(-L2-L3-L4-的具体例子包括：键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-OCH2-、-SCH2-、-CH2CH2SCH2-、-NHCH2-、-CH2NH-和-NH-)
X是O、S或SO2；
R1是
(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、碘原子)，
(2)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)，或
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-10烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、2,5-二甲基己基-3-氧基)：
(i)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(ii)C6-14芳基(例如，苯基)，
(iii)C3-10环烷基(例如，环丙基)，和
(iv)芳香杂环基团(例如，吡啶基)；
R2是氢原子，或不存在：
R3是
(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(2)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
(3)C1-10烷氧基(优选C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基))，
(4)氨基，或
(5)通过其氮原子与环Ar1键合的5或6元含氮杂环基团(优选5或6元含氮非芳香杂环基团(例如，1-吡咯烷基))；
R4是
(1)氢原子，
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)羟基，和
(ii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(3)羟基，或
(4)-CO-R7，其中
R7是
(1)羟基，
(2)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，或
(3)任选被C1-6烷基(例如，乙基)单或二取代的氨基，其中C1-6烷基任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代；
R5是
(1)-OR8A，其中R8A是氢原子或C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，或
(2)-NR8BR8C
其中
R8B是
(1)氢原子，
(2)任选被1至3个(优选1个)选自羧基、羟基和C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基)的取代基取代的C1-6烷基(优选，甲基、乙基)，或
(3)-SO2-R9，其中R9是C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
R8C是
(1)氢原子，或
(2)任选被1至3个(优选1个)选自羧基、羟基和C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基)的取代基取代的C1-6烷基(优选，甲基、乙基)，或
R8B和R8C与相邻的氮原子一起组合形成5或6元含氮杂环(优选，5或6元含氮非芳香杂环(例如，吡咯烷、吗啉))。
[化合物A']
化合物(I)，其中
环Ar1是任选进一步被1或2个选自下列的取代基取代的5或6元芳环：卤素原子和C1-6烷基；
环Ar2是任选进一步取代的6元芳环；
是单键或双键；
L1是式-L1A-L1B-(其中L1A是任选取代的CH2，L1B是O、S、SO、SO2或任选取代的CH2)所代表的基团；
L2和L4各自独立地是键或任选取代的C1-3亚烷基；
L3是键、O、S、SO、SO2或NR6；
X是O、S、SO或SO2；
R1和R3各自独立地是卤素原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-10烷氧基或任选取代的氨基；
R2是氢原子，或不存在：
R4是氢原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的羟基或-CO-R7；
R5是-OR8A或-NR8BR8C；
R6是氢原子或任选取代的C1-6烷基；
R7是任选取代的羟基或任选取代的氨基；
R8A是氢原子或任选取代的C1-6烷基；
R8B是氢原子、任选取代的C1-6烷基或-SO2-R9；
R8C是氢原子或任选取代的C1-6烷基；或
R8B和R8C与相邻的氮原子一起组合形成任选取代的5或6元含氮杂环；
R9是任选取代的C1-6烷基。
[化合物B']
化合物(I)，其中
环Ar1是苯或5或6元芳香杂环(例如，呋喃、吡唑、唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪)，每个任选进一步被1或2个选自下列的取代基取代：
(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(2)C1-6烷基(例如，甲基)；
环Ar2是苯或6元芳香杂环(例如，吡啶)，每个任选进一步被1或2个选自下列的取代基取代：
(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(2)氰基，
(3)任选被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和羟基的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基)，
(4)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(5)C2-6烯基(例如，乙烯基)，
(6)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(7)甲酰基，
(8)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(9)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基甲酰基，
(10)任选被1至3个卤素原子(例如，氯原子)取代的C6-10芳基(例如，苯基)，和
(11)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的芳香杂环基团(例如，吡唑基)；
是单键或双键；
L1是式-L1A-L1B-(其中L1A是任选被C1-3烷基取代的CH2，L1B是O、S、SO、SO2或CH2)所代表的基团(具体地说，-CH2O-、-CH(CH3)O-、-CH2S-、-CH2SO-、-CH2SO2-或-CH2CH2-)；
L2和L4各自独立地是键或任选被羟基取代的C1-3亚烷基(例如，-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-)。
L3是键、O、S或NR6，其中R6是氢原子或任选取代的C1-6烷基；
(-L2-L3-L4-的具体例子包括：键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-OCH2-、-SCH2-、-CH2CH2SCH2-、-NHCH2-、-CH2NH-和-NH-)
X是O、S或SO2；
R1是
(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、碘原子)，
(2)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)，或
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-10烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、2,5-二甲基己基-3-氧基)：
(i)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(ii)C6-14芳基(例如，苯基)，
(iii)C3-10环烷基(例如，环丙基)，和
(iv)芳香杂环基团(例如，吡啶基)；
R2是氢原子，或不存在：
R3是
(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(2)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
(3)C1-10烷氧基(优选C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基))，或
(4)氨基；
R4是
(1)氢原子，
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)羟基，和
(ii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(3)羟基，或
(4)-CO-R7，其中
R7是
(1)羟基，
(2)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，或
(3)任选被C1-6烷基(例如，乙基)单或二取代的氨基，其中C1-6烷基任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代；
R5是
(1)-OR8A，其中R8A是氢原子或C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，或
(2)-NR8BR8C
其中
R8B是
(1)氢原子，
(2)任选被1至3个(优选1个)选自羧基、羟基和C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基)的取代基取代的C1-6烷基(优选，甲基、乙基)，或
(3)-SO2-R9，其中R9是C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
R8C是
(1)氢原子，或
(2)任选被1至3个(优选1个)选自羧基、羟基和C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基)的取代基取代的C1-6烷基(优选，甲基、乙基)，或
R8B和R8C与相邻的氮原子一起组合形成5或6元含氮杂环(优选，5或6元含氮非芳香杂环(例如，吡咯烷、吗啉))。
优选，式(I)所代表化合物的盐是药理学可接受的盐。这种盐的例子包括：与无机碱形成的盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐，等等。
与无机碱形成的盐的优选例子包括：碱金属盐，例如钠盐、钾盐等等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐等等；铝盐；铵盐，等等。
与有机碱形成的盐的优选例子包括与下列有机碱形成的盐：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇[三(羟甲基)甲胺]、叔丁胺、环己胺、苄胺、二环己基胺、N,N-二苄基乙二胺等等。
与无机酸形成的盐的优选例子包括：与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等形成的盐。
与有机酸形成的优选例子包括与下列有机酸形成的盐：甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等等。
与碱性氨基酸形成的盐的优选例子包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等等形成的盐。
与酸性氨基酸形成的盐的优选例子包括与天冬氨酸、谷氨酸等等形成的盐。
可以使用前体药物形式的化合物(I)。
化合物(I)的前体药物是指在生物体中、在生理条件下由于与酶、胃酸等等所产生的反应而能够转变为化合物(I)的化合物，也就是说，根据酶通过氧化、还原、水解等等而转变为化合物(I)的化合物；由于胃酸等等造成水解等等而转变为化合物(I)的化合物。
化合物(I)的前体药物的例子包括：化合物(I)的氨基进行酰化、烷基化或磷酸化所获得的化合物(例如，使化合物(I)的氨基进行二十酰基化、丙氨酰化、戊胺基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化或叔丁基化所获得的化合物)；使化合物(I)的羟基进行酰化、烷基化、磷酸化或硼化所获得的化合物(例如，使化合物(I)的羟基乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、延胡索酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化所获得的化合物)；使化合物(I)的羧基进行酯化或酰胺化所获得的化合物(例如，使化合物(I)的羧基进行乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化或甲酰胺化等等所获得的化合物)，等等。这些化合物可以按照本身已知的方法、由化合物(I)来制备。
化合物(I)的前体药物也可以是在生理条件下能够转变为化合物(I)的化合物，例如，描述在下列文献中的那些：IYAKUHIN no KAIHATSU,Development of Pharmaceuticals,Vol.7,Design of Molecules,p.163-198,Published by HIROKAWA SHOTEN,1990。
在本说明书中，前体药物可以是盐形式。盐的实例包括：上述式(I)所代表的化合物的盐所列举的那些盐。
可以用同位素(例如，3H，13C，14C，18F，35S，125I)等等标记化合物(I)。
化合物(I)可以是水合物或非水合物，溶剂化物或非溶剂化物。
化合物(I)还包括氘转化形式，其中1H转变为2H(D)。
化合物(I)可以是药用共晶体或共晶体盐。本文中，共晶体或共晶体盐是指晶体物质，其由两种或多种特定物质构成，该物质在室温下是固体，各自具有不同的物理性能(例如，结构、熔点、熔化热、吸湿性、溶解度、稳定性等等)。共晶体和共晶体盐可以利用本身已知的共结晶方法来制备。
化合物(I)或其前体药物(在下文中，有时简单地缩写为本发明的化合物)具有低毒性，并且可以直接用作预防或治疗哺乳动物(例如，人、小鼠、大鼠、兔子、狗、猫、牛、马、猪、猴子)的下面提到的各种疾病的药剂，或与药理学可接受的载体等等混合，形成药物组合物形式。
本文中，药理学可接受的载体的实例包括各种通常用作制剂物质的有机或无机载体物质，对于固体制剂来说，以赋形剂、润滑剂、粘合剂或崩解剂形式加入；对于液体制剂来说，以溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂或抚慰剂形式加入，等等。在必要时，也还可以使用制剂的添加剂，例如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等等。
赋形剂的优选实例包括：乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、淀粉、预凝淀粉、糊精、结晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、支链淀粉、轻质无水硅酸、合成的硅酸铝和硅酸铝镁。
润滑剂的优选例子包括：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉和胶态二氧化硅。
粘合剂的优选例子包括：预凝淀粉、蔗糖、凝胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲纤维素、羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、蔗糖、D-甘露醇、海藻糖、糊精、支链淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
崩解剂的优选例子包括：乳糖、蔗糖、淀粉、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、钠羧甲淀粉、轻质无水硅酸和低取代的羟丙基纤维素。
溶剂的优选例子包括：注射用水、生理盐水、Ringer's溶液、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油和棉子油。
增溶剂的优选例子包括：聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、水杨酸钠和乙酸钠。
悬浮剂的优选实例包括：表面活性剂，例如，硬脂酰三乙醇胺、月桂基磺酸钠、月桂基丙氨酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯等等；亲水性聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等等；聚山梨酸酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油。
等渗剂的优选例子包括：氯化钠、甘油、D-甘露醇、D-山梨糖醇和葡萄糖。
缓冲剂的优选例子包括缓冲剂，例如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐，等等。
抚慰剂的优选例子包括苯甲醇。
防腐剂的优选例子包括：对羟基苯甲酸盐、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸和山梨酸。
抗氧化剂的优选例子包括：亚硫酸盐、抗坏血酸盐，等等。
着色剂的优选例子包括：水溶性的食用焦油色素(例如，食品色素，例如食品红2和3号、食品黄4和5号、食品蓝1和2号等等)、不溶于水的色淀颜料(例如，上述水溶性的食用焦油色素的铝盐)和天然色素(例如，β-胡萝卜素、叶绿素、氧化铁红)。
甜味剂的优选例子包括：糖精钠、甘草甜素二钾、阿斯巴甜和蛇菊。
可以安全地单独给予含有本发明化合物的药物，或按照本身已知的方法(例如，描述在日本药典中的方法，等等)作为药物制剂的制备方法，与药理学可接受的载体混合，并且利用下列形式给药：例如，片剂(包括糖衣片剂，膜包衣片剂，舌下片剂，口腔崩解片，口腔片剂等等)，丸剂，粉剂，颗粒剂，胶囊剂(包括软胶囊，微囊)，锭剂，糖浆剂，液剂，乳剂，混悬剂，控制释放制剂(例如，瞬时释放制剂，缓释制剂，缓释微囊)，气雾剂，膜剂(例如，口服崩解膜剂，口腔粘膜-粘附膜剂)，注射剂(例如，皮下注射，静脉注射，肌内注射、腹膜内注射)、静脉输液、透皮吸收式制剂、软膏剂、洗剂、粘附剂、栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂)、小药丸、鼻制剂、肺制剂(吸入剂)、眼睛滴剂等等，口服或胃肠外制剂(例如，静脉内、肌内、皮下、器官内、鼻内、皮内、滴剂、脑内、直肠内、阴道内、腹膜内和瘤体内给药，给予至肿瘤附近，并直接给予至病变处)。
这些制剂可以是控制释放制剂，例如，立即释放制剂、缓释制剂等等(例如，缓释微囊)。
可以利用药物制剂的技术领域通常使用的方法，制备药物组合物，例如，日本药典所描述的方法，等等。
尽管本发明化合物在药物组合物中的含量根据剂型、本发明化合物的剂量等等而变化，但含量是例如大约0.1至100wt％。
在制备口服制剂期间，为了屏蔽味道、肠溶特性或耐久性，需要使用包衣。
包衣所使用的包衣基质的例子包括：糖衣基质、水溶性的薄膜包衣基质，肠溶性薄膜包衣基质和缓释薄膜包衣基质。
对于糖衣基质，使用蔗糖。此外，可以组合使用一或多种选自滑石粉、沉淀碳酸钙、凝胶、阿拉伯胶、支链淀粉、加洛巴蜡等等基质。
水溶性的薄膜包衣基质的例子包括：纤维素聚合物，例如羟丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素，等等；合成聚合物，例如聚乙烯乙缩醛二乙氨基乙酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E[Eudragit E(商标名)]、聚乙烯吡咯烷酮，等等；和多醣，例如支链淀粉，等等。
肠溶性薄膜包衣基质的例子包括：纤维素聚合物，例如，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素，等等；丙烯酸聚合物，例如，甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商标名)]、甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55(商标名)]、甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商标名)]等等；和天然存在的物质，例如片胶等等。
缓释薄膜包衣基质的例子包括：纤维素聚合物，例如，乙基纤维素，等等；和丙烯酸聚合物，例如，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS[EudragitRS(商标名)]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物悬浮体[Eudragit NE(商标名)]，等等。
上述包衣基质可以在其两种或多种以合适的比例混合之后使用。对于包衣，例如，可以使用光屏剂，例如二氧化钛、红色氧化铁等等。
本发明的化合物显示低毒性(例如，急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、肺毒性、致癌性，等等)和很小的副作用。因此，它可以用作预防或治疗哺乳动物各种疾病的药剂，或诊断哺乳动物各种疾病的药剂。
由于本发明的化合物具有优良的GOAT GOAT抑制活性，所以，它可以用作GOAT抑制剂。
本发明的化合物可以用于预防或治疗与生长素释放肽(ghrelin)有关的疾病。
与生长素释放肽(ghrelin)有关的疾病的例子包括：肥胖症、内脏脂肪综合症、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎、代谢综合症、糖尿病(例如，I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病、肥胖糖尿病)、餐后高血糖症、高脂质血症(例如，高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高LDL-胆甾醇血、低HDL-胆甾醇血、餐后高血脂症)、糖尿病的并发症[例如，神经病、肾病、视网膜病、心肌病、巨血管病、骨质减少、高渗性昏迷、坏疽、口干症、听觉减退、脑血管病症、周围血液循环病症、感染(例如，呼吸道感染、尿路感染、肠胃传染、表皮软组织感染、下肢感染)、糖尿病性坏疽]、消化疾病(例如，肠易激综合征、急性或慢性腹泻、功能性胃肠道疾病、溃疡性结肠炎、急性腐蚀性食管炎、急性腐蚀性胃炎、克罗恩病、急性胰炎、慢性胰腺炎)、肾脏疾病(例如，慢性肾炎、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾衰竭、终末期肾脏病症、高血压肾硬化、肾盂肾炎、水肾病)、循环系统疾病(例如，缺血性心脏疾病(心肌梗塞、心绞痛)、心脏肥大、心肌病、高血压、动脉硬化、心律失常、心力衰竭、冠心病、心内膜炎、动脉瘤、二尖瓣脱垂、静脉血栓栓塞、瓣膜关闭不全)、自身免疫疾病(例如，类风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、系统性红斑狼疮、Sjogren's综合症)等等，以及生长障碍(例如，肢端肥大症、巨大症)、慢性阻塞性肺疾病、肺炎、洒精依赖性、兴奋剂依赖性、麻醉品依赖性、烟草依赖性、赌博依赖性、进食障碍(例如，食欲亢进、神经病患者食欲亢进、狂食病症、Prader-Willi综合症)、前列腺癌、乳腺癌、脑下垂体肿瘤、卵巢肿瘤、子宫体癌、颈癌，等等。
本发明的化合物可以用于防御严重湿疹/皮炎和各种型式皮炎或用于它们的再生性修复。
由于本发明的化合物具有肌肉保护作用，所以，它可以用于预防肌肉萎缩，并且为了保持肌肉组织或肌肉组织的再生，用于预防或治疗肌肉减少、肌肉营养不良或重症肌无力。此外，它可以用于预防神经病，例如，脊椎伤损，等等。
由于本发明的化合物对于中枢神经系统疾病具有预防作用，所以，它可以用于预防或治疗认知损害(例如，阿尔茨海默氏疾病、帕金森氏症、脑血管痴呆)、脑中风、脑梗塞，等等。
本发明的化合物可以用于改善与消化性溃疡、急性或慢性胃炎、胆囊炎等等有关的下列症状，例如，腹痛、恶心、呕吐、上腹部不适，等等。
由于本发明的化合物具有胰腺细胞保护作用，所以，它可以用于改善胰岛移植的预后，等等。此外，由于它还具有心脏血管生成促进作用，所以，它可以用于心血管组织再生，等等。
本发明的化合物可用于预防或治疗肥胖症、糖尿病、高脂质血症、代谢综合症、非酒精性脂肪肝、脂肪肝炎、肌肉减少、食欲控制、洒精/麻醉品依赖性、阿尔茨海默氏疾病、帕金森氏症、脑血管痴呆、脑中风、脑梗塞、心脏病、心血管疾病、一些类型的肿瘤(例如，前列腺癌、乳腺癌，等等)，等等。
本发明的化合物尤其可用于预防或治疗肥胖症、代谢综合症、糖尿病、高血压、心力衰竭、阿尔茨海默氏疾病、帕金森氏症、脑血管痴呆、脑中风、脑梗塞、洒精/兴奋剂依赖性、麻醉品依赖性、前列腺癌、乳腺癌，等等。
对于糖尿病的诊断标准，Japan Diabetes Society在1999年报道了新的诊断标准。
按照该报道，糖尿病是空腹血糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于126mg/dl、75g口服葡萄糖耐量试验(75g OGTT)2小时水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于200mg/dl、非空腹血糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于200mg/dl的病症。不属于上述糖尿病的病症和不同于“空腹血糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)低于110mg/dl或75g口服葡萄糖耐量试验(75g OGTT)2小时水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)低于140mg/dl的病症”的病症(正常型)被称作“边界类型”。
此外，ADA(美国糖尿病协会)在1997年、WHO(世界卫生组织)在1998年报道了糖尿病的新的诊断标准。
按照这些报道，糖尿病是空腹血糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于126mg/dl并且75g口服葡萄糖耐量试验2小时水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于200mg/dl的病症。
按照上述报道，葡糖耐量削弱是空腹血糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)低于126mg/dl、75g口服葡萄糖耐量试验2小时水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于140mg/dl并且低于200mg/dl的病症。按照ADA的报道，空腹血糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于110mg/dl并且低于126mg/dl的病症被称作IFG(空腹血糖受损)。按照WHO的报道，在IFG(空腹血糖受损)之中，75g口服葡萄糖耐量试验2小时水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)低于140mg/dl的病症被称作IFG(空腹葡萄糖障碍)。
本发明的化合物还可以用作预防或治疗按照上述新的诊断标准确定的糖尿病、边界类型、葡糖耐量削弱、IFG(空腹血糖受损)和IFG(空腹葡萄糖障碍)的药剂。此外，本发明的化合物可以防止边界类型、葡糖耐量削弱、IFG(空腹血糖受损)或IFG(空腹葡萄糖障碍)发展为糖尿病。
由于本发明的化合物具有降低体重作用，所以，可以用作哺乳动物的体重降低剂。靶向哺乳动物可以是希望体重降低的任何哺乳动物。哺乳动物可以具有遗传性地增加体重的危险，或可以患有生活方式相关的疾病，例如，糖尿病、高血压和/或高脂质血症等等。体重增加可以由过度摄食或营养不平衡的饮食所引起，或可以由并用药物(例如，增加胰岛素敏感性、具有PPARγ-激动活性的药剂，例如，曲格列酮、罗格列酮、恩格列酮、环格列酮、吡格列酮，等等)所引起。另外，体重增加可能是肥胖症的初级阶段，或可以是肥胖症患者的体重增加。本文中，将肥胖症定义为：对于日本人，BMI(体重指数；体重(kg)/[高度(m)]2)不低于25(日本社会对于肥胖症研究的标准)，或对于西方人，BMI不低于30(WHO标准)。
本发明的化合物还用作预防或治疗代谢综合症的药剂。与单纯的生活方式相关的疾病的患者相比较，因为代谢综合症患者具有极高的心血管疾病发病率，所以，预防或治疗代谢综合症对预防心血管疾病来说是非常重要的。
WHO在1999年、NCEP在2001年宣布了诊断代谢综合症的标准。按照WHO的标准，除了高胰岛素血症或葡糖耐量削弱之外，还患有腹部肥胖症、血脂异常(高TG或低HDL)和高血压中的至少两种病症的患者，可以诊断为代谢综合症(World Health Organization∶Definition、Diagnosis andClassification of Diabetes Mellitus and Its Complications.Part I∶Diagnosis andClassification of Diabetes Mellitus,World Health Organization,Geneva,1999)。按照Adult Treatment Panel III of National Cholesterol Education Program的标准(在美国，其是控制缺血性心脏病的指标)，患有腹部肥胖症、高甘油三酯、低HDL胆固醇、高血压和葡糖耐量削弱中的至少三种病症的患者，可以诊断为代谢综合症(National Cholesterol Education Program:Executive Summaryof the Third Report of National Cholesterol Education Program(NCEP)ExpertPanel on Detection,Evaluation,and Treatment of High Blood Cholesterol inAdults(Adults Treatment Panel III).The Journal of the American MedicalAssociation,Vol.285,2486-2497,2001)。
尽管本发明化合物的剂量根据给药目标、给药途径、靶向疾病、症状等等而变化，但是，例如，对于口服给予成年肥胖患者来说，一个剂量的本发明化合物通常是大约0.01至100mg/kg体重，优选0.05至30mg/kg体重，进一步优选0.5至10mg/kg体重，优选每天给药一次至三次。
为了增强本发明化合物的作用或降低化合物的剂量，等等，该化合物可以与药物组合使用，例如，糖尿病的治疗剂、糖尿病的并发症的治疗剂、高脂质血症的治疗剂、抗高血压药、抗肥胖药剂、利尿剂、抗血栓形成药剂等等(在下文中缩写为并用药物)。对本发明化合物和并用药物的给药时间没有限制，这些并用药物可以是低分子量化合物或高分子量蛋白、多肽、抗体、疫苗等等。可以将它们以同时或交错方式给予给药目标。另外，可以以含有相应活性组分的两种制剂形式给予本发明的化合物和并用药物，或以含有两种活性组分的单一制剂形式给予。
可以基于临床使用剂量，合适地确定并用药物的剂量。另外，可以按照给药目标、给药途径、靶向疾病、病症、组合使用药等等，合适地确定本发明化合物和并用药物的混合比例。例如，当给药目标是人时，每1重量份数的本发明化合物，并用药物的使用数量可以是0.01至100重量份数。
糖尿病的治疗剂的例子包括：胰岛素制剂(例如，从牛或猪的胰腺提取的动物胰岛素；使用大肠杆菌(Escherichia coli)或酵母遗传合成的人胰岛素制剂；胰岛素锌；鱼精蛋白锌胰岛素；胰岛素的片段或衍生物(例如，INS-1)、口服胰岛素制剂)，胰岛素增敏剂(例如，吡格列酮或其盐(优选盐酸盐)、罗格列酮或其盐(优选马来酸盐)、Metaglidasen、AMG-131、巴格列酮、MBX-2044、利格列酮、Aleglitazar、西格列羧(Chiglitazar)、洛贝格列酮(Lobeglitazone)、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO 2007/013694、WO 2007/018314、WO 2008/093639或WO 2008/099794所描述的化合物)、α-葡糖苷酶抑制剂(例如，伏格列醇、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯)、双缩胍(例如，二甲双胍、丁福明或其盐(例如，盐酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐))、胰岛素促泌剂[磺酰脲(例如，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲、甲磺吖庚脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲、格列甲嗪、格列丁唑)、瑞格列奈、那格列萘、米格列奈或其钙盐水合物]、二肽基肽酶-IV抑制剂(例如，阿洛利停(Alogliptin)、维格列汀(Vildagliptin)、西他列汀、沙格列汀(Saxagliptin)、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟代苄腈或其盐)、β3激动剂(例如，N-5984)、GPR40激动剂(例如，WO 2004/041266、WO 2004/106276、WO 2005/063729、WO 2005/063725、WO 2005/087710、WO 2005/095338、WO 2007/013689或WO 2008/001931所描述的化合物)、GLP-1受体激动剂[例如，GLP-1、GLP-1MR制剂、利拉鲁肽(Liraglutide)、艾塞那肽(Exenatide)、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、阿必鲁泰(Albiglutide)]、糊精激动剂(例如，普兰林肽)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如，钒酸钠)、糖原异生抑制剂(例如，糖原磷酸化酶抑制剂葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、FBPase抑制剂)、SGLT2(钠-葡萄糖协同转运蛋白2)抑制剂(例如，Depagliflozin、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、Remogliflozin、ASP1941)、SGLT1抑制剂、11β-羟甾醇脱氢酶抑制剂(例如，BVT-3498)、脂联素或其激动剂、IKK抑制剂(例如，AS-2868)、瘦素抗性提高药物、抑生长素受体激动剂、葡糖激酶活性剂(例如，Piragliatin、AZD1656、AZD6370、TTP355、描述在WO 2006/112549、WO 2007/028135、WO2008/047821、WO 2008/050821、WO 2008/136428或WO 2008/156757中的化合物)、GIP(糖依赖性胰岛素释放肽)等等。
糖尿病的并发症的治疗剂的例子包括：醛糖还原酶抑制剂(例如，脱瑞司他、依帕司他、唑泊司他、法地司他、CT-112、雷尼司他(AS-3201)、利多司他(lidorestat))，神经营养因子和其增强药物(例如，NGF、NT-3、BDNF、神经营养因子和其增强提高(例如，WO 01/14372所描述的4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]唑)，WO 2004/039365所描述的化合物)、神经再生促进剂(例如，Y-128)、PKC抑制剂(例如，甲磺酸鲁伯斯塔)，AGE抑制剂(例如，ALT946、pyratoxanthine、N-苯甲酰基噻唑溴化物(ALT766)、ALT-711、EXO-226、Pyridorin、吡哆胺)、GABA受体激动剂(例如，加巴喷丁、普加巴林)、血清素去甲肾上腺素再吸收抑制剂(例如，度洛西汀)、钠通道抑制剂(例如，拉科酰胺(lacosamide))、活性氧净化剂(例如，硫辛酸)、大脑血管扩张剂(例如，tiapuride、慢心律)、抑生长素受体激动剂(例如，BIM23190)、细胞程序死亡信号调节激酶-1(ASK-1)抑制剂，等等。
高脂血症的治疗剂的例子包括：他汀类(statin)化合物(例如，普伐他汀、西伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀或其盐(例如，钠盐、钙盐))、鲨烯合成酶抑制剂(例如，WO 97/10224所描述的化合物，例如，N-[[(3R,5S)-1-(3-乙酰氧基-2,2-二甲丙基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1,2,3,5-四氢-4,1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸)、贝特类(fibrate)化合物(例如，苯扎贝特，氯贝特，双贝特(Simfibrate)，克利贝特)，阴离子交换树脂(例如，考来烯胺)，普罗布考，烟酸药物(例如，烟酸环己醇酯，烟酸戊四醇酯，niaspan)，廿六烷五烯酸乙酯，植物甾醇(例如，黃豆固醇)，γ-谷维素)、胆固醇吸收抑制剂(例如，Zetia)、CETP抑制剂(例如，达塞曲匹(dalcetrapib)、安塞曲匹(anacetrapib))、ω-3脂肪酸制剂(例如，ω-3-酸乙酯90)等等。
抗高血压药的实例包括：血管紧张肽转化酶抑制剂(例如，卡托普利、依那普利、地拉普利等等)、血管紧张素II拮抗剂(例如，坎地沙坦西酯、坎地沙坦、氯沙坦、氯沙坦钾、依普罗沙坦、丙戊沙坦、替米沙坦、伊贝沙坦、他索沙坦、奥美沙坦、奥美沙坦酯、阿齐沙坦(azilsartan)、阿齐沙坦酯(azilsartanmedoxomil))、钙拮抗剂(例如，马尼地平、硝苯地平、依福地平、尼卡地平、氨氯地平、西尼地平等等)、β阻断剂(例如，美托洛尔、阿替洛尔、普奈洛尔、卡维地洛、吲哚洛尔)、可乐定，等等。
抗肥胖药剂的实例包括：一元胺吸收抑制剂(例如，苯丁胺、西布曲明、氯苯咪吲哚、氟西汀、特索芬辛(tesofensine))、血清素2C受体激动剂(例如，lorcaserin)、血清素6受体拮抗剂、组胺H3受体GABA调节剂(例如，托吡酯)、MCH受体拮抗剂(例如，SB-568849；SNAP-7941；WO 01/82925或WO 01/87834所描述的化合物)、神经肽Y拮抗剂(例如，韦利贝特(velneperit))、大麻素受体拮抗剂(例如，利莫那班、它拉那班(taranabant))、生长素释放肽拮抗剂、生长素释放肽酰化酶抑制剂、阿片样物质受体拮抗剂(例如，GSK-1521498)、食欲素受体拮抗剂、黑皮质素4受体激动剂、11β-羟甾醇脱氢酶抑制剂(例如，AZD-4017)、胰脂肪酶抑制剂(例如，奥利司他、赛利司他(cetilistat))、β3激动剂(例如，N-5984)、二脂酰甘油酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂、硬脂酰基-辅酶A不饱和酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂(例如，R-256918)、Na-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂(例如，JNJ-28431754、remogliflozin)、NFκ抑制剂(例如，HE-3286)、PPAR激动剂(例如，GFT-505、DRF-11605)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如，钒酸钠、Trodusquemin)、GPR119激动剂(例如，PSN-821)、葡糖激酶活化剂(例如，AZD-1656)、瘦素、瘦素衍生物(例如，美曲普汀(metreleptin))、CNTF(睫状神经营养因子)、BDNF(脑衍生神经营养因子)、缩胆囊肽激动剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)制剂(例如，从牛和猪的胰腺提取的动物GLP-1制剂；使用大肠杆菌(Escherichia coli)或酵母遗传合成的人GLP-1制剂；GLP-1的片段或衍生物(例如，依泽那太、利拉鲁肽(liraglutide)))、糊精制剂(例如，普兰林肽、AC-2307)、神经肽Y激动剂(例如，PYY3-36、PYY3-36的衍生物、obineptide、TM-30339、TM-30335)、胃泌酸调节素(oxyntomodulin)制剂∶FGF21制剂(例如，从牛和猪的胰腺提取的动物FGF21制剂；使用大肠杆菌(Escherichia coli)或酵母遗传合成的人FGF21制剂；FGF21的片段或衍生物))、盐酸纳曲酮缓释制剂和盐酸安非他酮缓释制剂的组合药物、厌食剂(例如，P-57)等等。
利尿剂的例子包括：黄嘌呤衍生物(例如，可可碱水杨酸钠、可可碱水杨酸钙)、噻嗪制剂(例如，乙噻嗪、环戊噻嗪、三氯噻嗪、双氢氯噻嗪、双氢氟噻嗪、苄基双氢氯噻嗪、戊氟噻嗪、多噻嗪、氯甲噻嗪)、抗醛甾酮制剂(例如，螺内酯、三氨蝶啶)、碳酸酐酶抑制剂(例如，乙酰唑胺)、氯苯磺酰胺药剂(例如，氯噻酮、美夫西特、吲达帕胺)、阿佐寒米、异山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、利尿磺胺，等等。
抗血栓形成药剂的实例包括：肝素(例如，肝素钠、肝素钙、依诺肝素钠、达肝素钠)、华法林(例如，华法林钾)、抗凝血酶药物(例如，阿加曲班、达比加群(dabigatran))、溶解血栓剂药剂(例如，尿激酶、替来激酶(tisokinase)、阿替普酶、那替普酶、孟替普酶、帕米普酶)、血小板聚集抑制剂(例如，盐酸噻氯匹定、氯吡格雷、E5555、SHC530348、西洛他唑、廿六烷五烯酸乙酯、贝前列素钠、盐酸沙格雷酯、普拉格雷(prasugrel)、E5555、SHC530348)、FXa抑制剂(例如，利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、伊多塞班(edoxaban)、YM150、WO 02/06234、WO 2004/048363、WO2005/030740、WO 2005/058823或WO 2005/113504所描述的化合物)，等等。
对上述并用药物的给药时间没有限制，可以将本发明的化合物和并用药物同时或可以在不同的时间给予给药目标。可以按照临床上使用的剂量来确定并用药物的剂量，并且可以根据给药目标、给药途径、疾病、组合使用药等等来恰当地选择。
对并用药物的给药模式没有特别限制，只要本发明化合物与并用药物在给药时能够组合使用即可。这种给药模式的例子包括下列模式∶
1)给予同时加工本发明化合物和并用药物所获得的单一制剂，
2)通过相同给药途径同时给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，
3)通过相同给药途径以交错方式给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，
4)通过不同给药途径同时给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，
5)通过不同给药途径以交错方式给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂(例如，按照本发明的化合物和并用药物的顺序进行给药，或以反顺序给药)，等等。
可以根据给药目标、给药途径、疾病等等来恰当地选择本发明化合物和并用药物的配比。
下面说明本发明的化合物的制备方法。
作为化合物(I)(包括化合物(1a)至化合物(1z))或其盐的制备方法的实施例，代表性的制备方法描述如下，但不能将其理解为具有限制性。
在下面的反应路线中，原料化合物可以各自是盐形式，只要它不抑制反应即可。盐的实例包括：上述式(I)所代表的化合物的盐所列举的那些盐。
当没有描述具体制备方法时，原料化合物可以是容易商购的原料，或还可以按照本身已知的方法或与其类似的方法制备。
每个反应获得的最终产物可以直接以反应混合物或粗品形式用于下一个反应，或还可以按照常规方法从反应混合物中分离，并且还可以按照分离方法(例如，重结晶、蒸馏、色谱和HPLC等等)纯化。当最终产物是立体异构体的混合物时，可以通过分离方法(例如，非对映体盐方法、色谱、HPLC或SFC(超临界流体色谱法)等等)纯化该混合物，例如，实施例所描述的方法或与其类似的方法，等等。
当在下列反应路线中进行烷基化反应、水解、胺化反应、酯化反应、酰胺化反应、酯化反应、醚化反应、氧化反应、还原反应等等时，按照本身已知的方法进行这些反应。这种方法的例子包括下列文献所描述的方法：ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS，2nd ed.，ACADEMICPRESS，INC.，1989；Comprehensive Organic Transformations∶A Guide toFunctional Group Preparations,2nd ed.,Wiley-VCH,1999，等等。
下面解释了溶剂的通称，其用于下列反应中。
“腈溶剂”的实例包括乙腈、丙腈等等。
“酰胺溶剂”的例子包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等等。
“卤代烃溶剂”的例子包括二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等等。
“醚溶剂”的例子包括二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃(THF)、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等等。
“芳香溶剂”的例子包括苯、甲苯、二甲苯、氯苯、(三氟甲基)苯、吡啶等等。
“脂肪烃溶剂”的例子包括己烷、戊烷、环己烷等等。
“亚砜溶剂”的例子包括二甲亚砜(DMSO)等等。
“醇溶剂”的例子包括甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇等等。
“酯溶剂”的例子包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、醋酸特丁酯等等。
“酮溶剂”的例子包括丙酮、甲基乙基酮等等。
“有机酸溶剂”的例子包括甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲磺酸等等。
在每个反应中，当原料化合物具有氨基、羧基、羟基、羰基或巯基作为取代基时，通常，可以将肽化学等等使用的保护基引入到这些基团中。反应之后，根据需要除去保护基，可以获得目标化合物。
氨基保护基的例子包括：甲酰基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、苯甲酰基、C7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基)、C7-14芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、9-芴基甲氧羰基)、三苯甲基、邻苯二甲酰基、N,N-二甲基氨基亚甲基、取代的甲硅烷基(例如，三甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基)、C2-6烯基(例如，1-烯丙基)，等等。这些基团任选被1至3个选自卤素原子、C1-6烷氧基和硝基的取代基取代。
羧基-保护基的例子包括：C1-6烷基，C7-10芳烷基(例如，苄基)，苯基，三苯甲基，取代的甲硅烷基(例如，三甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，二甲基苯基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二乙基甲硅烷基)，C2-6烯基(例如，1-烯丙基)等等。这些基团任选被1至3个选自卤素原子、C1-6烷氧基和硝基的取代基取代。
羟基保护基的例子包括：C1-6烷基、苯基、三苯甲基、C7-10芳烷基(例如，苄基)、甲酰基、C1-6烷基-羰基、苯甲酰基、C7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基)、2-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基、取代的甲硅烷基(例如，三甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基)、C2-6烯基(例如，1-烯丙基)，等等。这些基团任选被1至3个选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基和硝基的取代基取代。
“羰基保护基”的例子包括：环状缩醛(例如，1,3-二烷)、非环状缩醛(例如，二-C1-6烷基缩醛)，等等。
巯基保护基的例子包括：C1-6烷基、苯基、三苯甲基、C7-10芳烷基(例如，苄基)、C1-6烷基-羰基、苯甲酰基、C7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基)、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基)、C7-14芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基)、9-芴基甲氧羰基、2-四氢吡喃基、C1-6烷基氨基-羰基(例如，甲基氨基羰基、乙基氨基羰基)，等等。这些基团任选被1至3个选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基和硝基的取代基取代。
上述保护基的引入和除去方法可以按照本身已知的方法来进行，例如，描述在Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1980)中的方法，或与其类似的方法。
例如，化合物(I)(包括化合物(1a)至化合物(1z))可以按照下列反应路线1至16中所示的方法或与其类似的方法制备。除非另作说明，否则，下面反应路线中的每个符号如上所述。
<反应路线1>
其中L1C和X1各自独立地是氧原子或硫原子，Y1是离去基团，Y2是羟基或离去基团，其它符号如上所述。
Y1或Y2的离去基团的例子包括卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘)、任选卤代的C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氯甲磺酰氧基、三氟甲磺酰基氧基)、任选具有取代基的C6-10芳基磺酰氧基(例如，任选具有1至3个选自下列的取代基的C6-10芳基磺酰氧基：C1-6烷基(例如，甲基、乙基)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)和硝基(例如、苯磺酰基氧基、萘基磺酰氧基)等等；具体实例包括：苯磺酰基氧基、间硝基苯磺酰基氧基、对甲苯磺酰氧基等等)、酰氧基(例如，三氯乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等)，等等。
<步骤1>
化合物(4)可以通过化合物(2)与化合物(3)进行烷基化反应来制备。
该反应通常在碱的存在下、在惰性溶剂中进行。
相对于化合物(2)，化合物(3)的使用数量通常是0.5至10当量，优选1至5当量。
碱的例子包括：碱金属氢化物，例如氢化钠、氢化钾等等；碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等等；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化镁、氢氧化钙等等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾等等；碱金属氢碳酸盐，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等等；碱金属磷酸盐，例如磷酸钠、磷酸钾等等；具有1至6个碳原子的碱金属醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠等等；有机碱，例如三甲胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、甲基吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯等等；有机锂，例如甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等等；氨化锂，例如二异丙酰胺锂等等，等等。
相对于化合物(2)，碱的使用数量通常是1至10当量，优选1至5当量。
惰性溶剂的例子包括腈溶剂、酰胺溶剂、卤代烃溶剂、醚溶剂等等。可以使用它们的合适比例的两种或多种的混合物。它们当中，优选THF、DMF等等。
反应温度通常是-100℃至150℃，优选0℃至100℃。
反应时间通常是5分钟至48小时，优选30分钟至24小时。
<步骤2>
化合物(5)可以通过化合物(4)的反应来制备。
该反应在酸的存在下、在不使用溶剂的条件下或在惰性溶剂中进行。
酸的例子包括多磷酸、甲磺酸、五氧化二磷、Eaton试剂等等。
相对于化合物(4)，酸的使用数量通常是1至1000当量，优选1至10当量。
惰性溶剂的例子包括卤代烃溶剂、烃溶剂、醚溶剂等等。可以使用它们的合适比例的两种或多种的混合物。它们当中，优选卤代烃溶剂，等等。
反应温度通常是-100℃至150℃，优选0℃至100℃。
反应时间通常是5分钟至48小时，优选10分钟至24小时。
<步骤3>
化合物(1a)可以通过化合物(5)进行烷基化反应(在Y2是离去基团的情况下)或与化合物(6)进行Mitsunobu反应(Y2是羟基)来制备。
烷基化反应可以按照步骤1列举的方法或与其类似的方法进行。Mitsunobu反应可以按照下列文献所描述的方法或与其类似的方法进行：Synthesis，1-27页，1981，Tetrahedron Lett.,vol.36，6373-6374页，1995，Tetrahedron Lett.,vol.38，5831-5834页，1997等等。
具体地说，该反应是如下进行的：在偶氮二甲酸酯(例如，偶氮二甲酸二乙基酯、偶氮二甲酸二异丙基酯、1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶等等)和膦(例如，三苯基膦、三丁基膦等等)的存在下，化合物(5)与化合物(6)反应。
每1mol化合物(5)，化合物(6)的使用数量是0.5至5mol，优选1至2mol。
每1mol化合物(5)，所使用的偶氮二甲酸酯的数量是1至10mol，优选1至5mol。
每1mol化合物(5)，所使用的膦的数量是1至10mol，优选1至5mol。
优选，该反应在对该反应惰性的溶剂中进行。同时，对溶剂没有特别限制，只要该反应进行即可，其优选的实例包括：腈溶剂、酰胺溶剂、卤代烃溶剂、烃溶剂、醚溶剂、其混合溶剂，等等。
反应时间通常是5分钟至100小时，优选30分钟至72小时。
反应温度通常是-20℃至200℃，优选0至100℃。
<反应路线2>
其中L1D是SO或SO2，其它符号如以上所定义。
<步骤4>
化合物(1c)可以通过化合物(1b)进行氧化反应来制备。
该反应通常在氧化剂的存在下、在惰性溶剂中进行。
氧化剂的例子包括OXONE(注册商标)(2KHSO5·KHSO4·K2SO4)、H2O2、PhIO、LiClO4、NaClO4、3-氯过苯甲酸等等。
相对于化合物(1b)，氧化剂的使用数量通常是1至100当量，优选1至5当量。
惰性溶剂的例子包括卤代烃溶剂、烃溶剂、醚溶剂等等。可以使用它们的合适比例的两种或多种的混合物。它们当中，优选卤代烃溶剂、甲苯，等等。
反应温度通常是-100℃至150℃，优选0℃至100℃。
The reaction time is generally 5min to 48hr,preferably 30min to 24hr..
<反应路线3>
其中L1E是式∶-L1A-L1C-、任选取代的-CH＝CH-或-C≡C-，其它符号如上所述。
<步骤5>
化合物(8)可以通过化合物(7)与三氟甲磺酸酐的反应来制备。
该反应通常在碱的存在下、在惰性溶剂中进行。
相对于化合物(7)，三氟甲磺酸酐的使用数量通常是1至10当量，优选1至5当量。
碱的优选例子包括：芳香族胺、叔胺，等等。
相对于化合物(7)，碱的使用数量通常是1至100当量，优选1至1.5当量。
惰性溶剂的例子包括芳香溶剂、脂肪烃溶剂、醚溶剂、酯溶剂、酰胺溶剂等等。可以使用它们的合适比例的两种或多种的混合物。
反应温度通常是-70至150℃，优选-20至100℃。
反应时间通常是0.1至100小时，优选0.1至40小时。
<步骤6>
化合物(1a')可以通过化合物(8)与化合物(9)的反应来制备。
该反应通常在碱的存在下、在惰性溶剂中进行。
每1mol化合物(8)，化合物(9)的使用数量大约为0.5至10mol，优选大约0.5至5mol。
碱的例子包括：碱金属氢化物，例如氢化钠、氢化钾等等；碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等等；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化镁、氢氧化钙等等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾等等；碱金属氢碳酸盐，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等等；碱金属磷酸盐，例如磷酸钠、磷酸钾等等；具有1至6个碳原子的碱金属醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠等等；有机碱，例如三甲胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、甲基吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯等等；有机锂，例如甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等等；氨化锂，例如二异丙酰胺锂等等，等等。
每1mol化合物(8)，所使用的碱的数量为大约1至20mol，优选大约1至5mol。
惰性溶剂的例子包括腈溶剂、酰胺溶剂、卤代烃溶剂、醚溶剂等等。可以使用它们的合适比例的两种或多种的混合物。它们当中，优选THF、DMF、甲苯等等。
通常利用过渡金属催化剂来促进该反应。含有各种配体的金属配合物可以用作过渡金属催化剂，其实例包括：钯化合物[例如，醋酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯(0)、二(三苯基膦)钯(II)氯化物、[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)、二氯双(三乙膦)钯(II)等等]，镍化合物[例如，四(三苯基膦)镍(0)、二(三乙膦)氯化镍(II)、二(三苯基膦))氯化镍(II)等等]，铑化合物[例如，三(三苯基膦)氯化铑(III)等等]，钴化合物，铜化合物[例如，氧化铜、氯化铜(II)等等]，铂化合物，等等。它们当中，优选钯化合物、镍化合物和铜化合物。
每1mol化合物(7)，过渡金属催化剂的使用数量大约为0.000001至5mol，优选大约0.0001至1mol。当对氧不稳定的金属催化剂用于该反应时，优选，在惰性气体(例如，氩气或氮气)流中进行该反应。
为了有利地促进该反应，该反应可以在上述过渡金属催化剂和配体(例如，膦，等等)的存在下进行。配体的例子包括：三苯基膦、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁、2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯、二(2-二苯基膦基苯基)醚、9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)氧杂蒽等等。
每1当量的过渡金属催化剂，配体的使用数量通常是1至50当量，优选1至10当量。
反应温度通常是-10℃至250℃，优选0℃至150℃。
反应时间通常是1分钟至200小时，优选5分钟至100小时。
<反应路线4>
其中R10、R11和R12各自独立地任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基等等取代，M1是金属(例如，硼、锡、硅、钾、钠、锂、铝、镁、铜、汞、锌、铊等等，其任选复合或被卤化)或氢原子，L6任选被-CH＝CH-取代，L7任选被-CH2CH2-取代，其它符号如上所述。
<步骤7>
化合物(12)可以按照步骤6列举的方法或与其类似的方法、通过化合物(10)与化合物(11)反应来制备。
<步骤8>
化合物(1d)可以按照步骤6列举的方法或与其类似的方法、通过化合物(12)与化合物(14)反应来制备。
<步骤9>
化合物(13)可以通过化合物(12)进行氧化反应来制备。
该反应通常在氧化剂的存在下、在惰性溶剂中进行。
可以按照本身已知的方法进行氧化反应，例如，Heterocycles(2263-2267页)1992等等所描述的方法或与其类似的方法。
氧化剂的例子包括臭氧、高锰酸钾、高碘酸钠、四氧化锇等等。
相对于化合物(12)，氧化剂的使用数量通常是1至5当量，优选1至1.5当量。
惰性溶剂的例子包括：醇溶剂、腈溶剂、酰胺溶剂、卤代烃溶剂、醚溶剂、水等等。可以使用它们的合适比例的两种或多种的混合物。它们当中，优选腈溶剂、卤代烃溶剂，等等。
反应温度通常是-100℃至50℃，优选-78℃至30℃。
反应时间通常是5分钟至48小时，优选30分钟至24小时。
<步骤10>
化合物(1d)可以通过化合物(13)与化合物(15)的反应(Wittig反应)来制备。
该反应通常在碱的存在下、在惰性溶剂中进行。碱的例子包括步骤1列举的那些碱，等等。
相对于化合物(13)，碱的使用数量通常是1至5当量，优选1至1.5当量。
相对于化合物(13)，化合物(15)的使用数量通常是0.5至5当量，优选1至1.5当量。
惰性溶剂的例子包括：醇溶剂、腈溶剂、酰胺溶剂、卤代烃溶剂、醚溶剂，等等。可以使用它们的合适比例的两种或多种的混合物。它们当中，优选THF、DMF等等。
反应温度通常是-100℃至50℃，优选-78℃至30℃。
反应时间通常是5分钟至48小时，优选30分钟至24小时。
<步骤11>
化合物(1e)可以通过化合物(1d)进行还原反应来制备。
该反应通常在还原剂的存在下、在惰性溶剂中进行。
还原剂的例子包括氢气。在这种情况下，催化剂(例如，钯碳、钯黑、二氧化铂、Raney镍、Raney钴等等)与氢气一起使用。
相对于化合物(1d)，催化剂的使用数量通常是大约5至大约1000wt％，优选大约10至大约300wt％。
氢化反应还可以使用各种氢源来代替氢气。
氢源的例子包括甲酸、甲酸铵、三乙胺甲酸盐、次膦酸钠、肼等等。
每1mol化合物(1d)，所使用的氢源的数量通常是大约1至大约10mol，优选大约1至大约5mol。
惰性溶剂的例子包括：腈溶剂、酰胺溶剂、卤代烃溶剂、烃溶剂、醚溶剂、醇溶剂、水等等。可以使用它们的合适比例的两种或多种的混合物。它们当中，优选醇溶剂。
反应温度通常是-10℃至250℃，优选0℃至60℃。
反应时间通常是1分钟至200小时，优选5分钟至24小时。
<反应路线5>
其中R13是任选取代的C1-6烷基，R14和R15各自独立地是氢原子或任选取代的C1-6烷基，其它符号如上所述。
<步骤12>
化合物(17)可以按照步骤11列举的方法或与其类似的方法、通过化合物(16)的反应来制备。
可以按照WO 2007/92751列举的方法或与其类似的方法来制备化合物(16)。
<步骤13>
化合物(19)可以通过化合物(17)与化合物(18)的反应来制备。
该反应通常在碱的存在下、在惰性溶剂中进行。
碱的例子包括步骤1列举的那些碱。惰性溶剂的例子包括腈溶剂、酰胺溶剂、卤代烃溶剂、醚溶剂、亚砜溶剂等等。它们当中，优选THF、DMF等等。
相对于化合物(17)，碱的使用数量通常是1至5当量，优选1至1.5当量。
相对于化合物(17)，化合物(18)的使用数量通常是0.5至5当量，优选1至1.5当量。
反应温度通常是-100℃至100℃，优选-78℃至60℃。
反应时间通常是5分钟至48小时，优选30分钟至24小时。
<步骤14>
化合物(21)可以通过化合物(17)与化合物(20)的反应来制备。
该反应通常在碱的存在下、在惰性溶剂中进行。
碱的例子包括步骤1列举的那些碱。惰性溶剂的例子包括腈溶剂、酰胺溶剂、卤代烃溶剂、醚溶剂、亚砜溶剂等等。它们当中，优选THF、DMF、DMSO等等。
相对于化合物(17)，碱的使用数量通常是1至5当量，优选1至1.5当量。
相对于化合物(17)，化合物(20)的使用数量通常是0.5至5当量，优选1至1.5当量。
反应温度通常是-100℃至100℃，优选-78℃至60℃。
反应时间通常是5分钟至48小时，优选30分钟至24小时。
<反应路线6>
其中Y3是离去基团，其它符号如以上所定义。
Y3的离去基团的例子包括与Y1的离去基团相似的那些离去基团。
<步骤15>
化合物(23)可以按照步骤3列举的方法或与其类似的方法、通过化合物(22)与化合物(6)反应来制备。
<步骤16>
化合物(24)可以通过化合物(23)与氨、O-甲基羟胺、氯化铵或O-甲基盐酸羟胺进行还原胺化反应来制备(例如，描述在下列文献中的方法：4thEdition Jikken Kagaku Kouza,vol.20,282-284和366-368页(The ChemicalSociety of Japan ed.)；J.Am.Chem.Soc.,vol.93,2897-2904页,1971；Synthesis,135页,1975等等)。
具体地说，化合物(24)可以通过亚胺化合物(通过化合物(23)与氨、O-甲基羟胺、氯化铵或O-甲基盐酸羟胺进行脱水反应来获得)在惰性溶剂中进行还原反应来制备。
通过向反应系统中加入脱水剂(例如，分子筛等等)、对甲苯磺酸、氯化锌、磷酰氯、三氟化硼、四氯化钛、乙酸、三氟乙酸等等，或通过使用Dean-Stark分水器等等除去反应系统中产生的水，或通过它们的组合方式，可以促进该脱水反应。
每1mol的化合物(23)，氨、O-甲基羟胺、氯化铵或O-甲基盐酸羟胺的使用数量通常是1至1000mol，优选1至10mol。
通常，按照常规方法，使用还原剂进行还原反应。
还原剂的例子包括：金属氢化物，例如氢化铝、二异丁基氢化铝、三丁基氢化锡等等；金属氢化物络合物，例如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、氢化铝锂等等；硼烷复合物，例如硼烷四氢呋喃复合物、硼烷甲硫醚复合物、甲基吡啶-硼烷复合物等等；烷基硼烷，例如己基硼烷、双(3-甲基-2-丁基)硼烷(disiamyl borane)等等；二硼烷；金属，例如锌、铝、锡、铁等等；碱金属(例如，钠、锂等等)/液氨(Birch还原)，等等。
每1mol化合物(23)，所使用的还原剂的数量通常是大约0.25至大约10mol，优选大约0.5至大约5mol。
或者，还可以使用氢化反应进行还原反应。在这种情况下，可以使用催化剂(例如，钯碳、钯黑、二氧化铂、Raney镍、Raney钴等等)。
相对于化合物(23)，催化剂的使用数量通常是大约5至大约1000wt％，优选大约10至大约300wt％。
氢化反应还可以使用各种氢源来代替氢气。
氢源的例子包括甲酸、甲酸铵、三乙胺甲酸盐、次膦酸钠、肼等等。
每1mol化合物(23)，所使用的氢源的数量通常是大约1至大约10mol，优选大约1至大约5mol。
惰性溶剂的例子包括卤代烃溶剂、烃溶剂、醚溶剂、水等等。可以使用它们的合适比例的两种或多种的混合物。它们当中，优选THF、DMF等等。
反应温度通常是-100℃至150℃，优选0℃至100℃。
同时，反应时间根据所使用的试剂和溶剂的种类而变化，通常是10分钟至100小时，优选30分钟至50小时。
<步骤17>
化合物(25)可以通过化合物(24)进行氧化反应来制备。
该反应通常在氧化剂的存在下、在惰性溶剂中进行。
氧化剂的例子包括：2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌、二氧化锰等等。
相对于化合物(25)，氧化剂的使用数量通常是1至100当量，优选1至5当量。
惰性溶剂的例子包括卤代烃溶剂、烃溶剂、醚溶剂等等。可以使用它们的合适比例的两种或多种的混合物。它们当中，优选卤代烃溶剂、甲苯，等等。
反应温度通常是-100℃至150℃，优选0℃至100℃。
反应时间通常是5分钟至48小时，优选30分钟至24小时。
<步骤18>
化合物(1h)可以按照步骤1列举的方法或与其类似的方法、通过化合物(24)与化合物(26)反应来制备。
<步骤19>
化合物(1h)可以按照步骤1列举的方法或与其类似的方法、通过化合物(25)与化合物(26)反应来制备。
<步骤20>
化合物(1i)可以通过化合物(24)与化合物(27)的反应来制备。
该反应通常在碱的存在下、在惰性溶剂中进行。
碱的例子包括步骤1列举的那些碱。惰性溶剂的例子包括腈溶剂、酰胺溶剂、卤代烃溶剂、醚溶剂等等。它们当中，优选THF、DMF等等。
每1mol化合物(24)，所使用的碱的数量通常是大约0.25至大约10mol，优选大约0.5至大约5mol。
每1mol化合物(24)，化合物(27)的使用数量通常是大约0.25至大约10mol，优选大约0.5至大约5mol。
反应温度通常是-100℃至100℃，优选0℃至60℃。
反应时间通常是5分钟至48小时，优选30分钟至24小时。
<步骤21>
化合物(1i)可以按照步骤20列举的方法或与其类似的方法、通过化合物(25)与化合物(27)反应来制备。
<反应路线7>
其中每个符号如以上所定义。
<步骤22>
化合物(29)可以通过化合物(28)的氯化来制备。
如下进行该反应：在惰性溶剂中，在氧化剂的存在下，化合物(28)进行反应，而后，所得到的化合物与氯化剂反应。
氧化剂的例子包括步骤4列举的那些氧化剂。惰性溶剂的例子包括腈溶剂、酰胺溶剂、卤代烃溶剂、醚溶剂等等。它们当中，优选乙腈，等等。
每1mol化合物(28)，所使用的氧化剂的数量通常为1至100mol，优选1至10mol。
氯化剂的例子包括POCl3、(COCl)2、SOCl2等等。
每1mol化合物(28)，所使用的氯化剂的数量通常为1至1000mol，优选1至100mol。
反应时间通常是10分钟至100小时，优选30分钟至50小时。
反应温度通常是-20℃至100℃，优选30至100℃。
化合物(28)可以按照Bioorganic&Medicinal Chemistry 14(2006)2162列举的方法或与其类似的方法来制备。
<步骤23>
化合物(1j)可以通过化合物(29)与化合物(9)的反应来制备。该反应可以按照步骤3或步骤6中所示的方法或与其类似的方法进行。
<反应路线8>
其中Y4是离去基团，R16和R17各自独立地是任选取代的C1-6烷基，其它符号如上所述。
<步骤24>
化合物(31)可以按照步骤3列举的方法或与其类似的方法、通过化合物(30)与化合物(6)反应来制备。
<步骤25>
化合物(33)可以按照步骤1列举的方法或与其类似的方法、通过化合物(31)与化合物(32)反应来制备。
<步骤26>
化合物(1k)可以按照步骤1列举的方法或与其类似的方法、通过化合物(33)与化合物(26)反应来制备。
<步骤27>
化合物(1l)可以通过化合物(1k)进行水解来制备。
该反应通常在碱的存在下、在惰性溶剂中进行。
碱的例子包括无机碱，例如氢氧化锂、氢氧化钠等等，等等。
相对于化合物(1k)，碱的使用数量通常是1至10当量，优选1至1.5当量。
惰性溶剂的例子包括：醇溶剂、腈溶剂、芳香溶剂、脂肪烃溶剂、醚溶剂、酰胺溶剂、卤代烃溶剂等等。可以使用它们的合适比例的两种或多种的混合物，优选，使用合适比例的与水的混合物。它们当中，优选醇溶剂、THF。
反应温度通常是-78℃至150℃，优选-20℃至100℃。
反应时间通常是5分钟至100小时，优选30分钟至24小时。
<步骤28>
化合物(1m)可以通过化合物(1l)进行脱羧基来制备。
该反应在碱的存在下、在不使用溶剂的条件下或在惰性溶剂中进行。
碱的例子包括：有机碱，例如喹啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯等等，等等。
每1mol化合物(1l)，所使用的碱的数量为大约1至10000mol，优选大约1至100mol。
使用金属催化剂，可以促进该反应。
金属催化剂的优选例子包括铜。
每1mol化合物(1l)，所使用的金属催化剂的数量为大约0.01至5mol，优选大约0.01至1mol。
惰性溶剂的例子包括：醇溶剂、腈溶剂、芳香溶剂、脂肪烃溶剂、醚溶剂、酰胺溶剂、卤代烃溶剂等等。它们当中，优选酰胺溶剂。
反应温度通常是-78℃至250℃，优选100℃至180℃。
反应时间通常是5分钟至100小时，优选30分钟至24小时。
<反应路线9>
其中每个符号如以上所定义。
<步骤29>
化合物(34)可以按照步骤27列举的方法或与其类似的方法、通过化合物(33)的反应来制备。
<步骤30>
化合物(36)可以通过化合物(34)与化合物(35)进行酰胺化或酯化反应来制备。上述反应包括：使用下列脱水缩合剂的方法，使用羧酸的反应性衍生物的方法，等等。
i)使用脱水缩合剂的方法
如下进行该方法：在惰性溶剂中，在脱水缩合剂的存在下，化合物(34)与化合物(35)进行反应。在必要时，该反应可以在催化数量至5当量数量的1-羟基苯并三唑(HOBt)、催化数量至5当量数量的碱等等的存在下进行。
相对于化合物(34)，化合物(35)的使用数量通常是0.5至5当量，优选1至1.5当量。
脱水缩合剂的例子包括：二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)等等。它们当中，优选EDCI。
相对于化合物(34)，脱水缩合剂的使用数量通常是1至10当量，优选1至5当量。
惰性溶剂的例子包括腈溶剂、酰胺溶剂、卤代烃溶剂、醚溶剂等等。可以使用它们的合适比例的两种或多种的混合物。它们当中，优选酰胺溶剂。
碱的例子包括：芳香族胺、叔胺，等等。
反应温度通常是-70至150℃，优选-20至100℃。
反应时间通常是0.1至100小时，优选1至48小时。
ii)使用羧酸的反应性衍生物的方法
该方法如下进行：在惰性溶剂中，化合物(34)的反应性衍生物与0.5至5当量(优选0.8至3当量)的化合物(35)反应。在必要时，该反应可以在1至10当量的碱的存在下进行，优选1至3当量。
化合物(34)的反应性衍生物的例子包括：酰基卤(例如，酰氯、酰溴)、混合酸酐(例如，含有C1-6烷基-羧酸、C6-10芳基-羧酸、C1-6烷基碳酸等等的酸酐)、活化酯(例如，与任选具有取代基的苯酚、HOBt、N-羟基琥珀酰亚胺等等形成的酯)，等等。优选，反应性的衍生物是酰基卤。
惰性溶剂的例子包括：醚溶剂、卤代烃溶剂、芳香溶剂、脂肪烃溶剂、腈溶剂、酰胺溶剂、酮溶剂、亚砜溶剂、水等等。可以使用它们的合适比例的两种或多种的混合物。它们当中，优选乙腈、THF、二氯甲烷、氯仿等等。
碱的例子包括：芳香族胺、叔胺，等等。
反应温度通常是-20℃至100℃，优选-20℃至50℃。
反应时间通常是5分钟至40小时，优选30分钟至18小时。
<步骤31>
化合物(1n)可以按照步骤1列举的方法或与其类似的方法、通过化合物(36)与化合物(26)反应来制备。
<反应路线10>
其中每个符号如以上所定义。
<步骤32>
化合物(38)可以通过化合物(37)与亚硫酰氯、而后与甲醇的反应来制备。
该反应通常在碱的存在下、在惰性溶剂中进行。
碱的例子包括步骤1列举的那些碱。它们当中，优选吡啶，等等。
相对于化合物(37)，碱的使用数量通常是1至100当量，优选1至1.5当量。
相对于化合物(37)，亚硫酰氯的使用数量通常是1至100当量，优选1至1.5当量。
相对于化合物(37)，甲醇的使用数量通常是1至100当量，优选1至1.5当量。
惰性溶剂的例子包括：醇溶剂、腈溶剂、芳香溶剂、脂肪烃溶剂、醚溶剂、酰胺溶剂、卤代烃溶剂等等。它们当中，优选芳香溶剂。
反应温度通常是20℃至180℃，优选80℃至150℃。
反应时间通常是5分钟至40小时，优选30分钟至18小时。
<步骤33>
化合物(39)可以按照步骤27列举的方法或与其类似的方法、通过化合物(38)的反应来制备。
<步骤34>
化合物(40)可以按照步骤30列举的方法或与其类似的方法、通过化合物(39)与化合物(35)反应来制备。
<步骤35>
化合物(41)可以通过化合物(40)与硫代乙酰胺的反应来制备。
该反应通常在碱的存在下、在惰性溶剂中进行。
碱的例子包括步骤1列举的那些碱。它们当中，优选1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯，等等。
相对于化合物(40)，碱的使用数量通常是1至100当量，优选1至1.5当量。
相对于化合物(40)，硫代乙酰胺的使用数量通常是1至100当量，优选1至1.5当量。
惰性溶剂的例子包括卤代烃溶剂、烃溶剂、醚溶剂等等。可以使用它们的合适比例的两种或多种的混合物。它们当中，优选DMF，等等。
反应温度通常是20℃至150℃，优选50℃至100℃。
反应时间通常是5分钟至40小时，优选30分钟至18小时。
<步骤36>
化合物(1o)可以按照步骤1列举的方法或与其类似的方法、通过化合物(41)与化合物(26)反应来制备。
<反应路线11>
其中L3A是SO或SO2，R18是任选取代的C1-6烷基，其它符号如上所述。
<步骤37>
化合物(42)可以通过化合物(1p)进行还原反应来制备。
该反应通常在还原剂的存在下、在惰性溶剂中进行。
还原剂的例子包括：金属氢化合物(例如，二(2-甲氧基乙氧基)氢化钠铝、二异丁基氢化铝)、金属氢化物络合物(例如，硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂、氢化钠铝)等等。
相对于化合物(1p)，还原剂的使用数量通常是0.1至20当量，优选1至5当量。
惰性溶剂的例子包括：醇溶剂、芳香溶剂、脂肪烃溶剂、醚溶剂、酯溶剂、酰胺溶剂等等。它们当中，优选THF，等等。可以使用它们的合适比例的两种或多种的混合物。
反应温度通常是-70至150℃，优选-20至100℃。
反应时间通常是0.1至100小时，优选0.1至40小时。
可以按照WO 2008/001931列举的方法或与其类似的方法来制备化合物(1p)。
<步骤38>
化合物(43)可以如下制备：化合物(42)与卤化剂或磺酰化试剂进行反应，而后，所得到的化合物与硫代醋酸钾反应。
卤化剂的例子包括亚硫酰氯，等等。
磺酰化试剂的例子包括甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯，等等。
该反应通常在碱的存在下、在惰性溶剂中进行。
碱的例子包括步骤1列举的那些碱。它们当中，优选三乙胺，等等。
相对于化合物(42)，碱的使用数量通常是0.1至20当量，优选1至5当量。
相对于化合物(42)，卤化剂或磺酰化试剂的使用数量通常是0.1至20当量，优选1至5当量。
相对于化合物(42)，硫代醋酸钾的使用数量通常是0.1至20当量，优选1至5当量。
惰性溶剂的例子包括芳香溶剂、脂肪烃溶剂、醚溶剂、酯溶剂、酰胺溶剂等等。可以使用它们的合适比例的两种或多种的混合物。
反应温度通常是-70至150℃，优选-20至100℃。
反应时间通常是0.1至100小时，优选0.1至40小时。
<步骤39>
化合物(44)可以按照步骤27列举的方法或与其类似的方法、通过化合物(43)的反应来制备。
<步骤40>
化合物(1q)可以按照步骤1列举的方法或与其类似的方法、通过化合物(44)与化合物(26)反应来制备。
<步骤41>
化合物(1r)可以按照步骤4列举的方法或与其类似的方法、通过化合物(1q)的反应来制备。
<反应路线12>
其中Z是氯原子、羟基或OCOR5，其它符号如以上所定义。
<步骤42>
化合物(45)可以如下制备：在惰性溶剂中，在碱的存在下，化合物(42)与卤化剂或磺酰化试剂进行反应，而后，在惰性溶剂中，所得到的化合物与叠氮化钠反应，然后，在惰性溶剂中，所得到的化合物与还原剂反应。
卤化剂或磺酰化试剂的例子包括步骤38列举的那些。
相对于化合物(42)，卤化剂或磺酰化试剂的使用数量通常是0.1至20当量，优选1至5当量。
碱的例子包括步骤1列举的那些碱。它们当中，优选三乙胺，等等。
相对于化合物(42)，碱的使用数量通常是0.1至20当量，优选1至5当量。
相对于化合物(42)，叠氮化钠的使用数量通常是0.1至20当量，优选1至5当量。
还原剂的例子包括步骤7列举的那些还原剂。它们当中，优选铂，等等。
相对于化合物(42)，还原剂的使用数量通常是0.1至20当量，优选1至5当量。
惰性溶剂的例子包括：芳香溶剂、脂肪烃溶剂、醚溶剂、酯溶剂、醇溶剂、酰胺溶剂等等。可以使用它们的合适比例的两种或多种的混合物。
反应温度通常是-70至150℃，优选-20至100℃。
反应时间通常是0.1至100小时，优选0.1至40小时。
<步骤43>
化合物(1s)可以按照步骤30列举的方法或与其类似的方法、通过化合物(45)与化合物(46)反应来制备。
<反应路线13>
其中每个符号如以上所定义。
<步骤44>
化合物(1u)可以按照步骤11列举的方法或与其类似的方法、通过化合物(1t)进行还原反应来制备。
<反应路线14>
其中每个符号如以上所定义。
<步骤45>
化合物(1t)可以按照步骤17列举的方法或与其类似的方法、通过化合物(1u)的反应来制备。
<反应路线15>
其中X2是SO或SO2，其它符号如以上所定义。
<步骤46>
化合物(1w)可以按照步骤4列举的方法或与其类似的方法、通过化合物(1v)的反应来制备。
<反应路线16>
其中每个符号如以上所定义。
<步骤47>
化合物(1y)可以通过化合物(1x)进行水解反应来制备，其中R8A是任选取代的C1-6烷基。该反应可以按照步骤27列举的方法或与其类似的方法进行。
<步骤48>
化合物(1z)可以按照步骤30列举的方法或与其类似的方法、通过化合物(1y)的反应来制备。
在由此所获得的化合物(I)中，通过本身已知的化学反应的组合，分子中的官能团还可以转变为目标官能团。本文中，化学反应的例子包括氧化反应、还原反应、烷基化反应、酰化反应、脲化反应、水解反应、胺化反应、酯化反应、芳基偶合反应、脱保护反应等等。
可以按照已知的方法，分离和纯化上述制备方法所获得的化合物(I)，例如，溶剂提取、液体转化、相转移、结晶、重结晶、色谱等等。
当化合物(I)含有旋光异构体、立体异构体、区域异构体或旋转异构体时，这些异构体也包括在化合物(I)范围内，并且可以按照本身已知的合成法和分离方法，获得单一产物形式。例如，当化合物(I)包含旋光异构体时，由此化合物拆分的旋光异构体也包括在化合物(I)范围内。
可以利用本身已知的方法来制备旋光异构体。
化合物(I)可以是晶体。
化合物(I)的晶体(在下文中，有时缩写为本发明的晶体)可以通过本身已知的结晶方法来制备。
在本说明书中，熔点是指，例如，使用显微熔点测定器(Yanako，MP-500D或Buchi，B-545)、DSC(差示扫描量热法)装置(SEIKO，EXSTAR6000)等等所测定的熔点。
通常，熔点根据测量装置、测量条件等等而变化。在本说明书中，晶体可以显示与本说明书所描述的熔点不同的值，只要它们在每个综合误差范围之内即可。
本发明的晶体具有优越的物理化学特性(例如，熔点、溶解性、稳定性)和生物学特性(例如，药物动力学(吸收、分布、代谢、排泄)、效果表达)，并由此非常适合于用作药物。
实施例
在下文中，参照实施例、实验实施例和制剂实施例来更详细地解释本发明，但这些实施例不限制本发明，并且可以在本发明范围内进行改变。
在下面的实施例中，“室温”通常是指大约10℃至大约35℃。混合溶剂表示的比例是体积混合比例，除非另作说明。除非另作说明，否则，％是指wt％。
在硅胶柱色谱中，NH是指使用氨基丙基硅烷结合的硅胶。在HPLC(高效液相色谱)中，C18是指使用十八烷基结合的硅胶。洗脱溶剂的比例是体积混合比例，除非另作说明。
在下面实施例中，使用下列缩写。
mp∶熔点，DMF∶N,N-二甲基甲酰胺，DMA∶N,N-二甲基乙酰胺，THF∶四氢呋喃，DMSO∶二甲亚砜，DME∶1,2-二甲氧基乙烷，Et2O∶二乙醚，PE∶石油醚，EtOAc∶乙酸乙酯，MeOH∶甲醇，EtOH∶乙醇，t-BuOH∶2-甲基-2-丙醇，IPE∶二异丙醚，IPA∶2-丙醇，DCM∶二氯甲烷，ADDP∶1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶，TsOH∶对甲苯磺酸，MsOH∶甲磺酸，DMAP∶(4-二甲基氨基)吡啶，TFA∶三氟乙酸，TFAA∶三氟乙酸酐，Tf2O∶三氟甲磺酸酐，TEA∶三乙胺，TBAF∶四丁基氟化铵，DIPEA∶N,N-二异丙基乙胺，mCPBA∶间氯过苯甲酸，EDCI∶1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐，HOBt∶1-羟基苯并三唑，HATU∶O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐，DBU∶1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，NMO∶4-甲基吗啉N-氧化物，DPPA∶叠氮磷酸二苯酯，DDQ∶2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌，Pd(OAc)2∶醋酸钯(II)，Pd(Ph3P)4∶四(三苯基膦)钯(0)，PdCl2(dppf)∶[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)，Pd2(dba)3∶三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，AcONH4∶乙酸铵
利用Fourier变换类型NMR，测定1H-NMR(质子核磁共振波谱)。对于分析，使用ACD/SpecManager(商标名)，等等。不描述很宽的峰的质子，例如羟基、氨基等等。
说明书中使用的其它缩写是指下列缩写。
s∶单峰
d∶双峰
t∶三重峰
q∶四重峰
m∶多重峰
brs∶宽单峰
J∶偶合常数
Hz∶赫兹
CDCl3∶氘化氯仿
DMSO-d6∶d6-二甲亚砜
MeOD∶氘化甲醇
1H-NMR∶质子核磁共振
利用LC/MS(液相色谱质谱仪)测定MS(质谱)。作为电离法，使用ESI(电喷射离子化)方法或APCI(常压化学电离)方法。作为电离模式，描述了正离子模式(ESI+)和负离子模式(ESI-)中的任何一个模式或两个模式。数据表示那些实测值。通常，观察分子离子峰。在化合物具有叔丁氧羰基(-Boc)的情况下，可以以碎片离子形式观察到除去叔丁氧羰基或叔丁基之后的峰。根据化合物，可以观察到添加钠离子(+Na)之后作为碎片离子的分子离子峰。在化合物具有羟基(-OH)的情况下，可以观察到除去水之后的碎片离子峰。在盐的情况下，通常观察到游离形式的分子离子峰或碎片离子峰。
实施例1
(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
向(6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯(11.0g)和DMF(200mL)的混合物中加入2,4-二氯苄基氯(10.9g)和K2CO3(9.60g)。将该混合物在20℃下搅拌16小时。将该混合物用EtOAc稀释，并用水和盐水依次洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，并真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/PE)，得到标题化合物(15.5g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.19(3H,t,J＝7.2Hz),3.74(2H,s),4.10(2H,q,J＝7.2Hz),5.11(2H,s),7.03(1H,dd,J＝8.8,2.4Hz),7.13(1H,s),7.18-7.22(1H,m),7.31(1H,d,J＝2.4Hz),7.37(1H,d,J＝2.0Hz),7.45(1H,d,J＝8.4Hz),7.60(1H,d,J＝8.8Hz)。
实施例2
(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
向(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯(200mg)、MeOH(2.0mL)、THF(无水)(3.0mL)和水(1.0mL)的混合物中加入氢氧化锂水合物(63.7mg)。将该混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物浓缩之后，用1M HCl中和残余物，并用EtOAc提取该混合物。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。将残余的固体用EtOAc-己烷结晶，得到标题化合物(177.7mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.79(2H,s),5.22(2H,s),7.12(1H,dd,J＝8.9,2.5Hz),7.39(1H,s),7.49(1H,dd,J＝8.3,2.3Hz),7.63-7.72(4H,m),12.40(1H,brs)。
实施例3
(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
在室温下，向三正丁基膦(7.10mL)、(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇(3.00g)、(6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯(5.43g)和THF(150mL)的混合物中加入ADDP(7.17g)。将该混合物在室温下、在氮气氛中搅拌过夜。浓缩该混合物。向残余物中加入IPE，并滤出沉淀。真空浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(7.74g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.19-1.32(3H,m),2.54(3H,s),2.58(3H,s),3.81(2H,d,J＝0.8Hz),4.17(2H,q,J＝7.2Hz),5.08(2H,s),7.02(1H,d,J＝7.9Hz),7.08(1H,dd,J＝8.7,2.3Hz),7.19(1H,t,J＝0.9Hz),7.39(1H,d,J＝2.3Hz),7.61(1H,d,J＝7.6Hz),7.67(1H,d,J＝8.7Hz)。
实施例4
(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
向(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯(7.73g)、EtOH(75mL)和THF(无水)(75mL)的混合物中加入1N NaOH(45mL)。将该混合物在室温下搅拌2小时。向该混合物中加入EtOH(50mL)和MeOH(75mL)。将该混合物用1N HCl(45mL)中和，而后向该混合物中逐滴加入水(500mL)。过滤收集沉淀，并用水洗涤。将固体用丙酮-己烷重结晶，得到标题化合物(4.85g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.42(3H,s),2.48(3H,brs),3.79(2H,s),5.16(2H,s),7.06-7.14(2H,m),7.38(1H,s),7.63-7.72(3H,m),12.44(1H,brs)。
实施例5
(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-4-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在室温下，向(6-羟基-4-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(174mg)和DMF(无水)(2mL)的混合物中加入K2CO3(112mg)和2,4-二氯苄基氯(0.113mL)。在室温下搅拌5小时之后，将该混合物在室温下倒入水中，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(233mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.66(3H,s),3.72(3H,s),4.01(2H,s),5.15(2H,s),6.79-6.87(1H,m),7.09(1H,s),7.20(1H,d,J＝2.6Hz),7.27-7.32(1H,m),7.40-7.46(1H,m),7.51(1H,d,J＝8.3Hz)。
实施例6
(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-4-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
在室温下，向(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-4-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(200mg)和EtOH(2mL)的混合物中加入1N NaOH(1mL)，并将该混合物回流15分钟。将该溶液冷却，并减压浓缩。在0℃，用1N HCl中和残余物，并用AcOEt提取。分离有机层，依次用1N HCl和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并将该混合物真空浓缩。将残余物用EtOAc结晶，得到标题化合物(164mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.60(3H,s),3.96(2H,s),5.18(2H,s),6.82-6.89(1H,m),7.31(1H,s),7.44-7.53(2H,m),7.63(1H,d,J＝8.3Hz),7.69(1H,d,J＝2.3Hz),12.46(1H,brs)。
实施例7
(6-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-4-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在室温下，向(6-羟基-4-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(150mg)和DMF(2mL)的混合物中加入5-(氯甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑(101mg)和K2CO3(175mg)。将该混合物在室温下搅拌3小时。在室温下，将该混合物倒入水中，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)。将产物用Et2O-己烷结晶，得到标题化合物(155mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.26(3H,s),2.64(3H,s),3.70-3.75(3H,m),3.84(3H,s),4.01(2H,s),5.01(2H,s),6.10(1H,s),6.76-6.81(1H,m),7.10(1H,s),7.23(1H,d,J＝2.3Hz)。
实施例8
(6-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-4-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
在室温下，向(6-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-4-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(143mg)和EtOH(2mL)的混合物中加入1N NaOH(0.42mL)，并将该混合物回流30分钟。在室温下，用1N HCl中和该混合物，并用EtOAc提取。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余的固体用EtOAc-己烷结晶，得到标题化合物(109mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.11(3H,s),2.59(3H,s),3.74(3H,s),3.96(2H,s),5.13(2H,s),6.15(1H,s),6.81-6.86(1H,m),7.30(1H,s),7.49(1H,d,J＝2.3Hz),12.47(1H,d,J＝0.8Hz)。
实施例9
(4-甲基-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在室温下，向(6-羟基-4-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(150mg)和THF(无水)(5mL)的混合物中加入(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(133mg)、三正丁基膦(0.204mL)和ADDP(192mg)。将该混合物在室温下搅拌4小时。过滤除去不溶性物质，并将滤液真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(238mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.66(6H,s),3.73(3H,s),4.02(2H,s),5.13(2H,s),6.81-6.86(1H,m),7.12(1H,s),7.21(1H,d,J＝2.3Hz),7.55(1H,d,J＝7.9Hz),7.94(1H,d,J＝7.9Hz)。
实施例10
(4-甲基-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
在室温下，向(4-甲基-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(222.5mg)和EtOH(5mL)的混合物中加入1N NaOH(1mL)，并将该混合物回流2小时。在室温下，用1N HCl中和该混合物，并用EtOAc提取。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物用EtOAc-己烷结晶，得到标题化合物(165mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.61(6H,s),3.96(2H,s),5.30(2H,s),6.87-6.95(1H,m),7.31(1H,s),7.54(1H,d,J＝2.6Hz),7.76(1H,d,J＝7.9Hz),8.06(1H,d,J＝7.9Hz),12.28-12.82(1H,m)。
实施例11
(4-甲基-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在室温下，向三正丁基膦(0.162mL)、(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(90mg)、(6-羟基-4-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(118mg)和THF(5.0mL)的混合物中加入ADDP(164mg)。将该混合物在室温下、在氮气氛中搅拌过夜。浓缩该混合物。向残余物中加入IPE，滤出沉淀，并将滤液真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，EtOAc/己烷)，而后用硅胶柱色谱纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(148.4mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.66(3H,s),3.73(3H,s),3.98(3H,s),4.02(2H,s),5.07(2H,s),6.60(1H,s),6.79(1H,s),7.13(1H,s),7.23(1H,d,J＝2.6Hz)。
实施例12
(4-甲基-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
向(4-甲基-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(132.1mg)、MeOH(2.0mL)和THF(无水)(2.0mL)的混合物中加入1N NaOH(0.663mL)。将该混合物在室温下搅拌2小时。浓缩该混合物。用1N HCl中和该混合物，并用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物用EtOAc-己烷结晶，得到标题化合物(117mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.60(3H,s),3.94(3H,s),3.97(2H,s),5.27(2H,s),6.87(1H,dd,J＝2.6,0.8Hz),6.89(1H,s),7.32(1H,s),7.54(1H,d,J＝2.3Hz),12.48(1H,brs)。
实施例13
(4-氯-6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
A)4-((3-氯-5-甲氧基苯基)硫基)-3-氧代丁酸甲酯
在0℃，向3-氯-5-甲氧基苯硫酚(3-chloro-5-methoxybenzenethiol)(2.1g)和DMF(无水)(30mL)的混合物中加入4-氯乙酰醋酸甲酯(1.407mL)和K2CO3(1.994g)，并将该混合物在室温下搅拌5小时。在室温下，将该混合物倒入水中，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(1.440g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.64(2H,s),3.73(3H,s),3.78(3H,s),3.83(2H,s),6.72-6.77(2H,m),6.89(1H,t,J＝1.7Hz)。
B)(4-氯-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在0℃，向MsOH(5mL)中加入4-((3-氯-5-甲氧基苯基)硫基)-3-氧代丁酸甲酯(1.41g)。将该混合物在相同温度下搅拌15分钟。将该混合物倒入冰水中，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用0.1N NaOH和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱(EtOAc/己烷)，得到(4-氯-6-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯粗品(1.280g)。产物不用进一步纯化就可用于下一步。在0℃，向氯化铝(0.894g)和甲苯(30mL)的混合物中加入1-十二硫醇(5.32mL)，并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。在0℃，将上面获得的(4-氯-6-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(1.21g)的甲苯(15mL)溶液加入到该混合物中，并将该混合物在室温下搅拌40小时。在0℃，将该混合物倒入水中，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物用MeOH(50mL)稀释，并将该混合物用浓H2SO4(100μL)处理。将该混合物回流2小时。减压浓缩该混合物。在室温下，向残余物中加入盐水，并将该混合物用EtOAc提取。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.558g)。
MS(ESI-):[M-H]-255.1。
C)(4-氯-6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在室温下，向(4-氯-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(110mg)和THF(无水)(5mL)的混合物中加入(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇(58.8mg)、三正丁基膦(0.159mL)和ADDP(130mg)。将该混合物在室温下搅拌12小时。过滤除去不溶性物质，并将滤液真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(139mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.54(3H,s),2.57(3H,s),3.73(3H,s),4.11(2H,s),5.05(2H,s),7.02(1H,d,J＝7.9Hz),7.06-7.09(1H,m),7.13(1H,s),7.29(1H,s),7.58(1H,d,J＝7.9Hz)。
实施例14
(4-氯-6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
在室温下，向(4-氯-6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(140mg)和THF(1mL)的混合物中加入1N NaOH(1mL)。将该混合物在室温下搅拌12小时。在室温下，用1N HCl中和该混合物，并用EtOAc提取。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余的固体用EtOAc结晶，得到标题化合物(95mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.42(3H,s),2.48(3H,s),3.95-4.05(2H,m),5.17(2H,s),7.09(1H,d,J＝7.9Hz),7.18(1H,d,J＝2.3Hz),7.47(1H,s),7.65-7.71(1H,m),7.72(1H,d,J＝2.3Hz),12.36(1H,brs)。
实施例15
(4-氯-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在室温下，向(4-氯-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(110mg)和THF(无水)(5mL)的混合物中加入(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(82mg)、三正丁基膦(0.159mL)和ADDP(130mg)。将该混合物在室温下搅拌12小时。过滤除去不溶性物质，并将滤液真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(164mg)。将该化合物用IPE-己烷结晶。
mp：102-104℃。
实施例16
(4-氯-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
在室温下，向(4-氯-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(160mg)和THF(2mL)的混合物中加入1N NaOH(1mL)。将该混合物回流1小时。在室温下，用1N HCl中和该混合物，并用EtOAc提取。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物用EtOAc-己烷结晶，得到标题化合物(143mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.61(3H,s),4.01(2H,s),5.35(2H,s),7.22-7.29(1H,m),7.49(1H,s),7.74-7.81(2H,m),8.08(1H,d,J＝7.9Hz),12.37(1H,brs)。
实施例17
(6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
在室温下，向三正丁基膦(0.165mL)、(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(110mg)、(6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯(120mg)和THF(5.0mL)的混合物中加入ADDP(167mg)。将该混合物在室温下、在氮气氛中搅拌过夜。浓缩该混合物。向残余物中加入IPE，并滤出沉淀。真空浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，EtOAc/己烷)，而后用硅胶柱色谱纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(173mg)。将固体用EtOH-己烷结晶，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.26(3H,t,J＝7.2Hz),3.82(2H,s),3.99(3H,s),4.18(2H,q,J＝6.8Hz),5.11(2H,s),6.61(1H,s),7.06(1H,s),7.23(1H,brs),7.40(1H,d,J＝1.9Hz),7.69(1H,d,J＝8.7Hz)。
实施例18
(6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
在室温下，向(6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯(129.8mg)、THF(2.0mL)和EtOH(2.0mL)的混合物中加入1N NaOH(0.98mL)。将该混合物在室温下、在氮气氛中搅拌3小时。浓缩该混合物。用1N HCl中和该残余物，并用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。将固体用EtOAc-己烷结晶，得到标题化合物(106mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.80(2H,d,J＝0.8Hz),3.95(3H,s),5.30(2H,s),6.90(1H,s),7.14(1H,dd,J＝8.9,2.5Hz),7.40(1H,s),7.69(1H,d,J＝8.7Hz),7.72(1H,d,J＝2.3Hz),12.44(1H,brs)。
实施例19
(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-4-乙烯基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
A)4-((3,5-二羟苯基)硫基)-3-氧代丁酸甲酯
在室温下，向5-硫基苯-1,3-二醇(12.2g)和DMF(无水)(100mL)的混合物中加入4-氯乙酰醋酸甲酯(10.0mL)，并将该混合物在70℃下搅拌4小时。在室温下，将该混合物倒入水中，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用1N HCl和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(15.1g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.65-3.68(2H,m),3.73(3H,s),3.78(2H,s),5.28(2H,s),6.20(1H,t,J＝2.3Hz),6.34-6.39(2H,m)。
B)(4,6-二羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在室温下，向MsOH(50mL)中加入4-((3,5-二羟苯基)硫基)-3-氧代丁酸甲酯(15.1g)。将该混合物在室温下搅拌30分钟。在0℃，将该混合物倒入冰-水中，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)。将产物用EtOAc-IPE结晶，得到标题化合物(7.20g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.59(3H,s),3.90(2H,s),6.23(1H,d,J＝2.3Hz),6.66(1H,d,J＝1.9Hz),6.95(1H,s),9.33(1H,s),9.80(1H,s)。
C)(4-羟基-6-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在室温下，向(4,6-二羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(7.7g)和DMF(无水)(150mL)的混合物中加入咪唑(4.40g)，并在20分钟期间内向该混合物中慢慢地加入三异丙基甲硅烷基氯(7.61mL)，将该混合物在室温下搅拌48小时。在室温下，将该混合物倒入水中，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(8.10g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.10(8H,s),1.12(10H,s),1.21-1.34(3H,m),3.77(3H,s),3.98(2H,s),6.50(1H,d,J＝2.3Hz),6.91(1H,s),6.94(1H,s),7.89(1H,s)。
D)(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在0℃，向(4-羟基-6-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(6.7g)和THF(无水)(50mL)的混合物中加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(6.07g)、TEA(4.73mL)和DMAP(0.207g)，并将该混合物在室温下搅拌12小时。在室温下，将该混合物倒入盐水中，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(8.27g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.11(18H,d,J＝6.8Hz),1.21-1.33(3H,m),3.73(3H,s),4.00(2H,s),6.95-6.98(1H,m),7.19(1H,s),7.30(1H,d,J＝2.3Hz)。
E)(6-羟基-4-乙烯基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在室温下，向(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(900mg)和EtOH(3mL)的混合物中加入乙烯基(三氟)硼酸钾(252mg)、[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(140mg)和TEA(0.476mL)，并将该混合物在微波辐射下、在110℃搅拌15分钟。在室温下，将该混合物倒入盐水中，并用EtOAc提取。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(379mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.71(3H,s),3.97(2H,s),4.97(1H,s),5.32-5.43(1H,m),5.49-5.61(1H,m),6.86(1H,d,J＝2.3Hz),7.09(1H,s),7.16(1H,d,J＝2.7Hz),7.27-7.39(1H,m)。
F)(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-4-乙烯基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在室温下，向(6-羟基-4-乙烯基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(351mg)和THF(无水)(3mL)的混合物中加入(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇(233mg)、ADDP(535mg)和三正丁基膦(0.523mL)。过滤除去沉淀，并将滤液真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(459mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.54(3H,s),2.58(3H,s),3.68-3.72(3H,m),3.98(2H,s),5.07(2H,s),5.35-5.43(1H,m),5.51-5.61(1H,m),6.99-7.06(2H,m),7.12(1H,s),7.28-7.41(2H,m),7.61(1H,d,J＝7.9Hz)。
实施例20
(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在室温下，向(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-4-乙烯基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(459mg)、CH3CN(2mL)、水(2mL)和丙酮(2mL)的混合物中加入氧化锇(VIII)(7％微囊，907mg)和NMO(439mg)。将该混合物在室温下搅拌20小时。过滤除去不溶性物质，并将滤液真空浓缩。在室温下，将残余物倒入Na2S2O3的水溶液中，并用EtOAc提取。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。在0℃，向残余物、THF(3mL)和水(3mL)的混合物中加入高碘酸钠(802mg)。将该混合物在室温下搅拌1小时。在室温下，用Na2S2O3的水溶液淬灭该混合物，并用EtOAc提取。分离有机层，用盐水洗涤两次，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(293mg)。
实施例21
(4-氯-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在室温下，向(4-氯-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(750mg)和THF(无水)(10mL)的混合物中加入(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(632mg)、ADDP(958mg)和三正丁基膦(1.442mL)。将该混合物在室温下搅拌16小时。过滤除去不溶性物质，并将滤液真空浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)。将产物用EtOAc-己烷结晶，得到标题化合物(1132mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.73(3H,s),3.98(3H,s),4.12(2H,s),5.08(2H,s),6.61(1H,s),7.05(1H,d,J＝2.7Hz),7.17(1H,s),7.30(1H,d,J＝2.3Hz)。
实施例22
(4-氯-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
将(4-氯-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(1.9g)、1N NaOH(10mL)、THF(10mL)和MeOH(10mL)的混合物在室温下搅拌4小时。向该混合物中加入1N HCl(10mL)和水，并用EtOAc提取该混合物。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余的固体用己烷洗涤，得到晶体(1.75g)。将晶体用丙酮-己烷重结晶，得到标题化合物。
mp：193-194℃。
实施例23
(4,7-二甲基-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
A)乙酸3-((4-甲氧苯甲基)硫基)-2,5-二甲基苯基酯
在0℃，向乙酸3-羟基-2,5-二甲基苯基酯(1.04g)和CH3CN(57mL)的混合物中加入TEA(1.61mL)和Tf2O(1.17mL)。将该混合物在氮气氛中、在0℃下搅拌30分钟。将该混合物在0℃用水稀释，然后真空浓缩。用EtOAc提取残余物。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩。将残留的粗品溶于甲苯(50mL)中。在室温下，向该溶液中加入DIPEA(1.79mL)、(9,9-二甲基-9H-夹氧杂蒽-4,5-二基)二(二苯基膦)(0.150g)、(4-甲氧基苯基)甲硫醇(0.723mL)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3，0.238g)。将该混合物回流4小时。冷却后，将水加入到该混合物中，并用EtOAc提取该混合物。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(1.27g)。
MS(ESI-):[M-H]-315.1。
B)2,5-二甲基-3-巯基苯酚
在0℃，向乙酸3-((4-甲氧苯甲基)硫基)-2,5-二甲基苯基酯(509.1mg)和苯甲醚(1.5mL)的混合物中加入TFA(5.0mL)。将该混合物在0℃下搅拌1小时，而后升温至室温。然后，将该混合物在室温下搅拌4小时。浓缩该混合物。将残余物用1N NaOH中和，并用EtOAc提取该混合物。用1N HCl酸化水层，并用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(128mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.20(6H,s),3.28(1H,s),4.61(1H,s),6.41(1H,d,J＝1.5Hz),6.72(1H,d,J＝1.1Hz)。
C)4-((3-羟基-2,5-二甲基苯基)硫基)-3-氧代丁酸甲酯
在0℃，向2,5-二甲基-3-巯基苯酚(126mg)和DMF(无水)(8.0mL)的混合物中加入K2CO3(124mg)和4-氯-3-氧代丁酸甲酯(0.096mL)。将该混合物在0℃下搅拌3小时。在0℃，用水淬灭该混合物，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(179mg)。
MS(ESI-):[M-H]-266.9。
D)(6-羟基-4,7-二甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在0℃，将MsOH(1.0mL)加入到4-((3-羟基-2,5-二甲基苯基)硫基)-3-氧代丁酸甲酯(175.1mg)中。将该混合物在0℃下搅拌15分钟，而后倒入冰水中。用EtOAc提取该混合物。分离有机层，依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(130.3mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.37(3H,s),2.60(3H,s),3.72(3H,s),4.00(2H,s),4.67(1H,s),6.64(1H,s),7.07(1H,s)。
E)(4,7-二甲基-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在室温下，向三正丁基膦(0.196mL)、(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(105mg)、(6-羟基-4,7-二甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(130.9mg)和THF(5.0mL)的混合物中加入ADDP(198mg)。将该混合物在室温下、在氮气氛中搅拌过夜。真空浓缩该混合物。向残余物中加入IPE，并滤出沉淀。真空浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(159mg)固体。将该固体用EtOAc-己烷结晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.42(3H,s),2.67(6H,s),3.73(3H,s),4.03(2H,s),5.15(2H,s),6.79(1H,s),7.14(1H,s),7.57(1H,d,J＝7.9Hz),7.98(1H,d,J＝7.9Hz)。
实施例24
(4,7-二甲基-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
向(4,7-二甲基-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(124.6mg)、MeOH(2.0mL)和THF(无水)(2.0mL)的混合物中加入1N NaOH(0.883mL)。将该混合物在室温下搅拌2小时。浓缩该混合物。用1N HCl中和该残余物，并用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩。将固体用EtOAc-己烷结晶，得到标题化合物(108mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.35(3H,s),2.63(3H,s),2.63(3H,s),3.97(2H,s),5.32(2H,s),7.08(1H,s),7.33(1H,s),7.78(1H,d,J＝7.9Hz),8.12(1H,d,J＝7.9Hz),12.47(1H,brs)。
实施例25
(4-氯-6-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在室温下，向(4-氯-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(125mg)和DMF(无水)(2mL)的混合物中加入5-(氯甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑(84mg)和K2CO3(101mg)，并将该混合物在60℃下搅拌1小时。在室温下，将该混合物倒入水中，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(172mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.26(3H,s),3.73(3H,s),3.85(3H,s),4.11(2H,s),5.02(2H,s),6.11(1H,s),7.05(1H,d,J＝2.3Hz),7.15(1H,s),7.29-7.32(1H,m)。
实施例26
(4-氯-6-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
在室温下，向(4-氯-6-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(162mg)和EtOH(3mL)的混合物中加入1N NaOH(1mL)，并将该混合物回流1小时。真空浓缩该混合物，在0℃，用1N HCl中和，并用AcOEt提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物用EtOAc-己烷结晶，得到标题化合物(141mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.11(3H,s),3.75(3H,s),4.00(2H,s),5.19(2H,s),6.16(1H,s),7.16(1H,s),7.48(1H,s),7.72(1H,d,J＝2.3Hz),12.37(1H,s)。
实施例27
(4,7-二氯-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
A)2,5-二氯-1-甲氧基-3-((4-甲氧苯甲基)硫基)苯
在室温下，向DIPEA(5.77mL)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.488g)、1-溴-2,5-二氯-3-甲氧基苯(4.32g)和(4-甲氧基苯基)甲硫醇(2.47mL)和甲苯(100mL)的混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3，0.773g)。将该混合物回流5小时。冷却后，将水加入到该混合物中，并用EtOAc提取该混合物。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(5.66g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.80(3H,s),3.88(3H,s),4.10(2H,s),6.73(1H,d,J＝1.9Hz),6.82-6.89(3H,m),7.28(1H,s),7.31(1H,s)。
B)2,5-二氯-3-甲氧基苯硫酚
在室温下，将2,5-二氯-1-甲氧基-3-((4-甲氧苯甲基)硫基)苯(5.56g)和苯甲醚(9.18mL)的混合物加入到TFA(22.13mL)中。将该混合物在80℃下搅拌20分钟。冷却后，将该混合物用水稀释，并用EtOAc提取。用1N NaOH提取有机层。用1N HCl酸化水层。用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(2.38g)。
MS(ESI-):[M-H]-207.1。
C)4-((2,5-二氯-3-甲氧基苯基)硫基)-3-氧代丁酸甲酯
在0℃，向2,5-二氯-3-甲氧基苯硫酚(2.36g)和DMF(无水)(60mL)的混合物中加入K2CO3(1.72g)和4-氯-3-氧代丁酸甲酯(1.46mL)。将该混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物用水稀释，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(3.37g)。
MS(ESI+):[M+H]+323.2。
D)(4,7-二氯-6-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在0℃，将MsOH(4.5mL)加入到4-((2,5-二氯-3-甲氧基苯基)硫基)-3-氧代丁酸甲酯(1.03g)中。将该混合物在0℃下搅拌10分钟，而后在室温下搅拌1.5小时。将该混合物倒入冰水中，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到固体。用己烷洗涤该固体，得到标题化合物(0.827g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.73(3H,s),3.96(3H,s),4.10(2H,s),7.06(1H,s),7.18(1H,s)。
E)(4,7-二氯-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
将(4,7-二氯-6-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(300.9mg)、DMF(无水)(9.0mL)和2-甲基-2-丙硫醇钠(442mg)的混合物在160℃下搅拌20分钟。用水和1N HCl淬灭该混合物，并用EtOAc提取。依次用水和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩，得到(4,7-二氯-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸(327mg)粗品混合物。将(4,7-二氯-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸的粗品混合物(369mg)溶于MeOH(10mL)中。向该溶液中加入浓H2SO4(0.100mL)。将该混合物在80℃下搅拌40分钟。浓缩该混合物。用饱和NaHCO3水溶液中和残余物，并用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩。用己烷洗涤固体，得到标题化合物(345mg)。
MS(ESI-):[M-H]-289.1。
F)(4,7-二氯-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在室温下，向三正丁基膦(0.193mL)、(4,7-二氯-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(150mg)、(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(102mg)和THF(5.0mL)的混合物中加入ADDP(195mg)。将该混合物在室温下、在氮气氛中搅拌过夜。真空浓缩该混合物。向残余物中加入IPE，并滤出沉淀。真空浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，EtOAc/己烷)，得到标题化合物(205.9mg)。将固体用EtOAc-己烷结晶，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.64(3H,s),3.99(3H,s),4.13(2H,s),5.47(2H,s),6.89(1H,s),7.63(1H,s),7.66(1H,s)。
实施例28
(4,7-二氯-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
在室温下，向(4,7-二氯-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(167.4mg)、THF(无水)(2.0mL)和MeOH(2.0mL)的混合物中加入1N NaOH(1.11mL)。将该混合物在室温下搅拌2小时。用1N HCl中和该混合物，并真空浓缩。过滤收集沉淀，用EtOAc-己烷结晶，得到标题化合物(131mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.99(3H,s),4.03(2H,s),5.47(2H,s),6.89(1H,s),7.62(2H,s),12.46(1H,brs)。
实施例29
(4,7-二氯-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在室温下，向三正丁基膦(0.336mL)、(4,7-二氯-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(130.7mg)、(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(94mg)和THF(4.5mL)的混合物中加入ADDP(283mg)。将该混合物在室温下、在氮气氛中搅拌过夜。浓缩该混合物。向残余物中加入IPE，并滤出沉淀。真空浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，EtOAc/己烷)，得到标题化合物(153mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.69(3H,s),3.74(3H,s),4.11(2H,s),5.21(2H,s),7.13(1H,s),7.25(1H,s),7.60(1H,d,J＝7.9Hz),8.05(1H,d,J＝7.9Hz)。
实施例30
(4,7-二氯-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
在室温下，向(4,7-二氯-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(124.5mg)、THF(无水)(2.0mL)和MeOH(2.0mL)的混合物中加入1N NaOH(0.804mL)。将该混合物在室温下搅拌5小时。用1NHCl中和该混合物，并真空浓缩。过滤收集沉淀，得到固体。将固体用EtOH-己烷结晶，得到标题化合物(96.6mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.64(3H,s),4.02(2H,s),5.48(2H,s),7.61(1H,s),7.64(1H,s),7.82(1H,d,J＝7.9Hz),8.13(1H,d,J＝7.9Hz)。
实施例31
(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
A)4-((3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)硫基)-3-氧代丁酸甲酯
在室温下，向3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯硫酚(1.36g)和DMF(无水)(10mL)的混合物中加入4-氯乙酰醋酸甲酯(1.146mL)和K2CO3(1.806g)。将该混合物在室温下搅拌1小时。在室温下，将该混合物倒入水中，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用1N HCl和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(1.120g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.65(2H,s),3.73(3H,s),3.84(3H,s),3.86-3.88(2H,m),6.94-6.99(1H,m),7.02(1H,dt,J＝2.4,0.9Hz),7.15(1H,s)。
B)(6-羟基-4-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在室温下，将4-((3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)硫基)-3-氧代丁酸甲酯(810mg)加入到Eaton's试剂(1994μl)中，(搅拌)2小时。在室温下，将该混合物倒入水中，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱(EtOAc/己烷)，得到(6-甲氧基-4-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯粗品(604mg)。产物不用进一步纯化就可用于下一步。
在室温下，向上面获得的(6-甲氧基-4-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(405mg)和AcOH(1.5mL)的混合物中加入48％氢溴酸(3mL)。将该混合物在微波辐射下、在130℃下搅拌40分钟。在室温下，将该混合物倒入盐水中，并用EtOAc提取。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物、MeOH和浓H2SO4(0.071mL)的混合物回流1小时。在室温下，将该混合物倒入盐水中，并用EtOAc提取。分离有机层，用盐水洗涤两次，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(232mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.60(3H,s),3.96(2H,s),7.30(1H,d,J＝2.6Hz),7.61(1H,s),7.64(1H,d,J＝2.3Hz),10.24(1H,brs)。
C)(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
在室温下，向(6-羟基-4-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(60mg)和THF(无水)(2mL)的混合物中加入(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇(31.2mg)、ADDP(62.6mg)和三正丁基膦(0.153mL)。在室温下搅拌16小时之后，过滤除去不溶性物质。真空浓缩滤液。利用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)。在室温下，向粗品和THF(1mL)的混合物中加入1N NaOH(1mL)，并将该混合物在室温下搅拌13小时。在0℃，用1N HCl中和该混合物，并用AcOEt提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余的固体用EtOAc-己烷结晶，得到标题化合物(71.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.43(3H,s),2.51(3H,d,J＝1.1Hz),3.90(2H,s),5.24(2H,s),7.10(1H,d,J＝7.6Hz),7.49(1H,d,J＝2.6Hz),7.67-7.75(2H,m),8.09-8.14(1H,m),12.34(1H,brs)。
实施例32
(6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
在室温下，向(6-羟基-4-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(60mg)和THF(无水)(3mL)的混合物中加入(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(37.2mg)、ADDP(62.6mg)和三正丁基膦(0.071mL)。将该混合物在室温下搅拌12小时。过滤除去不溶性物质，并将滤液真空浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)。向粗品和THF(1mL)的混合物中加入1N NaOH(1mL)，并在室温下(搅拌)12小时。在0℃，用1N HCl中和该混合物，并用AcOEt提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。将固体用EtOAc-己烷结晶，得到标题化合物(64.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.90(2H,s),3.97(3H,s),5.39(2H,s),6.94(1H,s),7.52(1H,d,J＝2.6Hz),7.72(1H,s),8.15(1H,d,J＝2.6Hz),12.36(1H,brs)。
实施例33
(7-氟-4-甲基-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
A)2-氟-1-甲氧基-5-甲基-3-(甲硫基)苯
在-78℃，在20分钟期间内向1-氟-2-甲氧基-4-甲苯(1.0g)和THF(无水)(60mL)的混合物中逐滴加入仲丁基锂(1.04mol/L环己烷溶液，13.72mL)。在-78℃下搅拌20分钟之后，在相同温度下，向该混合物中加入甲硫醚(1.41mL)。将该混合物在-78℃、在氩气氛中搅拌1小时。在-78℃，用饱和NH4Cl水溶液淬灭该混合物，并用EtOAc提取。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(1.34g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.30(3H,s),2.45(3H,s),3.86(3H,s),6.61(1H,dd,J＝7.6,1.9Hz),6.63-6.67(1H,m)。
B)2-氟-1-甲氧基-5-甲基-3-(甲基亚磺酰基)苯
在0℃，向2-氟-1-甲氧基-5-甲基-3-(甲硫基)苯(557.4mg)、MeOH(20mL)和水(4mL)的混合物中加入NaIO4(960mg)。将该混合物在室温下搅拌度过周末。用水稀释该混合物。滤出沉淀，并将滤液用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(486mg)。
MS(ESI+):[M+H]+203.0。
C)2-氟-3-甲氧基-5-甲基苯硫酚
在0℃，向2-氟-1-甲氧基-5-甲基-3-(甲基亚磺酰基)苯(486mg)和CH3CN(20mL)的混合物中加入三氟乙酸酐(1.02mL)。将该混合物在0℃下搅拌1小时，并真空浓缩。在0℃，将残余物溶于MeOH(3.5mL)和TEA(3.5mL)的混合物中。将该溶液在室温下搅拌1小时，并真空浓缩。将残余物用饱和NH4Cl水溶液稀释，并用EtOAc提取该混合物。用1N NaOH提取有机层。用1N HCl酸化水层，并用EtOAc提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物(214mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.23-2.29(3H,m),3.57(1H,d,J＝1.1Hz),3.85(3H,s),6.55(1H,dd,J＝7.6,1.9Hz),6.65(1H,s)。
D)4-((2-氟-3-甲氧基-5-甲基苯基)硫基)-3-氧代丁酸甲酯
在0℃，向2-氟-3-甲氧基-5-甲基苯硫酚(289.4mg)和DMF(无水)(12mL)的混合物中加入K2CO3(255mg)和4-氯-3-氧代丁酸甲酯(0.217mL)。将该混合物在室温下搅拌1.5小时。将该混合物用水稀释，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(330mg)。
MS(ESI-):[M-H]-285.1。
E)(7-氟-6-甲氧基-4-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在0℃，将MsOH(3.0mL)加入到4-((2-氟-3-甲氧基-5-甲基苯基)硫基)-3-氧代丁酸甲酯(330mg)中。在0℃下搅拌10分钟之后，在0℃，将该混合物倒入冰水中，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(299mg)。
MS(ESI+):[M+H]+269.0。
F)(7-氟-6-羟基-4-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
在室温下，向(7-氟-6-甲氧基-4-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(248.4mg)和DMF(无水)(7.5mL)的混合物中加入2-甲基-2-丙烷硫醇钠(415mg)。将该混合物在160℃下搅拌20分钟。冷却后，用水和1N HCl稀释该混合物，并用EtOAc提取。依次用水和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物(273mg)。
MS(ESI-):[M-H]-239.0。
G)(7-氟-6-羟基-4-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
向(7-氟-6-羟基-4-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸(267mg)和MeOH(8.0mL)的混合物中加入浓H2SO4(0.100mL)。将该混合物在80℃下搅拌1小时。浓缩该混合物。用饱和NaHCO3水溶液中和该混合物，并用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(255.5mg)。
MS(ESI-):[M-H]-253.1。
H)(7-氟-4-甲基-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在室温下，向三正丁基膦(0.338mL)、(7-氟-6-羟基-4-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(131.3mg)、(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(93mg)和THF(4.0mL)的混合物中加入ADDP(284mg)。将该混合物在室温下、在氮气氛中搅拌过夜。浓缩该混合物。向残余物中加入IPE，并滤出沉淀。真空浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，EtOAc/己烷)，得到标题化合物(205.9mg)。将该化合物用EtOAc-己烷结晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.62(3H,s),3.73(3H,s),4.01(2H,d,J＝0.8Hz),4.04(3H,s),5.17(2H,s),6.56(1H,s),6.82-6.88(1H,m),7.21(1H,s)。
实施例34
(7-氟-4-甲基-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
在室温下，向(7-氟-4-甲基-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(150.6mg)、THF(无水)(2.0mL)和MeOH(2.0mL)的混合物中加入1N NaOH(1.085mL)。将该混合物在室温下搅拌2小时。用1N HCl中和该混合物，并浓缩。过滤收集沉淀，得到固体。将固体用EtOAc-己烷结晶，得到标题化合物(123.5mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.62(3H,s),3.98(3H,s),3.99(2H,s),5.37(2H,s),6.87(1H,s),7.23(1H,d,J＝7.6Hz),7.46(1H,s),12.56(1H,brs)。
实施例35
(7-氟-4-甲基-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在室温下，向三正丁基膦(0.362mL)、(7-氟-6-羟基-4-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(122.8mg)、(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(102mg)和THF(4.5mL)的混合物中加入ADDP(305mg)。将该混合物在室温下、在氮气氛中搅拌过夜。浓缩该混合物。向残余物中加入IPE，并滤出沉淀。真空浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，EtOAc/己烷)，得到标题化合物(196mg)。将该化合物用EtOAc-己烷结晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.62(3H,d,J＝1.1Hz),2.68(3H,s),3.73(3H,s),4.01(2H,d,J＝0.8Hz),5.23(2H,s),6.86(1H,dd,J＝7.6,0.8Hz),7.19(1H,s),7.57(1H,d,J＝7.9Hz),7.98(1H,d,J＝7.9Hz)。
实施例36
(7-氟-4-甲基-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
在室温下，向(7-氟-4-甲基-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(159.8mg)、THF(无水)(2.0mL)和MeOH(2.0mL)的混合物中加入1N NaOH(1.122mL)。将该混合物在室温下搅拌2小时。用1N HCl中和该混合物，并真空浓缩。过滤收集沉淀，得到固体。将固体用EtOAc-己烷结晶，得到标题化合物(134mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.61(3H,s),2.63(3H,s),3.99(2H,s),5.40(2H,s),7.24(1H,d,J＝7.6Hz),7.45(1H,s),7.78(1H,d,J＝7.9Hz),8.09(1H,d,J＝7.9Hz),12.56(1H,brs)。
实施例37
(4-氯-7-氟-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
A)4-氯-1-氟-2-甲氧基苯
在室温下，向5-氯-2-氟苯酚(4.68g)和DMF(无水)(50mL)的混合物中加入K2CO3(8.83g)和碘甲烷(3.99mL)。将该混合物在室温下搅拌4.5小时。将该混合物用水稀释，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(4.60g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.88(3H,s),6.83-6.90(1H,m),6.94(1H,dd,J＝7.4,2.5Hz),7.00(1H,dd,J＝11.0,8.7Hz)。
B)5-氯-2-氟-1-甲氧基-3-(甲硫基)苯
在-78℃，在45分钟期间内向4-氯-1-氟-2-甲氧基苯(2.0g)和THF(无水)(100mL)的混合物中逐滴加入仲丁基锂(1.04mol/L环己烷溶液，23.95mL)。在-78℃下搅拌30分钟之后，在相同温度下，向该混合物中加入甲硫醚(2.468mL)。将该混合物在-78℃下、在氩气氛中搅拌1.5小时。在-78℃，用饱和NH4Cl水溶液淬灭该混合物，并用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到固体。用己烷洗涤固体，得到标题化合物(1.77g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.46(3H,s),3.87(3H,s),6.75-6.81(2H,m)。
C)5-氯-2-氟-1-甲氧基-3-(甲基亚磺酰基)苯
在0℃，向5-氯-2-氟-1-甲氧基-3-(甲硫基)苯(576.1mg)、MeOH(20mL)和水(4.0mL)的混合物中加入NaIO4(894mg)。将该混合物在室温下搅拌1天。浓缩该混合物。用水稀释残余物。滤出沉淀，并将滤液用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(501mg)。
MS(ESI+):[M+H]+223.0。
D)5-氯-2-氟-3-甲氧基苯硫酚
在0℃，向5-氯-2-氟-1-甲氧基-3-(甲基亚磺酰基)苯(501mg)和CH3CN(20mL)的混合物中加入三氟乙酸酐(0.953mL)。将该混合物在0℃下搅拌1小时，而后在室温下搅拌1小时。浓缩该混合物。在0℃，将残余物溶于MeOH(3.5mL)和TEA(3.5mL)的混合物中。将该溶液在0℃下搅拌10分钟，并真空浓缩。用饱和NH4Cl水溶液稀释该混合物，并用EtOAc提取。用1N NaOH提取有机层。用1N HCl酸化水层，并用EtOAc提取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物(303mg)。
MS(ESI-):[M-H]-191.0。
E)4-((5-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)硫基)-3-氧代丁酸甲酯
在0℃，向5-氯-2-氟-3-甲氧基苯硫酚(303mg)和DMF(无水)(12mL)的混合物中加入K2CO3(239mg)和4-氯-3-氧代丁酸甲酯(0.204mL)。将该混合物在室温下搅拌45分钟。将该混合物用水稀释，并用EtOAc提取。依次用水和盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(402mg)。
MS(ESI-):[M-H]-305.0。
F)(4-氯-7-氟-6-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在0℃，将MsOH(4.0mL)加入到4-((5-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)硫基)-3-氧代丁酸甲酯(400mg)中。在0℃搅拌20分钟之后，将该混合物升温至室温，并搅拌2小时。在0℃，将该混合物倒入冰水中，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(338mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.73(3H,s),3.95(3H,s),4.10(2H,s),7.08(1H,d,J＝6.8Hz),7.17(1H,s)。
G)(4-氯-7-氟-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
向(4-氯-7-氟-6-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(284.8mg)和DMF(无水)(8.0mL)的混合物中加入2-甲基-2-丙烷硫醇钠(443mg)。将该混合物在160℃下搅拌45分钟。冷却后，用水和1N HCl稀释该混合物，并用EtOAc提取。依次用水和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。将残余物溶于MeOH(6.0mL)中。向该溶液中加入浓H2SO4(0.100mL)。将该混合物在70℃下搅拌1小时。浓缩该混合物。将残余物用饱和NaHCO3水溶液中和，并用EtOAc提取该混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。将残余的固体用甲苯和己烷洗涤，得到标题化合物(229.3mg)。
MS(ESI-):[M-H]-272.9。
H)(4-氯-7-氟-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在室温下，向三正丁基膦(0.249mL)、(4-氯-7-氟-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(109.7mg)、(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(86mg)和THF(4.0mL)的混合物中加入ADDP(202mg)。将该混合物在室温下、在氮气氛中搅拌1小时。浓缩该混合物。向残余物中加入IPE，并滤出沉淀。真空浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(155mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.73(3H,s),4.04(3H,s),4.11(2H,s),5.17(2H,s),6.58(1H,s),7.12(1H,d,J＝6.8Hz),7.25(1H,s)。
实施例38
(4-氯-7-氟-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
在室温下，向(4-氯-7-氟-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(133mg)、THF(无水)(2.0mL)和MeOH(2.0mL)的混合物中加入1N NaOH(0.913mL)。将该混合物在室温下搅拌2小时。用1N HCl中和该混合物。过滤收集所得到的沉淀，得到固体。将固体用EtOAc-己烷结晶，得到标题化合物(114mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.98(3H,s),4.03(2H,s),5.43(2H,s),6.88(1H,s),7.57-7.65(2H,m),12.46(1H,brs)。
实施例39
(4-氯-7-氟-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在室温下，向三正丁基膦(0.264mL)、(4-氯-7-氟-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(116mg)、(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(89mg)和THF(4.0mL)的混合物中加入ADDP(213mg)。将该混合物在室温下、在氮气氛中搅拌1小时。真空浓缩该混合物。向残余物中加入IPE，并滤出沉淀。真空浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，EtOAc/己烷)，得到标题化合物(172mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.68(3H,s),3.74(3H,s),4.11(2H,s),5.23(2H,s),7.14(1H,d,J＝6.8Hz),7.24(1H,s),7.58(1H,d,J＝7.9Hz),7.97(1H,d,J＝7.9Hz)。
实施例40
(4-氯-7-氟-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
向(4-氯-7-氟-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(150.2mg)、THF(无水)(1.5mL)和MeOH(1.5mL)的混合物中加入1N NaOH(1.01mL)。将该混合物在室温下搅拌2小时。用1N HCl中和该混合物。过滤收集所得到的沉淀，得到固体。将固体用EtOAc-己烷结晶，得到标题化合物(126.6mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.63(3H,s),4.03(2H,s),5.46(2H,s),7.61-7.66(2H,m),7.79(1H,d,J＝7.9Hz),8.09(1H,d,J＝7.9Hz),12.47(1H,brs)。
实施例41
(7-氯-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
A)8-氯-4-(氯甲基)-7-羟基-2H-色烯-2-酮
在0℃，向4-氯-3-氧代丁酸乙酯(4.91mL)中加入硫酸(12.91mL)，然后，在0℃，分几份加入2-氯苯-1,3-二醇(5.0g)。将该混合物加热至室温，并在相同温度下搅拌2小时。在搅拌下，在0℃，将该反应混合物倒入水中。过滤收集沉淀，用己烷洗涤，得到标题化合物(2.78g)。
MS(ESI-):[M-H]-243.1。
B)(7-氯-6-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
将1N NaOH(56.7mL)和8-氯-4-(氯甲基)-7-羟基-2H-色烯-2-酮(2.78g)的混合物在100℃下搅拌1小时。冷却后，用6N HCl(10mL)酸化该反应混合物。过滤收集沉淀，得到标题化合物(1.65g)。
MS(ESI-):[M-H]-225.1。
C)(7-氯-6-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
向(7-氯-6-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(1.65g)和MeOH(40mL)的混合物中加入浓H2SO4(0.078mL)。将该混合物在60℃下搅拌3小时。真空浓缩该混合物。用饱和NaHCO3水溶液中和残余物，并用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物溶于甲苯和己烷中。过滤不溶性物质，并用甲苯和己烷洗涤。用硅胶柱色谱纯化滤液(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(1.49g)。
MS(ESI-):[M-H]-239.0。
D)(7-氯-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
向(7-氯-6-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(200mg)和DMF(无水)(8.0mL)的混合物中加入K2CO3(172mg)和2,4-二氯苄基氯(0.138mL)。将该混合物在60℃下搅拌1.5小时。用水淬灭该混合物。过滤收集沉淀，用水和己烷洗涤，得到标题化合物(272mg)固体。将固体用EtOAc-己烷结晶，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.68(2H,d,J＝0.8Hz),3.73(3H,s),5.25(2H,s),6.98(1H,d,J＝8.7Hz),7.30(1H,dd,J＝8.3,1.9Hz),7.37(1H,d,J＝8.7Hz),7.43(1H,d,J＝2.3Hz),7.64(2H,t,J＝4.2Hz)。
实施例42
(7-氯-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
在室温下，向(7-氯-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(218.9mg)、MeOH(2.0mL)和THF(无水)(2.0mL)的混合物中加入1NNaOH(1.643mL)。将该混合物在室温下搅拌2小时。浓缩残余物。将残余物用1N HCl中和，并用EtOAc提取该混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，并真空浓缩。过滤收集沉淀，用EtOH-己烷结晶，得到标题化合物(184mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.68(2H,s),5.30(2H,s),7.26(1H,d,J＝8.7Hz),7.49-7.55(2H,m),7.67(1H,d,J＝8.3Hz),7.71(1H,d,J＝2.3Hz),7.92(1H,s)。
实施例43
(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-4,7-二甲基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
A)(6-羟基-4,7-二甲基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
在0℃，向4-氯-3-氧代丁酸乙酯(3.08mL)中加入硫酸(8.10mL)，然后，在0℃，分为几份加入2,5-二甲苯-1,3-二醇(3.0g)。将该混合物升温至室温，并在室温下搅拌2小时。在搅拌下，在0℃，将该反应混合物倒入水中。过滤收集沉淀，并用己烷洗涤，得到固体。在室温下，将固体加入到1N NaOH(40mL)中。将该混合物在100℃下搅拌1小时。冷却后，用6N HCl(7.0mL)酸化该反应混合物。用EtOAc提取该混合物。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩，得到粗品。向粗品和MeOH(50mL)的混合物中加入H2SO4(0.057mL)。将该混合物在60℃下搅拌2小时。浓缩该混合物。用饱和NaHCO3水溶液中和残余物，并用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(865mg)。
MS(ESI+):[M+H]+235.0。
B)(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-4,7-二甲基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
在室温下，向三正丁基膦(0.240mL)、(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇(92mg)、(6-羟基-4,7-二甲基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(150mg)和THF(6.0mL)的混合物中加入ADDP(242mg)。将该混合物在室温下、在氮气氛中搅拌过夜。浓缩该混合物。向残余物中加入IPE，滤出沉淀，并将滤液真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(163.9mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.33(3H,s),2.54(3H,s),2.55(3H,s),2.58(3H,s),3.73(3H,s),3.80(2H,d,J＝1.1Hz),5.04(2H,s),6.68(1H,s),7.02(1H,d,J＝7.6Hz),7.51(1H,s),7.63(1H,d,J＝7.9Hz)。
实施例44
(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-4,7-二甲基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
在室温下，向(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-4,7-二甲基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(142.0mg)、MeOH(2.0mL)和THF(无水)(2.0mL)的混合物中加入1N NaOH(1.21mL)。将该混合物在室温下搅拌2小时。用1N HCl中和该混合物。过滤收集沉淀。将固体用IPA-EtOAc结晶，得到标题化合物(100mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.23(3H,s),2.43(3H,s),2.49(6H,s),3.74(2H,s),5.11(2H,s),6.88(1H,s),7.09(1H,d,J＝7.9Hz),7.68(1H,d,J＝7.9Hz),7.71(1H,s),12.47(1H,brs)。
实施例45
(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-4,7-二甲基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
向(6-羟基-4,7-二甲基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(150mg)和DMF(无水)(6.4mL)的混合物中加入K2CO3(133mg)和2,4-二氯苄基氯(0.107mL)。将该混合物在室温下搅拌过夜。用水淬灭该混合物。过滤收集沉淀，用水和己烷洗涤，得到标题化合物(176.5mg)。
实施例46
(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-4,7-二甲基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
在室温下，向(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-4,7-二甲基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(147mg)、MeOH(2.0mL)和THF(无水)(2.0mL)的混合物中加入1NNaOH(1.12mL)。将该混合物在室温下搅拌2小时，而后真空浓缩。将残余物用1N HCl中和，并用EtOAc提取该混合物。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩。过滤收集沉淀，用EtOAc-己烷结晶，得到标题化合物(118mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.26(3H,s),2.48(3H,brs),3.74(2H,s),5.17(2H,s),6.84(1H,s),7.49(1H,dd,J＝8.3,2.3Hz),7.65(1H,d,J＝8.3Hz),7.69(1H,d,J＝2.3Hz),7.72(1H,s),12.48(1H,brs)。
实施例47
(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1,1-二氧代-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
向(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯(10.0g)的无水DCM(400mL)混合物中加入mCPBA(85％，15.7g)，并将得到的溶液在25℃下搅拌3天。向该反应混合物中加入Na2SO3(30.0g)，并将该混合物在25℃下搅拌0.5小时。依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤该反应混合物，用Na2SO4干燥，真空浓缩。用EtOAc洗涤残余物，得到标题化合物(8.50g)。
实施例48
(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1,1-二氧代-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
向(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1,1-二氧代-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯(8.00g)、THF(64mL)、MeOH(64mL)和水(32mL)的混合物中加入氢氧化锂水合物(1.58g)，并将得到的混合物在25℃下搅拌16小时。减压除去溶剂。将残余物悬浮在水中，并用6N HCl酸化该混合物。过滤收集所得到的固体，减压干燥，得到标题化合物(4.00g)。
实施例49
(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
向(6-羟基-2,3-二氢-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯(17.2g)的DMF(300mL)溶液中加入2,4-二氯苄基氯(17.0g)和K2CO3(15.0g)，并将得到的溶液在20℃下搅拌72小时。将该混合物用EtOAc稀释，并用水和盐水依次洗涤。用Na2SO4干燥有机层，并真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/PE)，得到标题化合物(19.6g)。
实施例50
(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例2的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例51
(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
利用与实施例47的方法相同的方法，使用(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯，获得标题化合物。
实施例52
(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例48的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例53
N-((6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酰基)甘氨酸乙酯
向(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸(150mg)的DMF(无水)(3.0mL)混合物中加入2-氨基乙酸乙酯盐酸盐(57.0mg)、HOBt(71.7mg)、EDCI(102mg)和三乙胺(0.171mL)。将该混合物在室温下搅拌17小时。将该混合物用饱和NaHCO3水溶液和水稀释。用EtOAc提取该混合物。依次用水和盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。用己烷洗涤残余物，得到标题化合物(158mg)。
实施例54
N-((6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酰基)丝氨酸甲酯
利用与实施例53的方法相同的方法，使用(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸和2-氨基-3-羟基丙酸甲酯盐酸盐，获得标题化合物。
实施例55
N-((6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酰基)甘氨酸
按照与实施例2的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例56
N-((6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酰基)丝氨酸
按照与实施例2的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例57
2-(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)-N-甲基乙酰胺
利用与实施例53的方法相同的方法，使用(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸和盐酸甲胺，获得标题化合物。
实施例58
2-(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)-1-(吗啉-4-基)乙酮
利用与实施例53的方法相同的方法，使用(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸和吗啉，获得标题化合物。
实施例59
(6-((2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
按照与实施例3的方法相同的方法，使用(6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯和(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例60
(6-((2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例61
(6-((2-氯-4-(三氟甲基)苄基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
按照与实施例3的方法相同的方法，使用(6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯和2-氯-4-(三氟甲基)苯甲醇，获得标题化合物。
实施例62
(6-((2-氯-4-(三氟甲基)苄基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例63
6-((2,4-二氯苄基)氧基)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-1-苯并噻吩-2-甲酸乙酯
A)4-((2,4-二氯苄基)氧基)-2-氟苯甲酸乙酯
利用与实施例5的方法相同的方法，使用2-氟-4-羟基苯甲酸乙酯和2,4-二氯苄基氯，获得标题化合物。
MS(ESI-):[M-H]-341.0。
B)6-((2,4-二氯苄基)氧基)-3-羟基-1-苯并噻吩-2-甲酸乙酯
在室温下，向4-((2,4-二氯苄基)氧基)-2-氟苯甲酸乙酯(2.0g)的DMF(无水)(40mL)混合物中加入氢氧化锂一水合物(0.978g)和2-巯基乙酸乙酯(1.92mL)。将该混合物在室温下搅拌2天。用水稀释该混合物，过滤收集沉淀，用IPE洗涤，得到标题化合物(2.30g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.23(3H,t,J＝7.2Hz),4.13(2H,q,J＝7.2Hz),5.19(2H,s),6.88(1H,dd,J＝8.5,2.1Hz),7.26(1H,d,J＝2.3Hz),7.46-7.53(1H,m),7.60(1H,d,J＝8.7Hz),7.65(1H,d,J＝8.3Hz),7.71(1H,d,J＝2.3Hz),7.95(1H,s)。
C)6-((2,4-二氯苄基)氧基)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-1-苯并噻吩-2-甲酸乙酯
向6-((2,4-二氯苄基)氧基)-3-羟基-1-苯并噻吩-2-甲酸乙酯(200mg)的DMF(无水)(5.0mL)混合物中加入K2CO3(104mg)和2-溴乙酸乙酯(0.084mL)。将该混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物用水稀释，并用EtOAc提取。依次用水和盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(152.7mg)。
实施例64
((6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)氧基)乙酸
将3-(羧基甲氧基)-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并噻吩-2-羧酸(92.0mg)、铜(13.7mg)和喹啉(1.5mL)的混合物在190℃下加热10分钟。将该混合物用EtOAc稀释。依次用1N HCl和盐水洗涤该混合物，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，用己烷洗涤，得到标题化合物(63.9mg)。
实施例65
((2-氨甲酰基-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)硫基)乙酸乙酯
A)3-(4-((2,4-二氯苄基)氧基)苯基)丙酸甲酯
利用与实施例5的方法相同的方法，使用3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯和2,4-二氯苄基氯，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.55-2.67(2H,m),2.83-2.96(2H,m),3.67(3H,s),5.09(2H,s),6.86-6.89(1H,m),6.89-6.92(1H,m),7.10-7.13(1H,m),7.13-7.16(1H,m),7.26(1H,dd,J＝8.3,1.9Hz),7.41(1H,d,J＝1.9Hz),7.49(1H,d,J＝8.3Hz)。
B)3-(4-((2,4-二氯苄基)氧基)苯基)丙酸
利用与实施例2的方法相同的方法，使用3-(4-((2,4-二氯苄基)氧基)苯基)丙酸甲酯，获得标题化合物。
MS(ESI-):[M-H]-323.0。
C)3-氯-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并噻吩-2-甲酸甲酯
在150℃，向3-(4-((2,4-二氯苄基)氧基)苯基)丙酸(1.5g)的氯苯(10mL)混合物中加入吡啶(0.037mL)和亚硫酰氯(0.421mL)。向该混合物中逐滴加入亚硫酰氯(1.094mL)，并将该混合物在150℃下搅拌3.5小时。冷却后，用MeOH(10mL)稀释残余物。将该混合物在80℃下搅拌2.5小时。冷却后，用MeOH稀释该混合物，过滤收集沉淀，得到标题化合物(0.620g)。
MS(ESI+):[M+H]+401.1。
D)3-氯-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并噻吩-2-甲酸
利用与实施例2的方法相同的方法，使用3-氯-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并噻吩-2-甲酸甲酯，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.27(2H,s),7.29(1H,dd,J＝8.7,2.3Hz),7.51(1H,dd,J＝8.3,1.9Hz),7.68(1H,d,J＝8.3Hz),7.73(1H,d,J＝2.3Hz),7.83-7.88(2H,m)。
E)3-氯-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺
向3-氯-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并噻吩-2-甲酸(190.4mg)的DMF(无水)(4.9mL)溶液中加入HOBt氨络合物(112mg)、EDCI(141mg)和三乙胺(0.205mL)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用饱和NaHCO3水溶液和水稀释。过滤收集沉淀，用水和己烷洗涤，得到标题化合物(195mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.08-5.19(1H,m),5.21(2H,s),6.93-7.05(1H,m),7.19(1H,dd,J＝8.7,2.3Hz),7.28-7.32(1H,m),7.34(1H,d,J＝2.3Hz),7.46(1H,d,J＝2.3Hz),7.51(1H,d,J＝8.3Hz),7.80(1H,d,J＝8.7Hz)。
F)6-((2,4-二氯苄基)氧基)-3-硫基-1-苯并噻吩-2-甲酰胺
向3-氯-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺(193.6mg)的DMF(无水)(2.5mL)混合物中加入DBU(0.225mL)和硫代乙酰胺(113mg)。将该混合物在80℃下搅拌5.5小时。冷却后，用水和1N HCl稀释该混合物，并用EtOAc提取。依次用水和盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩。将沉淀用己烷和THF洗涤，得到标题化合物(41.6mg)。
MS(ESI-):[M-H]-382.1。
G)((2-氨甲酰基-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)硫基)乙酸乙酯
向6-((2,4-二氯苄基)氧基)-3-硫基-1-苯并噻吩-2-甲酰胺(40mg)的THF(无水)(4.0mL)混合物中加入碳酸氢钠(13.1mg)和2-溴乙酸乙酯(0.017mL)。将该混合物在室温下搅拌过夜。向该混合物中加入DMF(1.0mL)，并在室温下搅拌度过周末。用水淬灭该混合物，并用EtOAc提取。依次用水和盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(25.2mg)。
实施例66
((2-氨甲酰基-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)硫基)乙酸
利用与实施例2的方法相同的方法，使用((2-氨甲酰基-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)硫基)乙酸乙酯，获得标题化合物。
实施例67
3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并噻吩-2-甲酸乙酯
将溴乙酸叔丁基酯(0.736mL)、K2CO3(0.626g)、6-((2,4-二氯苄基)氧基)-3-羟基-1-苯并噻吩-2-甲酸乙酯(1.8g)和DMF(20mL)的混合物在室温下搅拌20小时。将水加入到该混合物中，并将该混合物用EtOAc提取。依次用水和盐水洗涤EtOAc提取物，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(1.330g)。将获得的晶体用丙酮-己烷重结晶。
实施例68
(6-((4-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
按照与实施例3的方法相同的方法，使用(6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯和(4-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例69
(6-((4-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例2的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例70
3-(羧基甲氧基)-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并噻吩-2-甲酸
将3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并噻吩-2-甲酸乙酯(1.1g)、1N NaOH(5mL)、EtOH(5mL)和THF(10mL)的混合物在50℃下搅拌24小时。将水和1N HCl(5mL)加入到该混合物中，并将该混合物用THF-EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物用己烷洗涤，得到标题化合物(0.850g)。将获得的晶体用丙酮-水重结晶。
实施例71
(6-((4-氯-2-甲基嘧啶-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
按照与实施例3的方法相同的方法，使用(6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯和(4-氯-2-甲基嘧啶-5-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例72和73
(6-((4-氯-2-甲基嘧啶-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸(实施例72)和(6-((4-乙氧基-2-甲基嘧啶-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸(实施例73)
在室温下，向(6-((4-氯-2-甲基嘧啶-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯(70mg)的THF(3mL)和EtOH(2mL)混合物中加入4N LiOH(0.186mL)。将该混合物在室温下搅拌5小时。在室温下，用1N HCl中和该混合物，并真空浓缩。将水和饱和NH4Cl水溶液倒入残余物中，并用EtOAc提取。分离有机层，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。用制备HPLC纯化残余物(C18，水/CH3CN(包含0.1％TFA))。将含有实施例72的馏份用饱和NaHCO3水溶液中和，并用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余的固体用EtOAc-己烷重结晶，得到(6-((4-氯-2-甲基嘧啶-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸(实施例72，18mg)。将含有实施例73的馏份用饱和NaHCO3水溶液中和，并用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余的固体用EtOAc-己烷重结晶，得到(6-((4-乙氧基-2-甲基嘧啶-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸(实施例73，12.8mg)。
实施例74
2-(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酰胺
向(6-(2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸(300mg)的DMF(无水)(4.1mL)混合物中加入HOBt氨络合物(HOBt ammonia complex)(186mg)、EDCI(235mg)和三乙胺(0.342mL)。将该混合物在室温下搅拌度过周末。将该混合物用饱和NaHCO3水溶液和水稀释。过滤收集沉淀，用水和己烷洗涤，得到标题化合物(280.5mg)。
实施例75
(6-((2,4-二甲基-1,3-唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
按照与实施例3的方法相同的方法，使用(6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯和(2,4-二甲基-1,3-唑-5-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例76
(6-((2,4-二甲基-1,3-唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例77
(6-((2,5-二甲基-1,3-唑-4-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
按照与实施例3的方法相同的方法，使用(6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯和(2,5-二甲基-1,3-唑-5-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例78
(6-((2,5-二甲基-1,3-唑-4-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例79
(6-((2,4-二氯苄基)硫基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
A)(6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
向(6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯(500mg)和三乙胺(0.592mL)的CH3CN(20mL)溶液中加入Tf2O(0.417mL)。将该在0℃下搅拌10分钟。在室温下，将该混合物倒入水中，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用1NHCl和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(745mg)。
MS(ESI-):[M-H]-367.1。
B)(6-((2,4-二氯苄基)硫基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
在室温下，向4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(15.71mg)、DIPEA(0.187mL)、2,4-二氯苄基硫醇(0.085mL)和(6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯(200mg)的甲苯(6mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(24.86mg)。将该混合物回流1.5小时。冷却后，将水倒入混合物中，并用EtOAc提取该混合物。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(238mg)。
实施例80
(6-((2,4-二氯苄基)硫基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例81
(6-((2,4-二氯苄基)磺酰基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
在室温下，向(6-((2,4-二氯苄基)硫基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯(300mg)、MeOH(3mL)、水(3.00mL)和CH3CN(2.00mL)的混合物中加入(2KHSO5·KHSO4·K2SO4)(1793mg)。将该混合物在室温下搅拌过夜。在室温下，向该混合物中加入饱和Na2S2O3水溶液，并将该混合物是用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(226mg)。将残余物用EtOAc-己烷重结晶，得到标题化合物。
实施例82
(6-((2,4-二氯苄基)亚磺酰基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
在室温下，向(6-((2,4-二氯苄基)硫基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯(315mg)、水(3.00mL)和CH3CN(3.00mL)的混合物中加入NaIO4(164mg)。将该混合物在室温下搅拌1天。向该混合物中加入NaIO4(164mg)，并将该混合物进一步搅拌1天。在室温下，向该混合物中加入饱和Na2S2O3水溶液，并将该混合物是用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(204mg)。将残余物用EtOAc-己烷重结晶，得到标题化合物。
实施例83
(6-((2,4-二氯苄基)磺酰基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例84
(6-((2,4-二氯苄基)亚磺酰基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例85
((6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2-((2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)-1-苯并噻吩-3-基)氧基)乙酸乙酯
A)6-((2,4-二氯苄基)氧基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-苯并噻吩-2-甲酸乙酯
按照与实施例67的方法相同的方法，使用氯甲甲醚代替溴乙酸叔丁基酯，获得标题化合物。
MS(ESI-):[M-H]-439.1。
B)6-((2,4-二氯苄基)氧基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-苯并噻吩-2-甲酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
MS(ESI-):[M-H]-411.1。
C)6-((2,4-二氯苄基)氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺
将2-甲氧基乙基胺(0.082mL)、EDCI(181mg)、HOBt(128mg)、6-((2,4-二氯苄基)氧基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-苯并噻吩-2-甲酸(260mg)和DMF(5mL)的混合物在室温下搅拌18小时。将水加入到该混合物中，并将该混合物用EtOAc提取。依次用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤EtOAc提取物，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(205mg)。将获得的晶体用EtOAc-己烷重结晶。
MS(ESI+):[M+H]+469.9。
D)6-((2,4-二氯苄基)氧基)-3-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺
将6M HCl(3mL)、6-((2,4-二氯苄基)氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺(170mg)和THF(10mL)的混合物在室温下搅拌4小时。向该混合物中加入饱和NaHCO3水溶液，并将该混合物用EtOAc提取。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。过滤收集残余物，用己烷洗涤，得到标题化合物(150mg)。将获得的晶体用丙酮-己烷重结晶。
MS(ESI+):[M+H]+425.8。
E)((6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2-((2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)-1-苯并噻吩-3-基)氧基)乙酸乙酯
利用与实施例67的方法相同的方法，使用溴乙酸乙酯和6-((2,4-二氯苄基)氧基)-3-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺，获得标题化合物。
实施例86
((6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2-((2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)-1-苯并噻吩-3-基)氧基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例87
((2-氨甲酰基-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)氧基)乙酸
A)6-((2,4-二氯苄基)氧基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺
将HOBt氨络合物(387mg)、EDCI(487mg)、6-((2,4-二氯苄基)氧基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-苯并噻吩-2-甲酸(700mg)和DMF(5mL)的混合物在室温下搅拌15小时。将水加入到该混合物中，并将该混合物用THF-AcOEt提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用IPE和己烷洗涤残余物，得到标题化合物(510mg)。
MS(ESI+):[M+H]+412.3。
B)6-((2,4-二氯苄基)氧基)-3-羟基-1-苯并噻吩-2-甲酰胺
按照与实施例85的步骤D的方法相同的方法，获得标题化合物。粗品固体不用进一步纯化就可用于下一步。
C)((2-氨甲酰基-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)氧基)乙酸乙酯
利用与实施例67的方法相同的方法，使用6-((2,4-二氯苄基)氧基)-3-羟基-1-苯并噻吩-2-甲酰胺的粗品固体，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.33(3H,t,J＝7.19Hz),4.32(2H,q,J＝6.94Hz),4.95(2H,s),5.18(2H,brs.),5.67(1H,brs.),7.04-7.15(1H,m),7.24-7.34(2H,m),7.42-7.54(2H,m),7.64-7.73(1H,m),8.23(1H,brs.)。
D)((2-氨甲酰基-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)氧基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，获得粗品标题化合物。使用制备HPLC(C18，水/CH3CN(含有10mM NH4HCO3))纯化所获得的产物。真空浓缩所获得的溶液，除去有机溶剂。向该混合物中加入稀HCl，并将该混合物用THF-EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩，得到晶体，将其用IPE洗涤。将晶体用THF-己烷重结晶，得到标题化合物。
实施例88
(6-((2-氯-4-碘代苄基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
按照与实施例3的方法相同的方法，使用(2-氯-4-碘代苯基)甲醇和(6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯，获得标题化合物。
实施例89
(6-((2-氯-4-碘代苄基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例90
(6-((2,4-二甲基苄基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
按照与实施例3的方法相同的方法，使用(6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯和2,4-二甲基苄基醇，获得标题化合物。
实施例91
(6-((2,4-二甲基苄基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例92
(6-((2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
A)2-乙基-6-甲基烟酸甲酯
在室温下，向丙酰基乙酸甲酯(1.93mL)、4-三甲硅烷基-3-丁炔-2-酮(2.65mL)的MeOH(100mL)混合物中加入乙酸铵(3.55g)。将该混合物在60℃搅拌过夜。冷却后，浓缩该混合物。将残余物用水稀释，并用EtOAc提取该混合物。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物溶于EtOAc中，并过滤除去不溶性物质。浓缩滤液，用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，EtOAc/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.56g)。
MS(ESI+):[M+H]+180.2。
B)(2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)甲醇
在0℃，向氢化铝锂(220mg)和THF(无水)(15mL)的混合物中加入2-乙基-6-甲基烟酸甲酯(519mg)的THF(无水)(5mL)溶液。将该混合物在氮气氛中、在0℃下搅拌20分钟。向该混合物中加入十水硫酸钠(1.8g)，并将该混合物搅拌过夜。过滤之后，真空浓缩滤液，并用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(365mg)。
MS(ESI+):[M+H]+152.2。
C)(6-((2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
按照与实施例3的方法相同的方法，使用(6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯和(2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例93
(6-((2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例94
(6-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
将(6-((4-氯-2-甲基嘧啶-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯(100mg)和2M氨/EtOH(10mL)的混合物在微波辐射下、在100℃搅拌5小时。真空浓缩该混合物。将残余的固体用EtOAc-IPE重结晶，得到标题化合物(92mg)。
实施例95
(6-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例96
(6-((2,4-二甲基嘧啶-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
按照与实施例3的方法相同的方法，使用(6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯和(2,4-二甲基嘧啶-5-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例97
(6-((2,4-二甲基嘧啶-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例98
(6-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
按照与实施例5的方法相同的方法，使用5-(氯甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑和(6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯，获得标题化合物。将获得的晶体用EtOAc-己烷重结晶。
实施例99
(6-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。将获得的晶体用EtOAc-己烷重结晶。
实施例100
(6-((2-异丙基-4-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
A)2-异丙基-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
在室温下，向2-甲基硫代丙酰胺(1.51g)的EtOH(40mL)溶液中加入2-氯乙酰醋酸乙酯(2.409g)。将该混合物回流2小时。冷却后，真空浓缩该混合物。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，EtOAc/己烷)，得到标题化合物(2.42g)。
MS(ESI+):[M+H]+214.1
B)(2-异丙基-4-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲醇
在0℃，向2-异丙基-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(2.42g)的THF(50mL)溶液中加入氢化铝锂(0.431g)。将该混合物在0℃、在氩气氛中搅拌1小时。向该混合物中加入十水硫酸钠，并将该混合物搅拌10分钟。通过硅藻土滤出沉淀，并将滤液真空浓缩，得到标题化合物(1.9g)。
MS(ESI+):[M+H]+172.1
C)(6-((2-异丙基-4-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
利用与实施例3的方法相同的方法，使用(6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯和(2-异丙基-4-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例101
(6-((2-异丙基-4-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例102
(6-((6-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
A)(6-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
利用与实施例92的步骤B的方法相同的方法，使用6-甲基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+192.1。
B)(6-((6-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
按照与实施例3的方法相同的方法，使用(6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯和(6-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例103
(6-((6-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例104
(6-((6-乙基-2-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
A)(6-乙基-2-甲基吡啶-3-基)甲醇
利用与实施例92的步骤B的方法相同的方法，使用6-乙基-2-甲基烟酸乙酯，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+152.2。
B)(6-((6-乙基-2-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
按照与实施例3的方法相同的方法，使用(6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯和(6-乙基-2-甲基吡啶-3-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例105
(6-((6-乙基-2-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例106
(6-((6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
按照与实施例3的方法相同的方法，使用(6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯和(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例107
(6-((6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例108
(6-((2-乙基-4-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
按照与实施例3的方法相同的方法，使用(6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯和(2-乙基-4-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例109
(6-((2-乙基-4-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例110
(6-((4-乙基-2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
A)(4-乙基-2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲醇
在0℃，向硼烷四氢呋喃复合物溶液(1.2M，在THF中，5mL)中加入4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲酸(400mg)。将该混合物在0℃至室温下、在氩气氛中搅拌过夜。在室温下，向该混合物中加入1N HCl，并将该混合物用EtOAc提取。分离有机层，依次用盐水和水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(125mg)。
MS(ESI+):[M+H]+158.2。
B)(6-((4-乙基-2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
按照与实施例3的方法相同的方法，使用(6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯和(4-乙基-2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例111
(6-((4-乙基-2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例112
(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-7-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
A)4-((3-甲氧基-2-甲基苯基)硫基)-3-氧代丁酸甲酯
在室温下，向3-甲氧基-2-甲基苯硫酚(2.52g)和DMF(无水)(10mL)的混合物中加入4-氯乙酰醋酸甲酯(2.114mL)和K2CO3(2.60g)。将该混合物在室温下搅拌2小时。在室温下，将该混合物倒入水中，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(3.65g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.31(3H,s),3.62(2H,s),3.71(3H,s),3.76(2H,s),3.81(3H,s),6.75(1H,d,J＝8.0Hz),6.89(1H,d,J＝8.0Hz),7.06-7.16(1H,m)。
B)(6-甲氧基-7-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在室温下，将4-((3-甲氧基-2-甲基苯基)硫基)-3-氧代丁酸甲酯(3.51g)加入到MsOH(20mL)中。将该混合物在室温下搅拌15分钟。在0℃，将该混合物倒入冰-水中，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用1N NaOH和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(3.10g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.42(3H,s),3.66-3.74(3H,m),3.82(2H,s),3.90(3H,s),7.05(1H,d,J＝8.7Hz),7.18(1H,s),7.55(1H,d,J＝8.7Hz)。
C)(6-羟基-7-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在室温下，向氯化铝(3.30g)和甲苯(30mL)的混合物中加入1-十二烷硫醇(17.80mL)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。在室温下，向该混合物中加入(6-甲氧基-7-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(3.1g)。将该混合物在室温下搅拌13小时。在0℃，将该混合物用冰水淬灭，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用1N HCl和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(1.580g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.43(3H,s),3.70(3H,s),3.81(2H,s),4.85(1H,s),6.90(1H,d,J＝8.7Hz),7.17(1H,s),7.46(1H,d,J＝8.3Hz)。
D)(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-7-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例5的方法相同的方法，使用(6-羟基-7-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯和2,4-二氯苄基氯，获得标题化合物。
实施例113
(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-7-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例6的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例114
(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-7-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例3的方法相同的方法，使用(6-羟基-7-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯和(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例115
(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-7-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例6的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例116
(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例3的方法相同的方法，使用(6-羟基-4-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯和(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例117
(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例6的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例118
(6-((2-甲基-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
A)(2-甲基-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基)甲醇
利用与实施例92的步骤B的方法相同的方法，使用(2-甲基-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基)甲酸，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.19(1H,t,J＝6.06Hz),2.70(3H,s),4.98(2H,d,J＝4.54Hz)。
B)(6-((2-甲基-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
按照与实施例3的方法相同的方法，使用(6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯和(2-甲基-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例119
(6-((2-甲基-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。用制备HPLC纯化所获得的化合物(C18，水/CH3CN(包含0.1％TFA))。将纯馏份合并，用饱和NaHCO3水溶液中和，用EtOAc提取，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物。
实施例120
(6-((4-甲基-2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
A)4-甲基-2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
在室温下，向2,2,2-三氟硫代乙酰胺(200mg)和t-BuOH(10mL)的混合物中加入2-氯-3-氧代丁酸乙酯(0.217mL)。将该混合物回流2天。冷却后，将EtOAc倒入该混合物中，并将该混合物依次用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，EtOAc/己烷)，得到标题化合物(133mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.39(3H,t,J＝7.16Hz),2.79(3H,s),4.38(2H,q,J＝6.91Hz)
B)(4-甲基-2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基)甲醇
利用与实施例92的步骤B的方法相同的方法，使用(4-甲基-2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基)甲酸乙酯，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.06(1H,t,J＝5.67Hz),2.46(3H,s),4.87(2H,d,J＝5.29Hz)
C)(6-((4-甲基-2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
利用与实施例3的方法相同的方法，使用(6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯和(4-甲基-2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例121
(6-((4-甲基-2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例122
(6-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
按照与实施例3的方法相同的方法，使用(6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯和(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例123
(6-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例124
(6-((3,5-二甲基吡嗪-2-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
A)3,5-二甲基-2-乙烯基吡嗪
在室温下，向2-氯-3,5-二甲基吡嗪(2g)和EtOH(20mL)的混合物中加入乙烯基三氟硼酸钾(2.067g)和TEA(2.93mL)，并将该混合物在氮气氛中搅拌。向该混合物中加入PdCl2(dppf)(1.026g)，并将该混合物回流2小时。浓缩该混合物，并在室温下将残余物倒入水中，用EtOAc提取该混合物。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(1.650g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.51(3H,s),2.54-2.62(3H,m),5.47-5.62(1H,m),6.22-6.47(1H,m),6.86-7.03(1H,m),8.25(1H,s)。
B)(3,5-二甲基吡嗪-2-基)甲醇
在-78℃，将臭氧鼓入3,5-二甲基-2-乙烯基吡嗪(1.60g)的MeOH(5mL)溶液中，鼓入15分钟。起始原料耗尽之后(用TLC监测)，向该混合物中鼓入5分钟氮气。在-78℃，向该混合物中加入NaBH4(2.256g)，并将该混合物逐渐地升温至室温。在0℃，将该混合物用1N NaOH水淬灭，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用1N NaOH和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(1.240g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.45(3H,s),2.54(3H,s),4.07(1H,t,J＝4.7Hz),4.65-4.81(2H,m),8.24(1H,s)。
C)(6-((3,5-二甲基吡嗪-2-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
利用与实施例3的方法相同的方法，使用(6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯和(3,5-二甲基吡嗪-2-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例125
(6-((3,5-二甲基吡嗪-2-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例6的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例126
(6-((3,5-二甲基吡嗪-2-基)甲氧基)-7-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例3的方法相同的方法，使用(6-羟基-7-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯和(3,5-二甲基吡嗪-2-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例127
(6-((3,5-二甲基吡嗪-2-基)甲氧基)-7-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例6的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例128
2-(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酰胺
向2-(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸(98mg)和THF(无水)(5mL)的混合物中加入草酰氯(0.026mL)。将该混合物在室温下搅拌1小时。真空浓缩该混合物。向残余物和THF(无水)(5mL)的混合物中加入28％NH3水溶液(18.25mg)和TEA(0.042mL)。将该混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物倒入水中，用EtOAc提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(MeOH/EtOAc)，得到标题化合物(25.00mg)，将其用EtOAc-己烷结晶。
实施例129
2-(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)-N-(甲基磺酰基)乙酰胺
在-78℃，向2-(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酰胺(73.3mg)和THF(无水)(10mL)的混合物中加入二(三甲硅烷基)酰胺钠(0.158mL，1.9M，在甲苯中)。将该混合物在-40℃、在氩气氛中搅拌30分钟。而后向其中加入甲磺酰氯(34.4mg)。将得到的混合物在室温下、在氩气氛中搅拌过夜。将该混合物倒入水中，用EtOAc提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(11.00mg)。
实施例130
(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-4-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
A)4-((3,5-二甲氧基苯基)硫基)-3-氧代丁酸甲酯
利用与实施例112的步骤A的方法相同的方法，使用3,5-二甲氧基苯硫酚和4-氯乙酰醋酸甲酯，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.65(2H,s),3.72(3H,s),3.75-3.79(6H,m),3.81(2H,s),6.27-6.33(1H,m),6.47(2H,d,J＝2.3Hz)。
B)(4,6-二甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
按照与实施例112的步骤B的方法相同的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.68-3.71(3H,m),3.81-3.83(3H,m),3.84(3H,s),3.95(2H,s),6.37(1H,d,J＝2.3Hz),6.87(1H,d,J＝2.3Hz),6.90(1H,s)。
C)(6-羟基-4-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
按照与实施例112的步骤C的方法相同的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.72(3H,s),3.80(3H,s),3.94(2H,s),5.22(1H,s),6.20-6.28(1H,m),6.70(1H,d,J＝2.3Hz),6.87(1H,s)。
D)(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-4-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例5的方法相同的方法，使用(6-羟基-4-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯和2,4-二氯苄基氯，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.66-3.73(3H,m),3.80-3.87(3H,m),3.95(2H,s),5.15(2H,s),6.46(1H,d,J＝2.3Hz),6.88-6.94(2H,m),7.21-7.31(1H,m),7.44(1H,d,J＝2.3Hz),7.51(1H,d,J＝8.3Hz)。
实施例131
(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-4-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例6的方法相同的方法，获得标题化合物。
实施例132
(6-((4-氯-2-甲基苄基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
按照与实施例3的方法相同的方法，使用(6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯和4-氯-2-甲基苄基醇，获得标题化合物。
实施例133
(6-((4-氯-2-甲基苄基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例134
(6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
利用与实施例3的方法相同的方法，使用(6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯和(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例135
(6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例136
(6-((4-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
A)(4-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲醇
在0℃，向4-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯(122.4mg)的甲苯(5.1mL)混合物中加入二异丁基氢化铝(1.0mol/L，在己烷中，1.150mL)。将该混合物在0℃下、在氮气氛中搅拌2.5小时，而后在室温下搅拌2小时。在0℃，再次向该混合物中加入二异丁基氢化铝(1.0mol/L，在己烷中，0.58mL)，并将该混合物在0℃下搅拌2小时。向该混合物中加入十水硫酸钠(556mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。通过垫过滤该混合物。将滤液真空浓缩，得到标题化合物(97.6mg)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ2.00(1H,brs),2.63(3H,s),4.85(2H,brs),8.83(1H,s)。
B)(6-((4-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
利用与实施例3的方法相同的方法，使用(6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯和(4-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例137
(6-((4-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。用制备HPLC纯化所获得的化合物(C18，水/CH3CN(包含5mMAcONH4))。将馏份浓缩。用EtOAc提取残余物。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，并真空浓缩。将固体用EtOAc-己烷结晶，得到标题化合物(21.4mg)。
实施例138
2-(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)-N-(乙基磺酰基)乙酰胺
利用与实施例129的方法相同的方法，使用2-(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酰胺和乙磺酰基氯，获得标题化合物。
实施例139
(4-甲基-6-((4-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例3的方法相同的方法，使用(6-羟基-4-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯和(4-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例140
(4-甲基-6-((4-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例141
2-(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)丙酸乙酯
在0℃，向(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯(710mg)和碘甲烷(0.373mL，)和THF(10mL)的混合物中加入氢化钠(60％，在油中，160mg)。将该混合物在0℃至室温下、在氩气氛中搅拌过夜。在室温下，向该混合物中加入1N HCl，用饱和NaHCO3水溶液将该混合物调节至pH6-7，并用EtOAc提取。依次用盐水和水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(230mg)。
实施例142
2-(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)丙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例143
(6-((2-甲基-4-(三氟甲基)苄基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
按照与实施例3的方法相同的方法，使用(6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯和(2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲醇，获得标题化合物。
实施例144
(6-((2-甲基-4-(三氟甲基)苄基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例145
(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例3的方法相同的方法，使用(6-羟基-4-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯和(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例146
(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例6的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例147
(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-4-乙烯基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例5的方法相同的方法，使用(6-羟基-4-乙烯基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯和2,4-二氯苄基氯，获得标题化合物。
实施例148
(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-4-乙烯基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例6的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例149
(4-环丙基-6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
A)(4-环丙基-6-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在室温下，向(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(512mg)和DMF(10mL)的混合物中加入环丙基硼酸(167mg)、磷酸钾(1238mg)，Pd(OAc)2(21.83mg)和三环己基膦(82mg)，并将该混合物回流16小时。在室温下，将该混合物倒入水中，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(372mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.75-0.84(2H,m),0.93-1.01(2H,m),1.07-1.14(18H,m),1.20-1.33(3H,m),2.23-2.35(1H,m),3.71(3H,s),4.24(2H,s),6.70(1H,d,J＝2.7Hz),7.09(1H,s),7.14(1H,d,J＝2.3Hz)。
B)(4-环丙基-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在室温下，向(4-环丙基-6-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(372mg)和THF(2mL)的混合物中加入TBAF(1M，在THF中，1.333mL)。将该混合物在室温下搅拌1小时。在室温下，将该混合物倒入水中，并用EtOAc提取。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(201mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.78-0.86(2H,m),0.93-1.02(2H,m),2.21-2.36(1H,m),3.72(3H,s),4.24(2H,s),4.93(1H,s),6.66(1H,d,J＝2.6Hz),7.04-7.10(2H,m)。
C)(4-环丙基-6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例3的方法相同的方法，使用(4-环丙基-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯和(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例150
(4-环丙基-6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例6的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例151
(4-环丙基-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例5的方法相同的方法，使用(4-环丙基-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯和2,4-二氯苄基氯，获得标题化合物。
实施例152
(4-环丙基-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例6的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例153
(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-4-乙基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
A)(6-羟基-4-乙基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
将(6-羟基-4-乙烯基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(230mg)、10％Pd-C(50％，湿润，99mg)和EtOAc(5mL)的混合物在球囊压力下、在室温下氢化过夜。过滤除去催化剂，并将滤液真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(89mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.28(3H,t,J＝7.3Hz),2.97(2H,q,J＝7.5Hz),3.72(3H,s),3.99(2H,s),4.86(1H,d,J＝2.3Hz),6.72(1H,d,J＝2.6Hz),7.07(1H,s),7.09(1H,d,J＝2.6Hz)。
B)(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-4-乙基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例3的方法相同的方法，使用(4-乙基-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯和(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例154
(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-4-乙基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例6的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例155
(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-4,7-二甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例3的方法相同的方法，使用(4,7-二甲基-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯和(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例156
(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-4,7-二甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例157
(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-4,7-二甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例5的方法相同的方法，使用(4,7-二甲基-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯和2,4-二氯苄基氯，获得标题化合物。
实施例158
(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-4,7-二甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例159
(6-((2,4-二甲基嘧啶-5-基)甲氧基)-4-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例3的方法相同的方法，使用(6-羟基-4-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯和(2,4-二甲基吡啶-5-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例160
(6-((2,4-二甲基嘧啶-5-基)甲氧基)-4-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例6的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例161
(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(羟甲基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在0℃，向2-(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(140mg，0.38mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入NaBH4(21.51mg)。在0℃下搅拌1小时之后，在室温下，用饱和NH4Cl水溶液淬灭该混合物，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(17.2mg)。
实施例162
(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(羟甲基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例163
(6-((4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
A)4-氯-2,6-二甲基烟酸乙酯
在100℃，将3-氨基-2-丁烯酸乙酯(18.8g)逐渐地加入到氯氧化磷(V)(27.1mL)中。将该混合物在100℃下搅拌30分钟，而后冷却至室温。真空浓缩该混合物。将残余物倒入冰水中。将该混合物用Na2CO3碱化(pH＝8)，并用EtOAc提取。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，EtOAc/己烷)，得到标题化合物(9.50g)。
MS(ESI+):[M+H]+214.1。
B)(4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇
在0℃，向4-氯-2,6-二甲基烟酸乙酯(1.5g)和THF(50mL)的混合物中加入二异丁基氢化铝(1M，在甲苯中，42.0mL)。在室温下搅拌1小时之后，将十水硫酸钠(13.5g)和THF加入到该混合物中，并将该混合物在室温下搅拌3小时。使该混合物通过真空浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.920mg)。将获得的晶体用EtOAc-己烷重结晶。
MS(ESI+):[M+H]+172.1。
C)(6-((4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
利用与实施例3的方法相同的方法，使用(6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯和(4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例164
(6-((4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。将获得的晶体用丙酮-己烷重结晶。
实施例165
(6-((4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例3的方法相同的方法，使用(6-羟基-4-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯和(4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例166
(6-((4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。将获得的晶体用丙酮-己烷重结晶。
实施例167
(6-((4,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例3的方法相同的方法，使用(6-羟基-4-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯和(4,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例168
(6-((4,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例169
(4-(二甲基氨基甲酰基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
A)3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-乙烯基-1-苯并噻吩-6-基新戊酸酯
在室温下，向2-(6-羟基-4-乙烯基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(551mg)和THF(无水)(5mL)的混合物中加入三甲基乙酸酐(0.495mL)、TEA(0.619mL)和DMAP(271mg)。将该混合物在室温下搅拌12小时。在室温下，将该混合物倒入水中，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用1N HCl和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(480mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.38(9H,s),3.70(3H,s),4.00(2H,s),5.38-5.45(1H,m),5.53-5.62(1H,m),7.03(1H,d,J＝2.3Hz),7.26(1H,s),7.30-7.41(1H,m),7.48-7.51(1H,m)。
B)4-甲酰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1-苯并噻吩-6-基新戊酸酯
在室温下，向3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-乙烯基-1-苯并噻吩-6-基新戊酸酯(480mg)、丙酮(500μL)、水(500μL)和CH3CN(500μL)的混合物中加入OsO4(7％微囊，524mg)和NMO(507mg)。将该混合物在室温下搅拌20小时。过滤除去不溶性物质，并将滤液真空浓缩。在室温下，将该混合物倒入水中，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。在室温下，向残余物、THF(3mL)和水(3ml)的混合物中加入NaIO4(403mg，1.88mmol)。在室温下搅拌1小时之后，将该混合物在室温下倒入水中，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(152mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.38-1.43(9H,m),3.71(3H,s),4.22(2H,s),7.47(1H,s),7.63(1H,d,J＝2.6Hz),7.84(1H,d,J＝2.3Hz),10.29(1H,s)。
C)6-((2,2-二甲基丙酰基)氧基)-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1-苯并噻吩-4-甲酸
在室温下，向4-甲酰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1-苯并噻吩-6-基新戊酸酯(150mg)、丙酮(1mL)和水(1mL)的混合物中加入KMnO4(85mg，0.54mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。在室温下，将该混合物倒入水中，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(145mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.37-1.41(9H,m),3.67(3H,s),4.14(2H,s),7.41(1H,s),7.69(1H,d,J＝2.3Hz),7.80(1H,d,J＝2.3Hz)。
D)4-(二甲基氨基甲酰基)-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1-苯并噻吩-6-基新戊酸酯
在室温下，向6-((2,2-二甲基丙酰基)氧基)-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1-苯并噻吩-4-甲酸(145mg)和DMF(无水)(5mL)的混合物中加入盐酸二甲胺(50.6mg)、TEA(0.115mL)和HATU(236mg)。将该混合物在室温下搅拌4小时。在室温下，将该混合物倒入水中，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(133mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.37(9H,s),2.86(3H,s),3.13(3H,s),3.70(3H,s),3.81(1H,m),3.96-4.08(1H,m),6.97(1H,d,J＝2.3Hz),7.35(1H,s),7.61(1H,d,J＝2.3Hz)。
E)(4-(二甲基氨基甲酰基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在室温下，向4-(二甲基氨基甲酰基)-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1-苯并噻吩-6-基新戊酸酯(128mg)和MeOH(3mL)的混合物中加入K2CO3(46.9mg)。将该混合物在室温下搅拌12小时。在室温下，将该混合物倒入水中，并用EtOAc提取。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(75mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.66-2.73(3H,m),2.97(3H,d,J＝1.9Hz),3.60(3H,s),3.74-3.80(2H,m),6.61-6.73(1H,m),7.24-7.39(2H,m),9.85(1H,brs)。
F)(4-(二甲基氨基甲酰基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例3的方法相同的方法，使用(4-(二甲基氨基甲酰基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯和(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例170
(4-(二甲基氨基甲酰基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例171
(4-(二甲基氨基甲酰基)-6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例3的方法相同的方法，使用(4-(二甲基氨基甲酰基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯和(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例172
(4-(二甲基氨基甲酰基)-6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例173
(6-((2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
利用与实施例3的方法相同的方法，使用(6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯和(2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例174
(6-((2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例2的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例175
(6-((2-(吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
向(6-((2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯(90mg)、吡咯烷(59.6mg)和DMF(无水)(10mL)的混合物中加入K2CO3(57.9mg)。将该混合物在80℃下、在氩气氛中搅拌过夜。将该混合物倒入水中，用EtOAc提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(46.0mg)。
实施例176
(6-((2-(吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例177
(4-氯-6-((4-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
A)(4-氯-6-((4-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例3的方法相同的方法，使用(4-氯-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯和(4-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲醇，获得粗品标题化合物。该粗品不用进一步纯化就可用于下一步。
MS(ESI-):[M-H]-428.9。
B)(4-氯-6-((4-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
利用与实施例12的方法相同的方法，使用粗品(4-氯-6-((4-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯，获得标题化合物。用制备HPLC纯化所获得的化合物(C18，水/CH3CN(包含5mM AcONH4))。将馏份浓缩。用EtOAc提取残余物。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，并真空浓缩。将固体用EtOAc-己烷结晶，得到标题化合物。
实施例178
2-(4-氯-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酰胺
在室温下，向(4-氯-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸(365mg)和THF(无水)(5mL)的混合物中加入草酰氯(0.095mL)和DMF(6.98μl)。将该混合物在室温下搅拌20分钟。减压浓缩该混合物。将残余物溶于THF(5mL)中，并在室温下，将该溶液倒入搅拌的28％氢氧化铵水溶液(5mL)中。在室温下搅拌15分钟之后，将该混合物在室温下倒入水中，并用EtOAc提取。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。将固体用MeOH结晶，得到标题化合物(320mg)。
实施例179和180
(6-((E)-2-(2,6-二甲基吡啶-3-基)乙烯基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯(实施例179)和(6-((Z)-2-(2,6-二甲基吡啶-3-基)乙烯基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯(实施例180)
A)(6-乙烯基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
在室温下，向(6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯(600mg)和EtOH(10mL)的混合物中加入乙烯基(三氟)硼酸钾(240mg)、PdCl2(dppf)(119mg)和TEA(0.454mL)，并将该混合物用微波辐射加热至110℃，保持15分钟。在室温下，将该混合物倒入盐水中，并用EtOAc提取。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(320mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.25(3H,t,J＝6.99Hz),3.83(2H,d,J＝0.76Hz),4.17(2H,q,J＝7.18Hz),5.29(1H,d,J＝10.95Hz),5.75-5.90(1H,m),6.82(1H,dd,J＝17.37,10.95Hz),7.33(1H,s),7.49(1H,dd,J＝8.31,1.51Hz),7.71(1H,d,J＝8.31Hz),7.84(1H,d,J＝1.51Hz)。
B)(6-(1,2-二羟基乙基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
在室温下，向4-甲基吗啉4-氧化物水合物(527mg)、(6-乙烯基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯(320mg)、丙酮(0.5mL)、CH3CN(0.500mL)和水(0.500mL)的混合物中加入氧化锇(VIII)(7％微囊，472mg)。将该混合物在室温下搅拌4天。通过过滤除去不溶性物质，并将滤液真空浓缩。将水加入到该混合物中，并将该混合物用EtOAc提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(200mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.25(3H,t,J＝7.18Hz),2.10to 2.35(1H,m),2.72(1H,brs.),3.63-3.87(4H,m),4.17(2H,q,J＝7.18Hz),4.85-5.01(1H,m),7.32-7.44(2H,m),7.74(1H,d,J＝8.31Hz),7.89(1H,s)。
C)(6-甲酰基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
在室温下，向(6-(1,2-二羟基乙基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯(200mg)、THF(2mL)和水(2.0mL)的混合物中加入NaIO4(458mg)。将该混合物在室温下搅拌30分钟。在室温下，用饱和Na2S2O3水溶液淬灭该混合物，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用盐水洗涤两次，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(160mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.26(3H,t,J＝7.18Hz),3.90(2H,d,J＝0.76Hz),4.19(2H,q,J＝7.18Hz),7.65(1H,t,J＝0.94Hz),7.81-7.98(2H,m),8.37(1H,d,J＝0.76Hz),10.11(1H,s)。
D)((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)(三苯基)氯化(((2,6-Dimethylpyridin-3-yl)methyl)(triphenyl)phosphonium chloride)
将三苯基膦(885mg)、3-(氯甲基)-2,6-二甲基吡啶(500mg)和CH3CN(20mL)的混合物回流24小时。真空浓缩该混合物。用IPE洗涤残余的固体，得到标题化合物(1060mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.71-1.81(3H,m),2.41-2.47(3H,m),5.60(2H,d,J＝14.39Hz),6.82(1H,d,J＝7.95Hz),7.51-7.84(16H,m)。
E)(6-((e)-2-(2,6-二甲基吡啶-3-基)乙烯基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯(实施例179)和(6-((Z)-2-(2,6-二甲基吡啶-3-基)乙烯基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯(实施例180)
将K2CO3(134mg)、(6-甲酰基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯(160mg)、((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)(三苯基)氯化(323mg)和DMF(5mL)的混合物在室温下搅拌3天。用水淬灭该混合物，并用EtOAc提取。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到(6-((E)-2-(2,6-二甲基吡啶-3-基)乙烯基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯(实施例179，60mg)和(6-((Z)-2-(2,6-二甲基吡啶-3-基)乙烯基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯(实施例180，110mg)。
实施例181
(6-(2-(2,6-二甲基吡啶-3-基)乙基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯
将(6-((Z)-2-(2,6-二甲基吡啶-3-基)乙烯基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯(110mg)、10％Pd-C(50％，湿润，50mg)和THF(5mL)的混合物在常压下氢化30分钟。过滤除去催化剂。真空浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(90mg)。
实施例182
(6-(2-(2,6-二甲基吡啶-3-基)乙基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。将获得的晶体用丙酮-己烷重结晶。
实施例183
(6-((E)-2-(2,6-二甲基吡啶-3-基)乙烯基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。将获得的晶体用丙酮-己烷重结晶。
实施例184
(4-(二氟甲基)-6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
A)4-(二氟甲基)-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1-苯并噻吩-6-基新戊酸酯
在室温下，向4-甲酰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1-苯并噻吩-6-基新戊酸酯(460mg)和甲苯(5mL)的混合物中加入[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(0.76mL)。将该混合物在70℃下搅拌5小时。在0℃，用饱和NaHCO3水溶液淬灭该混合物，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(374mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.36-1.42(9H,m),3.72(3H,s),4.02(2H,s),7.39(1H,d,J＝2.7Hz),7.45(1H,s),7.57(1H,d,J＝2.3Hz),7.71-7.74(1H,m)。
B)(4-(二氟甲基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
按照与实施例169的步骤E的方法相同的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.62(3H,s),4.01(2H,s),7.14-7.20(1H,m),7.36(1H,s),7.44-7.56(2H,m),10.00(1H,brs)。
C)(4-(二氟甲基)-6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
在室温下，向(4-(二氟甲基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(78mg)和THF(无水)(2mL)的混合物中加入(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇(43.2mg)、三正丁基膦(0.212mL)和ADDP(94mg)。将该混合物在室温下搅拌2小时。向该混合物中加入ADDP(94mg)和三正丁基膦(0.212mL)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。过滤除去不溶性物质，并将滤液真空浓缩。用硅胶薄垫纯化残余物(EtOAc/己烷)。在室温下，向残余物和THF(2mL)的混合物中加入1N NaOH(1mL)。将该混合物在室温下搅拌16小时。在室温下，用1N HCl中和该混合物，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用制备HPLC纯化粗品(C18，水/CH3CN(包含10mMNH4HCO3))。用EtOAc提取馏份。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物用EtOAc-己烷结晶，得到标题化合物(29.1mg)。
实施例185
(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
利用与实施例184的步骤C的方法相同的方法，使用(4-(二氟甲基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯和(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例186
(4-氯-6-((2-甲基-5-(三氟甲基)-3-呋喃基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
A)2-乙酰基-5,5,5-三氟-4-氧代戊酸乙酯
在0℃，向乙酰乙酸乙酯(3.98mL)的THF(无水)(50mL)混合物中加入NaH(1.571g)，并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。在0℃，向该混合物中加入3-溴-1,1,1-三氟丙酮(5g)，并将该混合物搅拌3小时。在室温下，将该混合物倒入盐水中，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(1.570g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.27-1.37(3H,m),2.23-2.30(3H,m),4.23-4.40(3H,m),4.47-4.52(1H,m),4.66(1H,d,J＝11.3Hz)。
B)2-甲基-5-(三氟甲基)呋喃-3-甲酸乙酯
在室温下，向2-乙酰基-5,5,5-三氟-4-氧代戊酸乙酯(1.37g)和甲苯(5mL)的混合物中加入TsOH一水合物(0.109g)，并利用Dean-Stark装置将该混合物与共沸除去的水一起回流14小时。在室温下，将该混合物倒入水中，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.730g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.32-1.38(3H,m),2.60(3H,s),4.28-4.36(2H,m),7.61(1H,q,J＝1.1Hz)。
C)(2-甲基-5-(三氟甲基)-3-呋喃基)甲醇
在0℃，向2-甲基-5-(三氟甲基)呋喃-3-甲酸乙酯(720mg)和THF(无水)(10mL)的混合物中加入氢化铝锂(123mg)，并将该混合物搅拌3小时。在0℃，将该混合物用EtOAc淬灭，并在相同温度下将1N HCl加入到该混合物中。分离有机层，依次用1N HCl和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.34(3H,s),4.55(2H,s),7.58-7.62(1H,m)。
D)(4-氯-6-((2-甲基-5-(三氟甲基)-3-呋喃基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例3的方法相同的方法，使用(4-氯-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯和(2-甲基-5-(三氟甲基)-3-呋喃基)甲醇，获得标题化合物。
实施例187
(4-氯-6-((2-甲基-5-(三氟甲基)-3-呋喃基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例6的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例188
(4-氯-6-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例3的方法相同的方法，使用(4-氯-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯和(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例189
(4-氯-6-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例190
1-((4-氯-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)甲基)脲
在室温下，向2-(4-氯-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸(120mg)和甲苯(2mL)的混合物中加入DPPA(0.076mL)和TEA(0.050mL)，并将该混合物回流1小时。在室温下，向该混合物中加入28％氢氧化铵水溶液(0.035mL)，并将该混合物搅拌30分钟。在室温下，将该混合物倒入盐水中，并用EtOAc提取。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。将固体用EtOAc结晶，得到标题化合物(24.00mg)。
实施例191
6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯
利用与实施例5的方法相同的方法，使用(6-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯和2,4-二氯苄基氯，获得标题化合物。
实施例192
6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例193
((3S)-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例5的方法相同的方法，使用((3S)-6-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯和2,4-二氯苄基氯，获得标题化合物。
实施例194
(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
向((3S)-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(367mg)的甲苯(5.0mL)混合物中加入DDQ(272mg)。将该混合物在80℃下搅拌17小时。冷却后，过滤除去不溶性物质，并将滤液真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(263.6mg)。
实施例195
(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
按照与实施例2的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例196
N-(2-(6-(2,4-二氯苄氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙基)乙酰胺
利用与实施例194的方法相同的方法，使用N-(2-((3S)-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙基)乙酰胺，获得标题化合物。
实施例197
N-(2-((3S)-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙基)乙酰胺
A)2-((3S)-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙胺
在室温下，向2-((3S)-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙醇(678mg)和THF(无水)(20mL)的混合物中加入甲磺酰氯(0.310mL)和TEA(0.836mL)。将该混合物在室温下搅拌30分钟。真空浓缩该混合物。向残余物中加入DMF(无水)(20.00mL)和叠氮化钠(260mg)。将该混合物在70℃下搅拌3小时。将该混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到化合物(大约600mg)白色固体。将该化合物和PtO2(50mg)、MeOH(20.00mL)和THF(无水)(20.00mL)的混合物在球囊压力下、在室温下氢化3小时。过滤除去催化剂，并真空浓缩滤液，得到标题化合物(490mg)。
MS(ESI+):[M+H]+338.0。
B)N-(2-((3S)-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙基)乙酰胺
向2-((3S)-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙胺(320mg)和DMA(10mL)的混合物中加入乙酰氯(74.3mg)。将该混合物搅拌2小时。将该混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(170mg)。
MS(ESI+):[M+H]+380.0。
实施例198
N-(2-((3S)-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙基)丙酰胺
利用与实施例197的步骤B的方法相同的方法，使用2-((3S)-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙胺和丙酰基氯，获得标题化合物。
实施例199
N-(2-((3S)-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙基)-2-羟基-3-甲基丁酰胺
向2-((3S)-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙胺(33.8mg)和DMF(无水)(5mL)的混合物中加入2-羟基-3-甲基丁酸(17.72mg)、EDCI(31.0mg)和HOBt(27.0mg)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(26.0mg)。
实施例200
N-(2-((3S)-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺
向2-((3S)-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙胺(33.8mg)的THF(无水)(5mL)混合物中加入三氟乙酸酐(21.00mg)和TEA(0.014mL)。将该混合物在室温下搅拌30分钟。将该混合物倒入水中，用EtOAc提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(20.00mg)。
实施例201
((2-((3S)-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙基)硫基)乙酸乙酯
A)2-((3S)-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙醇
利用与实施例92的步骤B的方法相同的方法，使用((3S)-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.51-1.71(1H,m),1.79-1.92(1H,m),3.35-3.55(3H,m),4.20(1H,dd,J＝9.0,6.8Hz),4.55(1H,t,J＝5.1Hz),4.62(1H,t,J＝9.0Hz),5.08(2H,s),6.43-6.52(2H,m),7.10(1H,d,J＝7.9Hz),7.43-7.51(1H,m),7.56-7.62(1H,m),7.68(1H,d,J＝2.3Hz)。
B)S-(2-((3S)-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙基)硫代乙酸酯(ethanethioate)
向2-((3S)-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙醇(678mg)和THF(无水)(20mL)的混合物中加入甲磺酰氯(0.310mL)和Et3N(0.279mL)。将该混合物在室温下搅拌30分钟。而后，将DMF(无水)(20.00mL)和硫代乙酸钾(potassium ethanethioate)(228mg)加入到该混合物中。蒸发除去挥发物(THF)。将得到的混合物在70℃下搅拌2小时。将该混合物倒入水中，用EtOAc提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(570mg)。
MS(ESI+):[M+H]+398.2。
C)2-((3S)-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙硫醇
向S-(2-((3S)-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙基)硫代乙酸酯(ethanethioate)(160mg)、THF(无水)(2mL)和MeOH(2mL)的混合物中加入1N NaOH(1.208mL)。将该混合物在室温下搅拌1小时。用1N HCl中和该混合物，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物(120mg)。
MS(ESI-):[M-H]-353.0。
D)((2-((3S)-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙基)硫基)乙酸乙酯
向2-((3S)-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙硫醇(30mg)、DIPEA(0.029mL)和DMF(无水)(15mL)的混合物中加入2-溴乙酸乙酯(21.15mg)。将该混合物在室温下、在氩气氛中搅拌过夜。将该混合物倒入水中，用EtOAc提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(25.0mg)。
实施例202
((2-((3S)-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙基)硫基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例203
((2-(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙基)硫基)乙酸乙酯
利用与实施例194的方法相同的方法，而后利用实施例201的步骤C和D的方法，使用S-(2-((3S)-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙基)硫代乙酸酯(ethanethioate)，获得标题化合物。
实施例204
2-(2-(6-(2,4-二氯苄氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙硫基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例205
2-(2-(6-(2,4-二氯苄氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙磺酰基)乙酸乙酯
向2-(2-(6-(2,4-二氯苄氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙硫基)乙酸乙酯(40mg)的丙酮(5mL)混合物中加入(2KHSO5·KHSO4·K2SO4)(224mg)(在水(5.00mL)中)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物倒入水中，用EtOAc提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(33.0mg)。
实施例206
2-(2-(6-(2,4-二氯苄氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙磺酰基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例207
N-((6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酰基)丝氨酸甲酯
利用与实施例53的方法相同的方法，使用(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸和丝氨酸甲酯盐酸盐，获得标题化合物。
实施例208
N-((6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酰基)丝氨酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例209
((3S)-5-氯-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
A)((3S)-5-氯-6-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
向((3S)-6-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(10.4g)和THF(20mL)的混合物中加入N-氯代琥珀酰亚胺(6.67g)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物倒入水中，用EtOAc提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(8.8g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.53-2.66(1H,m),2.82(1H,dd,J＝16.6,5.7Hz),3.62(3H,s),3.65-3.76(1H,m),4.19(1H,dd,J＝9.1,6.8Hz),4.67(1H,t,J＝9.1Hz),6.38(1H,s),7.16(1H,d,J＝0.8Hz),10.02(1H,s)。
B)((3S)-5-氯-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例5的方法相同的方法，使用((3S)-5-氯-6-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯和2,4-二氯苄基氯，获得标题化合物。
实施例210
((3S)-5-氯-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例211
(5-氯-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例194的方法相同的方法，使用((3S)-5-氯-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯，获得标题化合物。
实施例212
(5-氯-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例213
((3S)-5-溴-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
A)((3S)-5-溴-6-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
在0℃，向((3S)-6-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(10g)的THF(无水)(192mL)混合物中加入N-溴代琥珀酰亚胺(8.55g)。将该混合物逐渐地升温至室温，并在室温下搅拌1.5天。将该混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用EtOAc提取。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，并真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(13.78g)。
MS(ESI-):[M-H]-284.8。
B)((3S)-5-溴-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例5的方法相同的方法，使用((3S)-5-溴-6-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯和2,4-二氯苄基氯，获得标题化合物。
实施例214
(5-溴-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例194的方法相同的方法，使用((3S)-5-溴-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.66(2H,s),3.75(3H,s),5.21(2H,s),7.09(1H,s),7.29-7.35(1H,m),7.43(1H,d,J＝2.3Hz),7.56(1H,s),7.69(1H,d,J＝8.3Hz),7.76(1H,s)。
实施例215
(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-5-甲基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
向(5-溴-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(166mg)、2M Na2CO3水溶液(0.561mL)和甲基硼酸(44.7mg)的DME(3.7mL)混合物中加入Pd(Ph3P)4(43.2mg)。将该混合物在80℃下搅拌7小时。向该混合物中再次加入甲基硼酸(44.8mg)。将该混合物在80℃下、在氮气氛中搅拌度过周末。将该混合物用水稀释，并用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(45.0mg)。
实施例216
(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-5-甲基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例217
(5-环丙基-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例215的方法相同的方法，使用(5-溴-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯和环丙基硼酸，获得标题化合物。
实施例218
(5-环丙基-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例219
(5-(4-氯苯基)-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例215的方法相同的方法，使用(5-溴-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯和4-氯苯基硼酸，获得标题化合物。
实施例220
(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例215的方法相同的方法，使用(5-溴-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，获得标题化合物。
实施例221
(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例222
(5-(4-氯苯基)-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例223
(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例215的方法相同的方法，使用(5-溴-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯和1,3,5-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，获得标题化合物。
实施例224
(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例225
((3S)-7-溴-5-氯-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
A)((3S)-5-氯-6-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
在0℃，向((3S)-6-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(10g)的THF(无水)(192mL)混合物中分批加入N-氯代琥珀酰亚胺(6.41g)。将该混合物在室温下搅拌度过周末。用水淬灭该混合物，并用EtOAc提取。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，并真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(10.12g)。
MS(ESI-):[M-H]-241.3。
B)((3S)-7-溴-5-氯-6-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例213的步骤A的方法相同的方法，使用((3S)-5-氯-6-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯，获得标题化合物。
MS(ESI-):[M-H]-319.0。
C)((3S)-7-溴-5-氯-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例5的方法相同的方法，使用((3S)-7-溴-5-氯-6-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯和2,4-二氯苄基氯，获得标题化合物。
实施例226
((3S)-7-溴-5-氯-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例227
(7-溴-5-氯-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例194的方法相同的方法，使用((3S)-7-溴-5-氯-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯，获得标题化合物。
实施例228
(7-溴-5-氯-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例229
((3S)-6-(1-(2,4-二氯苯基)乙氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例3的方法相同的方法，使用((3S)-6-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯和1-(2,4-二氯苯基)乙醇，获得标题化合物。
实施例230
((3S)-6-(1-(2,4-二氯苯基)乙氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例231
(6-(1-(2,4-二氯苯基)乙氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例194的方法相同的方法，使用((3S)-6-(1-(2,4-二氯苯基)乙氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯，获得标题化合物。
实施例232
(6-(1-(2,4-二氯苯基)乙氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，获得标题化合物。
实施例233
(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-7-甲基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
A)4-(氯甲基)-7-羟基-8-甲基-2H-色烯-2-酮
在0℃，向4-氯-3-氧代丁酸乙酯(5.77mL)中加入浓H2SO4(15.03mL)。然后，在0℃，向该混合物中分几份加入2-甲苯-1,3-二醇(5.0g)。将该混合物在0℃下搅拌30分钟。将该混合物升温至室温，保持1.5小时。在搅拌下，在0℃，将该反应混合物倒入水中。过滤收集沉淀，用水洗涤，得到标题化合物(8.58g)。
MS(ESI-):[M-H]-223.1。
B)(6-羟基-7-甲基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
将1M NaOH(89mL)和4-(氯甲基)-7-羟基-8-甲基-2H-色烯-2-酮(4.0g)的混合物在100℃下搅拌1小时。冷却后，用6N HCl酸化该反应混合物。过滤收集沉淀，用水和己烷洗涤，得到标题化合物(2.62g)。用EtOAc提取滤液。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。用己烷洗涤固体，得到标题化合物(831.4mg)。总产率∶3.45g。
MS(ESI+):[M+H]+207.0。
C)(6-羟基-7-甲基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
向(6-羟基-7-甲基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(2.61g)的MeOH(80mL)混合物中加入浓H2SO4(0.135mL)。将该混合物在60℃下搅拌1小时。浓缩该混合物。用饱和NaHCO3水溶液中和该混合物，并用EtOAc提取。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，并真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(2.52g)。
MS(ESI+):[M+H]+220.9。
D)(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-7-甲基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例5的方法相同的方法，使用(6-甲基-7-甲基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯和2,4-二氯苄基氯，获得标题化合物。
实施例234
(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-7-甲基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例235
(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-7-甲基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例3的方法相同的方法，使用(6-羟基-7-甲基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯和(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例236
(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-7-甲基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例237
(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例3的方法相同的方法，使用(6-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯和(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例238
(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
将(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(430mg)、1N NaOH(5mL)、THF(5mL)和MeOH(5mL)的混合物在室温下搅拌1小时。用Et2O洗涤该混合物。将水和1N HCl(5mL)加入到该水层中，达到pH＝4。过滤收集沉淀，并用水和Et2O分别洗涤，得到晶体。将晶体用丙酮-己烷重结晶，得到标题化合物。
实施例239
(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-7-丙基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
A)4-(氯甲基)-7-羟基-8-丙基-2H-色烯-2-酮
利用与实施例233的步骤A的方法相同的方法，使用2-丙苯-1,3-二醇，获得标题化合物。
MS(ESI-):[M-H]-251.0。
B)(6-羟基-7-丙基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
利用与实施例233的步骤B的方法相同的方法，使用4-(氯甲基)-7-羟基-8-丙基-2H-色烯-2-酮，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+235.0。
C)(6-羟基-7-丙基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例233的步骤C的方法相同的方法，使用(6-羟基-7-丙基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+248.0。
D)(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-7-丙基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例3的方法相同的方法，使用(6-羟基-7-丙基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯和(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例240
(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-7-丙基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例241
(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-7-丙基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例5的方法相同的方法，使用(6-羟基-7-丙基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯和2,4-二氯苄基氯，获得标题化合物。
实施例242
(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-7-丙基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例243
(6-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-7-甲基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例5的方法相同的方法，使用5-(氯甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑和(6-羟基-7-甲基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯，获得标题化合物。将获得的晶体用EtOAc-己烷重结晶。
实施例244
(6-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-7-甲基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。将获得的晶体用丙酮-己烷重结晶。
实施例245
(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
A)(6-羟基-7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例233的步骤A、B和C的方法相同的方法，使用2-甲氧基苯-1,3-二醇，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+237.1。
B)(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例5的方法相同的方法，使用(6-羟基-7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯和2,4-二氯苄基氯，获得标题化合物。
实施例246
(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例247
(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例3的方法相同的方法，使用(6-羟基-7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯和(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例248
(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例249
(6-((3,5-二甲基吡嗪-2-基)甲氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例3的方法相同的方法，使用(6-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯和(3,5-二甲基吡嗪-2-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例250
(6-((3,5-二甲基吡嗪-2-基)甲氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例251
(7-乙酰基-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
A)8-乙酰基-4-(氯甲基)-7-羟基-2H-色烯-2-酮
利用与实施例233的步骤A的方法相同的方法，使用1-(2,6-二羟苯基)乙酮，获得标题化合物。
MS(ESI-):[M-H]-251.0。
B)(7-乙酰基-6-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例233的步骤B和C的方法相同的方法，使用8-乙酰基-4-(氯甲基)-7-羟基-2H-色烯-2-酮，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+249.0。
C)(7-乙酰基-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例5的方法相同的方法，使用(7-乙酰基-6-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯和2,4-二氯苄基氯，获得标题化合物。
实施例252
(7-乙酰基-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例253
(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-7-(1-羟乙基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
向(7-乙酰基-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(100mg)的MeOH(2.5mL)混合物中加入NaBH4(10.2mg)。将该混合物在室温下搅拌20分钟。用水淬灭该混合物。过滤收集所得到的固体，得到标题化合物(89mg)。
MS(ESI-):[M-H]-407.0。
实施例254
(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-7-(1-羟乙基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例255
(7-乙酰基-6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例3的方法相同的方法，使用(7-乙酰基-6-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯和(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例256
(7-乙酰基-6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例257
(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-7-(1-羟乙基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例253的方法相同的方法，使用(7-乙酰基-6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯，获得标题化合物。
实施例258
(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-7-(1-羟乙基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例259
(7-氯-6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
A)8-氯-4-(氯甲基)-7-羟基-2H-色烯-2-酮
利用与实施例233的步骤A的方法相同的方法，使用2-氯苯-1,3-二醇，获得标题化合物。
MS(ESI-):[M-H]-243.1。
B)(7-氯-6-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
利用与实施例233的步骤B的方法相同的方法，使用8-氯-4-(氯甲基)-7-羟基-2H-色烯-2-酮，获得标题化合物。
MS(ESI-):[M-H]-225.1。
C)(7-氯-6-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例233的步骤C的方法相同的方法，使用(7-氯-6-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸，获得标题化合物。
MS(ESI-):[M-H]-239.0。
D)(7-氯-6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例3的方法相同的方法，使用(7-氯-6-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯和(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例260
(7-氯-6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例261
(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
利用与实施例5和12的方法相同的方法，使用(6-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯，获得标题化合物。
实施例262
((3S)-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例263
((3R)-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
利用与实施例5和12的方法相同的方法，使用((3R)-6-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯，获得标题化合物。
实施例264
6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯
A)6-(苄氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯
在-78℃，向6-(苄氧基)-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(66.67g)、DIPEA(43.17g)和无水DCM(1.5升)的混合物中逐滴加入Tf2O(94.23g)。在-78℃下搅拌3小时之后，将该反应混合物倒入水(1升)中。分离有机层，并将水层用DCM(500mL)提取。将合并的提取物依次用饱和NaHCO3水溶液(300mL)和盐水(300mL)洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗品(48.22g)。将该粗品化合物(48.22g)、TEA(32.89g)、醋酸钯(II)(2.92g)、1,3-二(二苯基膦基)丙烷(5.36g)的混合物在无水DMF(400mL)和绝对MeOH(800mL)中、在80℃、在一氧化碳氛围(50psi)中搅拌22小时。冷却至25℃之后，减压浓缩该反应混合物，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(PE/EtOAc)，得到标题化合物(31.56g)。
MS(ESI+):[M+H]+282.9。
B)6-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯
向6-(苄氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯(10g)和MeOH(200mL)的混合物中加入10％Pd-C(2g)。将该混合物在氢气氛围中搅拌过夜。过滤除去催化剂。将滤液真空浓缩，得到标题化合物(7.08g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.67(3H,s),4.30(1H,dd,J＝9.4,6.0Hz),4.61(1H,t,J＝9.3Hz),4.68-4.77(1H,m),6.20(1H,d,J＝1.9Hz),6.28(1H,dd,J＝8.1,2.1Hz),7.05(1H,dd,J＝8.1,0.9Hz),9.47(1H,brs)。
C)6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯
利用与实施例5的方法相同的方法，使用6-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯和2,4-二氯苄基氯，获得标题化合物。
实施例265
6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-甲酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例266
(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
利用与实施例53的方法相同的方法，使用(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸和吡咯烷，获得标题化合物。
实施例267
6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
利用与实施例74的方法相同的方法，使用(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸和HOBt氨络合物，获得标题化合物。
实施例268
(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)(吗啉-4-基)甲酮
利用与实施例53的方法相同的方法，使用(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸和吗啉，获得标题化合物。
实施例269
6-((2,4-二氯苄基)氧基)-N-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
利用与实施例53的方法相同的方法，使用(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸和盐酸甲胺，获得标题化合物。
实施例270
6-((2,4-二氯苄基)氧基)-3-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯
在0℃，向6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯(120mg)的DMF(无水)(3.4mL)混合物中加入氢化钠(15.0mg)。搅拌30分钟之后，在0℃，向该混合物中加入多聚甲醛(20.4mg)。将该混合物在室温下、在氮气氛中搅拌2小时。在0℃，用饱和NH4Cl水溶液淬灭该混合物，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(12.4mg)。
实施例271
6-((2,4-二氯苄基)氧基)-N-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
向6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-甲酸(120mg)的DMF(无水)(3.5mL)混合物中加入甲磺酰胺(101mg)、EDCI(203mg)和DMAP(130mg)。将该混合物在室温下搅拌过夜。在0℃，用1N HCl淬灭该混合物，并过滤收集固体。用EtOAc和己烷洗涤固体，得到标题化合物(111.3mg)。
实施例272
2-((3S)-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)-N-甲基乙酰胺
利用与实施例53的方法相同的方法，使用((3S)-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸和盐酸甲胺，获得标题化合物。
实施例273
2-((3S)-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮
利用与实施例53的方法相同的方法，使用((3S)-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸和吡咯烷，获得标题化合物。
实施例274
2-((3S)-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酰胺
利用与实施例74的方法相同的方法，使用((3S)-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸和HOBt氨络合物，获得标题化合物。
实施例275
6-((2,4-二氯苄基)氧基)-3-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯
在0℃，向6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯(150mg)的DMF(无水)(3.0mL)混合物中加入氢化钠(18.7mg)。30分钟之后，在0℃，向该混合物中加入碘甲烷(0.034mL)。将该混合物升温至室温，并在室温下搅拌过夜。在0℃，用水淬灭该混合物，并用EtOAc提取。依次用水和盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(103.8mg)。
MS(ESI-):[M-H]-364.9。
实施例276
6-((2,4-二氯苄基)氧基)-3-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-甲酸
按照与实施例2的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例277
1-(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)-3-乙基脲
A)6-((2,4-二氯苄基)氧基)-N-甲氧基-1-苯并呋喃-3(2H)-亚胺
向6-(2,4-二氯苄氧基)苯并呋喃-3(2H)-酮(2.0g)的MeOH(20mL)混合物中加入乙酸钠(0.531g)和O-甲基盐酸羟胺(0.540g)。将该混合物回流过夜。冷却后，浓缩该混合物。将残余物用水和EtOAc洗涤，得到标题化合物(1.24g)。
MS(ESI+):[M+H]+338.0。
B)6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-胺
在0℃，将6-((2,4-二氯苄基)氧基)-N-甲氧基-1-苯并呋喃-3(2H)-亚胺(1.23g)和THF(无水)(36mL)的混合物逐滴加入到硼烷四氢呋喃复合物溶液(1.0mol/L，7.27mL)中。将该混合物在60℃搅拌过夜。冷却后，将该混合物用水和1N NaOH(15mL)淬灭。将该混合物在60℃下搅拌5小时。冷却后，将该混合物用EtOAc提取。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，并真空浓缩。将固体溶于EtOAc中，并向该溶液中逐滴加入4M HCl/EtOAc。过滤收集沉淀(850mg)。将固体溶于28％氨水中，并用EtOAc提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物(721.3mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.16(1H,brs),4.02-4.07(1H,m),4.43-4.51(1H,m),4.52-4.63(1H,m),5.09(2H,s),6.46(1H,d,J＝1.9Hz),6.51(1H,dd,J＝7.9,2.3Hz),7.21(1H,d,J＝8.3Hz),7.47(1H,dd,J＝8.3,1.9Hz),7.59(1H,d,J＝8.3Hz),7.68(1H,d,J＝1.9Hz)。
C)1-(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)-3-乙基脲
在0℃，向6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-胺(146mg)和THF(无水)(4.0mL)的混合物中加入异氰酸乙酯(0.048mL)。将该混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃，将该混合物倒入饱和NH4Cl水溶液中，并用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩。将固体用EtOH洗涤，得到标题化合物(74.0mg)。
实施例278
6-((2,4-二氯苄基)氧基)-3-(羟甲基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯
向6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯(400mg)和DMSO(11mL)的混合物中加入多聚甲醛(37.4mg)和甲醇钠(6.8mg)。将该混合物在室温下搅拌2小时。在0℃，用水和1N HCl淬灭该混合物，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(332.6mg)。
实施例279
6-((2,4-二氯苄基)氧基)-3-(羟甲基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-甲酸
按照与实施例2的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例280
6-((2,4-二氯苄基)氧基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯
向6-((2,4-二氯苄基)氧基)-3-(羟甲基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯(89mg)的甲苯(2.0mL)混合物中加入氧化银(I)(135mg)和碘甲烷(0.217mL)。将该混合物在70℃下搅拌2天。冷却后，用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(65.8mg)。
实施例281
6-((2,4-二氯苄基)氧基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-甲酸
按照与实施例2的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例282
N-((6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)羰基)甘氨酸乙酯
利用与实施例53的方法相同的方法，使用(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸和甘氨酸乙酯氢氯酸盐，获得标题化合物。
实施例283
N-((6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)羰基)甘氨酸
按照与实施例2的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例284
2-(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)-3-羟基丙酸甲酯
A)3-羟基-2-(6-((4-甲氧苯甲基)氧基)-1-苯并呋喃-3-基)丙酸甲酯
利用与实施例278的方法相同的方法，(6-((4-甲氧苯甲基)氧基)-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+357.3。
B)3-羟基-2-(6-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)丙酸甲酯
向3-羟基-2-(6-((4-甲氧苯甲基)氧基)-1-苯并呋喃-3-基)丙酸甲酯(86.9mg)和MeOH(2.4mL)的混合物中加入10％钯/炭(15mg)。将该混合物在球囊压力下氢化21小时。过滤除去催化剂，浓缩，得到标题化合物(56.0mg)。
MS(ESI+):[M+H]+238.7。
C)2-(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)-3-羟基丙酸甲酯
利用与实施例5的方法相同的方法，使用3-羟基-2-(6-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)丙酸甲酯和2,4-二氯苄基氯，获得标题化合物。
实施例285
2-(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)-3-羟基丙酸
按照与实施例2的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例286
N-(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)甘氨酸乙酯
在0℃，向6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-胺(127.3mg)和THF(4.0mL)的混合物中加入TEA(0.172mL)和2-溴乙酸乙酯(0.055mL)。将该混合物在室温下搅拌4小时。用水淬灭该混合物，并用EtOAc提取。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，并真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(32.0mg)。
实施例287
N-(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)甘氨酸
按照与实施例2的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例288
(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-4,7-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
A)(6-羟基-4,7-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例284的步骤B的方法相同的方法，使用(6-羟基-4,7-二甲基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+237.1。
B)(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-4,7-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例3的方法相同的方法，使用(6-羟基-4,7-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯和(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例289
(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-4,7-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例290
(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-4,7-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例5的方法相同的方法，使用(6-羟基-4,7-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯和2,4-二氯苄基氯，获得标题化合物。
实施例291
(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-4,7-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例292
6-((2,4-二氯苄基)硫基)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯
A)3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯7-氧化物
在室温下，向3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(500mg)、脲过氧化氢(urea hydrogen peroxide)(239mg)和CH3CN(8mL)的混合物中加入三氟乙酸酐(0.353mL)。将该混合物在室温下搅拌4小时，在70℃搅拌过夜。向该混合物中加入脲过氧化氢(80mg)和三氟乙酸酐(0.118mL)。将该混合物在70℃下搅拌2小时。冷却后，向该混合物中加入饱和NaHCO3水溶液。过滤收集所得到的沉淀，得到标题化合物(246mg)。浓缩滤液。将残余物用EtOAc提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物(85.1mg)。总产率∶331mg。
MS(ESI+):[M+H]+312.2。
B)6-氯-3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯
向3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯7-氧化物(245.4mg)和甲苯(7.9mL)的混合物中加入磷酰氯(0.367mL)。将该混合物在80℃下搅拌3小时。冷却后，浓缩该混合物。用饱和NaHCO3水溶液中和残余物，并用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(147mg)。
MS(ESI+):[M+H]+329.9。
C)6-((2,4-二氯苄基)硫基)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯
向6-氯-3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(126.4mg)和DMSO(3.8mL)的混合物中加入K2CO3(63.6mg)和2,4-二氯苄基硫醇(0.065mL)。将该混合物在80℃下搅拌3小时。将该混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用EtOAc提取。依次用水和盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(73.9mg)。
实施例293
3-(羧基甲氧基)-6-((2,4-二氯苄基)硫基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酸
利用与实施例12的方法相同的方法，使用6-((2,4-二氯苄基)硫基)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯，获得标题化合物。
实施例294
((6-((2,4-二氯苄基)硫基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)氧基)乙酸
利用与实施例64的方法相同的方法，使用3-(羧基甲氧基)-6-((2,4-二氯苄基)硫基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酸，获得标题化合物。
实施例295
6-((2,4-二氯苄基)氧基)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯
A)3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-6-羟基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯
在0℃，向3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯7-氧化物(500mg)和DMF(8ml)的混合物中加入TFAA(2.233mL)。将该混合物在室温下搅拌4小时。蒸发TFAA之后，在0℃，将残余物加入到水中，并过滤收集所得到的沉淀，用己烷洗涤，得到标题化合物(418.5mg)。
MS(ESI+):[M+H]+312.1。
B)6-((2,4-二氯苄基)氧基)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯
利用与实施例5的方法相同的方法，使用3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-6-羟基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯和2,4-二氯苄基氯，获得标题化合物。
实施例296
3-(羧基甲氧基)-6-((2,4-二氯苄基)氧基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酸
利用与实施例12的方法相同的方法，使用6-((2,4-二氯苄基)氧基)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯，获得标题化合物。
实施例297
((6-((2,4-二氯苄基)氧基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)氧基)乙酸
利用与实施例64的方法相同的方法，使用3-(羧基甲氧基)-6-((2,4-二氯苄基)氧基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酸，获得标题化合物。
实施例298
(4-氰基-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
A)(4-氰基-6-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在室温下，向(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(5.8g)和DMF(无水)(80mL)的混合物中加入氰化锌(2.095mL)和Pd(Ph3P)4(1.273g)，并将该混合物在100℃下搅拌20小时。将该混合物冷却至室温。在室温下，将该混合物倒入水中，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(1.920g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.09-1.13(18H,m),1.23-1.32(3H,m),3.77(3H,s),4.16(2H,s),7.29(1H,d,J＝2.3Hz),7.32(1H,s),7.53(1H,d,J＝2.3Hz)。
B)(4-氰基-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在室温下，向(4-氰基-6-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(1.92g)和EtOH(30mL)的混合物中加入氟化钾二水合物(0.448g)，并将该混合物回流30分钟。减压浓缩该混合物。在室温下，将残余物倒入水中，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用0.1N HCl和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物用EtOAc-己烷结晶，得到标题化合物(0.935g)。
MS(ESI-):[M-H]-245.9。
C)(4-氰基-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例5的方法相同的方法，使用(4-氰基-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯和2,4-二氯苄基氯，获得标题化合物。
实施例299
(4-氰基-6-((2,4-二氯苄基)氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例300
(6-((2-氯-4-氟苄基)氧基)-4-氰基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
利用与实施例5的方法相同的方法，使用(4-氰基-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯和2-氯-4-氟苄基氯，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.65(3H,s),4.04-4.20(2H,m),5.27(2H,s),7.30(1H,td,J＝8.5,2.6Hz),7.55(1H,dd,J＝8.9,2.6Hz),7.66-7.76(3H,m),8.16(1H,d,J＝2.5Hz)。
实施例301
(6-((2-氯-4-氟苄基)氧基)-4-氰基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
按照与实施例12的方法相同的方法，使用相应的酯，获得标题化合物。
实施例302
(4-氟-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
A)1-氟-3-甲氧基-5-((4-甲氧苯甲基)硫基)苯
向1-溴-3-氟-5-甲氧基苯(5g)、(4-甲氧基苯基)甲硫醇(3.76g)和甲苯(100mL)的混合物中加入Pd2(dba)3(0.447g)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.564g)和DIPEA(8.52mL)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物倒入水中，用EtOAc提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(6.20g)。
MS(ESI-):[M-H]-277.1。
B)3-氟-5-甲氧基苯硫酚
将苯甲醚(12.04g)、1-氟-3-甲氧基-5-((4-甲氧苯甲基)硫基)苯(6.2g)和TFA(20mL)的混合物回流1小时，然后真空浓缩。将水加入到残余物中，并将该混合物用EtOAc提取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，并用2NNaOH(100mL x 3)提取。用6N HCl酸化水层，并用EtOAc提取。依次用水和盐水洗涤EtOAc提取物，用MgSO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物(2.30g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.51(1H,s),3.76(3H,s),6.41(1H,dt,J＝10.58,2.27Hz),6.54-6.62(2H,m)。
C)4-((3-氟-5-甲氧基苯基)硫基)-3-氧代丁酸甲酯
将4-氯乙酰醋酸甲酯(1.871mL)、K2CO3(2.210g)、3-氟-5-甲氧基苯硫酚(2.3g)和DMF(30mL)的混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物倒入水中，用EtOAc提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(2.87g)。
MS(ESI-):[M-H]-271.1。
D)(4-氟-6-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在0℃，将MsOH(13.68mL)逐滴加入到4-((3-氟-5-甲氧基苯基)硫基)-3-氧代丁酸甲酯(2.87g)中。将该混合物在0℃下搅拌30分钟。将该混合物倒入冰水中，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(900mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.63(3H,s),3.82(3H,s),3.95(2H,s),6.84(1H,dd,J＝13.25,2.27Hz),7.38(1H,s),7.42(1H,d,J＝1.89Hz)。
E)(4-氟-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在0℃，向氯化铝(713mg)的甲苯(10mL)悬浮液中加入十二烷-1-硫醇(4.00mL)。在0℃下搅拌30分钟之后，将(4-氟-6-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(850mg)的甲苯(10mL)溶液逐滴加入到该混合物中。将该混合物在室温下搅拌45小时。向该混合物中再次加入氯化铝(713mg)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。将该混合物倒入冰水中。向该混合物中加入6N HCl，并将该混合物用EtOAc提取。依次用1N HCl和盐水洗涤EtOAc提取物，用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物、浓H2SO4(0.5mL)和MeOH(50mL)的混合物在75℃下搅拌4小时，然后真空浓缩。向残余物中加入饱和NaHCO3水溶液，并将该混合物用EtOAc提取。用盐水洗涤EtOAc提取物，用MgSO4干燥，真空浓缩。用甲苯和IPE洗涤残留的晶体，得到标题化合物(330mg)。真空浓缩母液。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(180mg)。总产率，510mg。将晶体用丙酮-己烷重结晶。
MS(ESI-):[M-H]-239.0。
F)(4-氟-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在室温下，向三正丁基膦(0.793mL)、(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(187mg)、(4-氟-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(250mg)和THF(无水)(15mL)的混合物中加入ADDP(801mg)。将该混合物在室温下搅拌2小时，而后真空浓缩。向残余物中加入IPE，并过滤除去不溶解的物质。真空浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，EtOAc/己烷)，而后用硅胶柱色谱纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(310mg)。将晶体用丙酮-己烷重结晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.73(3H,s),3.96(2H,s),3.98(3H,s),5.08(2H,s),6.61(1H,s),6.72(1H,dd,J＝12.42,2.12Hz),7.12(1H,s),7.17(1H,d,J＝2.08Hz)。
实施例303
(4-氟-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
将(4-氟-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(220mg)、1N NaOH(2mL)、THF(2mL)和MeOH(2mL)的混合物在室温下搅拌1.5小时。向该混合物中加入1N HCl(2mL)和水。将该混合物用EtOAc提取。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用己烷洗涤残余的固体，得到标题化合物(180mg)。将晶体用丙酮-己烷结晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.86(2H,s),3.95(3H,s),5.31(2H,s),6.90(1H,s),6.98(1H,dd,J＝12.98,2.03Hz),7.39(1H,s),7.58(1H,d,J＝2.08Hz),12.36(1H,s)。
实施例304
(4-氟-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在室温下，向三正丁基膦(0.655mL)、(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(167mg)、(4-氟-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(210mg)和THF(无水)(15mL)的混合物中加入ADDP(662mg，2.62mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时，而后真空浓缩。向残余物中加入IPE，并过滤除去不溶解的物质。真空浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，EtOAc/己烷)，而后用硅胶柱色谱纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(310mg)。将晶体用丙酮-己烷重结晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.61(3H,s),3.63(3H,s),3.97(2H,s),5.34(2H,s),7.03(1H,dd,J＝13.03,2.08Hz),7.42(1H,s),7.61(1H,d,J＝2.08Hz),7.77(1H,d,J＝7.93Hz),8.08(1H,d,J＝7.93Hz)。
实施例305
(4-氟-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
将(4-氟-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(240mg)、1N NaOH(2mL)、THF(2mL)和MeOH(2mL)的混合物在室温下搅拌1.5小时。向该混合物中加入1N HCl(2mL)和水。用EtOAc提取该混合物。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用己烷洗涤残余的固体，得到标题化合物(210mg)。将晶体用丙酮-己烷结晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.61(3H,s),3.86(2H,s),5.34(2H,s),7.02(1H,dd,J＝13.03,2.08Hz),7.38(1H,s),7.60(1H,d,J＝2.08Hz),7.77(1H,d,J＝7.93Hz),8.08(1H,d,J＝7.93Hz),12.38(1H,brs)。
实施例306
(4-氯-2-甲基-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
A)4-((3-氯-5-甲氧基苯基)硫基)-3-氧代戊酸甲酯
将3-氯-5-甲氧基苯硫酚(1.90g)、4-溴-3-氧代戊酸甲酯(2.50g)和K2CO3(1.80g)的混合物在DMF(无水)(36.3mL)中、在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用水淬灭，并用EtOAc稀释。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(2.09g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.45(3H,d,J＝7.0Hz),3.71(2H,d,J＝1.1Hz),3.73(3H,s),3.79(3H,s),3.92(1H,q,J＝7.1Hz),6.80-6.84(2H,m),6.97(1H,t,J＝1.7Hz)。
B)(4-氯-6-甲氧基-2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在0℃，向4-((3-氯-5-甲氧基苯基)硫基)-3-氧代戊酸甲酯(1.86g)中加入甲磺酸(5.98mL)。将该混合物在氮气氛中、在0℃下搅拌15分钟。将该混合物倒入水中，用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(1.01g)。
MS(ESI+):[M+H]+285.0。
C)(4-氯-6-羟基-2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在0℃，向1-十二烷硫醇(3.38mL)的甲苯(5.0mL)溶液中加入氯化铝(627mg)。在0℃下搅拌50分钟之后，在0℃，向该溶液中加入(4-氯-6-甲氧基-2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(670mg)和甲苯(10mL)的混合物。将该混合物在80℃下搅拌14小时。向该悬浮液中再次加入氯化铝(627mg)。将该混合物在80℃下搅拌5小时。用水和1N HCl淬灭该混合物，并用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物溶于MeOH(2.0mL)中，并向该溶液中加入浓H2SO4(0.025mL)。将该混合物在80℃下搅拌2小时。浓缩该混合物，将残余物用饱和NaHCO3水溶液中和，并用EtOAc提取。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，并真空浓缩。将固体用己烷洗涤，得到标题化合物(557.8mg)。
MS(ESI+):[M+H]+271.0。
D)(4-氯-2-甲基-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在室温下，向三正丁基膦(0.415mL)、(4-氯-6-羟基-2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(150mg)和(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(105mg)的THF(4.0mL)混合物中加入ADDP(419mg)。将该混合物在室温下、在氮气氛中搅拌1小时。浓缩该混合物。向残余物中加入IPE，滤出沉淀，并将滤液真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，EtOAc/己烷)，而后用硅胶柱色谱纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(218mg)无色固体。将该固体用EtOAc-己烷结晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.46(3H,s),3.72(3H,s),3.98(3H,d,J＝0.4Hz),4.08(2H,s),5.06(2H,s),6.59(1H,s),7.00(1H,d,J＝2.3Hz),7.21(1H,d,J＝2.3Hz)。
实施例307
(4-氯-2-甲基-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
向(4-氯-2-甲基-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(184.5mg)、THF(无水)(2.0mL)和MeOH(2.0mL)的混合物中加入1N NaOH(1.28mL)。将该混合物在室温下搅拌2小时，在50℃下搅拌1小时。用1N HCl中和该混合物。过滤收集产生的沉淀，得到无色固体。将固体用EtOAc-己烷结晶，得到标题化合物(161mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.41(3H,s),3.94(3H,s),3.96(2H,s),5.30(2H,s),6.89(1H,s),7.15(1H,d,J＝2.3Hz),7.67(1H,d,J＝2.3Hz)。
实施例308
(4-氯-2-甲基-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在室温下，向三正丁基膦(0.418mL)、(4-氯-6-羟基-2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(151.2mg)和(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(112mg)和THF(5.0mL)的混合物中加入ADDP(423mg)。将该混合物在室温下、在氮气氛中搅拌1小时。浓缩该混合物。向残余物中加入IPE，滤出沉淀，并将滤液真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(165mg)。将该固体用EtOAc-己烷结晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.45(3H,s),2.66(3H,s),3.72(3H,s),4.08(2H,s),5.12(2H,s),7.04(1H,d,J＝2.3Hz),7.21(1H,d,J＝2.5Hz),7.56(1H,d,J＝7.9Hz),7.92(1H,d,J＝7.6Hz)。
实施例309
(4-氯-2-甲基-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
在室温下，向(4-氯-2-甲基-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(132.1mg)、THF(无水)(1.5mL)和MeOH(1.5mL)的混合物中加入1N NaOH(0.893mL)。将该混合物在50℃下搅拌2小时。用1N HCl中和该混合物。过滤收集所得到的沉淀，得到无色固体。将固体用丙酮-己烷结晶，得到标题化合物(87mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.41(3H,s),2.61(3H,s),3.97(2H,s),5.33(2H,s),7.20(1H,d,J＝2.3Hz),7.68(1H,d,J＝2.5Hz),7.76(1H,d,J＝7.9Hz),8.08(1H,d,J＝7.7Hz)。
实施例310
(6-((2-氯-4-(3-甲氧基丙氧基)苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
A)(2-氯-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)甲醇
向冰浴冷却的2-氯-4-羟基苯甲酸甲酯(4.43g)和2,6-二甲基吡啶(6.64mL)的DCM(50mL)混合物中加入三氟甲磺酸三异丙基甲硅烷基酯(7.66mL)。在0℃下搅拌1小时之后，向其中加入饱和NaHCO3水溶液。用Et2O稀释该混合物，并分离各层。用Et2O提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)。将产物溶于二乙醚(175mL)中。向用冰浴冷却的该溶液中加入氢化铝锂(1.08g)。在0℃下搅拌30分钟之后，向其中加入十水硫酸钠。通过硅藻土垫过滤该混合物。浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(6.87g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.06-1.13(18H,m),1.18-1.32(3H,m),1.85(1H,t,J＝6.2Hz),4.70(2H,d,J＝6.4Hz),6.78(1H,dd,J＝8.3,2.7Hz),6.91(1H,d,J＝2.3Hz),7.28(1H,d,J＝8.3Hz)。
B)2-(6-((2-氯-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯.
利用与实施例3的方法相同的方法，使用(6-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯和(2-氯-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)甲醇，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.05-1.14(18H,m),1.18-1.33(3H,m),2.56(1H,dd,J＝16.7,9.5Hz),2.76(1H,dd,J＝16.7,5.7Hz),3.72(3H,s),3.75-3.87(1H,m),4.27(1H,dd,J＝9.1,6.1Hz),4.76(1H,t,J＝8.9Hz),5.02(2H,s),6.45-6.52(2H,m),6.78(1H,dd,J＝8.3,2.7Hz),6.93(1H,d,J＝2.7Hz),7.03(1H,d,J＝8.0Hz),7.34(1H,d,J＝8.3Hz)。
C)2-(6-((2-氯-4-羟基苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
向用冰浴冷却的2-(6-((2-氯-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(5.70g)和THF(50mL)的混合物中加入四丁基氟化铵(1.0M，THF溶液，14.1mL)。搅拌20分钟后，用盐水和EtOAc稀释该混合物。分离各层，并将水层用EtOAc提取。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(2.68g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.56(1H,dd,J＝16.4,9.2Hz),2.76(1H,dd,J＝16.6,5.7Hz),3.72(3H,s),3.75-3.87(1H,m),4.27(1H,dd,J＝9.2,6.0Hz),4.76(1H,t,J＝9.0Hz),4.94(1H,s),5.03(2H,s),6.44-6.52(2H,m),6.74(1H,dd,J＝8.4,2.5Hz),6.91(1H,d,J＝2.4Hz),7.03(1H,d,J＝8.1Hz),7.37(1H,d,J＝8.3Hz)。
D)(6-((2-氯-4-(3-甲氧基丙氧基)苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
向(6-((2-氯-4-羟基苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(34.9mg)的甲苯(0.25mL)和THF(0.25mL)溶液中加入3-甲氧基-1-丙醇(13.5mg)的甲苯(0.5mL)溶液和三丁基膦(40.5mg)的甲苯(0.5mL)溶液。向该混合物中加入ADDP(50.5mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该混合物中加入水(1.0ml)，并用EtOAc(2.0mL)提取该混合物。分离有机层，浓缩。用制备HPLC纯化残余物(C18，洗脱液∶水/CH3CN(包含0.1％TFA))。蒸发溶剂之后，向残余物中加入1.0N NaOH(0.5mL)，并将该混合物在50℃搅拌过夜。向该混合物中加入EtOAc(3.0mL)，并分离有机层。用10％柠檬酸水溶液(0.5mL)酸化水层，并用EtOAc(3.0mL)提取。分离有机层，浓缩。用制备HPLC纯化残余物(C18，洗脱液∶水/CH3CN(包含0.1％TFA))。蒸发溶剂，得到标题化合物(13.1mg)。
实施例311
(6-((4-(苄氧基)-2-氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
利用与实施例310的步骤D的方法相同的方法，使用(6-((2-氯-4-羟基苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯和苯甲醇，获得标题化合物。
实施例312
(6-((2-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
利用与实施例310的步骤D的方法相同的方法，使用(6-((2-氯-4-羟基苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯和吡啶-3-基甲醇，获得标题化合物。
实施例313
(6-((2-氯-4-(2-苯基乙氧基)苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
利用与实施例310的步骤D的方法相同的方法，使用(6-((2-氯-4-羟基苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯和2-苯乙醇，获得标题化合物。
实施例314
(6-((2-氯-4-((2,5-二甲基己-3-基)氧基)苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
利用与实施例310的步骤D的方法相同的方法，使用(6-((2-氯-4-羟基苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯和2,5-二甲基-3-已醇，获得标题化合物。
实施例315
(6-((2-氯-4-(环丙基(苯基)甲氧基)苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
利用与实施例310的步骤D的方法相同的方法，使用(6-((2-氯-4-羟基苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯和环丙基(苯基)甲醇，获得标题化合物。
实施例316
(6-((4-丁氧基-2-氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
利用与实施例310的步骤D的方法相同的方法，使用(6-((2-氯-4-羟基苄基)氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯和丁醇，获得标题化合物。
实施例317
((3S)-6-[(2,4-二氟苄基)氧基]-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
在室温下，向(3S)-(2,3-二氢-6-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(20.8mg)和K2CO3(20.7mg)的DMF(0.5mL)搅拌混合物中加入2,4-二氟苄基氯(24.4mg)。在55℃下搅拌15小时之后，在搅拌下，将水(2.0mL)和EtOAc(3.0mL)加入到该混合物中。利用相分离过滤试剂盒分离有机层，并在60℃用空气吹扫，使滤液蒸发。将所得到的残余物溶于MeOH(0.5mL)和1N LiOH(0.3mL)中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该混合物中加入1N HCl(0.2mL)，并在60℃进行空气吹扫，使溶液蒸发。将所得到的残余物溶于DMSO(1.0mL)中，并将该溶液用制备HPLC纯化(C18，洗脱液∶水/CH3CN(含有5mM AcONH4))。在60℃进行空气吹扫，蒸发洗脱的馏份，得到标题化合物(11.0mg，34.4％)。
实施例318
((3S)-6-[(2,4-二氯-5-氟苄基)氧基]-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸
利用与实施例317的方法相同的方法，使用(3S)-(2,3-二氢-6-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯和2,4-二氯-5-氟苄基氯，获得标题化合物。
实施例319
(4-氰基-6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
在室温下，向(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(100mg)、THF(5mL)和水(5mL)的混合物中加入羟胺-O-磺酸(45.9mg)，并将该混合物回流48小时。将该悬浮液用EtOAc稀释，并将TEA(1mL)加入到该混合物中。将该混合物回流1小时。在室温下，将该混合物倒入水中，并用EtOAc提取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(96mg)。
实施例320
(4-氰基-6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
在室温下，向(4-氰基-6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(96mg)、THF(3mL)和MeOH(3mL)的混合物中加入1NNaOH(1.179mL)。将该混合物在室温下搅拌12小时。在室温下，用1N HCl中和该混合物，并用EtOAc提取。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。将晶体用EtOAc结晶，得到标题化合物(80mg)。
实施例321
(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-4-氟-1-苯并噻吩-3-基)乙酸
利用与实施例3和12的方法相同的方法，使用(4-氟-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯和(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇，获得标题化合物。
实施例1至321的化合物的结构和1H NMR数据和/或MS数据示于下列表1至33中。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18
表19
表20
表21
表22
表23
表24
表25
表26
表27
表28
表29
表30
表31
表32
表33
实验实施例1
构建GOAT表达质粒
用PCR放大人GOAT(登记号EU518495)cDNA，包括下列反应：(1)98℃，1分钟，(2)35次重复98℃、10秒·65℃、15秒·72℃、80秒，和(3)72℃，5分钟，使用作为模板的人胃cDNA文库(Takara Bio)，以及PyrobestDNA聚合酶(Takara Bio)。将放大片段用限制酶处理，使用LigationHigh(TOYOBO)，将其插入到pFastBac1(Invitrogen)的Stu I/Not I位点，并转染到ECOS JM109(Nippon Gene)中，构建pFB/hGOAT。
产生杆状病毒和制备昆虫细胞微粒体部分
为了由pFB/hGOAT制备杆状病毒(baculovirus)，使用BacToBac杆状病毒表达系统(Invitrogen)。使用SYBR Green(Takara Bio)，通过实时PCR来测定病毒滴度。使Sf9细胞感染上所获得的杆状病毒，多重性感染(MOI)＝0.2，并培养70小时。回收Sf9细胞，悬浮在悬浮缓冲液(TBS(0.3M NaCl)、1mMDTT、1mM EDTA、Complete(Roche)(1tablet/50mL))中，并使用polytron均化器，在冰上、在20000rpm下将该细胞碎裂30秒。在4℃，将破碎细胞溶液在1000rpm下离心10分钟，将上清液在4℃、在40000rpm下进一步超离心30分钟，并回收沉淀。将获得的沉淀悬浮在上面使用的悬浮缓冲液中，得到人GOAT表达微粒体部分。使用BCA蛋白检验试剂(PIERCE)，测定蛋白水平。
利用HTRF方法测定酶活性
将用试验缓冲液(含有50mM Tris-HCl(pH7.5)、0.5％TWEEN20和Complete)稀释达到15％DMSO的化合物溶液(2μL)和90μg/mL人GOAT表达微粒体部分(2μL)在室温下培养20分钟，而后，将含有30μM辛酰基CoA(CHEM-IMPLEX)和3μM生长素释放肽(Ghrelin)-生物素(biotin)(Gly-Ser-Ser-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-Arg-Val-Gln-Gln-Arg-Lys-Glu-Ser-Lys-Lys-Pro-Pro-Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Arg-epsilon氨基己酸-生物素(Greiner Coutom synthesis))的底物混合溶液加入到384(孔)白色小体积板(Greiner)中。反应20分钟之后，加入2μL的柠檬酸盐缓冲液(pH3)(0.1M柠檬酸(39.8mL)和0.2M Na2HPO4(10.2mL)的混合溶液)、2μL的25nM抗活性生长素释放肽(ghrelin)抗体(在小鼠中产生)、5μL的Eu(K)-抗小鼠IgGPab(CisBio)(用HTRF检测缓冲液(Cis Bio)稀释100倍)和5μL的链亲和素-Xlent(Cis Bio)(用HTRF检测缓冲液(CisBio)稀释66.6倍)。在室温下培养1小时或更长时间之后，利用Envision(PerkinElmer)测定620nm和665nm下的荧光值。计算数据[(665nm信号/620nm信号)×104]，针对人GOAT的抑制活性通过数据表示，其中，0％对照物是不含化合物，100％对照物是不含酶。结果示于表34中。
表34
制剂实施例1(制备胶囊剂)
将1)、2)、3)和4)混合，并装填在胶囊中。
制剂实施例2(制备片剂)
将全部数量的1)、2)和3)和4)(30g)与水一起搅拌，真空干燥，并筛分。将筛分的粉末与4)(14g)和5)(1g)混合，并用压片机冲压该混合物，由此，获得1000个片剂，每片含有30mg的实施例1的化合物。
工业实用性
本发明的化合物具有优良的GOAT抑制活性，用于预防或治疗肥胖症、糖尿病、高脂质血症、代谢综合症、非酒精性脂肪肝、脂肪肝炎、肌肉减少、食欲控制、洒精/麻醉品依赖性、阿尔茨海默氏疾病、帕金森氏症、脑血管痴呆、脑中风、脑梗塞、心脏病、一些类型的肿瘤(例如，前列腺癌、乳腺癌，等等)，等等。
本申请基于专利申请61/602,888(在美国申请)，本文以引证的方式结合其内容。

Claims (6)

1.式(I)代表的化合物或其盐：
其中
环Ar1是任选进一步被1或2个选自下列的取代基取代的5或6元芳环：卤素原子、任选取代的C1-6烷基和任选取代的C1-6烷氧基；
环Ar2是任选进一步取代的6元芳环；
是单键或双键；
L1是式-L1A-L1B-(其中L1A是任选取代的CH2；L1B是O、S、SO、SO2或任选取代的CH2)所代表的基团、任选取代的-CH＝CH-或-C≡C-；
L2和L4各自独立地是键或任选取代的C1-3亚烷基；
L3是键、O、S、SO、SO2或NR6；
X是O、S、SO或SO2；
R1和R3各自独立地是卤素原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-10烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的C3-10环烷基、或任选取代的含氮杂环基团，其中该含氮杂环基团通过其氮原子与环Ar1键合；
R2是氢原子、卤素原子、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C1-6烷氧基，或不存在；
R4是氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的羟基或-CO-R7；
R5是-OR8A或-NR8BR8C；
R6是氢原子或任选取代的C1-6烷基；
R7是任选取代的羟基、任选取代的氨基或任选取代的含氮杂环基团，其中该含氮杂环基团通过其氮原子与-CO-键合；
R8A是氢原子或任选取代的C1-6烷基；
R8B是氢原子、任选取代的C1-6烷基或-SO2-R9；
R8C是氢原子或任选取代的C1-6烷基，或
R8B和R8C任选与相邻的氮原子一起组合形成任选取代的环；
R9是任选取代的C1-6烷基。
2.权利要求1的化合物或盐，其中L1是式-L1A-L1B-(其中每个符号如上所述)所代表的基团，
R1和R3各自独立地是卤素原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-10烷氧基或任选取代的氨基。
3.包含权利要求1的化合物或盐的药物。
4.权利要求3的药物，其是生长素释放肽O-酰基转移酶抑制剂。
5.权利要求3的药物，其是体重降低剂。
6.权利要求3的药物，其是预防或治疗肥胖症的药物。
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