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CN104250302A - 抗pd-1抗体及其应用 - Google Patents

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CN104250302A
CN104250302A CN201310258289.2A CN201310258289A CN104250302A CN 104250302 A CN104250302 A CN 104250302A CN 201310258289 A CN201310258289 A CN 201310258289A CN 104250302 A CN104250302 A CN 104250302A
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carcinoma
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陈博
武海
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Shanghai Junshi Bioengineering Co ltd
Shanghai Junshi Biosciences Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Junshi Biosciences Co Ltd
Suzhou Junmeng Biosciences Co Ltd
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Abstract

本发明提供了以高亲和力与PD-1特异性结合的抗体或其功能性片段。还提供了编码本发明抗体或其功能性片段的核酸分子，用于表达本发明抗体或其功能性片段的表达载体和宿主细胞，以及本发明抗体或其功能性片段的生产方法。本发明还提供了包含本发明抗体或其功能性片段的免疫缀合物以及药物组合物，以及使用本发明的抗体或其功能性片段治疗多种疾病(包括癌症和感染性疾病、炎性疾病)的方法。

Description

抗PD-1抗体及其应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及以高亲和力与PD-1特异性结合的抗体或其功能性片段。还提供了编码本发明抗体或其功能性片段的核酸分子，用于表达本发明抗体或其功能性片段的表达载体和宿主细胞，以及本发明抗体或其功能性片段的生产方法。本发明还提供了包含本发明抗体或其功能性片段的免疫缀合物以及药物组合物，以及使用本发明的抗体或其功能性片段治疗多种疾病(包括癌症和感染性疾病、炎性疾病)的方法。
背景技术
程序性死亡因子1(programmed cell death1，PD-1)是CD28家族成员，并且是在活化T细胞和B细胞表面上表达的免疫抑制性受体(Yao，Zhuet al. Advances in targeting cell surface signalling molecules for immunemodulation.Nat Rev Drug Discov，2013，12(2)：130-146)。该受体和其配体PD-L1和PD-L2相结合可以有效降低免疫T细胞参与的免疫应答。肿瘤细胞通过高表达PD-L1逃逸机体内免疫监督(Okazaki和Honjo，PD-1 andPD-1 ligands：from discovery to clinical application.InternationalImmunology，2007，19(7)：813-8242007)。阻断PD1与PD-L1的相互作用可以显著提高CD8+细胞毒T细胞的活性，以杀伤肿瘤细胞。
PD-1主要表达于CD4+T细胞、CD8+T细胞、NKT细胞、B细胞和活化的单核细胞表面，主要受T细胞受体(TCR)或B细胞受体(BCR)信号的诱导表达，TNF可增强PD-1在这些细胞表面的表达(Francisco，Sage et al.，The PD-1pathway in tolerance and autoimmunity.ImmunolRev，2010，236：219-242)。人PD-1由基因Pdcd1编码，位于2q37.3，全长9.6kb，由5个外显子和4个内含子组成，其上游包含663bp的启动子。PD-1分子结构由胞外区、跨膜区和胞内区构成，胞外区的氨基酸序列和CTLA-4有24％的同源性，和CD28具有28％的同源性，其基因主要有7个单核甘酸多态性位点。胞外区含有一个免疫球蛋白可变区IgV结构域，胞内区含有两个基于酪氨酸的信号转导模体ITIM(免疫受体酪氨酸抑制作用模体)和ITSM(免疫受体酪氨酸转换作用模体)。在T细胞被激活后，PD-1主要通过ITSM模体，将酪氨酸磷脂酶SHP2集合，导致包括CD3ζ、PKCθ和ZAP70等效应分子的去磷酸化。
PD-1配体有两个：PD-L1和PD-L2。PD-L1又称B7H1或CD274，PD-L2称为B7DC或CD273。PD-L基因位于人的染色体9p24.2位点，大小为42kb。这些配体和B7-1、B7-2、ICOSL有21～27％的氨基酸序列同源性和结构相似性：均包含一个免疫球蛋白样可变区结构域、一个恒定区样结构域和一个跨模区和一个短的胞质尾巴，PD-L1的胞质尾巴比PD-L2更保守。PD-L1和PD-L2表达于不同的细胞群体(Shimauchi，Kabashima et al.，Augmented expression of programmed death-1in bothneoplastic and non-neoplastic CD4+ T-cells in adult T-cellleukemia/lymphoma.Int J Cancer，2007，121(12)：2585-2590)，这些细胞包括非造血组织以及各种肿瘤类型。PD-L1主要表达于T细胞、B细胞、树突状细胞、巨噬细胞、间充质干细胞和骨髓来源的肥大细胞。PD-L1也表达于非骨髓来源的细胞，如血管内皮细胞、上皮细胞、骨骼肌细胞、肝细胞、肾小管上皮细胞、胰岛细胞，脑部星状细胞和各类非淋巴系肿瘤如黑色素瘤、肝癌、胃癌、肾细胞癌，亦表达于免疫特赦部位的细胞，如胎盘、眼睛。这表明PD-L1在调节自身反应性T、B细胞和免疫耐受方面具有一定广泛性，并且在外周组织T和B细胞应答起作用。但是PD-L2表达区域却极其有限，仅在巨噬细胞和树突细胞中存在，被认为主要在免疫呈递中起作用。
PD-1和PD-L1相互作用以调节控制T细胞的活化在肿瘤和病毒感染中得到了大量验证。PD-L1表达于多种肿瘤细胞表面，这些肿瘤细胞包括：肺癌，肝癌，卵巢癌，宫颈癌，皮肤癌，膀胱癌，结肠癌，乳腺癌，神经胶质瘤，肾癌，胃癌，食道癌，口腔鳞状细胞癌，头颈癌。而且在这些癌症周边也发现了大量表达PD-L1的CD8+T细胞。临床统计显示，PD-L1在肿瘤细胞上的高表达水平与癌症患者不良预后相关(Okazaki和Honjo2007，同上)。
多种慢性和急性病毒也通过PD-1和PD-L1信号逃避人体免疫监测。例如：HIV感染者体内PD-1的表达水平与T细胞的耗竭程度密切相关，且可作为AIDS病情进展的标志之一(Trabattoni，Saresella et al.，B7-H1is up-regulated in HIV infection and is a novel surrogate marker ofdisease progression.Blood，2003，101(7)：2514-2520)。此现象也同样适用慢性乙肝患者(Evans，Riva et al.，Programmed death1expression duringantiviral treatment of chronic hepatitis B：Impact of hepatitis B e-antigenseroconversion.，Hepatology，2008，48(3)：759-769)。动物实验显示，PD-1基因剔除小鼠比正常小鼠更好地控制病毒感染；而将HBV特异型T细胞转移到HBV转基因动物中会引发肝炎。
发明概述
本发明涉及能够结合程序性死亡因子1(PD-1)的抗PD-1抗体及其功能性片段。
一方面，本发明的抗体或其功能性片段包含选自氨基酸序列SEQ IDNO：1，2，3，7，8，9，13，14，15或任何所述序列之变体的重链CDR，和/或选自氨基酸序列SEQ ID NO：4，5，6，10，11，12，16，17，18或任何所述序列之变体的轻链CDR。
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其功能性片段的重链CDR1、CDR2和CDR3的氨基酸序列选自以下各氨基酸序列或其变体的组中的一组：
HCDR1 HCDR2 HCDR3
A SEQ ID NO：1 SEQ ID NO：2 SEQ ID NO：3
B SEQ ID NO：7 SEQ ID NO：8 SEQ ID NO：9
C SEQ ID NO：13 SEQ ID NO：14 SEQIDNO：15
和/或其轻链CDR1、CDR2和CDR3的氨基酸序列选自以下各氨基酸序列或其变体的组中的一组：
LCDR1 LCDR2 LCDR3
A SEQ ID NO：4 SEQ ID NO：5 SEQ ID NO：6
B SEQ ID NO：10 SEQ ID NO：11 SEQ ID NO：12
C SEQ ID NO：16 SEQ ID NO：17 SEQ ID NO：18
在一些优选的实施方案中，本发明抗体或其功能性片段的重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3的氨基酸序列选自以下各氨基酸序列或其变体的组中的一组：
HCDR1 HCDR2 HCDR3 LCDR1 LCDR2 LCDR3
A SEQ ID NO：1 SEQ ID NO：2 SEQ ID NO：3 SEQ ID NO：4 SEQIDNO：5 SEQ ID NO：6
B SEQ ID NO：7 SEQ ID NO：8 SEQIDNO：9 SEQ ID NO：10 SEQ ID NO：11 SEQ ID NO：12
C SEQ ID NO：13 SEQ ID NO：14 SEQ ID NO：15 SEQ ID NO：16 SEQ ID NO：17 SEQ IDNO：18
在一些实施方案中，本发明抗体或其功能性片段包含选自氨基酸序列SEQ ID NO：19，21，23或任何所述序列之变体的重链可变区，和/或选自氨基酸序列SEQ ID NO：20，22，24或任何所述序列之变体的轻链可变区。
在一个优选的实施方案中，所述重链可变区为SEQ ID NO：19或其变体并且所述轻链可变区为SEQ ID NO：20或其变体。
在另一个优选的实施方案中，所述重链可变区为SEQ ID NO：21或其变体并且所述轻链可变区为SEQ ID NO：22或其变体。
在又一个优选的实施方案中，所述重链可变区为SEQ ID NO：23或其变体并且所述轻链可变区为SEQ ID NO：24或其变体。
本发明的抗体或其功能性片段可以是嵌合抗体、人源化抗体或全人抗体。
本发明的抗体或其功能性片段可以是人源化的。制备人源化抗体的方法是本领域技术人员公知的。例如，可以通过将本发明的CDR序列转移至人抗体可变区中来制备本发明的人源化抗PD-1抗体。所述人源化抗体不会产生抗抗体反应(AAR)和人抗鼠抗体反应(HAMA)，不会因被抗抗体中和而被快速清除，并且具有免疫效应功能，如ADCC和CDC作用。
在一些优选的实施方案中，本发明的人源化PD-1抗体或其功能性片段包含选自氨基酸序列SEQ ID NO：33，35，36或任何所述序列之变体的重链可变区，和/或选自氨基酸序列SEQ ID NO：34，37或任何所述序列之变体的轻链可变区。
在本发明人源化抗体或其功能性片段的一个优选的实施方案中，所述重链可变区为SEQ ID NO：33或其变体并且所述轻链可变区为SEQ IDNO：34或其变体。
在本发明人源化抗体或其功能性片段的另一个优选的实施方案中，所述重链可变区为SEQ ID NO：35或其变体并且所述轻链可变区为SEQ IDNO：34或其变体。
在本发明人源化抗体或其功能性片段的另一个优选的实施方案中，所述重链可变区为SEQ ID NO：36或其变体并且所述轻链可变区为SEQ IDNO：34或其变体。
在本发明人源化抗体或其功能性片段的又一个优选的实施方案中，所述重链可变区为SEQ ID NO：35或其变体并且所述轻链可变区为SEQ IDNO：37或其变体。
本发明还提供了编码本发明抗体或功能性片段的分离的核酸分子。在一个优选的实施方案中，所述核酸分子包含SEQ ID NO：25-30，38-42所示的核苷酸序列或其组合。
本发明还提供了包含所述核酸分子的表达载体以及包含所述表达载体的宿主细胞。
本发明提供了产生抗PD-1抗体或其功能性片段的方法，其包括：在允许产生所述抗体或其功能性片段的条件下培养本发明的上述宿主细胞，以及回收这样产生的所述抗体或其功能性片段。
在另一方面，本发明涉及包含与治疗剂缀合的本发明抗体或其功能性片段的免疫缀合物。所述治疗剂优选地为毒素、放射性同位素、药物或细胞毒剂。
本发明还涉及包含本发明抗体或其功能性片段以及可药用载体的药物组合物。
在另一方面，本发明提供了用于通过消除、抑制或降低PD-1活性来预防或治疗疾病或病症的方法，其包括向有此需要的对象施用治疗有效量的本发明抗体或其功能性片段，核酸，表达载体，宿主细胞，免疫缀合物或药物组合物。其中所述疾病或病症选自癌症、感染性疾病或炎性疾病；所述癌症优选选自黑素瘤、肾癌、前列腺癌、乳癌、结肠癌、肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、阴户癌、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统的癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病，其包括急性髓细胞样白血病、慢性髓细胞样白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、儿童期实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统的赘生物、原发性中枢神经系统淋巴瘤、肿瘤血管发生、脊髓轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西氏肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症、其包括石棉所诱发的那些，和所述癌症的组合；所述感染性疾病优选选自HIV、流行性感冒、疱疹、贾第虫病、疟疾、利什曼病、以下病毒引起的致病感染：肝炎病毒(甲型、乙型和丙型)、疱疹病毒(例如VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II和CMV、埃巴二氏病毒)、腺病毒、流感病毒、黄病毒、艾柯病毒、鼻病毒、柯萨奇病毒、冠状病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、轮状病毒、麻疹病毒、风疹病毒、细小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革热病毒、乳头瘤病毒、软疣病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒和虫媒病毒性脑炎病毒，以下细菌引起的致病感染：衣原体、立克次氏体、分枝杆菌、葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌和conococci、克雷伯氏菌、变形菌、沙雷氏菌、假单胞菌、军团菌、白喉、沙门氏菌、杆菌、霍乱、破伤风、肉毒中毒、炭疽、鼠疫、钩端螺旋体病和莱姆氏病细菌，以下真菌引起的致病感染：假丝酵母(白色假丝酵母、克鲁斯假丝酵母、光滑假丝酵母、热带假丝酵母等)、新型隐球酵母、曲霉(烟曲霉、黑曲霉等)、毛霉目的属(毛霉属、犁头霉属、根霉属)、申克氏孢子丝菌、皮炎芽酵母、巴西副球孢子菌、粗球孢菌和加膜组织胞浆菌，及以下寄生虫引起的致病感染：痢疾内变形虫、结肠肠袋虫、福纳氏虫、棘变形虫、吸吮贾第虫、隐孢子虫、卡氏肺囊虫、间日疟原虫、田鼠巴贝虫、布鲁斯锥虫、克鲁兹锥虫、多氏利什曼虫、鼠弓浆虫和巴西日圆线虫；所述炎性疾病优选选自急性播散性脑脊髓炎、阿狄森病、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、关节炎、贝切特病、大疱性类天疱疮、腹部疾病、恰加斯病、克罗恩病、皮肌炎、1型糖尿病、肺出血-肾炎综合征、移植物抗宿主病、格雷夫斯病、格-巴二氏综合征、桥本病、超IgE综合征、特发性血小板减少性紫癜、红斑狼疮、多发性硬化症、重症肌无力、天疱疮、恶性贫血、多肌炎、原发性胆汁性肝硬变、银屑病、类风湿关节炎、斯耶格伦综合征、颞动脉炎、血管炎和韦格纳肉芽肿病。
本发明还提供了本发明的抗体或其功能性片段、核酸、，表达载体、宿主细胞、免疫缀合物或药物组合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途。
附图说明
图1所示为SDS-PAGE所显示的人源性(hu)和食蟹猴源性(cyno)的PD-1胞外结构区的蛋白质大小。
图2所示为流式细胞术测定的生物素标记rh-PD-L1与人T细胞结合。
图3所示为通过流式细胞术测定的PD-L1对照、克隆1，10，11、55和64阻碍细胞表面的PD-1与配体PD-L1结合。
图4所示为对照抗体、克隆1，10，11、55和64与PD-1以及其他CD28家族成员(ICOS、CTLA-4以及CD28)的结合。
图5所示为检测嵌合抗体对T细胞的体外刺激的破伤风毒素刺激实验。
图6所示为CD8+细胞因子检测试剂盒检测的人源化抗体克隆38、39、41以及48(对照(conIgG4))IL2的分泌水平。
图7所示为树突细胞与经改造MD-MAB-453细胞共同培养3天后，加入提取的T细胞和本发明人源化抗PD-1抗体克隆38、39、41以及48(对照(conIgG4))共同培养3天后得到的GFP荧光值。
图8所示为本发明的人源化抗体与人、食蟹猴以及鼠源PD-1蛋白的结合。
图9所示为人(human)、食蟹猴(Cyno)和小鼠(mouse)PD-1序列的比对，其中小鼠PD-1与人和食蟹猴PD-1蛋白的主要不同区域用框架标注。
发明详述
除非另有定义，本文使用的所有科技术语具有本领域普通技术人员所理解的相同含义。关于本领域的定义及术语，专业人员具体可参考CurrentProtocols in Molecular Biology(Ausubel)。氨基酸残基的缩写是本领域中所用的指代20个常用L-氨基酸之一的标准3字母和/或1字母代码。
本发明提供了能够结合程序性死亡因子1(PD-1)的抗PD-1抗体及其功能性片段。本发明的抗体或其功能性片段具有以下特性的至少一种：能够以高亲和力阻断PD-1和PD-L1的相互作用；能够与PD-1以高特异性结合，而与其它CD28家族成员(如ICOS、CTLA-4和CD28)不发生结合；激活肿瘤特异性T细胞，从而杀伤肿瘤细胞，促进CD8+进入实体瘤组织，使IFNγ等免疫效应物的水平大大增加。
本发明还提供了人源化抗PD-1抗体及其功能性片段。所述人源化抗体由免疫小鼠产生的鼠源抗体经由计算机模拟设计并结合噬菌体展示技术而得到，并且根据其与不同物种的PD-1蛋白的结合特性，其结合表位也相应被鉴定。本发明所述的人源化抗PD-1抗体及其功能性片段除具备上述抗PD-1抗体及其功能性片段的有利特性外，还以高亲和力结合人或食蟹猴PD-1蛋白，但不与鼠源PD-1蛋白相互作用。
在不实质性影响抗体活性的前提下，本领域技术人员可以对本发明的序列替换、添加和/或缺失一个或更多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个或更多个)氨基酸，以获得所述抗体或其功能性片段之序列的变体。它们都被视为包括在本发明保护的范围内。如在可变区将具有类似性质的氨基酸进行替换。本发明所述变体的序列可以与其来源序列有至少有95％、96％、97％、98％或99％的一致性。本发明所述的序列一致性可以使用序列分析软件测量。例如使用缺省参数的计算机程序BLAST，尤其是BLASTP或TBLASTN。
本发明的抗体可以是全长的(例如，IgG1或IgG4抗体)或可仅包含抗原结合部分(例如，Fab、F(ab’)2或scFv片段)，或可以被修饰以影响功能。本发明包括具有修饰的糖基化模式的抗PD-1抗体。在一些应用中，进行修饰以除去不期望的糖基化位点可以是有用的，或在寡糖链上不存在岩藻糖部分以例如增强抗体依赖性细胞毒性(ADCC)功能的抗体。在另一些应用中，可进行半乳糖基化修饰以改变补体依赖性细胞毒性(CDC)。
本文所使用的术语“功能性片段”尤其是指抗体片段如Fv、scFv(sc指单链)、Fab、F(ab’)2、Fab’、scFv-Fc片段或者双抗体(diabody)、或者通过化学修饰或通过掺入脂质体中应能够增加半寿期的任何片段，所述化学修饰例如添加聚(亚烷基)二醇如聚乙二醇(“聚乙二醇化，PEG化”)(被称为Fv-PEG、scFv-PEG、Fab-PEG、F(ab′)2-PEG或Fab′-PEG的聚乙二醇化片段)(“PEG”为聚乙二醇)，所述片段具有EGFR结合活性。优选地，所述功能片段将由其来源抗体的重或轻可变链的部分序列构成或者包含它们，所述部分序列足以保留与其来源抗体相同的结合特异性和充分的亲和力，对于PD-1，优选至少等于其来源抗体亲和力的1/100，在更优选方式中至少等于1/10。这种功能片段将包含最少5个氨基酸，优选其来源的抗体序列的10、15、25、50和100个连续氨基酸。
本领域技术人员可以将编码本发明所述抗PD-1抗体的DNA分子克隆到载体中，进而转化宿主细胞。因此，本发明还提供了一种重组DNA载体，其含有编码本发明所述抗PD-1抗体的DNA分子。
优选地，所述重组DNA载体是一种表达载体，本领域技术人员将所述抗体的DNA分子克隆到表达载体中，转化宿主细胞，通过诱导表达获得抗体。本发明的表达载体含有编码的抗PD-1抗体的重链可变区、轻链可变区和/或恒定区的DNA序列。然而，也可有分别构建两种表达载体，一种含有重链可变区和恒定区，另一种含有轻链可变区和恒定区，一同转染哺乳动物。在一个优选的实施方案中，所述表达载体进一步含有启动子和编码分泌信号肽的DNA序列，以及至少一种用于筛选的抗药基因。
本发明所述宿主细胞可以为其为原核宿主细胞、真核宿主细胞或噬菌体。，所述原核宿主细胞可以为大肠杆菌、枯草杆菌、链霉菌或奇异变形菌等。所述真核宿主细胞，可以为如巴斯德毕赤酵母、酿酒酵母、裂殖酵母、木霉等真菌，如草地粘虫等昆虫细胞，如烟草等植物细胞，如BHK细胞、CHO细胞、COS细胞、骨髓瘤细胞等哺乳动物细胞。在一些实施方案中，本发明所述宿主细胞优选为哺乳动物细胞，更优选BHK细胞、CHO细胞、NSO细胞或COS细胞。
本文使用的术语“药物组合物”表示组合在一起以实现某种特定目的的至少一种药物以及任选地可药用载体或辅料的组合。在某些实施方案中，所述药物组合物包括在时间和/或空间上分开的组合，只要其能够共同作用以实现本发明的目的。例如，所述药物组合物中所含的成分(例如根据本发明的抗体、核酸分子、核酸分子组合和/或缀合物)可以以整体施用于对象，或者分开施用于对象。当所述药物组合物中所含的成分分开地施用于对象时，所述成分可以同时或依次施用于对象。优选地，所述可药用载体是水、缓冲水溶液、、等渗盐溶液如PBS(磷酸盐缓冲液)、葡萄糖、甘露醇、右旋葡萄糖、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、碳酸镁、0.3％甘油、透明质酸、乙醇或聚亚烷基二醇如聚丙二醇、甘油三酯等。所用可药用载体的类型尤其依赖于根据本发明的组合物是否配制为用于口服、鼻、皮内、皮下、肌内或静脉施用。根据本发明的组合物可包含润湿剂、乳化剂或缓冲液物质作为添加剂。
根据本发明的药物组合物可通过任何适宜的途径施用，例如可口服、鼻、皮内、皮下、肌内或静脉内施用。
在一个相关方面，本发明提供了为抗PD-1抗体与第二治疗剂的组合的药物组合物。在一个实施方案中，所述第二治疗剂是有利地与抗PD-1抗体组合的任意试剂。可有利地与抗PD-1抗体组合的示例性试剂包括但不限于抑制PD-1活性的其他试剂(包括其他抗体或其抗原结合片段、肽抑制剂、小分子拮抗剂等)和/或干扰PD-1上游或下游信号转导的试剂。
本文使用的术语“通过消除、抑制或降低PD-1活性来预防或治疗疾病或病症”旨在表示由PD-1表达所导致或者以PD-1表达为症状/特征的疾病或病症。在一些实施方案中，所述疾病或病症选自癌症或感染性疾病。所述癌症包括但不限于肺癌，肝癌，卵巢癌，宫颈癌，皮肤癌，膀胱癌，结肠癌，乳腺癌，神经胶质瘤，肾癌，胃癌，食道癌，口腔鳞状细胞癌，头颈癌。所述感染性疾病包括但不限于HIV病毒感染和乙型肝炎病毒感染。
本文使用的“治疗有效量”是指足以显示其对于所施用对象益处的剂量。施用的实际量，以及施用的速率和时间过程会取决于所治疗者的自身情况和严重程度。治疗的处方(例如对剂量的决定等)最终是全科医生及其它医生的责任并依赖其做决定，通常考虑所治疗的疾病、患者个体的情况、递送部位、施用方法以及对于医生来说已知的其它因素。
本文所使用的术语“对象”是指哺乳动物，如人类，但也可以是其它动物，如野生动物(如苍鹭、鹳、鹤等)，家畜(如鸭、鹅等)或实验动物(如猩猩、猴子、大鼠、小鼠、兔子、豚鼠等)。
提供了以下实施例以证明并进一步解释本发明的一些优选的实施方式和方面，不应被解释为限制其范围。
实施例
实施例1.克隆人PD1胞外结构区入真核表达质粒
以Trizol RNA提取试剂盒(Invitrogen)从人外周血细胞(北京市红十字血液中心)中提取总RNA，用Invitrogen的逆转录试剂盒得到cDNA，以该cDNA为模板，上游引物为5’-GTACGCTAGCCACCATGCAGATCCCACAGGC-‘3(SEQ IDNO.31)，下游引物为5’一GATCCTCGAGCCACCAGGGTTTGGAACTG-‘3(SEQ ID NO.32)，PCR扩增PD1胞外片段。扩增产物在经Nhe I和Xho I双酶切后，克隆到pCDNA3.1的真核表达质粒系统.以此质粒转染293T细胞(ATCC)3天后，收集培养上清液，纯化h-PD1。以此类似，我们从食蟹猴的外周血细胞中也提取了总RNA并将其产生的cDNA克隆至了真核表达系统。
如图1显示，由于糖基化等修饰原因，人源性(hu)和食蟹猴源性(cyno)的PD-1胞外结构区蛋白大小在SDS-PAGE经考马斯亮蓝染色后显示50K道尔顿左右。
实施例2.检测细胞上PD-1与配体PD-L1结合
1.从人外周血细胞中分离T细胞
外周血细胞(北京血液研究所)悬液在通过尼龙毛柱(北京海德生物技术公司)时，B细胞、浆细胞、单核细胞和一些辅助细胞被选择性粘附于尼龙毛上，而多数T细胞则通过尼龙毛柱，由此获得富含T细胞群。其操作简述如下：取50ml玻璃注射器，拔去注射芯，在注射器头上套一段带夹子的胶管。将尼龙毛梳理，填入注射器内。将注射器固定在支架上，倒入37℃的RPMI细胞培养液以预处理尼龙毛。关闭阀门半小时后，打开阀门，放掉细胞培养液。将要分离的细胞液用预先加温的RPMI培养液稀释成适当的浓度，约5.00×107个细胞/ml。将细胞液倒入注射器内，使之没过尼龙毛柱。盖上注射器，37℃温育1小时。打开下口，缓慢放流(1滴/min)，收集于离心管中。1000xg离心10分钟，即获所需的T淋巴细胞。
2.生物素标记rh-PD-L1重组蛋白
将购自于义翘神州生物公司的100ug rh-PD-L1重组蛋白与溶解于DMSO中的生物素-氨基己酸-NHS((Thermo)以1：4的摩尔比混合，室温放置1小时，将反应混合物通过G25凝胶柱(Thermo)以分离生物素标记的rh-PD-L1和游离生物素。
3.生物素标记rh-PD-L1与人T细胞结合
将不同浓度生物素标记的rh-PD-L1重组蛋白和105分离的T细胞混合，在4摄氏度孵育15分钟。以PBS洗涤3次后，加入链亲合素别藻蓝蛋白(Thermo)(SA-APC)至0.2ug/ml，并在4摄氏度孵育20分钟。以PBS洗涤3次后上Beckman Dickson Calibur细胞流式仪在660nm检测。结果如图2所示，其结果表明生物素标记的PD-L1蛋白可以同T细胞结合。
实施例3.抗rh-PD-1抗体的制备
1.免疫动物
将10ug浓度为1mg/ml的rh-PD-1重组蛋白作为抗原与等量免疫佐剂(福氏佐剂(Sigma-Aldrich))混合，取3只6周大雌性FVB小鼠进行皮下免疫。在初次免疫以后，每一周进行一次相同剂量的加强免疫。
2.细胞融合
在最后一针加强免疫后，取小鼠大腿根处淋巴结，在生理盐水中碾磨后取富含B细胞的悬浮液，按常规方法电转(参见BTX公司电转仪手册)与SP2/0细胞融合。将融合细胞在含有HAT的RPMI-1640全培养基(Sigma)中置于5％CO2，37℃条件下培养。
实施例4.配体和受体封闭实验
在20000种单克隆杂交瘤细胞中，通过酶标(Elisa)反应，筛选出1220种所分泌的抗体可结合PD-1蛋白的克隆。在这1220种抗体中，其中有五种可以不同程度抑制生物素标记的PD-L1与T细胞上PD-1受体结合。
将上述五种抗体(1ug/ml)与312ng/ml生物素标记的rh-PD-L1(浓度)混合室温孵育20分钟。然后将混合物与分离的T细胞在4摄氏度孵育15分钟，以生理盐水洗涤3次后，加入0.2ug/ml的SA-APC并在4摄氏度孵育15分钟。以生理盐水洗涤3次后，将样品上BD公司流式细胞仪检测以验证其是否可以抑制rh-PD-L1与T细胞表面的PD-1受体结合。
由图3可见，克隆1，10，11可阻碍细胞表面的PD-1与配体PD-L1结合。而克隆55和64则只可以微弱抑制。
实施例5.与其他CD28家族蛋白的结合
为进一步检验克隆1、10、11、55和64的候选抗体的结合特异性，将1ug/ml的rh-PD-1或其它CD28家族成员蛋白ICOS、CTLA-4和CD28(R&D System)置于96孔酶标板中的0.05M PH9碳酸盐包被缓冲液中，4℃过夜。次日，弃去孔内溶液，用洗涤缓冲液(PBS+0.5％TWEEN)洗3次。然后加入含有3％BSA的PBS溶液封闭20分钟。用洗涤缓冲液洗3次后加入100ul1ug/ml候选抗体，室温孵育1小时后用洗涤缓冲液冲洗3次，用洗涤缓冲液以1比10000倍稀释HRP交联羊抗小鼠抗体(JscksonImmunoresearch)，室温孵育1小时，经洗涤缓冲液洗涤3次后，加入50ulTMB(四甲基联苯胺)底物溶液显色，室温反应10分钟后，以25ul0.5M的硫酸溶液终止反应并在450nm处读出吸光度。
由图4可见，所有测试的候选抗体均识别结合rh-PD-1，但是，它们均不识别其它CD28家族成员。
实施例6.候选抗体可变区序列
将候选杂交瘤细胞总数量培养到107个细胞，1000rpm离心10分钟收集细胞，并以Trizol试剂盒(Invitrogen)提取总RNA。以所述RNA为模板，合成第一链cDNA(Qiagen)后，以第一链cDNA为后续模板扩增杂交瘤细胞所对应的可变区DNA序列。扩增反应中所使用的引物序列与抗体可变区第一框架区和恒定区互补(Larrick，J.W.，et al.，(1990)Scand.J.Immunol.，32，121-128和Coloma，J.J.et al.，(1991)BioTechniques，11，152-156等人)。在50μl反应体系中，分别加入cDNA1μl，10×PCR缓冲液5μl，上游及下游引物各1μl(25pmol)，dNTP1μl，25mmolPL MgCl21ul，H2O39μl，95℃预变性10min，加Taq酶(Invitrogen)1μl，进入温度循环，进行PCR扩增。反应条件为94℃变性1min，58℃退火1min，72℃延伸115min，共30个循环，然后72℃保温10min。
将扩增产物测序后，得到杂交瘤克隆1、10和11重链和轻链可变区序列为：
实施例7.构建嵌合抗体表达载体
从人血细胞(北京血液研究所)中克隆重链恒定区Fc片段和轻链k/￡恒定区，连入pCDNA3.1质粒(见Walls MA，Hsiao H和Harris LJ(1993)，Nucleic Acids Research，Vol.21，No.122921-2929)加以改造。实施例6所述重链和轻链序列片段由Genscript公司合成，重链经Xho I和Age I酶切，轻链片段经Sma I和Dra III酶切后，连入相对应改造的pCDNA3.1质粒中，并经测序确定克隆DNA序列。后续的实验材料均由此系列质粒转染细胞后，提纯获得。
实施例8.嵌合抗体体外刺激T细胞功能实验-破伤风毒素刺激试验
将新鲜制备的PBMC铺板至96孔平底板中，孵育过夜后，加入不同浓度的抗体及100ng/ml的破伤风毒素(TT)(List BiologicalLaboratories)。三天后收获上清，并使用R&D System公司的IFNγ试剂盒通过Elisa检测上清液中的IFNγ含量。由图5结果可见，在阻断PD-1信号后，受TT刺激激活的免疫细胞分泌的细胞因子大大增加。并且候选抗体效价高于申请号：200980147059.0中购于Biolegend公司的EH12.2H7。
实施例9.不同抗体轻重链互换后与PD-1相互作用
将抗体1，10的轻重链相互重新组合，得到H1L10(重链1轻链10)和H10L1(重链10轻链1)。类似于实施例7中所述，我们得到重新组合的抗体，并与原有抗体1(重链1，轻链1)和原有抗体10(重链10，轻链10)在Elisa实验结果产生的EC50结果见下表：
样品 H1L1 H10L10 H1L10 H10L1
EC50(pM) 338.1 426.3 270.1 528.1
结果表明，新组合产生的抗体仍然可以高效结合PD-1蛋白。
实施例10.抗体的人源化改造
根据上述获得的杂交瘤细胞分泌的抗体的可变区序列，进行人源化改造。简言之，人源化改造过程涉及以下步骤：A、把各杂交瘤细胞分泌的抗体的基因序列与人胚胎系抗体基因序列进行比对，找出同源性高的序列；B、分析考察HLA-DR亲和性，选出亲和力低的人胚胎系框架序列；C、利用计算机模拟技术，应用分子对接分析可变区及其周边的框架氨基酸序列，考察其空间立体结合方式。通过计算静电力，范德华力，亲疏水性和熵值，分析各杂交瘤细胞分泌的抗体基因序列中可与PD-1作用以及维护空间构架的关键氨基酸个体，将其嫁接回已经选择的人胚胎系基因框架，并在此基础上标配出必须保留的框架区氨基酸位点，合成随机引物，自制噬菌体文库，筛选人源化抗体文库(Pini，A.等，et al.(1998).Designand Use of a Phage Display Library：HUMAN ANTIBODIES WITHSUBNANOMOLAR AFFINITY AGAINST A MARKER OFANGIOGENESIS ELUTED FROM A TWO-DIMENSIONAL GEL.，Journal of Biological Chemistry，273(34)：21769-21776)。在此基础上我们得到了以下多个人源化抗体。其中包括以下克隆，其中，38，39，41的轻链序列相同，39和48的重链序列相同。
实施例11.人源化抗体在体外刺激T细胞
将新鲜制备的PBMC(北京血液研究所)铺板至96孔平底板中，孵育过夜后，加入10ug/ml的抗体及100ng/ml的破伤风毒素(TT)，培养3天后收集上清液，用Life Technology公司的Luminex仪与EMD公司的CD8+细胞因子检测试剂盒检测人源化抗体克隆38、39、41以及48(对照(conIgG4))IL2的分泌水平。结果(见图6)显示人源化抗体均可刺激T细胞的功能。
实施例12.人源化抗体可在体外刺激T细胞杀伤肿瘤细胞
以表达PD-L1蛋白的慢病毒(Qiagen)感染MD-MAB-453细胞，得到稳定表达PD-L1的MD-MAB-453细胞系，在此基础上再导入GFP基因，使其稳定表达GFP蛋白。从人新鲜外周血细胞中提取树突细胞(DC)，在96孔盘中，以300个细胞/孔与上述改造的MD-MAB-453细胞(300个/孔)共同培养3天后，加入提取的T细胞(1000个/孔)和10ug/ml的人源化抗PD-1抗体隆38、39、41以及48(对照(conIgG4))，再共同培养3天，读取GFP荧光值。结果(见图7)表明人源化抗体均刺激T细胞以杀伤肿瘤细胞。
实施例13.人源化抗体与不同物种PD-1蛋白的结合
将1ug/ml的上述人源PD-1、食蟹猴PD-1以及鼠源PD-1(Sinobiological购得)稀释在0.05M PH9的碳酸盐包被缓冲液中，在4℃下过夜。次日，弃去孔内溶液，用洗涤缓冲液清洗3次。然后加入含有3％BSA的PBS溶液封闭20分钟。用洗涤缓冲液洗3次后加入100ul稀释后不同浓度候选抗体，室温孵育1小时后用洗涤缓冲液冲洗3次，用洗涤缓冲液以1：10000倍稀释HRP缀合羊抗人抗体(JacksonImmunoresearch)室温孵育1小时，经洗涤缓冲液冲洗3次后，加入50ulTMB底物溶液显色，室温反应10分钟后，以25ul 0.5M的硫酸溶液终止反应并在450nm处读出吸光度。结果(图8A、B、C)表明，各克隆以类似的亲和力结合人或食蟹猴PD-1蛋白，但它们均不与鼠源PD-1蛋白相互作用。
比对人、食蟹猴和小鼠PD-1序列(见图9，其中小鼠PD-1与人和食蟹猴PD-1蛋白的主要不同区域用框架标注)。通过实验证实，候选抗体对PD-1蛋白的表位存在于这几个区域中。

Claims (15)

1.能够结合程序性死亡因子1(PD-1)的抗体或其功能性片段，其包含选自氨基酸序列SEQ ID NO：1，2，3，7，8，9，13，14，15或任何所述序列之变体的重链CDR，和/或选自氨基酸序列SEQ ID NO：4，5，6，10，11，12，16，17，18或任何所述序列之变体的轻链CDR。
2.权利要求1所述的抗体或其功能性片段，其中所述重链CDR的CDR1、CDR2和CDR3的氨基酸序列选自以下各氨基酸序列或其变体的组中的一组：
HCDR1 HCDR2 HCDR3 A SEQ ID NO：1 SEQ ID NO：2 SEQ ID NO：3 B SEQ ID NO：7 SEQ ID NO：8 SEQ ID NO：9 C SEQ ID NO：13 SEQ ID NO：14 SEQ ID NO：15
和/或所述轻链CDR的CDR1、CDR2和CDR3的氨基酸序列选自以下各氨基酸序列或其变体的组中的一组：
LCDR1 LCDR2 LCDR3 A SEQ ID NO：4 SEQ ID NO：5 SEQ ID NO：6 B SEQ ID NO：10 SEQ ID NO：11 SEQ ID NO：12 C SEQ ID NO：16 SEQ ID NO：17 SEQ ID NO：18
3.权利要求1或2所述的抗体或其功能性片段，其重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3的氨基酸序列选自以下各氨基酸序列或其变体的组中的一组：
HCDR1 HCDR2 HCDR3 LCDR1 LCDR2 LCDR3 A SEQ ID NO：1 SEQ ID NO：2 SEQ ID NO：3 SEQ ID NO：4 SEQ ID NO：5 SEQ ID NO：6 B SEQ ID NO：7 SEQ ID NO：8 SEQ ID NO：9 SEQIDNO：10 SEQ ID NO：11 SEQ ID NO：12 C SEQ ID NO：13 SEQ ID NO：14 SEQ ID NO：15 SEQIDNO：16 SEQ ID NO：17 SEQ ID NO：18
4.权利要求1至3中任一项所述的抗体或其功能性片段，其包含选自氨基酸序列SEQ ID NO：19，21，23或任何所述序列之变体的重链可变区，和/或选自氨基酸序列SEQ ID NO：20，22，24或任何所述序列之变体的轻链可变区。
5.权利要求1至4中任一项所述的抗体或其功能性片段，其中所述重链可变区为SEQ ID NO：19或其变体并且所述轻链可变区为SEQ IDNO：20或其变体，或者所述重链可变区为SEQ ID NO：21或其变体并且所述轻链可变区为SEQ ID NO：22或其变体，或者所述重链可变区为SEQID NO：23或其变体并且所述轻链可变区为SEQ ID NO：24或其变体。
6.权利要求1至5中任一项所述的抗体或其功能性片段，其为嵌合抗体、人源化抗体或全人抗体。
7.权利要求1至6中任一项所述的抗体或其功能性片段，其包含选自氨基酸序列SEQ ID NO：33，35，36或任何所述序列之变体的重链可变区，和/或选自氨基酸序列SEQ ID NO：34，37或任何所述序列之变体的轻链可变区。
8.权利要求1至7中任一项所述的抗体或其功能性片段，其中所述重链可变区为SEQ ID NO：33或其变体并且所述轻链可变区为SEQ IDNO：34或其变体，或者所述重链可变区为SEQ ID NO：35或其变体并且所述轻链可变区为SEQ ID NO：34或其变体，或者所述重链可变区为SEQID NO：36或其变体并且所述轻链可变区为SEQ ID NO：34或其变体，或者所述重链可变区为SEQ ID NO：35或其变体并且所述轻链可变区为SEQ ID NO：37或其变体。
9.分离的核酸分子，其编码权利要求1至8中任一项所述的抗体或功能性片段。
10.表达载体，其包含权利要求9所述的核酸分子。
11.宿主细胞，其包含权利要求10所述的表达载体。
12.产生抗PD-1抗体或其功能性片段的方法，其包括：在允许产生所述抗体或其功能性片段的条件下培养包含权利要求11所述的宿主细胞，以及回收这样产生的所述抗体或其功能性片段。
13.免疫缀合物，其包含与治疗剂偶联的权利要求1至8中任一项所述的抗体或其功能性片段，优选地所述治疗剂为毒素、放射性同位素、药物或细胞毒剂。
14.药物组合物，其包含权利要求1至8中任一项所述的抗体或其功能性片段，以及可药用载体。
15.用于通过消除、抑制或降低PD-1活性来预防或治疗疾病或病症的方法，其包括向有此需要的对象施用治疗有效量的权利要求1至8所述的抗体或其功能性片段，权利要求9所述的核酸分子、权利要求10所述的表达载体、权利要求11所述的宿主细胞、权利要求13所述的免疫缀合物或权利要求14所述的药物组合物，其中所述疾病或病症选自癌症、感染性疾病或炎性疾病；所述癌症优选选自黑素瘤、肾癌、前列腺癌、乳癌、结肠癌、肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、阴户癌、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统的癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病，其包括急性髓细胞样白血病、慢性髓细胞样白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、儿童期实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统的赘生物、原发性中枢神经系统淋巴瘤、肿瘤血管发生、脊髓轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西氏肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症、其包括石棉所诱发的那些，和所述癌症的组合；所述感染性疾病优选选自HIV、流行性感冒、疱疹、贾第虫病、疟疾、利什曼病、以下病毒引起的致病感染：肝炎病毒(甲型、乙型和丙型)、疱疹病毒(例如VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II和CMV、埃巴二氏病毒)、腺病毒、流感病毒、黄病毒、艾柯病毒、鼻病毒、柯萨奇病毒、冠状病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、轮状病毒、麻疹病毒、风疹病毒、细小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革热病毒、乳头瘤病毒、软疣病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒和虫媒病毒性脑炎病毒，以下细菌引起的致病感染：衣原体、立克次氏体、分枝杆菌、葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌和conococci、克雷伯氏菌、变形菌、沙雷氏菌、假单胞菌、军团菌、白喉、沙门氏菌、杆菌、霍乱、破伤风、肉毒中毒、炭疽、鼠疫、钩端螺旋体病和莱姆氏病细菌，以下真菌引起的致病感染：假丝酵母(白色假丝酵母、克鲁斯假丝酵母、光滑假丝酵母、热带假丝酵母等)、新型隐球酵母、曲霉(烟曲霉、黑曲霉等)、毛霉目的属(毛霉属、犁头霉属、根霉属)、申克氏孢子丝菌、皮炎芽酵母、巴西副球孢子菌、粗球孢菌和加膜组织胞浆菌，及以下寄生虫引起的致病感染：痢疾内变形虫、结肠肠袋虫、福纳氏虫、棘变形虫、吸吮贾第虫、隐孢子虫、卡氏肺囊虫、间日疟原虫、田鼠巴贝虫、布鲁斯锥虫、克鲁兹锥虫、多氏利什曼虫、鼠弓浆虫和巴西日圆线虫；所述炎性疾病优选选自急性播散性脑脊髓炎、阿狄森病、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、关节炎、贝切特病、大疱性类天疱疮、腹部疾病、恰加斯病、克罗恩病、皮肌炎、1型糖尿病、肺出血-肾炎综合征、移植物抗宿主病、格雷夫斯病、格-巴二氏综合征、桥本病、超IgE综合征、特发性血小板减少性紫癜、红斑狼疮、多发性硬化症、重症肌无力、天疱疮、恶性贫血、多肌炎、原发性胆汁性肝硬变、银屑病、类风湿关节炎、斯耶格伦综合征、颞动脉炎、血管炎和韦格纳肉芽肿病。
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