CN104230955A - 一种对羟基青霉素v酸及其盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于抗生素类药物半合成技术领域，具体为一种对羟基青霉素V酸及其盐的化学合成方法。该方法以对羟基苯氧乙酸为原料，经过混酐制备、缩合反应、酸化析晶等步骤合成了对羟基青霉素V酸；对羟基青霉素V酸经成盐反应制备了对羟基青霉素V盐。该发明为研究口服药物青霉素V酸及其盐的杂质研究提供了可靠的化合物，为定量标定青霉素V酸及其盐提供了方便，为青霉素V酸或其盐的安全使用提供了有效保障，该方法工艺简单，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于抗生素类药物半合成技术领域，具体涉及一种对羟基青霉素V酸及其盐的制备方法。
背景技术
青霉素V 钾（钠）盐是一种非常重要的原料药和医药中间体：作为药品，青霉素V钾是临床应用比较广泛的口服青霉素类抗生素，对多数革兰氏阳性菌、革兰氏阴性球菌、螺旋体和放线菌均有抗菌活性；该药物作用机制是抑制细菌细胞壁的合成，使细菌迅速破裂溶解。作为医药中间体，青霉素V钾是裂解生产6-氨基青霉烷酸（6- APA）和7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸（7- ADCA）等半合成抗生素中间体的重要原料，国内外广泛应用于半合成青霉素和头孢菌素的生产，是当今β-内酰胺抗生素市场的基石。
目前，青霉素V 钾（钠）盐的生产基本上是采用发酵法。生产青霉素V 钾（钠）盐的方法包括发酵、酸化提取、脱色过滤、结晶、过滤、洗涤干燥等工序。然而，在青霉素V钾（钠）盐的生产过程中，会产生一系列的相关物质——杂质群，这些杂质群不仅给提取增加了难度，而且影响了该药物的产品质量。对于药品而言，产品的质量直接关系到病人的用药安全，提高药品的质量则成为该领域科研技术人员不断追求的目标。因此，有必要进一步对青霉素V钾的杂质群进行研究，以提高该药物的产品质量。
对羟基青霉素V酸及其盐做为青霉素生产过程中的一个常见杂质，干扰着口服药物青霉素V钾（钠）质量，给质量研究造成了困难。目前市场上对羟基青霉素V酸或其盐的售价都在以克计万元左右，价格昂贵，而且很难买到。目前现有公开报道的资料中并没有关于该化合物的合成方法的研究，本发明提供了对羟基青霉素V酸及其盐的合成方法，将此产品应用于青霉素V钾（钠）的质量研究中，为质量研究提供了物质基础，该方法工艺简单，适合工业化生产。
对羟基青霉素V酸分子式为C16H18N2O6S，分子量为366.39，其结构式如下：
发明内容
本发明目的在于提供一种工艺简单、适用于工业化生产的对羟基青霉素V酸及其盐的制备方法，为青霉素V钾（钠）的质量研究提供物质基础。
本发明所提供的对羟基青霉素V酸的制备方法，它包括以下步骤：
a）将对羟基苯氧乙酸在有机碱和助溶剂存在下溶解在非质子溶剂中，与混酐化反应试剂在-35℃～15℃反应生成混酐；
b）混酐与6-APA的有机盐发生缩合反应，得缩合反应液；
c）向缩合反应液中加入碱性溶液，调节PH8～9，加入非质子溶剂，分液，收集水相；
d）向水相中加入酸，调节pH 1～2，析出晶体，过滤，干燥，得到对羟基青霉素V酸。
其中步骤a）中所述助溶剂为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲亚砜（DMSO）、无水丙酮、N,N-二甲基乙酰胺、甲酰胺中任意一种或它们的混合溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺（DMF）或N,N-二甲基乙酰胺（DMA）。
其中所述非质子溶剂为氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中任意一种或它们的混合溶剂，优选氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中任意一种 。
其中步骤a）中所述混酐化反应试剂为特戊酰氯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸甲酯中任意一种，优选特戊酰氯、氯甲酸乙酯；生成混酐的温度优选为-15℃～5℃。
其中步骤b）中6-APA的有机盐为将6-APA悬浮于水中，然后向其中加入有机碱，搅拌溶解制得。
其中有机碱为二乙胺、三乙胺、异丙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺等小分子胺中任意一种；优选三乙胺、二乙胺、二异丙胺。
本发明还提供了一种由对羟基青霉素V酸制备对羟基青霉素V盐的制备方法，所述制备方法包括由步骤a）到步骤d）制备对羟基青霉素V酸，对羟基青霉素V酸溶解在低元醇的有机碱溶液中经成盐步骤制得；所述低元醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中任意一种或它们的混合溶剂；优先选择甲醇、乙醇。
本发明制备对羟基青霉素V盐步骤中所述有机碱可以选择二乙胺，三乙胺，异丙胺，二异丙胺，二异丙基乙胺等小分子胺中任意一种，优选三乙胺、二乙胺、二异丙胺。
本发明成盐步骤中所成的盐为钠盐、钾盐、钙盐或镁盐。
成盐步骤中加入的盐为在低元醇溶剂中能够溶解的盐，加入的钠盐优选异辛酸钠；加入的钾盐优选异辛酸钾；加入的钙盐优选氯化钙；加入的镁盐优选氯化镁。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但并不以任何方式意味着对本发明进行限制。下列实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法。
实施例1
对羟基青霉素V酸的制备：
混酐的制备：室温下，向500mL三口圆底烧瓶中加入对羟基苯氧乙酸8.4g（0.05mol），DMF 30mL，二氯甲烷 200 mL，三乙胺8mL（0.055mol）搅拌溶解后，将烧瓶移动至-15℃低温反应浴中，搅拌下，滴加特戊酰氯6.8 mL（0.055mol），控制反应温度-15℃，反应1.5小时。
6-APA三乙胺盐的制备：室温下，将11.88g 6-APA（0.055mol）加入100 mL单口瓶中，加入30 mL水，三乙胺8.74 mL（0.065mol），磁力搅拌至全溶，放置，备用。
缩合反应：将6-APA的三乙胺盐缓慢滴加到在三口圆底烧瓶中制备的混酐溶液中，继续低温-15℃搅拌反应，反应2.5小时，得缩合反应液。
实验后处理：停止反应，将上步所得缩合反应液用饱和NaHCO3溶液调节pH=8～9，往其中加入100 mL二氯甲烷，萃取，分液。二氯甲烷相用200 mL水分三次洗涤，合并水相。水相用1moL/LHCl调节pH 至1.5～2，冰浴下搅拌5小时，白色固体析出完全，过滤，35～40℃下真空干燥4小时，得到白色固体对羟基青霉素V酸（15.1 g），收率为82.4%。MS: 365.18。
对羟基青霉素V钠的制备：
称取对羟基青霉素V酸14.6g，加入到含有58mL无水乙醇的三口瓶中；按照对羟基青霉素V酸与二异丙胺的摩尔比为1:1.2，量取二异丙胺6.7mL，将二异丙胺滴加到对羟基青霉素V酸的无水乙醇溶液中，控制温度在0～3℃，搅拌反应25分钟，得到对羟基青霉素V酸的二异丙胺盐有机溶液。
将异辛酸钠7.1g加入到100mL单口瓶中，加入30mL无水乙醇，磁力搅拌至全溶，得到异辛酸钠乙醇溶液， 5℃保存备用。
温度在0～3℃时，将制备的异辛酸钠乙醇溶液缓慢滴加到对羟基青霉素V酸的二异丙胺盐有机溶液中，搅拌析出晶体，养晶2小时，过滤，滤饼用20mL无水乙醇洗涤， 30℃下真空干燥3小时，得到白色固体对羟基青霉素V酸钠12.6g，收率81.5%。
实施例2
混酐的制备：室温下，向500mL三口圆底烧瓶中加入对羟基苯氧乙酸8.4g（0.05mol），DMSO 30mL，1,2-二氯乙烷200 mL，二乙胺5.65mL（0.055mol）磁力搅拌溶解后，将圆底烧瓶移动至-35℃低温反应浴中，磁力搅拌下，滴加特戊酰氯6.8 mL（0.055mol），控制反应温度-33℃～-35℃，反应2.0小时。
6-APA二乙胺盐的制备：室温下，将11.88g 6-APA（0. 055mol）加入100 mL单口瓶中，加入30 mL水，二乙胺6.7mL(0.065mol），磁力搅拌至全溶，放置，备用。
缩合反应：将6-APA的二乙胺盐缓慢滴加到制备的混酐溶液中，继续低温-35℃搅拌反应，反应3小时，得缩合反应液。
实验后处理：停止反应，将上步所得缩合反应液用5%NaHCO3溶液调节pH=8.6，往其中加入100 mL1,2-二氯乙烷，萃取，分液。1,2-二氯乙烷相用200 mL水分三次洗涤，合并水相。水相用2mol/L HCl调节pH 至1.5～2，冰浴下搅拌5小时，白色固体析出完全，过滤，35~40℃下真空干燥4小时，得到白色固体对羟基青霉素V酸（14.6 g），总收率为79.7%。
对羟基青霉素V钠的制备：
称取对羟基青霉素V酸12.8g，加入到含有50mL甲醇的三口瓶中；按照对羟基青霉素V酸与异丙胺的摩尔比为1:1.2，量取异丙胺5.9mL，将异丙胺滴加到对羟基青霉素V酸的无水乙醇溶液中，控制温度在0～3℃，搅拌反应20分钟，得到对羟基青霉素V酸的异丙胺盐有机溶液。
将异辛酸钠6.4g加入到100mL单口瓶中，加入25mL甲醇，磁力搅拌至全溶，得到异辛酸钠甲醇溶液，5℃保存备用。
温度在0～3℃时，将制备的异辛酸钠甲醇溶液缓慢滴加到对羟基青霉素V酸的异丙胺盐有机溶液中，搅拌析出晶体，养晶2小时，过滤，滤饼用20mL甲醇洗涤，在30℃时真空干燥3小时，得到白色固体对羟基青霉素V酸钠10.7g，收率78.7%。
实施例3
混酐的制备：室温下，向100mL三口圆底烧瓶中加入对羟基苯氧乙酸2.1g（0.0125mol），无水丙酮8.5mL，二氯甲烷50mL，二异丙胺1.94mL（0.01375mol）磁力搅拌溶解后，将圆底烧瓶移动至-10℃低温反应浴中，搅拌下，滴加氯甲酸甲酯1.06mL（0.01375mol），控制反应温度-10℃，反应1小时40分钟。
6-APA二异丙胺盐的制备：室温下，将2.97g 6-APA（0.01375mol）加入50 mL单口瓶中，加入7.8 mL水，二异丙胺2.3 mL（0.016mol），磁力搅拌至全溶，放置，备用。
缩合反应：将6-APA的二异丙胺盐溶液缓慢滴加到混酐溶液中，继续低温-15℃搅拌反应，反应2.5小时，得缩合反应液。
实验后处理：停止反应，将上步所得缩合反应液用10%NaHCO3溶液调节pH=8.5，往其中加入25 mL二氯甲烷，萃取，分液。二氯甲烷相用50 mL水分两次洗涤，合并水相。水相用5mol/l HCl调节pH 至1.5～2，冰浴下搅拌5小时，白色固体析出完全，过滤，35～40℃下真空干燥4小时，得到白色固体对羟基青霉素V酸（3.5g），总收率为76.4%。
对羟基青霉素V钾的制备：
称取对羟基青霉素V酸2.75g，加入到含有10mL正丙醇的三口瓶中；按照对羟基青霉素V酸与二乙胺的摩尔比为1:1.2，量取二乙胺0.93mL，将二异丙胺滴加到对羟基青霉素V酸的正丙醇溶液中，控制温度在0～5℃，搅拌反应25分钟，得到对羟基青霉素V酸的二乙胺有机溶液。
将异辛酸钾1.5g，加入到10mL单口瓶中，加入8mL正丙醇，磁力搅拌至全溶，得到异辛酸钾正丙醇溶液，5℃保存备用。
温度在0～3℃时，将制备的异辛酸钾正丙醇溶液缓慢滴加到对羟基青霉素V酸的二乙胺盐有机溶液中，搅拌析出晶体，养晶1.5小时，过滤，滤饼用25mL正丙醇洗涤，在40℃时真空干燥3小时，得到白色固体对羟基青霉素V酸钾2.3g，收率75.9%。
实施例4
对羟基青霉素V酸的制备：
混酐的制备：室温下，向500mL三口圆底烧瓶中加入对羟基苯氧乙酸6.3g（0.0375mol），N,N-二甲基乙酰胺18mL，二氯甲烷150 mL，三乙胺5.7mL（0.041mol）磁力搅拌溶解后，将圆底烧瓶移动至15℃低温反应浴中，磁力搅拌下，滴加氯甲酸异丙酯4.65 mL（0.041mol），控制反应温度15℃，反应1小时20分钟。
6-APA三乙胺盐的制备：室温下，将8.87g 6-APA（0.041mol）加入50mL单口瓶中，加入22 mL水，三乙胺6.68 mL（0.048mol），磁力搅拌至全溶，放置，备用。
缩合反应：将6-APA的三乙胺盐缓慢滴加到在三口圆底烧瓶中制备的混酐溶液中，继续低温-5℃搅拌反应，反应2.5小时，得缩合反应液。
实验后处理：停止反应，将上步所得缩合反应液用饱和NaHCO3溶液调节pH=8.5，往其中加入75 mL 二氯甲烷，萃取，分液。二氯甲烷相用200 mL水分三次洗涤，合并水相。水相用5mol/LHCl调节pH 至1.5～2，冰浴下搅拌5小时，白色固体析出完全，过滤，35～40℃下真空干燥4小时，得到白色固体对羟基青霉素V酸（,10.8 g），总收率为78.6%。
对羟基青霉素V镁的制备：
称取对羟基青霉素V酸10.1g，加入到含有20mL无水甲醇和18mL无水乙醇的三口瓶中；按照对羟基青霉素V酸与三乙胺的摩尔比为1:1.2，量取三乙胺4.6mL，将三乙胺滴加到对羟基青霉素V酸的溶液中，控制温度在0～5℃，搅拌反应20分钟，得到对羟基青霉素V酸的三乙胺盐有机溶液。
将氯化镁 3.08g加入到100mL单口瓶中，加入15mL无水乙醇，磁力搅拌至全溶，得到氯化镁乙醇溶液，5℃保存备用。
温度在0～3℃时，将制备的氯化镁乙醇溶液缓慢滴加到对羟基青霉素V酸的三乙胺盐有机溶液中，搅拌析出晶体，养晶2小时，过滤，滤饼用30mL无水乙醇洗涤，在30℃时真空干燥3小时，得到白色固体对羟基青霉素V酸镁14.7g，收率70.67%。
实施例5
混酐的制备：室温下，向500mL三口圆底烧瓶中加入对羟基苯氧乙酸13.4g（0.08mol），甲酰胺 35mL，氯仿290mL，二异丙胺 8mL（0.088mol）磁力搅拌溶解后，将圆底烧瓶移动至-15℃低温反应浴中，磁力搅拌下，滴加氯甲酸乙酯8.42 mL（0.088mol），控制反应温度-15℃，反应1小时40分钟。
6-APA二异丙胺盐的制备：室温下，将19g 6-APA（0. 088mol）加入100 mL单口瓶中，加入50 mL水，二异丙胺14.6 mL（0.104mol），磁力搅拌至全溶，放置，备用。
缩合反应：将6-APA的二异丙胺盐溶液缓慢滴加到在三口圆底烧瓶中制备的混酐溶液中，继续低温-15℃搅拌反应，反应2.8小时，得缩合反应液。
实验后处理：停止反应，将上步所得缩合反应液用5%Na2CO3溶液调节pH=8～9，往其中加入150 mL氯仿，萃取，分液。氯仿相用300 mL水分三次洗涤，合并水相。水相用5mol/l HCl调节pH 至1.5～2，冰浴下搅拌5小时，白色固体析出完全，过滤，35～40℃下真空干燥4小时，得到白色固体对羟基青霉素V酸（23.6g），以上步骤的总收率为80.5%。
对羟基青霉素V钠的制备：
称取对羟基青霉素V酸22g，加入到含有90mL无水甲醇的三口瓶中；按照对羟基青霉素V酸与二异丙胺的摩尔比为1:1.2，量取二异丙胺5.54mL，将二异丙胺滴加到对羟基青霉素V酸的无水甲醇溶液中，控制温度在0～3℃，搅拌反应25分钟，得到对羟基青霉素V酸的二异丙胺有机溶液。
将异辛酸钠10.97g，加入到100mL单口瓶中，加入60mL无水甲醇，磁力搅拌至全溶，得到异辛酸钠甲醇溶液，5℃保存备用。
温度在0～3℃时，将制备的异辛酸钠甲醇溶液缓慢滴加到对羟基青霉素V酸的二异丙胺盐有机溶液中，搅拌析出晶体，养晶1.5小时，过滤，滤饼用40mL无水甲醇洗涤，在40℃时真空干燥3小时，得到白色固体对羟基青霉素V酸钠18.9g，收率为81.1%。
实施例6
混酐的制备：室温下，向500mL三口圆底烧瓶中加入对羟基苯氧乙酸15.1g（0.09mol），DMF 54mL，二氯甲烷 350 mL，二异丙基乙胺17.24mL（0.099mol）磁力搅拌溶解后，将圆底烧瓶移动至5℃低温反应浴中，磁力搅拌下，滴加氯甲酸异丁酯12.8mL（0.099mol），控制反应温度5℃，反应3小时。
6-APA二异丙基乙胺盐的制备：室温下，将21.4g 6-APA（0.099mol）加入100 mL单口瓶中，加入54 mL水，二异丙基乙胺16.5mL（0.1168mol），磁力搅拌至全溶，放置，备用。
缩合反应：将6-APA的二异丙基乙胺盐缓慢滴加到在三口圆底烧瓶中制备的混酐溶液中，继续低温-5℃搅拌反应，反应2.8小时，得缩合反应液。
实验后处理：停止反应，将上步所得缩合反应液用1%NaOH溶液调节pH=8.5，往其中加入150 mL氯仿，萃取，分液。氯仿相用300 ml水分三次洗涤，合并水相。水相用1mol/LHCl调节pH 至1.5～2，冰浴下搅拌5小时，白色固体析出完全，过滤，35～40℃下真空干燥4小时，得到白色固体对羟基青霉素V酸（26.9 g），以上步骤中总收率为80.98%。
对羟基青霉素V钙的制备：
称取对羟基青霉素V酸18.3g，加入到含有75mL异丙醇的三口瓶中；按照对羟基青霉素V酸与二异丙胺的摩尔比为1:1.2，量取二异丙胺8.4mL，将二异丙胺滴加到对羟基青霉素V酸的异丙醇溶液中，控制温度在0～3℃，搅拌反应30分钟，得到对羟基青霉素V酸的二异丙胺盐有机溶液。
将氯化钙 3.0g加入到100mL单口瓶中，加入40mL异丙醇，磁力搅拌至全溶，得到氯化钙异丙醇溶液，5℃保存备用。
温度在0～3℃时，将制备的氯化钙异丙醇溶液缓慢滴加到对羟基青霉素V酸的二异丙胺盐有机溶液中，搅拌析出晶体，养晶2小时，过滤，滤饼用55mL无水异丙醇洗涤，在30℃时真空干燥3小时，得到白色固体对羟基青霉素V酸钙16.8个g，收率79.26%。
Claims (10)
1.一种对羟基青霉素V酸的制备方法，包括以下步骤：
a）将对羟基苯氧乙酸在有机碱与助溶剂存在下溶解在非质子溶剂中，与混酐化反应试剂反应生成混酐，生成混酐的温度为-35℃～15℃；
b）混酐与6-APA的有机盐发生缩合反应，得缩合反应液；
c）向缩合反应液中加入碱性溶液，调节PH8～9，加入非质子溶剂，分液，收集水相；
d）向水相中加入酸，调节pH 1～2，析出晶体，过滤，干燥，得到对羟基青霉素V酸。
2.如权利要求1所述的对羟基青霉素V酸的制备方法，其中:
助溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、无水丙酮、N,N-二甲基乙酰胺、甲酰胺中任意一种或它们的混合溶剂；所述非质子溶剂为氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中任意一种或它们的混合溶剂。
3.如权利要求1所述的对羟基青霉素V酸的制备方法，其中a）步中所述混酐化反应试剂为特戊酰氯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸甲酯中的任意一种。
4.如权利要求1所述的对羟基青霉素V酸的制备方法，其中b）步中6-APA的有机盐为将6-APA悬浮于水中，然后向其中加入有机碱，搅拌溶解制得。
5.如权利要求1或4所述的对羟基青霉素V酸的制备方法，有机碱为二乙胺、三乙胺、异丙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺中任意一种。
6.如权利要求2所述的对羟基青霉素V酸的制备方法，所述助溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，所述非质子溶剂为氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中任意一种。
7.一种由对羟基青霉素V酸制备对羟基青霉素V盐的制备方法，所述方法由权利要求1制得对羟基青霉素V酸，对羟基青霉素V酸溶解在低元醇的有机碱溶液中经成盐步骤制得。
8.如权利要求7所述的对羟基青霉素V盐的制备方法，所述低元醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中任意一种或它们的混合溶剂；有机碱为二乙胺、三乙胺、异丙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺中任意一种。
9.如权利要求7所述的对羟基青霉素V盐的制备方法，成盐步骤中加入钠盐、钾盐、钙盐或镁盐。
10.如权利要求9所述的对羟基青霉素V盐的制备方法，成盐步骤中加入的钠盐为异辛酸钠；成盐步骤中加入的钾盐为异辛酸钾；成盐步骤中加入的钙盐为氯化钙；成盐步骤中加入的镁盐为氯化镁。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Zhu Xiuliang Inventor after: Jia Bo Inventor after: Qiu Zhaolai Inventor after: Gu Mingxia Inventor after: Liu Heqin Inventor after: Hu Junping Inventor after: Feng Yubin Inventor after: Lu Xiaohan Inventor after: Zhu Shiqing Inventor after: Wang Yajuan Inventor after: Zhang Lirong Inventor after: Guo Dong Inventor before: Zhu Xiuliang Inventor before: Gu Mingxia Inventor before: Liu Heqin Inventor before: Hu Junping Inventor before: Feng Yubin Inventor before: Lu Xiaohan Inventor before: Zhu Shiqing Inventor before: Wang Yajuan Inventor before: Zhang Lirong Inventor before: Guo Dong |
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| CB03 | Change of inventor or designer information |