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CN104402904A - 一种氟氯西林钠的制备方法 - Google Patents

一种氟氯西林钠的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种氟氯西林钠的制备方法。该方法为：(1)将起始原料1加入到二氯甲烷中，滴加三乙胺，然后滴加特戊酰氯进行反应，得混酐；(2)将6-APA加入到二氯甲烷中，然后加入三乙胺，反应至料液澄清，得到6-APA三乙胺盐溶液；(3)向6-APA三乙胺盐溶液中滴加混酐进行反应，然后减压蒸除二氯甲烷，得油状物；然后向油状物中加入丙酮搅拌并过滤除去三乙胺盐酸盐，得氟氯西林三乙胺盐丙酮溶液；(4)向氟氯西林三乙胺盐丙酮溶液中加入水和异辛酸钠乙酸乙酯溶液，加毕，控温0～40℃，析晶，得氟氯西林钠一水合物。本发明制备方法具有反应条件温和、收率高、纯度好、操作简单、对环境友好等优点。

Description

一种氟氯西林钠的制备方法
技术领域
本发明属于抗生素药物合成领域，涉及一种氟氯西林钠的制备方法。
背景技术
氟氯西林钠，化学名：6-[[[3-2-氯-6-氟苯基]-5-甲基-4-异恶唑]羰基]氨基]-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠。氟氯西林钠通常以一水合物的形式存在，分子式：C19H16ClFN3NaO5S·H2O，分子量：493.9。化学结构为：
氟氯西林钠是一种半合成异恶唑类青霉素，其特点是耐青霉素酶，对产生青霉素酶的耐药金黄色葡萄球菌有杀菌作用，在化学结构上与目前临床所应用的其他三种异恶唑青霉素(氯唑西林，双氯西林，苯唑西林)相似。主要通过抑制细菌细胞壁的生物合成，加速细菌细胞壁的分解，从而起到抑菌作用。对溶血性链球菌等链球菌属，肺炎链球菌和不产青霉素酶的葡萄球菌具有良好的抗菌作用。对肠球菌有中等度抗菌作用，淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、牛型放线菌、念珠状链杆菌、李斯特菌、钩端螺旋体和梅毒螺旋体对本品敏感。本品可注射、可口服，胃肠道吸收良好。
专利文献CN102702227A公开的氟氯西林钠的合成方法为：先将侧链酰氯与6-APA在丙酮溶液中酰化反应，然后将反应产物酸化后萃取，氟氯西林酸在萃取溶液中与异辛酸钠成盐。专利文献CN102964356A公开的氟氯西林钠的合成方法为：以3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酸为原料，在有机胺催化下与POCl3反应生成酰氯；将6-APA和无机碱溶于水中，与上述酰氯进行反应，反应完毕，用盐酸酸化及后处理得到氟氯西林酸结晶，然后与异辛酸钠成盐。上述两篇文献都是用酰氯与溶解在水中的6-APA进行酰化反应，而酰氯是一种遇水极易分解的化合物，因此此种方法很容易造成产品杂质高、收率低。上述方法同样存在使用强酸调节pH过程，氟氯西林分子结构中的内酰胺环很容易开环降解，造成产品杂质升高、收率降低。
本发明提供的合成方法，完全解决了以上工艺路线存在的问题，而且所得产品收率高、纯度高、成本低，更适合工业化大生产。
发明内容
本发明的技术方案是：一种氟氯西林钠的制备方法，其特征是，
(1)将3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酸(简称起始原料1)加入到二氯甲烷中，控温-10～10℃，滴加三乙胺，反应至料液澄清，然后滴加特戊酰氯，滴毕反应0.5～2h，得混酐；
(2)将6-APA加入到二氯甲烷中，然后加入三乙胺，控温10～40℃，反应至料液澄清，得到6-APA三乙胺盐溶液；
(3)向6-APA三乙胺盐溶液中滴加步骤(1)所制备的混酐，控温-10～10℃，滴毕反应0.5～2h，然后减压蒸除二氯甲烷，得油状物；然后向油状物中加入丙酮搅拌并过滤除去三乙胺盐酸盐，得氟氯西林三乙胺盐丙酮溶液；
(4)向氟氯西林三乙胺盐丙酮溶液中加入水和异辛酸钠乙酸乙酯溶液，加毕，控温0～40℃，析晶1～5h，得氟氯西林钠一水合物。
反应式如下：
所述步骤(1)中，起始原料1、三乙胺和特戊酰氯的摩尔比为1：(1-2)：(1-1.5)，优选为1：(1-1.3)：(1-1.2)。
所述步骤(1)中，反应温度优选为-5～0℃。
所述步骤(1)中，滴完特戊酰氯后反应时间优选为0.5～1h。
所述步骤(2)中，6-APA与三乙胺摩尔比为1：(1-3)，优选为1:2。
所述步骤(3)中，反应温度优选为-5～5℃。
所述步骤(3)中，滴完混酐后反应时间优选为1～1.5h。
所述步骤(3)中，丙酮的加入量与步骤(2)中所加入6-APA的体积重量比为(1-4)：1，优选为(2-3)：1。
所述步骤(4)中，所用乙酸乙酯与步骤(3)中所用丙酮的体积比为(2-10)：1，优选为(4-8)：1。
所述步骤(4)中，析晶温度优选为20～30℃。
所述步骤(4)中，析晶时间优选为2～3h。
所述原料1、6-APA、异辛酸钠和水的摩尔比为1：(0.98-1.02)：(1-1.05)：(1-1.2)。
本发明制备方法具有反应条件温和、收率高(总收率≥85％)、纯度好(纯度≥99％)、操作简单、对环境友好等优点，且合成工艺更加安全环保，具有广阔的市场前景和经济效益。
具体实施方式
实施例1
在250ml三口烧瓶中加入100ml二氯甲烷，12.0g(46.9mmol)起始原料1，搅拌，降温至-5～0℃，滴加5.2g(51.6mmol)三乙胺，料液澄清后，滴加5.8g(48.3mmol)特戊酰氯，控温-5～0℃，滴毕反应40min，得混酐；
在500ml三口烧瓶中加入100ml二氯甲烷，10.0g(46.2mmol)6-APA，9.3g(92.4mmol)三乙胺，控温30～35℃，搅拌至料液澄清。降温至-5℃，滴加上述步骤制备的混酐，控温-5～0℃，反应1h，然后减压蒸除二氯甲烷，得油状物。向所得油状物中加入30ml丙酮，搅拌10分钟，过滤除去三乙胺盐酸盐，得氟氯西林三乙胺盐丙酮溶液；
将氟氯西林三乙胺盐丙酮溶液加入到500ml三口烧瓶中，然后加入异辛酸钠乙酸乙酯溶液(8.0g异辛酸钠+240ml乙酸乙酯)和1ml水，控温20～25℃，搅拌析晶3h，经过滤、洗涤及烘干得氟氯西林钠一水合物20.3g，纯度99.2％，收率87.6％。
实施例2
在250ml三口烧瓶中加入100ml二氯甲烷，12.0g(46.9mmol)起始原料1，搅拌，降温至-5～0℃，滴加5.2g(51.6mmol)三乙胺，料液澄清后，滴加5.8g(48.3mmol)特戊酰氯，控温-5～0℃，滴毕反应50min，得混酐；
在500ml三口烧瓶中加入100ml二氯甲烷，10.0g(46.2mmol)6-APA，9.3g(92.4mmol)三乙胺，控温30～35℃，搅拌至料液澄清，降温至-5℃，滴加上述步骤制备的混酐，控温0～5℃，反应1h，然后减压蒸除二氯甲烷，得油状物，向所得油状物中加入25ml丙酮，搅拌10分钟，过滤除去三乙胺盐酸盐，得氟氯西林三乙胺盐丙酮溶液；
将氟氯西林三乙胺盐丙酮溶液加入到500ml三口烧瓶中，然后加入异辛酸钠乙酸乙酯溶液(8.0g异辛酸钠+200ml乙酸乙酯)和1ml水，控温25～30℃，搅拌析晶3h，经过滤、洗涤及烘干得氟氯西林钠一水合物20.1g，纯度99.3％，收率86.8％。
实施例3
在250ml三口烧瓶中加入100ml二氯甲烷，12.0g(46.9mmol)起始原料1，搅拌，降温至-5～0℃，滴加5.7g(56.3mmol)三乙胺，料液澄清后，滴加5.9g(49.2mmol)特戊酰氯，控温-5～0℃，滴毕反应60min，得混酐；
在500ml三口烧瓶中加入100ml二氯甲烷，10.0g(46.2mmol)6-APA，9.3g(92.4mmol)三乙胺，控温30～35℃，搅拌至料液澄清，降温至-5℃，滴加上述步骤制备的混酐，控温-5～0℃，反应1h，然后减压蒸除二氯甲烷，得油状物，向所得油状物中加入20ml丙酮，搅拌10分钟，过滤除去三乙胺盐酸盐，得氟氯西林三乙胺盐丙酮溶液；
将氟氯西林三乙胺盐丙酮溶液加入到500ml三口烧瓶中，然后加入异辛酸钠乙酸乙酯溶液(8.0g异辛酸钠+160ml乙酸乙酯)和1ml水，控温20～25℃，搅拌析晶2h，经过滤、洗涤及烘干得氟氯西林钠一水合物19.8g，纯度99.5％，收率85.5％。

Claims (10)

1.一种氟氯西林钠的制备方法，其特征是，
(1)将起始原料1加入到二氯甲烷中，控温-10～10℃，滴加三乙胺，反应至料液澄清，然后滴加特戊酰氯，滴毕反应0.5～2h，得混酐；所述起始原料1为3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酸；起始原料1、三乙胺和特戊酰氯的摩尔比为1：(1-2)：(1-1.5)；
(2)将6-APA加入到二氯甲烷中，然后加入三乙胺，控温10～40℃，反应至料液澄清，得到6-APA三乙胺盐溶液；所述6-APA与三乙胺摩尔比为1：(1-3)；
(3)向6-APA三乙胺盐溶液中滴加步骤(1)所制备的混酐，控温-10～10℃，滴毕反应0.5～2h，然后减压蒸除二氯甲烷，得油状物；然后向油状物中加入丙酮搅拌并过滤除去三乙胺盐酸盐，得氟氯西林三乙胺盐丙酮溶液；
(4)向氟氯西林三乙胺盐丙酮溶液中加入水和异辛酸钠乙酸乙酯溶液，加毕，控温0～40℃，析晶1～5h，得氟氯西林钠一水合物。
2.如权利要求1所述的一种氟氯西林钠的制备方法，其特征是，所述起始原料1、6-APA、异辛酸钠和水的摩尔比为1：(0.98-1.02)：(1-1.05)：(1-1.2)。
3.如权利要求1或2所述的一种氟氯西林钠的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中，起始原料1、三乙胺和特戊酰氯的摩尔比为1：(1-1.3)：(1-1.2)。
4.如权利要求1或2所述的一种氟氯西林钠的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中，反应温度为-5～0℃。
5.如权利要求1或2所述的一种氟氯西林钠的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中，滴完特戊酰氯后反应时间为0.5～1h。
6.如权利要求1或2所述的一种氟氯西林钠的制备方法，其特征是，所述步骤(2)中，6-APA与三乙胺摩尔比为1:2。
7.如权利要求1或2所述的一种氟氯西林钠的制备方法，其特征是，所述步骤(3)中，反应温度为-5～5℃。
8.如权利要求1或2所述的一种氟氯西林钠的制备方法，其特征是，所述步骤(3)中，滴完混酐后反应时间为1～1.5h。
9.如权利要求1或2所述的一种氟氯西林钠的制备方法，其特征是，所述步骤(4)中，所用乙酸乙酯与步骤(3)中所用丙酮的体积比为(2-10)：1。
10.如权利要求1或2所述的一种氟氯西林钠的制备方法，其特征是，所述步骤(4)中，析晶温度为20～30℃；所述析晶时间为2～3h。
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