CN104193689B

CN104193689B - 一种盐酸厄洛替尼的合成方法

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Publication number: CN104193689B
Application number: CN201410353572.8A
Authority: CN
Inventors: 孟庆伟; 房金海; 曾辉; 刘广志; 王亚坤; 杨帆
Original assignee: Dalian University of Technology
Current assignee: Dalian University of Technology
Priority date: 2014-07-23
Filing date: 2014-07-23
Publication date: 2017-02-08
Anticipated expiration: 2034-07-23
Also published as: CN104193689A

Abstract

本发明涉及药物合成技术领域，涉及一种盐酸厄洛替尼的合成新方法。步骤如下：1)以苯乙酮为起始原料，在混酸中发生硝化反应得到间硝基苯乙酮；2)间硝基苯乙酮与氯化试剂在有机溶剂中发生氯化反应得到1‑氯‑1‑(3‑硝基苯基)乙烯；3)1‑氯‑1‑(3‑硝基苯基)乙烯在有机溶剂及强碱存在下脱氯化氢得到间硝基苯乙炔；4)间硝基苯乙炔通过硝基选择性还原得到间氨基苯乙炔；还原方法为还原剂还原或催化加氢还原；5)间氨基苯乙炔与4‑氯‑6,7‑二‑(2‑甲氧基乙氧基)喹唑啉在有机溶剂中反应得到盐酸厄洛替尼；本发明具有原料廉价易得、生产成本低、操作简便、反应条件温和等优点，适于工业化生产。

Description

一种盐酸厄洛替尼的合成方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，涉及一种盐酸厄洛替尼的合成方法。

背景技术

盐酸厄洛替尼(Erlotinib Hydrochloride)，商品名特罗凯，是由罗氏、奥西生物制药公司及基因泰克制药公司共同开发的一种表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，目前临床上主要用于局部晚期和转移性非小细胞肺癌的治疗。其化学结构如下式所示：

盐酸厄洛替尼的合成主要是通过4-氯-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与间氨基苯乙炔反应得到的。专利US5747498、WO20070606091、CN101463013A等都涉及了4-氯-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的合成方法，但是作为盐酸厄洛替尼的另一关键中间体，间氨基苯乙炔的合成方法报道相对较少，其目前主要通过钯催化偶联的方法来制备：

专利EP2433931、US5902902、CN98808385等均报道了用间卤代硝基苯或间卤代氨基苯在钯催化下与带保护的炔发生偶联反应生成相应的苯炔醇中间体，后经脱保护和还原制得间氨基苯乙炔的方法。但是它们均需要使用昂贵的钯催化剂和保护试剂，使得该方法的生产成本偏高，不适合工业化生产。

发明内容

为克服背景技术的不足，本发明的目的在于提供一种盐酸厄洛替尼的合成新方法。与现有的合成方法相比，该路线具有生产成本低、操作简便、适合工业化生产等优点。

一种盐酸厄洛替尼的合成方法，该合成方法包括如下步骤：

1)以苯乙酮为起始原料，在混酸中发生硝化反应得到间硝基苯乙酮；苯乙酮与硝化试剂的摩尔比为1:1～7；反应温度为-40～50℃；所述混酸选自浓硝酸与浓硫酸、发烟硝酸与浓硫酸、浓硝酸与醋酸、发烟硝酸与醋酸中的一组；硝化试剂为混酸中浓硝酸或发烟硝酸；

2)间硝基苯乙酮与氯化试剂在有机溶剂中发生氯化反应得到1-氯-1-(3-硝基苯基)乙烯，反应温度为25～150℃；间硝基苯乙酮与氯化试剂的摩尔比为1:0.5～10；

3)1-氯-1-(3-硝基苯基)乙烯在有机溶剂及强碱存在下脱氯化氢得到间硝基苯乙炔，反应温度为20～180℃；1-氯-1-(3-硝基苯基)乙烯与强碱的摩尔比为1:1～10；

4)间硝基苯乙炔通过硝基选择性还原得到间氨基苯乙炔；还原方法为还原剂还原或催化加氢还原；还原方法为还原剂还原时，间硝基苯乙炔与还原剂的摩尔比为1:1～10；还原方法为催化加氢还原时，氢气压力为0.1-5MPa，催化剂用量为间硝基苯乙炔的0.1％～50％；

5)间氨基苯乙炔与4-氯-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉在有机溶剂中反应得到盐酸厄洛替尼，反应温度为20～100℃；

盐酸厄洛替尼的合成路线式如下：

所述氯化试剂选自三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷、氯化亚砜、草酰氯中的一种或两种以上混合。

步骤2)中，有机溶剂选自甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烷、二甲亚砜、乙腈、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷中的一种或两种以上混合；反应过程加入缚酸剂，选自三乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶、对二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种或两种以上混合。

步骤3)中，所述的强碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢化钾中的一种或两种以上混合；有机溶剂选自异戊醇、叔戊醇、叔丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇、二氯甲烷、甲苯、二氧六环、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或两种以上混合。

步骤4)中，所述的还原剂为铁粉、锌粉、水合肼、硫化钠、连二亚硫酸钠中的一种或两种以上混合；催化加氢的催化剂为Rany-Ni、Pd/C、Pt/C、Ru/C中的一种或两种以上混合。

步骤5)中，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N- 二甲基乙酰胺中的一种或两种以上混合。

本发明的有益效果是：本发明的合成方法具有原料廉价易得、生产成本低、操作简便、反应条件温和等优点，适于工业化生产。

附图说明

附图是盐酸厄洛替尼的核磁共振氢谱图(1H NMR)。

具体实施方式

下面通过具体的实施例对本发明作进一步阐述，使熟悉本领域的人能了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。

实施例1 间硝基苯乙酮的合成

将400ml浓硫酸加入1000ml反应瓶，滴加180.0g(1.5mol)苯乙酮，将200ml浓硫酸与150ml浓硝酸混合后滴加入体系中，整个过程控制体系温度不超过-5℃，滴加完毕后继续反应20min，TLC检测反应结束。搅拌状态下将体系缓慢倒入大量冰水中，抽滤，滤饼用饱和碳酸钠洗去残余酸后得产物粗品。将粗产物用乙醇重结晶得淡黄色针状晶体220.1g，收率88.9％，含量≥99％。

核磁数据：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.78(s,1H),8.47–8.40(m,1H),8.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H),2.70(s,3H)

实施例2 间硝基苯乙酮的合成

将400ml浓硫酸加入1000ml反应瓶，滴加180.0g(1.5mol)苯乙酮，将120ml浓硫酸与80ml发烟硝酸混合后滴加入体系中，整个过程控制体系温度不超过-10℃，滴加完毕后继续反应10min，TLC检测反应结束。搅拌状态下将体系缓慢倒入大量冰水中，抽滤，滤饼用饱和碳酸钠洗去残余酸后得产物粗品。将粗产物用乙醇重结晶得淡黄色针状晶体223.5g，收率90.3％，含量≥99％。

实施例3 1-氯-1-(3-硝基苯基)乙烯的合成

将132.0g(0.8mol)间硝基苯乙酮、450ml甲苯、31.6g(0.4mol)吡啶加入1000ml反应瓶中，搅拌使原料溶解，室温下缓慢滴加146.9g(0.96mol)三氯氧磷，滴加完毕后升温至115℃反应，TLC检测反应进程。反应结束后，冷却，向体系中加入100ml水。有机层用饱和碳酸钠洗，饱和食盐水洗，干燥浓缩得粗产品，减压蒸馏得淡黄色产品133.2g，收率91.0％，含量≥97％。

核磁数据：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.48(s,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.95(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),5.93(d,J＝2.1Hz,1H),5.70(d,J＝2.0Hz,1H)

实施例4 1-氯-1-(3-硝基苯基)乙烯的合成

将132.0g(0.8mol)间硝基苯乙酮、450ml甲苯、40.4g(0.4mol)三乙胺加入1000ml反应瓶中，搅拌使原料溶解，室温下缓慢滴加244.8g(1.6mol)三氯氧磷，滴加完毕后升温至95℃反应，TLC检测反应进程。反应结束后，冷却，向体系中加入100ml水。有机层用饱和碳酸钠洗，饱和食盐水洗，干燥浓缩得粗产品，减压蒸馏得淡黄色产品126.7g，收率86.5％，含量≥97％。

实施例5 间硝基苯乙炔的合成

将54.9g(0.3mol)1-氯-1-(3-硝基苯基)乙烯、300ml乙醇加入500ml反应瓶中，加入30.2g(0.54mol)氢氧化钾，加热回流反应4h。反应结束后，将体系倒入氯化铵水溶液中，用二氯甲烷萃取，有机层水洗，饱和食盐水洗，干燥浓缩得产物粗品，减压蒸馏得淡黄色产品30.6g，收率69.4％，含量≥99％。

核磁数据：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.38–8.30(m,1H),8.24–8.19(m,1H),7.83–7.76(m,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),3.23(s,1H)

实施例6 间硝基苯乙炔的合成

将54.9g(0.3mol)1-氯-1-(3-硝基苯基)乙烯、300ml叔丁醇加入500ml反应瓶中，加入50.4g(0.45mol)叔丁醇钾，45℃加热反应5h。反应结束后，将体系倒入氯化铵水溶液中，用二氯甲烷萃取，有机层水洗，饱和食盐水洗，干燥浓缩得产物粗品，减压蒸馏得淡黄色产品32.3g，收率73.2％，含量≥99％。

实施例7 间硝基苯乙炔的合成

将54.9g(0.3mol)1-氯-1-(3-硝基苯基)乙烯、300ml叔丁醇加入500ml反应瓶中，加入60.0g(1.5mol)氢氧化钠，加热回流反应10h。反应结束后，将体系倒入氯化铵水溶液中，用二氯甲烷萃取，有机层水洗，饱和食盐水洗，干燥浓缩得产物粗品，减压蒸馏得淡黄色产品31.1g，收率70.5％，含量≥99％。

实施例8 间硝基苯乙炔的合成

将54.9g(0.3mol)1-氯-1-(3-硝基苯基)乙烯、270ml DMF加入500ml反应瓶中，加入8.6g(0.36mol)氢化钠，55℃加热反应5h。反应结束后，将体系倒入氯化铵水溶液中，用二氯甲烷萃取，有机层水洗，饱和食盐水洗，干燥浓缩得产物粗品，减压蒸馏得淡黄色产品34.5g，收率78.3％，含量≥99％。

实施例9 间氨基苯乙炔的合成

将21.8g(0.39mol)还原铁粉、2.8g(0.052mol)NH₄Cl、75ml水加入250ml 反应瓶中，升温至85℃，将19.1g(0.13mol)间硝基苯乙炔溶于50ml乙醇中，缓慢滴加到体系中，85℃反应3h。反应结束后，趁热抽滤，滤饼用乙醇洗涤至无产品附着，滤液减压浓缩，剩余物用二氯甲烷萃取，有机层水洗，饱和食盐水洗，干燥浓缩得黄色粗产品，减压蒸馏得无色透明产品16.1g，收率92.8％，含量≥99％。

核磁数据：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.10(t,J＝7.8Hz,1H),6.90(d,J＝7.6Hz,1H),6.84–6.77(m,1H),6.70–6.63(m,1H),3.67(brs,2H),3.01(s,1H)

实施例10 间氨基苯乙炔的合成

将93.6g(0.39mol)九水合硫化钠、150ml水加入500ml反应瓶中，升温至85℃，将19.1g(0.13mol)间硝基苯乙炔溶于50ml甲醇中，缓慢滴加到体系中，85℃反应5h。反应结束后，冷却，二氯甲烷萃取，有机层水洗，饱和食盐水洗，干燥浓缩得黄色粗产品，减压蒸馏得无色透明产品11.1g，收率73.0％，含量≥99％。

实施例11 盐酸厄洛替尼的合成

将12.5g(0.040mol)4-氯-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉溶于80ml乙醇，然后滴加5.7g(0.049mol)间氨基苯乙炔的异丙醇溶液20ml，加热回流反应5h，TLC检测反应结束，冷却，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，干燥，得厄洛替尼12.8g，收率81.3％，含量≥99％。

核磁数据：¹H NMR(400MHz,MeOD)δ8.62(s,1H),7.95(s,1H),7.87(s,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.48–7.33(m,2H),7.24(s,1H),4.40–4.32(m,4H),3.89–3.83(m,4H),3.56(s,1H),3.46(d,J＝4.4Hz,6H)。

Claims

1.一种盐酸厄洛替尼的合成方法，其特征在于如下步骤：

所述氯化试剂选自三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷、氯化亚砜、草酰氯中的一种或两种以上混合；所述的机溶剂选自甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烷、二甲亚砜、乙腈、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷中的一种或两种以上混合；反应过程加入缚酸剂，选自三乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶、对二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种或两种以上混合；

4)间硝基苯乙炔通过硝基选择性还原得到间氨基苯乙炔；还原方法为还原剂还原，间硝基苯乙炔与还原剂的摩尔比为1:1～10；所述的还原剂为铁粉、锌粉、水合肼、硫化钠、连二亚硫酸钠中的一种或两种以上混合；

盐酸厄洛替尼的合成路线如下：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3)中，所述的强碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢化钾中的一种或两种以上混合；有机溶剂选自异戊醇、叔戊醇、叔丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇、二氯甲烷、甲苯、二氧六环、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或两种以上混合。

3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤5)中，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或两种以上混合。