CN104119333B - 关附胺醇衍生物及其制备方法与医药用途 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了关附胺醇衍生物及其制备方法与医药用途，其为式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，抗肿瘤活性实验结果表明，本发明的关附胺醇衍生物具有抗肿瘤作用，尤其适用于抗肺癌、肝癌、乳腺癌。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及中药关白附中关附胺醇的衍生物及其制备方法与医药用途。
背景技术
C20型二萜生物碱对多种肿瘤细胞的抑制作用与其结构有密切的关系，并非所有位置的取代物都能抑制肿瘤细胞的增殖，有的位置反而促进其增殖。Hetisine型生物碱是C20-二萜生物碱中结构最复杂、数量最多的一类，有广泛的药理活性，比如抗心律失常、抗肿瘤、扩张血管、局麻、杀虫等。中药关白附中主要成分是Hetisine型生物碱，除关附甲素具有抗心律失常活性外，其余化合物的药理活性并未进行系统研究。关附胺醇是关白附药材的主要成分，其具有含量高，得率大，分离纯化过程简便，无毒的优点，在盐酸关附甲素注射液的工业大生产中，关附胺醇多被当做废料丢弃。关附胺醇也是Hetisine型生物碱，其分子为双层刚性结构，上层结构为饱和脂环，下层结构为组合碳链，结构中有四个羟基，极性大，难溶于二氯甲烷而易溶于酸水。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一类关附胺醇衍生物。
本发明的另一目的提供一种上述关附胺醇衍生物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供一种上述关附胺醇衍生物在医药方面的应用。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一类式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1、R2、R3和R4分别独立地为氢、任选取代的烷基甲酰基、任选取代的芳基甲酰基、任选取代的芳乙烯基甲酰基或任选取代的饱和或不饱和烃基，其取代基选自卤素、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、苯基、卤代苯基、烷基苯基、烷氧基苯基或卤代烷基苯基；
并且R1、R2、R3和R4不同时为氢。
本发明式(I)化合物的结构也可以用式(II)表示，
在式(II)中各虚线均代表化学键。
在一种优选方案中，本发明式(I)和式(II)中的R1、R2、R3和R4分别独立地为氢、任选取代的C1-6烷基甲酰基、任选取代的苯基甲酰基、任选取代的苯乙烯基甲酰基或任选取代的C1-6烷基，并且R1、R2、R3和R4不同时为氢。
在另一种优选方案中，R1、R2、R3和R4分别独立地为氢、任选取代的C1-4烷基甲酰基、任选取代的苯基甲酰基、任选取代的苯乙烯基甲酰基或任选取代的C1-4烷基，并且R1、R2、R3和R4不同时为氢。
R1、R2、R3和R4中各基团的取代基(即任选取代所指的取代基)可以选自卤素、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-4烯基、苯基、卤代苯基、C1-6烷基苯基、C1-6烷氧基苯基或C1-6卤代烷基苯基；进一步的，取代基可以选自氯、溴、硝基、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷基、C2-4烯基、苯基、卤代苯基、C1-2烷基苯基、C1-2烷氧基苯基或卤代C1-2烷基苯基。更进一步的，取代基可以选自氯、溴、硝基、甲氧基、三氟甲基、乙烯基等。当取代基与苯基相连时，各取代基优选位于苯基的对位或间位。
在一种优选方案中，R1、R2、R3和R4均为C1-4烷基甲酰基。
在另一种优选方案中，R1为氢、任选取代的苯基甲酰基或任选取代的苯乙烯基甲酰基，其取代基选自卤素或C1-4烷氧基；R2为氢、任选取代的苯基甲酰基或任选取代的苯乙烯基甲酰基，其取代基选自卤素、硝基、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基；R3为氢、任选取代的苯基甲酰基或任选取代的苯乙烯基甲酰基，其取代基选自卤素、硝基、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基；R4为氢；并且R1、R2、R3和R3不同时为氢，更优选R1、R2和R3不同时为氢，进一步的，R2和R3不为氢而R1和R4为氢，或R1和R2不为氢而R3和R4为氢，或R1、R2和R3不为氢而R4为氢。
在一种方案中，R2和R3分别为任选取代的苯基甲酰基或任选取代的苯乙烯基甲酰基，R1和R4为氢；或者R1、R2和R3分别为任选取代的苯基甲酰基或任选取代的苯乙烯基甲酰基，R4为氢；或者R1和R2分别为任选取代的苯基甲酰基或任选取代的苯乙烯基甲酰基，R3和R4为氢。
在另一种方案中，R1和R4为氢；R2为氢或任选取代的C1-6烷基，其取代基选自卤素或C2-4烯基；R3为任选取代的C1-6烷基，其取代基选自卤素、C2-4烯基、苯基、卤代苯基、C1-2烷基苯基、C1-2烷氧基苯基或C1-2卤代烷基苯基。
在一种方案中，R1和R4为氢；R2和R3分别为任选取代的C1-6烷基，其取代基选自卤素、C2-4烯基、苯基、卤代苯基、C1-2烷基苯基、C1-2烷氧基苯基或C1-2卤代烷基苯基。
本发明提供了一些涉及的具体化合物，选自：
本发明的关附胺醇衍生物的半合成，包括取关附胺醇经常规酰化或醚化反应制备。
可以采用关附胺醇(简称GFAA)经过酰化制备本发明的关附胺醇衍生物。
一种方法是：采用酸酐为酰化试剂，对甲苯磺酸为催化剂，加热条件下使关附胺醇进行反应。
另一种方法是：以吡啶为溶剂和催化剂或以THF为溶剂以吡啶为催化剂，使关附胺醇与苯甲酰化试剂在加热条件下进行反应，
第三种方法是：关附胺醇经成醚反应制备式(I)所示的化合物。具体可采用经典的Williamson反应，以DMF为溶剂，卤代烃为烃基化试剂，在强碱条件下进行反应。
本发明中的“烷基”表示1-20个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(本申请书中提到的数字范围，例如“1-20”，是指该基团，此时为烷基，可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括20个碳原子)。含1－4个碳原子的烷基称为低级烷基。当低级烷基没有取代基时，称其为未取代的低级烷基。更优选的是，烷基是有1-10个碳原子的中等大小的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。最好是，烷基为有1-4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。
本发明中的“甲酰基”是指HC(＝O)-基团，“烷基甲酰基”是指“烷基-C(＝O)-”基团，“芳基甲酰基”是指“芳基-C(＝O)-”基团。“C1-6烷基甲酰基”是指烷基甲酰基且烷基取代基的碳原子数为1-6。
本发明中的“烃基”是指只含碳、氢两种原子的官能团，它可以为饱和的(如烷基)，也可以为不饱和的(如烯基或炔基)。如无明确限定，其碳原子数一般为1-20个，包括直链和支链。在一种优选条件下，其碳原子数一般为1-6个，进一步可以为1-4个或1-2个。
本发明中的“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
本发明中的“烷氧基”是指“烷基-O-”基团。
本发明中的“卤代烷基”是指烷基中的一个或多个氢原子被卤素所取代的基团，例如具有一个或多个卤素取代基的甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。
本发明中的“卤代烷氧基”是指烷氧基中的一个或多个氢原子被卤素所取代的基团，例如具有一个或多个卤素取代基的甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。
本发明中的“烯基”表示2-20个碳原子的含有一个或多个C＝C双键的不饱和的脂烃基，包括直链和支链基团。含2-4或2-6个碳原子的烯基称为低级烯基，例如乙烯基、丙烯基、烯丙基等。
本发明中的“卤代苯基、烷基苯基、烷氧基苯基或卤代烷基苯基”是指苯环上具有相应取代基的基团，其中各取代基的位点可根据具体情况进行调整。“C1-6烷基苯基”是指烷基苯基且烷基取代基的碳原子数为1-6。
本发明中的“任选取代的”表示“取代”或“未取代”两种情形。
本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐可应用于制备抗肿瘤药物方面，特别是适用于肺癌、肝癌或乳腺癌方面。关附胺醇衍生物抗肿瘤活性实验结果表明：本发明的关附胺醇衍生物具有抗肿瘤作用，尤其适用于抗肺癌、肝癌、乳腺癌。其中AA-Ac5、7、13及AA-Et5对A549、HepG-2、MCF-7三种细胞株的生长均有适当的抑制作用，表明它们可能具有一定的广谱抑制肿瘤细胞生长作用；AA-Ac7对A549的抑制效果优于另外3种细胞，AA-Ac13对MCF-7的抑制效果优于另外3种细胞，其余大多数化合物尤其是AA-Ac8与AA-Ac10对HepG-2的抑制效果更佳，表明此类化合物可能具有细胞选择抑制作用。
具体实施方式
以下各例所用有机溶剂及化学试剂均为市售，除特别说明外，在使用前未经过进一步处理(表2-1)，柱色谱硅胶100～200目、200～300目、400目(青岛海洋化工厂产品)、中性氧化铝(上海市陆都化学试剂厂)、硅藻土(汕头市西陇化工厂有限公司)、薄层色谱硅胶GF254(烟台化工研究所)、Sephadex LH-20(Pharmacia公司)。实验中所用关附胺醇是从关白附药材中分离得到，纯度经HPLC检测。
实施例一、原料关附胺醇的取得
1、取关白附药材粉末8Kg，95％乙醇冷浸提取3次(10L×3，72h×3)。合并提取液，浓缩至无醇味，得到总浸膏(600g)用1000ml1mol/L盐酸捏溶后乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取部分浓缩得非生物碱部位浸膏4.6g；酸水层经氨水碱化调至pH＝9，乙酸乙酯萃取得总生物碱部位40g；水层用氢氧化钠调至pH＝14，正丁醇萃取，得正丁醇部位103g。总生物碱部位经碱化硅胶(400目)柱色谱分离，氯仿-甲醇(20:1→15:1)梯度洗脱，SephadexLH-20(氯仿-甲醇)柱层析、ODS(甲醇-水)柱色谱得到化合物关附甲素(简称GFA)(47mg)、关附壬素(简称GFI)(3.2g)；正丁醇部位室温久置后析晶，结晶通过溶剂法及重结晶法得到化合物Hetisine(1.7g)，溶液减压回收正丁醇得发泡物，用乙醇反复重结晶得到化合物关附胺醇(简称GFAA)(158mg)。
2、关附胺醇是盐酸关附甲素注射液工业大生产中的废料，经常规方式纯化后可用于本发明。
实施例二、关附胺醇衍生物的制备
2,11,13,14-四乙酰关附胺醇(AA-Ac1)
称取GFAA(200mg,0.58mmol)和对甲苯磺酸(50mg)加入到5mL乙酸酐中，65℃下搅拌，TLC监测反应，1.5小时后反应结束，反应液中加入30mL水，加热搅拌30min，使过量的乙酸酐完全分解，用饱和Na2CO3溶液调至pH＝9，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并乙酸乙酯层，水洗涤(50mL×2)，饱和NaCl溶液洗涤(50mL×2)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯得白色固体，后经中性氧化铝柱层析(乙酸乙酯)分离得白色方晶，干燥后称重得产物116mg(39.1％)。
碘化铋钾反应呈阳性；ESI-MS：m/z514[M+H]+,分子量为513。1HNMR(CDCl3,500MHz):δ0.94(3H,s,H-18),1.45(1H,s,H-5),1.96-2.10(12H,m,-OCOCH 3×4),2.43(1H,d,J＝11.7Hz,H-19β),3.10(1H,br.s,H-6),4.08(1H,s,H-20),4.76(1H,s,H-17a),4.93(1H,m,H-17b),4.97(1H,s,H-13),5.04(1H,d,J＝9.0Hz,H-11),5.10(1H,br.s,H-2)。
2,11,13,14-四丙酰关附胺醇(AA-Ac2)
称取GFAA(200mg,0.58mmol)和50mg对甲苯磺酸加入5mL丙酸酐中，65℃下搅拌，TLC监测反应，3小时后反应结束，反应液中加入30mL水，继续搅拌30min，使过量的丙酸酐分解，用饱和Na2CO3溶液调至pH＝9，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并乙酸乙酯层，水洗涤(50mL×2)，饱和NaCl溶液洗涤(50mL×2)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯得黄色固体，后经中性氧化铝柱层析(乙酸乙酯)分离得黄色粉末，干燥后称重得产物127mg(38.5％)。
碘化铋钾反应呈阳性；ESI-MS：m/z570[M+H]+,分子量为569。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ0.90(3H,s,H-18),0.94(12H,m,-OCOCH2CH 3×4),1.49(1H,s,H-5),2.11-2.35(8H,m,-OCOCH 2CH3×4),2.48(1H,d,J＝11.7Hz,H-19β),3.09(1H,brs,H-6),4.09(1H,s,H-20),4.76(1H,s,H-17a),4.95(2H,m,H-13,H-17b),5.04(1H,d,J＝14.9Hz,H-11),5.11(1H,br.s,H-2)。
2,11,13,14-四异丁酰关附胺醇(AA-Ac3)
称取GFAA(200mg,0.58mmol)和50mg对甲苯磺酸加入5mL异丁酸酐中，75℃下搅拌，TLC监测反应，4小时后反应结束，往反应液中加入30mL水，继续搅拌30min，使过量的异丁酸酐完全分解，用饱和Na2CO3溶液调至pH＝9，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并乙酸乙酯层，水洗涤(50mL×2)，饱和NaCl洗涤(50mL×2)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯得黄色固体，后经中性氧化铝柱层析(乙酸乙酯)分离得黄色粉末，干燥后称重得产物108mg(30.4％)。
碘化铋钾反应呈阳性；ESI-MS：m/z626[M+H]+，分子量为625。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ0.99(3H,s,H-18),1.11(4H,m,-OCOCH(CH 3)2),1.13(8H,m,-OCOCH(CH 3)2),1.17(8H,m,-OCOCH(CH 3)2),1.19(4H,m,-OCOCH(CH 3)2),1.59(1H,s,H-5),2.54(4H,m,-OCOCH(CH3)2×4),2.87(1H,d,J＝12.1Hz,H-19β),3.19(1H,d,J＝12.9Hz,H-19α),3.45(1H,s,H-6),4.78(1H,s,H-17a),4.98(1H,s,H-17b),5.06(2H,m,H-13,H-20),5.14(2H,br.s,H-2,H-11)。
13-苯甲酰-2,11,14-三羟基关附胺醇(AA-Ac4)
称取GFAA(200mg,0.58mmol)溶于30mL无水四氢呋喃中，加入苯甲酰氯(538μL,4.63mmol)和无水吡啶(187μL,2.32mmol)，于65℃回流搅拌反应10小时，TLC显示GFAA已反应完全，减压蒸除四氢呋喃后加入30mL水，用饱和Na2CO3溶液调至pH＝9，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并乙酸乙酯层，水洗涤(50mL×2)，饱和NaCl洗涤(50mL×2)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯得白色固体，后经碱化硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)分离得白色粉末，干燥后称重得产物59.7mg(22.6％)。
碘化铋钾反应呈阳性；ESI-MS：m/z450[M+H]+,分子量为449。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ0.95(3H,s,H-18),1.53(1H,s,H-5),2.47(1H,d,J＝12.0Hz,H-19β),3.19(1H,br.s,H-6),4.18-4.26(3H,m,H-2,H-11,H-13),4.72(1H,s,H-17a),4.90(1H,s,H-17b),7.42(2H,t,J＝7.4Hz,Ar-H),7.54(1H,t,J＝7.1Hz,Ar-H),8.02(2H,d,J＝7.80Hz,Ar-H)。
11,13-二苯甲酰-2,14-二羟基关附胺醇(AA-Ac5)
称取GFAA(200mg,0.58mmol)溶于5mL无水吡啶中，加入苯甲酰氯(269μL,2.32mmol)，75℃搅拌反应4小时，TLC显示GFAA已反应完全，反应液中加入30mL水，用饱和Na2CO3溶液调至pH＝9，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并乙酸乙酯层，水洗涤(50mL×2)，饱和NaCl洗涤(50mL×2)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯得白色固体，后经碱化硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)分离得白色粉末，干燥后称重得产物119mg(37.1％)。
碘化铋钾反应呈阳性；ESI-MS：m/z554[M+H]+,分子量为553。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ0.94(3H,s,H-18),1.57(1H,s,H-5),2.01(1H,dd,J＝13.9,3.0Hz,H-15α),2.22(1H,d,J＝17.8Hz,H-19β),2.32(1H,d,J＝17.8Hz,H-19α),3.23(1H,br.s,H-6),3.93(2H,m,H-2,H-20),4.88(1H,s,H-17a),5.10(1H,s,H-17b),5.43(2H,m,H-11,H-13),7.15(2H,t,J＝7.8Hz,Ar-H),7.45(3H,t,J＝7.7Hz,Ar-H),7.61(1H,t,J＝7.4Hz,Ar-H),7.74(2H,d,J＝7.4Hz,Ar-H),8.39(2H,d,J＝7.5Hz,Ar-H)。
13-对氯苯甲酰-2,11,14-三羟基关附胺醇(AA-Ac6)
称取GFAA(200mg,0.58mmol)溶于30mL无水四氢呋喃，加入4-氯苯甲酰氯(565μL,4.45mmol)和无水吡啶(187μl,2.32mmol)，于65℃回流搅拌反应10小时，TLC显示GFAA已反应完全，减压蒸除四氢呋喃后加入30mL纯净水，用饱和Na2CO3溶液调至pH＝9，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并乙酸乙酯层，水洗涤(50mL×2)，饱和NaCl洗涤(50mL×2)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯得白色固体，后经碱化硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)分离得白色粉末，干燥后称重得产物56.5mg(20.1％)。
碘化铋钾反应呈阳性；ESI-MS：m/z484[M+H]+,分子量为483。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ0.96(3H,s,H-18),1.57(1H,s,H-5),2.01(1H,dd,J＝13.9,3.0Hz,H-15α),2.46(1H,d,J＝12.1Hz,H-19β),2.64(1H,d,J＝2.7Hz,H-12),2.86(1H,d,J＝15.2Hz,H-19α),3.17(2H,m,H-6,H-20),4.19(3H,m,H-2,H-11,H-13),4.73(1H,s,H-17a),4.91(1H,s,H-17b),5.43(2H,m,H-11,H-13),7.40(2H,dd,J＝11.0,9.2Hz,Ar-H),7.95(2H,dd,J＝10.3,8.4Hz,Ar-H)。
2,11-二对氯苯甲酰-13,14-二羟基关附胺醇(AA-Ac7)
称取GFAA(200mg,0.58mmol)溶于5mL无水吡啶，加入4-氯苯甲酰氯(294μL,2.32mmol)，于75℃搅拌反应7小时，TLC显示GFAA已反应完全后加入30mL纯净水，用饱和Na2CO3溶液调至pH＝9，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并乙酸乙酯层，水洗涤(50mL×2)，饱和NaCl洗涤(50mL×2)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯得白色固体，后经碱化硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)分离得白色粉末，干燥后称重得产物19.4mg(5.2％)。
碘化铋钾反应呈阳性；ESI-MS：m/z622[M+H]+,分子量为621。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ1.03(3H,s,H-18),1.62(1H,s,H-5),2.16(1H,s,H-9),2.32(1H,d,J＝8.9Hz,H-15α),2.62(1H,d,J＝12.0Hz,H-19β),2.55(1H,s,H-12),3.03(1H,d,J＝12.1Hz,H-19α),3.67(1H,s,H-20),4.11(1H,br.s,H-13),4.78(1H,s,H-17a),4.93(1H,s,H-17b),5.15(1H,s,H-2),5.42(1H,d,J＝8.8Hz,H-11),7.46(2H,t,J＝8.2Hz,Ar-H),7.98(2H,t,J＝8.2Hz,Ar-H)。
2,11-二对氯苯甲酰-13,14-二羟基关附胺醇(AA-Ac8)
称取GFAA(200mg,0.58mmol)溶于5mL无水吡啶，加入4-氯苯甲酰氯(294μL,2.32mmol)，于75℃搅拌反应7小时，TLC显示GFAA已反应完全后加入30mL纯净水，用饱和Na2CO3溶液调至pH＝9，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并乙酸乙酯层，水洗涤(50mL×2)，饱和NaCl洗涤(50mL×2)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯得白色固体，后经碱化硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:3)分离得白色粉末，干燥后称重得产物129mg(35.8％)。
碘化铋钾反应呈阳性；ESI-MS：m/z622[M+H]+，分子量为621。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ0.99(3H,s,H-18),1.58(1H,s,H-5),2.23(1H,d,J＝17.6Hz,H-15β),2.32(1H,d,J＝18.1Hz,H-15α),2.58(1H,d,J＝11.8Hz,H-19β),3.22(1H,s,H-12),3.28(1H,d,J＝11.6Hz,H-19α),3.17(2H,m,H-6,H-20),3.98(2H,m,H-2,H-20),4.89(1H,s,H-17a),5.11(1H,s,H-17b),5.40(2H,m,H-11,H-13),7.09(2H,d,J＝8.5Hz,Ar-H),7.45(2H,d,J＝8.5Hz,Ar-H),7.57(2H,d,J＝8.5Hz,Ar-H),8.40(2H,d,J＝8.5Hz,Ar-H)。
13-间氯苯甲酰-2,11,14-三羟基关附胺醇(AA-Ac9)
称取GFAA(200mg,0.58mmol)溶于5mL无水吡啶中，加入间氯苯甲酰氯149μL,1.16mmol)，75℃下搅拌反应3小时，TLC显示GFAA已反应完全，减压除去四氢呋喃后加入30mL水，用饱和Na2CO3溶液调至pH＝9，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并乙酸乙酯层，水洗涤(50mL×2)，饱和NaCl洗涤(50mL×2)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯得白色固体，后经碱化硅胶柱层析(乙酸乙酯：甲醇＝5:1)分离得白色粉末，干燥后称重得产物65.8mg(23.2％)。
碘化铋钾反应呈阳性；ESI-MS：m/z484[M+H]+,分子量为483。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ0.97(3H,s,H-18),1.56(1H,s,H-5),2.57(1H,d,J＝11.6Hz,H-19β),2.68(1H,s,H-12),3.21(1H,br.s,H-6),3.30(1H,d,J＝11.7Hz,H-19α),3.93(1H,s,H-20),4.00(1H,br.s,H-2),4.14(1H,br.s,H-13),4.78(1H,s,H-17a),4.94(1H,s,H-17b),5.36(1H,d,J＝8.9Hz,H-11),7.40(1H,d,J＝7.8Hz,Ar-H),7.53(1H,d,J＝7.9Hz,Ar-H),7.97(1H,d,J＝7.7Hz,Ar-H),8.04(1H,s,Ar-H)。
11,13-二对溴苯甲酰-2,14-二羟基关附胺醇(AA-Ac10)
称取GFAA(200mg,0.58mmol)溶于5mL无水吡啶中，加入对溴苯甲酰氯(508mg,2.32mmol)，75℃下搅拌反应10小时，TLC显示GFAA已反应完全后向反应液中加入30mL水，用饱和Na2CO3溶液调至pH＝9，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并乙酸乙酯层，水洗涤(50mL×2)，饱和NaCl洗涤(50mL×2)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯得白色固体，后经中性氧化铝柱层析(丙酮:石油醚＝1:4)分离得白色粉末，干燥后称重得产物79.3mg(19.2％)。
碘化铋钾反应呈阳性；ESI-MS：m/z712[M+H]+,分子量为711。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ1.00(3H,s,H-18),1.58(1H,s,H-5),1.99(1H,dd,J＝13.8,3.3Hz,H-15α),2.59(1H,d,J＝12.1Hz,H-19β),2.97(1H,d,J＝2.2Hz,H-12),3.22(1H,s,H-6),3.28(1H,d,J＝15.2Hz,H-19α),3.96(1H,s,H-20),4.00(1H,br.s,H-2),4.90(1H,s,H-17a),5.11(1H,s,H-17b),5.40(2H,m,H-11,H-13),7.26(2H,d,J＝7.5Hz,Ar-H),7.48(2H,d,J＝8.5Hz,Ar-H),7.61(2H,d,J＝8.5Hz,Ar-H),8.33(2H,d,J＝8.5Hz,Ar-H)。
11,13-二对硝基苯甲酰-2,14-二羟基关附胺醇(AA-Ac11)
称取GFAA(200mg,0.58mmol)溶于5mL无水吡啶中，加入对硝基苯甲酰氯(210mg,1.16mmol)，75℃下搅拌反应9小时，TLC显示GFAA已反应完全后向反应液中加入30mL水，用饱和Na2CO3溶液调至pH＝9，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并乙酸乙酯层，水洗涤(50mL×2)，饱和NaCl洗涤(50mL×2)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯得白色固体，后经中性氧化铝柱层析(丙酮：石油醚＝1:2)分离得白色粉末，干燥后称重得产物61.7mg(21.6％)。
碘化铋钾反应呈阳性；ESI-MS：m/z644[M+H]+，分子量为643。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ1.00(3H,s,H-18),1.59(1H,s,H-5),2.01(1H,m,H-15α),2.60(1H,d,J＝12.2Hz,H-19β),2.83(1H,d,J＝13.2Hz,H-19α),3.01(1H,s,H-12),3.27(1H,s,H-6),3.96(1H,s,H-20),4.01(2H,br.s,H-2,H-20),4.91(1H,s,H-17a),5.12(1H,s,H-17b),5.42(2H,m,H-11,H-13),7.78(2H,d,J＝8.6Hz,Ar-H),7.90(2H,d,J＝8.5Hz,Ar-H),8.28(2H,d,J＝8.6Hz,Ar-H),8.65(2H,d,J＝8.6Hz,Ar-H)。
2,11,13-三对甲氧基苯甲酰-14-羟基关附胺醇(AA-Ac12)
称取GFAA(200mg,0.58mmol)溶于5mL无水吡啶中，加入对甲氧基苯甲酰氯(392μL,2.89mmol)，75℃下搅拌反应10小时，TLC显示GFAA已反应完全后向反应液中加入30mL水，用饱和Na2CO3溶液调至pH＝9，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并乙酸乙酯层，水洗涤(50mL×2)，饱和NaCl洗涤(50mL×2)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯得黄色固体，后经中性氧化铝柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝2:3)分离得黄色粉末，干燥后称重得产物83.2mg(23.4％)。
碘化铋钾反应呈阳性；ESI-MS：m/z748[M+H]+,分子量为747。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ0.95(3H,s,H-18),2.04(1H,s,H-9),2.70(1H,s,H-12),3.20(1H,s,H-6),3.31(1H,d,J＝11.9Hz,H-19α),3.87(3H,s,Ar-OCH 3),3.93(6H,d,J＝2.5Hz,Ar-OCH 3×2),4.14(1H,br.s,H-20),4.47(1H,s,H-13),4.78(1H,s,H-17a),4.93(1H,s,H-17b),5.24(1H,br.s,H-2),5.41(1H,d,J＝8.8Hz,H-11),6.95(4H,t,J＝8.9Hz,Ar-H),7.07(2H,d,J＝7.6Hz,Ar-H),8.03(4H,m,Ar-H),8.12(2H,d,J＝7.9Hz,Ar-H)。
11,13-二对甲氧基苯甲酰-2,14-二羟基关附胺醇(AA-Ac13)
称取GFAA(200mg,0.58mmol)溶于5mL无水吡啶中，加入对甲氧基苯甲酰氯(392μL,2.89mmol)，75℃下搅拌反应10小时，TLC显示GFAA已反应完全后向反应液中加入30mL水，用饱和Na2CO3溶液调至pH＝9，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并乙酸乙酯层，水洗涤(50mL×2)，饱和NaCl洗涤(50mL×2)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯得黄色固体，后经中性氧化铝柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝2:3)分离得黄色粉末，干燥后称重得产物51.1mg(14.3％)。
碘化铋钾反应呈阳性；ESI-MS：m/z614[M+H]+，分子量为613。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ1.01(3H,s,H-18),2.03(1H,s,H-9),2.57(1H,s,H-12),2.60(1H,d,J＝12.1Hz,H-19β),3.10(1H,d,J＝12.0Hz,H-19α),3.22(1H,s,H-6),3.85(6H,d,J＝4.6Hz,-OCH 3×2),3.88(1H,s,H-20),4.12(1H,br.s,H-13),4.74(1H,s,H-17a),4.91(1H,s,H-17b),5.14(1H,br.s,H-2),5.39(1H,d,J＝8.9Hz,H-11),6.95(4H,m,Ar-H),8.00(4H,dd,J＝8.7,7.0Hz,Ar-H)。
13-间三氟甲烷苯甲基-2,11,14-三羟基关附胺醇(AA-Ac14)
称取GFAA(100mg,0.29mmol)溶于5mL无水吡啶中，加入3-三氟甲基苯甲酰氯(85μL,0.58mmol)，75℃下搅拌反应2小时，TLC显示GFAA已反应完全后向反应液中加入30mL水，用饱和Na2CO3溶液调至pH＝9，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并乙酸乙酯层，水洗涤(50mL×2)，饱和NaCl洗涤(50mL×2)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯得白色固体，后经碱化硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)分离得白色粉末，干燥后称重得产物69.7mg(46.1％)。
碘化铋钾反应呈阳性；ESI-MS：m/z688[M+H]+，分子量为687。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ1.07(3H,s,H-18),1.64(1H,s,H-5),2.51(1H,s,H-12),2.62(1H,d,J＝12.1Hz,H-19β),3.00(1H,d,J＝12.0Hz,H-19α),3.19(1H,s,H-6),3.70(1H,s,H-20),4.14(1H,d,J＝8.9Hz,H-11),4.30(1H,br.s,H-2),4.69(1H,s,H-17a),4.89(1H,s,H-17b),5.41(1H,br.s,H-13),7.64(1H,t,J＝7.7Hz,Ar-H),7.81(1H,d,J＝7.5Hz,Ar-H),8.20(1H,d,J＝7.6Hz,Ar-H),8.32(1H,s,Ar-H)。
11,13-二间三氟甲烷苯甲基-2,14-二羟基关附胺醇(AA-Ac15)
称取GFAA(200mg,0.58mmol)溶于5mL无水吡啶中，加入3-三氟甲基苯甲酰氯(856μL,5.79mmol)，75℃下搅拌反应6小时，TLC显示GFAA已反应完全后向反应液中加入30mL水，用饱和Na2CO3溶液调至pH＝9，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并乙酸乙酯层，水洗涤(50mL×2)，饱和NaCl洗涤(50mL×2)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯得白色固体，后经中性氧化铝柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)分离得白色粉末，干燥后称重得产物76.9mg(19.3％)。
碘化铋钾反应呈阳性；ESI-MS：m/z688[M+H]+，分子量为687。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ1.07(3H,s,H-18),1.64(1H,s,H-5),2.94(1H,d,J＝14.5Hz,H-19β),2.99(1H,s,H-12),3.21(1H,s,H-6),3.31(1H,d,J＝11.9Hz,H-19α),4.02(2H,br.s,H-2,H-20),4.91(1H,s,H-17a),5.12(1H,s,H-17b),5.41(1H,d,J＝9.0Hz,H-11),5.49(1H,br.s,H-13),7.19(1H,t,J＝7.8Hz,Ar-H),7.58(1H,t,J＝7.8Hz,Ar-H),7.69(1H,d,J＝7.6Hz,Ar-H),7.78(1H,d,J＝7.7Hz,Ar-H),7.85(1H,d,J＝7.6Hz,Ar-H),8.06(1H,s,Ar-H),8.57(1H,d,J＝7.9Hz,Ar-H),8.73(1H,s,Ar-H)。
13-肉桂酰-2,11,14-三羟基关附胺醇(AA-Ac16)
称取GFAA(200mg,0.58mmol)溶于5mL吡啶中，加入肉桂酰氯(482.31mg,2.89mmol)，75℃下搅拌反应6小时，TLC显示GFAA已反应完全后向反应液中加入30ml水，用饱和Na2CO3溶液调至pH＝9，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并乙酸乙酯层，水洗涤(50mL×2)，饱和NaCl洗涤(50mL×2)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯得白色固体，后经中性氧化铝柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)分离得白色粉末，干燥后称重得产物66.3mg(23.9％)。
碘化铋钾反应呈阳性；ESI-MS：m/z736[M+H]+，分子量为735。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ0.97(3H,s,H-18),1.56(1H,s,H-5),2.69(1H,m,H-12),2.92(1H,d,J＝11.9Hz,H-19β),3.21(1H,d,J＝14.7Hz,H-19α),4.17(1H,br.s,H-6),4.26(2H,m,H-2,H-20),4.69(1H,s,H-13)4.76(1H,s,H-17a),4.90(1H,s,H-17b),5.29(1H,d,J＝8.7Hz,H-11),6.56(1H,d,J＝16.0Hz,ArCHCHCO-),6.44(1H,d,J＝15.9Hz,ArCHCHCO-),6.56(1H,d,J＝16.0Hz,ArCHCHCO-),7.31(3H,m,Ar-H),7.37(6H,m,Ar-H),7.41(3H,m,Ar-H),7.43(3H,m,Ar-H),7.52(3H,m,Ar-H),7.58(1H,m,ArCHCHCO-),7.70(1H,d,J＝16.0Hz,ArCHCHCO-),7.80(1H,d,J＝16.0Hz,ArCHCHCO-)。
11,13-二乙醚-2,14-二羟基关附胺醇(AA-Et1)
称取GFAA(300mg,0.87mmol)和30mg四丁基溴化铵(TBAB)溶于30mL无水DMF中，冰浴搅拌下加入NaH(139mg,3.47mmol)，1小时后缓慢滴加溴乙烷(164μL,2.17mmol)，室温下搅拌反应6小时，TLC显示GFAA已反应完全，将反应液倾入15mL冰水中淬灭，乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并乙酸乙酯层，水洗涤(50mL×2)，饱和NaCl洗涤(50mL×2)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯得白色固体，后经碱化硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)分离得白色粉末，干燥后称重得产物84.6mg(24.1％)。
碘化铋钾反应呈阳性；ESI-MS：m/z402[M+H]+，分子量为401。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ0.97(3H,s,H-18),1.15(3H,t,J＝6.9Hz,-OCH2CH 3),1.21(3H,t,J＝6.9Hz,-OCH2CH 3),2.51(1H,d,J＝11.7Hz,H-19β),3.04(1H,br.d,J＝15.8Hz,H-12),3.09(1H,br.s,H-6),3.20(1H,d,J＝11.7Hz,H-19α),3.38(1H,m,H-2),3.45(1H,m,-OCH 2CH3),3.68(1H,m,-OCH 2CH3),3.72(1H,s,H-20),3.74(1H,s,H-11),4.17(1H,s,H-13),4.68(1H,s,H-17a),4.84(1H,s,H-17b)。
11-丙醚-2,13,14-三羟基关附胺醇(AA-Et2)
称取GFAA(200mg,0.58mmol)和20mg TBAB溶于20mL无水DMF中，冰浴搅拌下加入NaH(139mg,3.47mmol)，1小时后缓慢滴加溴乙烷(117μL,1.45mmol)，室温下搅拌反应5小时，60℃加热搅拌反应5小时，TLC显示GFAA已反应完全，将反应液倾入15mL冰水中淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并乙酸乙酯层，水洗涤(50mL×2)，饱和NaCl洗涤(50mL×2)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯得白色固体，后经碱化硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)分离得白色粉末，干燥后称重得产物28.7mg(12.9％)。
碘化铋钾反应呈阳性；ESI-MS：m/z388[M+H]+，分子量为387。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ0.94(3H,t,J＝7.4Hz,-OCH2CH2CH 3),1.00(3H,s,H-18),1.48(1H,s,H-5),1.65(2H,m,-OCH2CH 2CH3),2.56(1H,d,J＝11.7,H-19α),2.90(1H,d,J＝15.6,H-19β),3.16(1H,br.s,H-12),3.49(1H,s,H-20),3.31(2H,m,-OCH 2CH2CH3),3.46(1H,m,H-6),3.84(2H,m,H-2,H-11),4.01(1H,d,H-20),4.18(1H,br.s,H-11),4.69(1H,s,H-17a),4.89(1H,s,H-17b)。
13-丙醚-2,11,14-三羟基关附胺醇(AA-Et3)
称取GFAA(200mg,0.58mmol)和20mg TBAB溶于20mL无水DMF中，冰浴搅拌下加入NaH(139mg,3.47mmol)，1小时后缓慢滴加溴乙烷(117μL,1.45mmol)，室温下搅拌反应5小时，60℃加热搅拌反应5小时，TLC显示GFAA已反应完全，将反应液倾入15mL冰水中淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并乙酸乙酯层，水洗涤(50mL×2)，饱和NaCl洗涤(50mL×2)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯得白色固体，后经碱化硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)分离得白色粉末，干燥后称重得产物62.6mg(28.7％)。
碘化铋钾反应呈阳性；ESI-MS：m/z388[M+H]+,分子量为387。1H-NMR(CDCl3,500MHz):δ0.94(3H,t,J＝7.4Hz,-OCH2CH2CH 3),1.00(3H,s,H-18),1.48(1H,s,H-5),1.65(2H,m,-OCH2CH 2CH3),2.43(1H,d,J＝11.8,H-19α),2.54(1H,d,J＝10.3,H-19β),2.65(1H,d,J＝2.7,H-12),3.11(1H,br.s,H-6),3.49(1H,s,H-20),3.63(2H,m,-OCH 2CH2CH3),3.73(1H,d,J＝2.2Hz,H-11),3.83(1H,d,H-11),4.19(1H,br.s,H-13),4.69(1H,s,H-17a),4.88(1H,s,H-17b)。
11,13-二丙烯醚-2,14-二羟基关附胺醇(AA-Et4)
称取GFAA(100mg,0.29mmol)和10mg TBAB溶于20mL无水DMF中，冰浴搅拌下加入NaH(46.3mg,1.16mmol)，1小时后缓慢滴加3-溴丙烯(49μL,0.58mmol)，室温下搅拌反应6小时，TLC显示GFAA已反应完全，将反应液倾入15mL冰水中淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并乙酸乙酯层，水洗涤(50mL×2)，饱和NaCl洗涤(50mL×2)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯得白色固体，后经碱化硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)分离得白色粉末，干燥后称重得产物24.4mg(19.5％)。
碘化铋钾反应呈阳性；ESI-MS：m/z426[M+H]+，分子量为425。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ0.99(3H,s,H-18),1.49(1H,s,H-5),2.12(1H,brd,J＝17.7Hz,H-15α),2.57(1H,d,J＝11.7Hz,H-19β),2.77(1H,d,J＝2.7Hz,H-12),3.20(1H,br.s,H-6),3.28(1H,d,J＝11.7Hz,H-19α),3.77(1H,s,H-20),4.69(1H,s,H-17a),4.86(1H,s,H-17b),5.13(1H,dd,J＝10.5,1.5Hz,-OCHCH＝CH 2),5.17(1H,dd,J＝10.4Hz,1.4Hz,-OCHCH＝CH 2),5.26(1H,dd,J＝17.3,1.7Hz,-OCHCH＝CH 2),5.36(1H,dd,J＝17.3,1.7Hz,-OCHCH＝CH 2),5.87(1H,ddd,J＝22.4,10.4,5.2Hz,-OCHCH＝CH2),5.98(1H,ddd,J＝22.4,10.4,5.2Hz,-OCHCH＝CH2)。
11,13-二丁醚-2,14-二羟基关附胺醇(AA-Et5)
称取GFAA(150mg,0.43mmol)和15mg TBAB溶于20mL无水DMF中，冰浴搅拌下加入NaH(46.3mg,1.16mmol)，1小时后缓慢滴加溴代正丁烷(117μL,1.09mmol)，室温下搅拌反应5小时，TLC显示GFAA已反应完全，将反应液倾入15mL冰水中淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并乙酸乙酯层，水洗涤(50mL×2)，饱和NaCl洗涤(50mL×2)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯得白色固体，后经碱化硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)分离得白色粉末，干燥后称重得产物64.1mg(32.2％)。
碘化铋钾反应呈阳性；ESI-MS：m/z458[M+H]+，分子量为457。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ0.91(6H,td,J＝7.4,2.8Hz,-OCH2CH2CH2CH 3×2),0.99(3H,s,H-18),1.38(4H,m,-OCH2CH2CH 2CH3×2),1.51(4H,m,-OCH2CH 2CH2CH3×2),2.12(1H,br.d,J＝17.8Hz,H-15β),2.56(1H,d,J＝11.7Hz,H-19β),2.78(1H,d,J＝2.6Hz,H-12),3.18(1H,br.s,H-6),3.28(2H,m,-OCH 2CH2CH2CH3),3.39(2H,m,-OCH 2CH2CH2CH3),3.72(1H,d,J＝8.7Hz,H-11),3.80(1H,s,H-20),4.17(1H,br.s,H-2),4.68(1H,s,H-17a),4.84(1H,s,H-17b)。
13-苯甲醚-2,11,14-三羟基关附胺醇(AA-Et6)
称取GFAA(200mg,0.58mmol)和20mgTBAB溶于20mL无水DMF中，冰浴搅拌下加入NaH(69.47mg,1.74mmol)，1小时后缓慢滴加溴化苄(103.15μL,0.87mmol)，室温下搅拌反应6小时，TLC显示GFAA已反应完全，将反应液倾入15mL冰水中淬灭，乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并乙酸乙酯层，水洗涤(50mL×2)，饱和NaCl洗涤(50mL×2)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯得白色固体，后经中性氧化铝柱层析(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)分离得到白色粉末，干燥后得产物78.9mg(30.9％)。
碘化铋钾反应呈阳性；ESI-MS：m/z436[M+H]+，分子量为435。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ0.99(3H,s,H-18),1.49(1H,s,H-5),2.55(1H,d,J＝11.7Hz,H-19β),2.76(1H,s,H-12),3.16(1H,br.s,H-6),3.23(1H,d,J＝11.7Hz,H-19α),3.66(1H,s,H-20),3.95(2H,m,H-2,H-11),4.20(1H,d,J＝8.8Hz,H-13),4.67(1H,d,J＝10.5Hz,Ar-CH 2),4.74(1H,d,J＝10.6Hz,Ar-CH 2),4.74(1H,s,H-17a),4.93(1H,s,H-17b),7.38(5H,m,Ar-H)。
实施例三、关附胺醇衍生物的药理实验
细胞株：A549(人肺癌细胞)、MCF-7(人乳腺癌细胞)、HepG-2(人肝癌细胞)。细胞培养：A549和MCF-7在含10％胎牛血清的RPMI1640完全培养液、HepG-2在含10％胎牛血清的DMEM完全培养液中，37℃，5％CO2的培养箱中培养。取对数生长期的细胞消化离心，计数待用。
MTT法测定受试物细胞毒活性：将备用的细胞悬液接种于96孔板，5000-6000个细胞/孔，每孔100μL。培养12小时后，加入不同浓度受试样品，每孔100μl。阴性对照为加等体积的完全培养液，各加药组及对照组均设5个平行孔。
A549的给药浓度：受试关附胺醇衍生物浓度为200μM/L、100μM/L、80μM/L、50μM/L、20μM/L、10μM/L、5μM/L、2.5μM/L、1μM/L、0.5μM/L。
MCF-7和HepG-2的给药浓度：受试关附胺醇衍生物浓度为200μM/L、100μM/L、50μM/L、10μM/L、1μM/L。
细胞在37℃，5％CO2培养箱中分别培养24h后，分别加入MTT5mg/mL，20μL/孔。37℃孵育4h后，吸去上清液，加入DMSO，100μL/孔，震荡，用酶标仪在570nm测定各孔的OD值，使用SPSS19.0软件计算IC50值。
受试关附胺醇衍生物结构如下：
受试关附胺醇衍生物抗肿瘤活性实验结果表明：AA-Ac5、7、13及AA-Et5对A549、HepG-2、MCF-7三种细胞株的生长均有抑制作用，表明它们可能具有一定的广谱抑制肿瘤细胞生长作用；AA-Ac7对A549的抑制效果优于另外2种细胞，AA-Ac13对MCF-7的抑制效果优于另外2种细胞，其余化合物对HepG-2的具有6-55μM的IC50，尤其是AA-Ac8与AA-Ac10对HepG-2的抑制效果更佳，表明此类化合物可能具有细胞选择抑制作用。表3-1中IC50值选自本实验部分受试关附胺醇衍生物具有代表性的实验结果。
表3-1部分受试关附胺醇衍生物抗肿瘤活性
Claims (3)
1.一类式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1和R4为氢；
R2为氢或任选取代的C1-6烷基，其取代基选自卤素或C2-4烯基；
R3为任选取代的C1-6烷基，其取代基选自卤素、C2-4烯基、苯基、卤代苯基、C1-2烷基苯基、C1-2烷氧基苯基或C1-2卤代烷基苯基。
2.一类式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物选自：
3.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肺癌、肝癌或乳腺癌药物方面的应用。
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Tangutisine, a new diterpenoid alkaloid from Aconitum tanguticum (Maxim.) Stapf, W. T. Wang;Balawant S. Joshi et al.;《Heterocycles》;19911231;第32卷(第9期);第1793-1804页 * |
| 抗心律失常药物的研究III.关附甲素酯类化合物的合成及心律失常活性研究;王如斌 等;《山东医科大学学报》;19951231;第33卷(第4期);第342-345页 * |
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