[go: up one dir, main page]

CN104114553B - 作为原肌球蛋白受体激酶(Trk)抑制剂的取代的吡唑并[1,5‑a]吡啶 - Google Patents

作为原肌球蛋白受体激酶(Trk)抑制剂的取代的吡唑并[1,5‑a]吡啶 Download PDF

Info

Publication number
CN104114553B
CN104114553B CN201280069575.8A CN201280069575A CN104114553B CN 104114553 B CN104114553 B CN 104114553B CN 201280069575 A CN201280069575 A CN 201280069575A CN 104114553 B CN104114553 B CN 104114553B
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyridine
pyrazolo
pyrrolidin
carboxamide
base
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201280069575.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104114553A (zh
Inventor
P·K·沙什马勒
S·艾哈迈德
A·泰西姆
V·M·帕拉德卡尔
P·M·达塔特拉亚
N·J·马维娜哈利
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dr Reddys Laboratories Ltd
Original Assignee
Dr Reddys Laboratories Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Reddys Laboratories Ltd filed Critical Dr Reddys Laboratories Ltd
Publication of CN104114553A publication Critical patent/CN104114553A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104114553B publication Critical patent/CN104114553B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一系列取代的吡唑并[1,5‑a]吡啶化合物、它们作为原肌球蛋白受体激酶(Trk)家族蛋白激酶抑制剂的用途、制备此类化合物的方法、以及包含此类化合物的药物组合物。

Description

作为原肌球蛋白受体激酶(Trk)抑制剂的取代的吡唑并[1,5- a]吡啶
技术领域
本发明涉及一系列取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物。本发明还请求保护此类化合物作为原肌球蛋白受体激酶(Trk)家族蛋白激酶抑制剂的用途。本发明还描述制备此类化合物的方法和包含此类化合物的药物组合物。
背景
构成Trk受体家族的TrkA、TrkB和TrkC是被一组称作神经营养因子(NT)的可溶性生长因子激活的高亲和性受体酪氨酸激酶(Curr Opin Neurobiol,2001,11,272-280)。
已证明Trk/神经营养因子通路的抑制剂在很多动物的疼痛模型中有效。例如，持续地阻滞神经营养因子受体TrkA、TrkB和TrkC减少非恶性骨痛(Bone,2011,48(2),389-398)。给药NGF受体(TrkA)抑制剂K252a显示对动物模型中的机械性痛觉过敏(与肌筋膜痛综合征(MPS)的发病机制相关)的显著抑制(J.Pain,Article in Press,2011,12(10),1059-1068)。已证明拮抗性NGF和TrkA抗体在炎性和神经性疼痛动物模型(Neuroscience,1994,62,327-331；J.Pain,2004,5,157-163；Nat.Med.,1995,1,774-780；Pain,2005,116,8-16；Pain,2003,105,489-497)和神经性疼痛动物模型(Eur.J.Neurosci.,1999,11,837-846；Pain,1999,79,265-274；Pain,1999,81,245-255；Neurosci.Lett.,2003,336,117-120)中是有效的。
已证明肿瘤细胞和肿瘤分泌的NGF侵入巨噬细胞直接刺激TrkA定位于外周疼痛纤维。也已在多种小鼠和大鼠的肿瘤模型中证明用单克隆抗体中和NGF抑制癌症相关疼痛。此外，已在多种研究中涉及BDNF/TrkB通路的活化作为多种类型的疼痛的调节剂，所述疼痛包括炎性痛(J.Physiol.2005,569:685-95)、神经性疼痛(Proc.Natl.Acad.Sci.USA1999,96:7714-18)和手术疼痛(Molecular Pain,2008,4(28),1-11)。由于已证明TrkA激酶是NGF驱动的生物应答的介质，TrkA和/或其它Trk激酶的抑制剂可提供对于多种疼痛病况的有效治疗。
已证明用NGF抗体或Trk A、B和C的非选择性小分子抑制剂对神经营养因子/Trk通路的抑制在炎症性疾病的临床前模型的治疗中是有效的，所述炎症性疾病如哮喘(Pharmacol.Therapeut.,2008,117(1),52-76)、间质性膀胱炎(J.Urology,2005,173(3),1016-21)、包括溃疡性结肠炎和克罗恩病的炎性肠病(Gut,2000,46(5),670-678)以及如特应性皮炎(Arc Dermatol Res.,2006,298(1),31-37)、湿疹和银屑病(J.InvestigDermatol.,2004,122(3),812-819)的炎症性皮肤病。
对于疼痛病况的当前治疗方案使用数种类型的化合物。除了可能上瘾，阿片剂具有数种副作用，如呕吐、便秘、与剂量相关的呼吸抑制。非甾体抗炎镇痛药(NSAID)也有缺点，如胃溃疡形成、消化不良和在剧痛的治疗中不足的效力。因此存在对用于缓解疼痛，特别是慢性疼痛的新的且更有效的治疗的持续需求。已知数种类型的据说可用于治疗疼痛或癌症的Trk激酶的小分子抑制剂(Expert Opin.Ther.Patents,2009,19(3),305-319)。
U.S.公开号20110195948记载了作为Trk激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物。
JP公开号2003231687记载了一系列作为Trk抑制剂的吡唑基稠合的(condensed)环状化合物。
PCT公开号200505427记载了作为TrkA抑制剂的包含1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑二环骨架的化合物。
PCT公开号2004011461记载了一系列作为Trk抑制剂的异噻唑衍生物。
发明概述
本发明涉及式(I)的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物，它们的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或其立体异构体，
其中
A为X1为CH或N；
R1表示氢或-(C1-C6)烷基；
R2独立地选自氢、卤素、氰基、-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基-、卤代(C1-C6)烷氧基-、任选地被1-3个卤素取代的苯基或任选地被取代的-O-杂环基，其中任选存在的取代基选自烷基、-ORi或-C(O)N(Ri)2；
当X1为CH时，在任意两个相邻的碳原子上任选存在的两个R2联合形成5-7元杂环；
R3独立地选自卤素、氰基、-ORi、-C(O)N(Ri)2，或两个R3连同它们所连接的碳原子一起形成连接至吡咯烷的(C3-C7)环烷基螺环；或者当两个R3连接至相邻的碳原子时，它们形成与吡咯烷稠合的(C3-C7)环烷基环；
Ra选自
(i)选自任选地被取代的-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-或-(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基的基团，其中任选存在的取代基选自氰基、卤素或-(C6-C12)芳基，
(ii)任选地被取代的-(C3-C10)环烷基，其中任选存在的取代基选自氰基、-(C1-C6)烷基、羟基、卤素或-Rs，
(iii)任选地被取代的-(C6-C12)芳基，其中任选存在的取代基选自氰基、羟基、卤素、-(C1-C6)烷基或-Rr，
(iv)任选地被取代的5-10元杂环基，其中任选存在的取代基选自氰基、羟基、卤素或-(C1-C6)烷基，
(v)任选地被取代的5-10元杂芳基，其中任选存在的取代基选自氰基、氧代(＝O)、羟基、卤素、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-NRcRd或-Rr，
(vi)-NR4R5，
(vii)-(C1-C6)烷基-(C6-C12)芳基；
Rb表示氢或卤素；
R4选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C10)环烷基、羟基(C1-C6)烷基-、烷氧基(C1-C6)烷基-、卤代(C1-C6)烷基-或-(C1-C6)烷基-(C3-C10)环烷基；
R5选自氢或-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷基-(C3-C10)环烷基；
或者R4和R5连同它们所连接的氮原子可一起形成任选地被取代的5-10元杂环，其任选地包含1-2个额外的选自-O-、-S-、-N-、-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-的杂原子或基团，其中任选存在的取代基选自羟基、-(C1-C6)烷基、-C(＝O)-(C1-C6)烷基、甲磺酰基或COORe；
Rc和Rd独立地选自氢或-(C1-C6)烷基；
Re选自氢或烷基；
Ri为氢、-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基、-(C3-C10)环烷基、任选地被取代的-(C1-C6)烷基-(C3-C10)环烷基，其中任选存在的取代基为卤素或被1-3个羟基取代的-(C1-C6)烷基；
Rr独立地选自5-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中任选存在的取代基选自羟基、卤素、-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷氧基；
Rs为任选地被取代的-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基，其中任选存在的取代基为卤素；
m独立地表示0、1、2、3或4；并且
n独立地表示0、1、2或3。
本发明还涉及治疗或预防与Trk激酶活性异常或失调(deregulated)相关的病况、疾病和/或病症的方法，所述方法通过向有此需要的患者给药有效量的式(I)的化合物来进行。
本发明的一个方面提供治疗或预防与TrkA激酶活性异常或失调相关的病况、疾病和/或病症的方法，所述方法通过向有此需要的患者给药有效量的式(I)的化合物来进行。
本发明的一个方面提供治疗可通过抑制Trk激酶活性进行治疗或预防的病况、疾病和/或病症的方法，所述病况、疾病和/或病症如疼痛、炎症、癌症、再狭窄、动脉粥样硬化、银屑病、血栓形成、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、纤维化、神经变性疾病，或者与髓鞘形成障碍或脱髓鞘相关的疾病、病症或损伤，所述方法通过向有此需要的患者给药治疗有效量的式(I)的化合物来进行。
本发明还涉及包含有效量的式(I)的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物、此类组合物在治疗和/或预防有此需要的患者的与抑制TrkA相关的疾病的用途，所述疾病如疼痛、炎症、癌症、再狭窄、动脉粥样硬化、银屑病、血栓形成、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、纤维化、神经变性疾病、与髓鞘形成障碍或脱髓鞘或相关的疾病、病症或损伤，或者如克鲁斯锥虫(Trypanosoma Cruzi)感染的特定感染性疾病。
发明详述
如本文中所使用，“卤素”或“卤代”基团指氟、氯、溴或碘。
如本文中所使用，“(C1-C6)烷基”指具有1-6个碳原子的直链的或支链的烷基。示例性(C1-C6)烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基等。(C1-C3)烷基指具有1-3个碳原子的直链的或支链的烷基，如甲基、乙基、丙基或异丙基。
如本文中所使用，“羟基(C1-C6)烷基”指其中(C1-C6)烷基中的至少一个氢原子被羟基代替的基团。(C1-C6)烷基如上述所定义。羟基(C1-C6)烷基的代表性实例包括但不限于下列中的一或多个：羟基甲基、羟基乙基等。除非另外说明，羟基(C1-C6)烷基具有1-6个碳原子。如本文中所使用，在每次出现时，“卤代(C1-C6)烷基”独立地意指(C1-C6)烷基中的至少一个氢原子被卤素代替。卤素和(C1-C6)烷基如上述所定义。卤代(C1-C6)烷基的代表性实例包括但不限于下列中的一或多个：氟甲基、二氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基、三氟丙基等。
如本文中所使用，“(C3-C10)环烷基”指具有3-10个碳原子的可为单环、二环、多环或稠环/桥环系统的环状烷基。示例性环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。典型的桥环烷基包括但不限于金刚烷基、正金刚烷基(noradamantyl)、二环[1.1.0]丁基、降冰片基(二环[2.2.1]庚基)等。
如本文中所使用，当两个R3连接至两个相邻的碳原子时，它们形成连接至吡咯烷的选自环丙基、环丁基等的(C3-C7)环烷基螺环。
如本文中所使用，“(C1-C6)烷基-(C3-C10)环烷基”指其中(C1-C6)烷基任选地被至少一个(C3-C10)环烷基取代的基团，其中(C1-C6)烷基和(C3-C10)环烷基如上述所定义。示例性(C1-C6)烷基-(C3-C10)环烷基包括甲基环丁基、乙基环丁基等。
如本文中所使用，“(C1-C6)烷氧基”指-O-(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基如上述所定义。示例性(C1-C6)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。(C1-C3)烷氧基指具有1至3个碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
如本文中所使用，“卤代(C1-C6)烷氧基”指其中(C1-C6)烷氧基中的至少一个氢原子被卤素代替的基团。卤素和(C1-C6)烷氧基如上述所定义。卤代(C1-C6)烷氧基的代表性实例包括但不限于下列中的一或多个：氟甲氧基、二氟甲氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、氟丙氧基、二氟丙氧基、三氟丙氧基等。
如本文中所使用，“(C6-C12)芳基”指具有6-12个碳原子的单环或多环芳族环系统。示例性芳基包括但不限于苯基、萘基等。
如本文中所使用，“芳烷基”指被至少一个(C6-C12)芳基取代的(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基和(C6-C12)芳基如上述所定义。示例性芳烷基包括但不限于苄基、乙基苯基等。(C1-C3)烷基-(C6-C12)芳基指被至少一个(C6-C12)芳基取代的(C1-C3)烷基，其中(C1-C3)烷基表示具有1-3个碳原子的烷基，并且(C6-C12)芳基如上述所定义。示例性(C1-C3)烷基-(C6-C12)芳基包括甲基苯基、乙基苯基等。
如本文中所使用，“5-10元杂环基”或“5-10元杂环”指其具有至少一个选自O、N、S、SO、SO2或CO的杂原子或杂基团(hetergroup)的单环或多环系统。示例性杂环基或杂环包括但不限于氮杂环丁烷基(azetidinyl)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉-1,1-二氧化物、四氢-2H-噻喃基、噻唑烷基、1,3-二氧杂环戊烷基(dioxolanyl)、1,4-二氧杂环己烷基(dioxanyl)、1-氧化四氢-2H-噻喃基、1,1-二氧化四氢-2H-噻喃基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基、2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基、氮杂环庚烷基(azepanyl)等。
如本文中所使用，“5-7元杂环基”或“5-7元杂环”指具有至少一个选自O、N、S、SO、SO2或CO的杂原子或杂基团的单环系统。示例性杂环基或杂环包括但不限于1,4-二氧杂环己烷、1,4-二氧杂环庚烷(dioxepane)等。
如本文中所使用，“5-10元杂芳基”指不饱和的芳族或非芳族单环或多环系统，其具有至少一个选自-O-、-N-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2或-C(＝O)-的杂原子或杂基团。示例性杂芳基环基团、芳族或非芳族环包括但不限于呋喃基、噁唑基、异噁唑、咪唑基、三唑基、噻吩基(thiophenyl)、噻唑基、吡啶基、噻嗪基、吡嗪基、吡唑基、四唑基、咪唑并噻唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑、咪唑基、噁二唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、噻嗪基、吡嗪基、吡唑基、四唑基、咪唑并噻唑基、吲哚里西啶基(indolizidinyl)、二氢吲哚基、氧代二氢吲哚基(oxoindolinyl)、吲哚基、氧代吲哚基(oxoindolyl)、喹啉基、3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基、喹喔啉基、苯并噁唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、1H-苯并[d][1,2,3]三唑基、2H-吲唑基、1H-吲唑基、喹喔啉-2-基、1H-苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、二氢苯并[b][1,4]二噁英基、(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基、5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、吡唑并[1,5a]吡啶基等。
Trk由结合至并介导源于神经营养因子的信号转导的三个家族成员(TrkA、TrkB和TrkC)构成。已证明Trk/神经营养因子通路的抑制剂在多种疼痛的临床前动物模型中是高度有效的。本发明的化合物是Trk受体(特别是TrkA)的调节剂。
如本文中所使用，术语TrkA指由神经营养因子(NT)激活的Trk的高度亲和性结合蛋白激酶受体中的一种，所述神经营养因子(NT)是一组可溶性生长因子(神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)和神经营养因子3-5(NT 3-5))。
“任选地被取代的”意指取代为任选的，因此指定的原子或基团可以是未被取代的。在期望取代的情况中，则这样的取代意指指定的原子上的任意数目的氢被选自指明的基团中的基团替代，条件是不超过指定原子的正常价态，并且该取代得到稳定的化合物。例如，在式(I)中，当取代基为氧代(即＝O)时，则原子上的两个氢被替代，并且当取代基为氟时，则原子上的一个氢被替代，等等。当在原子或基团上存在多于一个取代基时，所选择的取代基是相互独立的(即相同或不同)。
如本文中和所附的权利要求中所使用，单数形式“a”、“an”和“the”包括复数的提及内容，除非上下文明确另外说明。
如本文所使用的，术语“个体”或“患者”意指哺乳动物，如人和其它动物，包括马、狗、猫、大鼠、小鼠、羊、猪、猴、黑猩猩或者其它猿或灵长类动物。在示例性实施方案中，所述个体可包括会受益于本文描述的病况的治疗和/或预防的个体。
为了方便起见，在本申请中会就向人类个体给药而言进行说明。然而要理解，除非另外明确说明，这样的说明不限于向人给药，而是也会包括向其它动物给药。
“治疗有效量”为在个体中有效产生生物或医学应答(例如降低或抑制酶或蛋白活性，或者改善症状、减轻病况、减缓或延迟疾病进展或者预防疾病)的本发明的化合物的量。
在一个实施方案中，术语“治疗有效量”指当向个体给药时在下列各项中有效的本发明的化合物的量：(i)至少部分减轻、抑制、预防和/或改善由TrkA、TrkB和/或TrkC调节的、与TrkA、TrkB和/或TrkC活性相关的或者由TrkA、TrkB和/或TrkC的活性(正常或异常)表征的病况、病症或疾病；(ii)降低或抑制TrkA、TrkB和/或TrkC的活性；或者(iii)降低或抑制TrkA、TrkB和/或TrkC的表达。
在另一实施方案中，术语“治疗有效量”指当向细胞或组织或非细胞生物材料或介质给药时在下列各项中有效的本发明的化合物的量：至少部分降低或抑制TrkA、TrkB和/或TrkC的活性；或者至少部分降低或抑制TrkA、TrkB和/或TrkC的表达。
术语“治疗”意指暂时或持久地减轻症状、消除病因，或者预防或减缓症状的表现。术语“治疗”包括减轻或消除任意上述疾病或病症的病因，或者预防任意上述疾病或病症。本文描述的化合物通常以与一或多种药学上可接受的赋形剂或载体混合，以药物组合物的形式给药。“组合物”可包含一种化合物或多种化合物的混合物。“药物组合物”为用于在给药此类药物组合物的个体中产生至少一种生理应答的任意组合物。
术语“基本上纯的”意指分离的物质通过本领域已知的适合的分析技术测量的纯度为至少80％，优选纯度为90％，更优选纯度为95％，甚至更优选纯度为99％。
除非另外定义，本文中使用的全部技术术语和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。
可以本发明范围内的治疗组合物的形式提供一或多种式(I)的化合物。
术语“药学上可接受的盐”指化合物的任意酸式盐或碱式盐、药学上可接受的溶剂合物或任意复合物，其在向受者给药时能够(直接地或间接地)提供本文中所述的化合物。然而应当理解，药学上不可接受的盐也在本发明的范围内。可使用已知方法进行盐的制备。
例如，式(I)的化合物的药学上可接受的盐指使用式(I)的化合物，由酸或碱(包括无机酸或有机酸以及无机碱或有机碱)通过常规化学方法制备的盐。通常例如可通过将化合物的游离碱与化学计量量的适合的酸(反之亦然)在水或有机溶剂或两者的混合物中反应来制备这样的盐。本发明的化合物可形成单盐、二盐或三盐。
当式(I)的化合物为碱性时，可由酸(包括无机酸或有机酸)制备盐(酸加成盐)。此类酸的实例包括但不限于甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、延胡索酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑酸)、硝酸、盐酸、氢溴酸、羟乙磺酸(isoethionic)、氢碘酸、磷酸、硫酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、苯甲酸、粘酸、泛酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、2-羟基乙磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、海藻酸(algenic)、β-羟基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸等。
由无机碱形成的盐包括钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、铜盐、镁盐、三价锰盐、二价锰盐、锌盐、铝盐、铵盐、三价铁盐、二价铁盐等。
衍生自有机碱的盐包括伯胺、肿胺和叔胺、包括天然存在的取代的胺的取代的胺、环胺和阳离子交换树脂的盐，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N-二苄基乙二胺、二乙基胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙基胺、赖氨酸、甲葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶(piperide)、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的盐。
固体形式的“药学上可接受的盐”可以多于一种晶体结构的形式存在，也可以水合物的形式存在。
术语“立体异构体”为用于仅在其原子在空间中取向不同的单个分子的所有异构体的一般性术语。在本发明的化合物具有一或多个不对称中心时，具有不对称中心的化合物产生纯的或部分纯的化合物形式的对映异构体、非对映异构体或二者。要理解本发明的范围中包括本发明的化合物的所有立体异构体形式，其包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropsiomer)及其混合物(如形式)。可通过适当修饰的本领域已知的方法制备此类立体异构体形式的式(I)的化合物。可通过适合的方法测定它们的绝对立体化学。如果需要，可将式(I)的化合物的外消旋混合物分离为单独的各对映异构体或非对映异构体。此类分离可通过本领域已知的方法进行，如将式(I)的化合物的外消旋混合物偶联至对映体纯的化合物以形成非对映异构体混合物，然后通过标准方法(如分部结晶或色谱法)分离各非对映异构体。偶联反应通常为使用对映体纯的酸或碱来形成盐。然后可通过裂解添加的手性基团将非对映异构体衍生物转化为纯的对映异构体。也可通过本领域公知的使用手性固定相的色谱法直接分离化合物的外消旋混合物。或者可通过使用旋光纯的原料或已知试剂的立体选择合成来得到化合物的任意对映异构体或非对映异构体。
对于其中未指定任何特定手性原子的立体化学的本文中公开的任何具体化合物，则包括其所有立体异构体作为本发明的化合物。当通过表示特定构型的实心楔形键或虚线楔形键或虚线来指定立体化学时，则如此指定和定义该立体异构体。根据标准化学文献说明实践且如本文中所使用，实心楔形键意指在环平面上方，虚线楔形键或虚线意指在环平面下方。
式(I)的化合物的药学上可接受的溶剂合物可为水合物或包含其它结晶溶剂(如醇)。式(I)的化合物的药学上可接受的溶剂合物可通过常规方法制备，如将式(I)的化合物在溶剂(如水、甲醇、乙醇等，优选水)中溶解，并通过使用不同的结晶技术重结晶。
在本文中描述的化学式中，与取代基连接的键和/或将分子片段连接至化合物的剩余部分的键可显示为在环结构中交叉的一或多个键。这表明该键可连接至构成环结构的原子中的任意一个上，只要该原子上可存在氢原子。当对于结构中的特定位置未确定特定的一或多个取代基时，则该位置上存在氢。
现在会详细说明本发明的实施方案，在以下给出一或多个实施例。提供各个实施例作为对本发明的说明，而不是作为对本发明的限制。实际上，本领域技术人员会明确在不脱离本发明的范围和精神的情况下，可对本发明进行多种修饰和变化。例如，作为一个实施方案的一部分说明或描述的特征可用于另一实施方案，以得到另一个实施方案。因此，本发明意图涵盖所附权利要求及其等同物的范围内的此类修饰或变化。本发明的其它目的、特征和方面在以下详细描述中公开，或从以下详细描述中是显而易见的。本领域普通技术人员要理解，该讨论仅是示例性实施方案的说明，而不应将其解释为限制本发明的更宽方面。
因此，根据本发明，提供一系列取代的吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物，它们的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或其立体异构体，所述吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物具有通式(I)的结构，
其中
A为X1为CH或N；
R1表示氢或-(C1-C6)烷基；
R2独立地选自氢、卤素、氰基、-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基-、卤代(C1-C6)烷氧基-、任选地被1-3个卤素取代的苯基或任选地被取代的-O-杂环基，其中任选存在的取代基选自烷基、-ORi或-C(O)N(Ri)2；
当X1为CH时，在任意两个相邻的碳原子上任选存在的两个R2联合形成5-7元杂环；
R3独立地选自卤素、氰基、-ORi、-C(O)N(Ri)2，或两个R3连同它们所连接的碳原子一起形成连接至吡咯烷的(C3-C7)环烷基螺环；或者当两个R3连接至相邻的碳原子时，它们形成与吡咯烷稠合的(C3-C7)环烷基环；
Ra选自
(i)选自任选地被取代的-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-或-(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基的基团，其中任选存在的取代基选自氰基、卤素或-(C6-C12)芳基，
(ii)任选地被取代的-(C3-C10)环烷基，其中任选存在的取代基选自氰基、-(C1-C6)烷基、羟基、卤素或-Rs，
(iii)任选地被取代的-(C6-C12)芳基，其中任选存在的取代基选自氰基、羟基、卤素、-(C1-C6)烷基或-Rr，
(iv)任选地被取代的5-10元杂环基，其中任选存在的取代基选自氰基、羟基、卤素或-(C1-C6)烷基，
(v)任选地被取代的5-10元杂芳基，其中任选存在的取代基选自氰基、氧代(＝O)、羟基、卤素、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-NRcRd或-Rr，
(vi)-NR4R5，
(vii)-(C1-C6)烷基-(C6-C12)芳基；
Rb表示氢或卤素；
R4选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C10)环烷基、羟基(C1-C6)烷基-、烷氧基(C1-C6)烷基-、卤代(C1-C6)烷基-或-(C1-C6)烷基-(C3-C10)环烷基；
R5选自氢或-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷基-(C3-C10)环烷基；
或者R4和R5连同它们所连接的氮原子可一起形成任选地被取代的5-10元杂环，其任选地包含1-2个额外的选自-O-、-S-、-N-、-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-的杂原子或基团，其中任选存在的取代基选自羟基、-(C1-C6)烷基、-C(＝O)-(C1-C6)烷基、甲磺酰基或COORe；
Rc和Rd独立地选自氢或-(C1-C6)烷基；
Re选自氢或烷基；
Ri为氢、-(C1-C6)烷基、-卤代(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基、-(C3-C10)环烷基、任选地被取代的-(C1-C6)烷基-(C3-C10)环烷基，其中任选存在的取代基为卤素或被1-3个羟基取代的-(C1-C6)烷基；
Rr独立地选自5-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中任选存在的取代基选自羟基、卤素、-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷氧基；
Rs为任选地被取代的-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基，其中任选存在的取代基为卤素；
m独立地表示0、1、2、3或4；并且
n独立地表示0、1、2或3。
在一个实施方案中提供式(I)的化合物，它们的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或其立体异构体，
其中
A为X1为CH或N；
R1表示氢或-(C1-C6)烷基；
R2独立地选自氢、卤素、氰基、-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基-、卤代(C1-C6)烷氧基-、任选地被1-3个卤素取代的苯基或任选地被取代的-O-杂环基，其中任选存在的取代基选自烷基、-ORi或-C(O)N(Ri)2；
当X1为CH时，在任意两个相邻的碳原子上任选存在的两个R2联合形成5-7元杂环；
R3独立地选自卤素、氰基、-ORi、-C(O)N(Ri)2，或两个R3连同它们所连接的碳原子一起形成连接至吡咯烷的(C3-C7)环烷基螺环；或者当两个R3连接至相邻的碳原子时，它们形成与吡咯烷稠合的(C3-C7)环烷基环；
Ra选自
(i)选自任选地被取代的-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-或-(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基的基团，其中任选存在的取代基选自氰基、卤素或-(C6-C12)芳基，
(ii)任选地被取代的-(C3-C10)环烷基，其中任选存在的取代基选自氰基、-(C1-C6)烷基、羟基、卤素或-Rs，
(iii)任选地被取代的-(C6-C12)芳基，其中任选存在的取代基选自氰基、羟基、卤素、-(C1-C6)烷基或-Rr，
(iv)任选地被取代的5-10元杂环基，其中任选存在的取代基选自氰基、羟基、卤素或-(C1-C6)烷基，
(v)任选地被取代的5-10元杂芳基，其中任选存在的取代基选自氰基、氧代(＝O)、羟基、卤素、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-NRcRd或-Rr，
(vi)-NR4R5，
(vii)-(C1-C6)烷基-(C6-C12)芳基；
Rb表示氢或卤素；
R4选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C10)环烷基、羟基(C1-C6)烷基-、烷氧基(C1-C6)烷基-、卤代(C1-C6)烷基-或-(C1-C6)烷基-(C3-C10)环烷基；
R5选自氢或-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷基-(C3-C10)环烷基；
或者R4和R5连同它们所连接的氮原子可一起形成任选地被取代的5-10元杂环，其任选地包含1-2个额外的选自-O-、-S-、-N-、-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-的杂原子或基团，其中任选存在的取代基选自羟基、-(C1-C6)烷基、-C(＝O)-(C1-C6)烷基、甲磺酰基或COORe；
Rc和Rd独立地选自氢或-(C1-C6)烷基；
Re选自氢或烷基；
Ri为氢、-(C1-C6)烷基、-卤代(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基、-(C3-C10)环烷基、任选地被取代的-(C1-C6)烷基-(C3-C10)环烷基，其中任选存在的取代基为卤素或被1-3个羟基取代的-(C1-C6)烷基；
Rr独立地选自5-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中任选存在的取代基选自羟基、卤素、-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷氧基；
Rs为任选地被取代的-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基，其中任选存在的取代基为卤素；
m独立地表示0、1、2、3或4；并且
n独立地表示0、1、2或3。
在另一实施方案中，式(I)的化合物的代表为式(Ia)的化合物，它们的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或其立体异构体，
其中所有变量的值如对于式(I)的化合物所描述。
在另一实施方案中，式(I)的化合物的代表为式(Ib)的化合物，它们的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或其立体异构体，
其中所有变量的值如对于式(I)的化合物所描述。
在另一实施方案中，式(I)的化合物的代表为式(Ic)的化合物，它们的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或其立体异构体，
其中所有变量的值如对于式(I)的化合物所描述。
在另一实施方案中，式(I)的化合物的代表为式(Id)的化合物，它们的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或其立体异构体，
其中所有变量的值如对于式(I)的化合物所描述。
在另一实施方案中，式(I)的化合物的代表为式(Ie)的化合物，它们的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或其立体异构体，
其中所有变量的值如对于式(I)的化合物所描述。
在另一实施方案中，式(I)的化合物的代表为式(If)的化合物，它们的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或其立体异构体，
其中所有变量的值如对于式(I)的化合物所描述。
在另一实施方案中，式(I)的化合物的代表为式(Ig)的化合物，
其中所有变量的值如对于式(I)的化合物所描述。
在另一实施方案中，式(I)的化合物的代表为式(Ih)的化合物，
其中所有变量的值如对于式(I)的化合物所描述。
在另一实施方案中，式(I)的化合物的代表为式(Ii)的化合物，它们的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或其立体异构体，
其中所有变量的值如对于式(I)的化合物所描述。
在另一实施方案中，式(I)的化合物的代表为式(Ij)的化合物，它们的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或其立体异构体，
其中所有变量的值如对于式(I)的化合物所描述。
在另一实施方案中，式(I)的化合物的代表为式(Ik)的化合物，它们的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或其立体异构体，
其中所有变量的值如对于式(I)的化合物所描述。
在另一实施方案中，式(I)的化合物的代表为式(Ikk)的化合物，它们的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或其立体异构体，
其中所有变量的值如对于式(I)的化合物所描述。
在另一实施方案中，式(I)的化合物的代表为式(Il)的化合物，它们的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或其立体异构体，
其中R3为氟，n为1或2，并且所有其它变量的值如对于式(I)的化合物所描述。
在另一实施方案中，式(I)的化合物的代表为式(Im)的化合物，它们的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或其立体异构体，
其中R3为氟，n为1或2，并且所有其它变量的值如对于式(I)的化合物所描述。
在一个式(Ia)的实施方案中，R1为氢，Ra为-(C1-C6)烷基或任选地被取代的-(C3-C10)环烷基，其中任选存在的取代基独立地选自氰基、-(C1-C6)烷基、羟基、卤素或-Rs。
在一个式(Ia)的实施方案中，R1为氢，Ra为任选地被取代的-(C6-C12)芳基，其中任选存在的取代基选自氰基、羟基、卤素、-(C1-C6)烷基或-Rr。
在一个式(Ia)的实施方案中，R1为氢，Ra为任选地被取代的5-10元杂环基，其任选地被1-3个独立地选自氰基、羟基、卤素或-(C1-C6)烷基的取代基取代。
在一个式(Ia)的实施方案中，R1为氢，Ra为-NR4R5。
在一个式(Ia)的实施方案中，Ra为任选地被取代的5-10元杂芳基，其中任选存在的取代基选自氰基、氧代(＝O)、羟基、卤素、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-NRcRd或-Rt。
在另一实施方案中，上述实施方案中的式(Ia)的化合物定义为式(Ib)的化合物。
在式(Ib)的特定实施方案中，如上述所定义，R2在每次出现时独立地表示卤素、氰基或卤代烷基；m为1或2。
在式(Ib)的特定实施方案中，如上述所定义，R1为氢。
在式(Ib)的特定实施方案中，R4和R5独立地表示甲基、乙基或丙基。
在式(Ib)的特定实施方案中，Ra独立地表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。
在式(Ic)的一个实施方案中，R1为氢，Ra为-(C1-C6)烷基或任选地被取代的-(C3-C10)环烷基，其中任选存在的取代基独立地选自氰基、-(C1-C6)烷基、羟基、卤素或-Rs。
在式(Ic)的一个实施方案中，R1为氢，Ra为任选地被取代的-(C6-C12)芳基，其中任选存在的取代基选自氰基、羟基、卤素、-(C1-C6)烷基或-Rr。
在式(Ic)的一个实施方案中，R1为氢，Ra为任选地被取代的5-10元杂环基，其中任选存在的取代基选自氰基、羟基、卤素或-(C1-C6)烷基。
在式(Ic)的一个实施方案中，R1为氢，Ra为-NR4R5。
在式(Ic)的一个实施方案中，Ra为任选地被取代的5-10元杂芳基，其中任选存在的取代基选自氰基、氧代(＝O)、羟基、卤素、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-NRcRd或-Rt。
在另一实施方案中，上述实施方案中的式(Ic)的化合物定义为式(Id)的化合物。
在式(Id)的特定实施方案中，如上述所定义，R2在每次出现时独立地表示卤素、氰基或卤代烷基；m为1或2。
在式(Id)的特定实施方案中，如上述所定义，R1为氢。
在式(Id)的特定实施方案中，R4和R5独立地表示甲基、乙基或丙基。
在式(Id)的特定实施方案中，Ra独立地表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。
在式(Ic)的一个实施方案中，R1为氢，Ra为-(C1-C6)烷基或任选地被取代的-(C3-C10)环烷基，其中任选存在的取代基独立地选自氰基、-(C1-C6)烷基、羟基、卤素或-Rs。
在式(Ic)的一个实施方案中，R1为氢，Ra为任选地被取代的-(C6-C12)芳基，其中任选存在的取代基选自氰基、羟基、卤素、-(C1-C6)烷基或-Rr。
在式(Ie)的一个实施方案中，R1为氢，Ra为任选地被取代的5-10元杂环基，其中任选存在的取代基选自氰基、羟基、卤素或-(C1-C6)烷基。
在式(Ie)的一个实施方案中，R1为氢，且Ra为-NR4R5。
在式(Ie)的一个实施方案中，Ra为任选地被取代的5-10元杂芳基，其中任选存在的取代基选自氰基、氧代(＝O)、羟基、卤素、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-NRcRd或-Rt。
在另一实施方案中，上述实施方案中的式(Ie)的化合物定义为式(If)的化合物。
在式(If)的特定实施方案中，如上述所定义，R2在每次出现时独立地表示卤素、氰基或卤代烷基；m为1或2。
在式(If)的特定实施方案中，如上述所定义，R1为氢。
在式(If)的特定实施方案中，R4和R5独立地表示甲基、乙基或丙基。
在式(If)的特定实施方案中，Ra独立地表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。
在另一实施方案中，上述实施方案中的式(Ig)的化合物定义为式(Ih)的化合物。
在式(Ih)的特定实施方案中，如上述所定义，R2在每次出现时独立地表示卤素、氰基或卤代烷基，并且m为1或2。
在式(Ih)的特定实施方案中，如上述所定义，R1为氢。
在式(Ih)的特定实施方案中，R4和R5独立地表示甲基、乙基或丙基。
在另一实施方案中，上述实施方案中的式(Ii)的化合物定义为式(Ij)的化合物。
在式(Ij)的特定实施方案中，如上述所定义，R2在每次出现时独立地表示卤素、氰基或卤代烷基，并且m为1或2。
在式(Ij)的特定实施方案中，如上述所定义，R1为氢。
在式(Ij)的特定实施方案中，R4和R5独立地表示甲基、乙基或丙基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)和(Ik)的特定实施方案中，Rb为氢。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)和(Ik)的特定实施方案中，Rb为氟。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)和(Ik)的特定实施方案中，其中R2在每次出现时独立地表示氟。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)和(Ik)的特定实施方案中，其中R3在每次出现时独立地表示氟。
式(I)的化合物也可以其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或立体异构体的形式存在。
在另一实施方案中，本发明提供式(9i)的化合物或其立体异构体，
其中所有变量的值如对于式(I)的化合物所描述。
在另一实施方案中，本发明提供式(9ii)的化合物或其立体异构体，
其中A表示并且所有其它变量的值如对于式(I)的化合物所描述。
在另一实施方案中，本发明提供式(10i)的化合物或其立体异构体，
其中所有变量的值如对于式(I)的化合物所描述。
在另一实施方案中，本发明提供式(10ii)的化合物或其立体异构体，
其中A表示并且所有其它变量的值如对于式(I)的化合物所描述。
在另一实施方案中，本发明提供式(13)的化合物或其立体异构体，
其中所有变量的值如对于式(I)的化合物所描述。
本发明涉及式(I)的化合物，其为TrkA、TrkB和/或TrkC激酶活性抑制剂，用于治疗或预防与TrkA、TrkB和/或TrkC激酶活性相关的疾病、病况或病症。
本发明的一个实施方案还提供治疗或预防与TrkA、TrkB和/或TrkC激酶活性相关的病况、疾病和/或病症的方法，其中所述方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的式(I)的化合物。
本发明的一个实施方案提供治疗可通过抑制Trk激酶活性治疗或预防的病况、疾病和/或病症的方法，所述病况、疾病和/或病症如疼痛、炎症、癌症、再狭窄、动脉粥样硬化、银屑病、血栓形成、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、纤维化、神经变性疾病、与髓鞘形成障碍或脱髓鞘相关的疾病、病症或损伤，或者如克鲁斯锥虫感染的感染性疾病，所述方法通过向有此需要的患者给药治疗有效量的式(I)的化合物来进行。
本发明的一个实施方案还提供治疗或预防与TrkA相关的病况、疾病和/或病症的方法，其中所述方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的式(I)的化合物。
在另一实施方案中提供治疗或预防需要此类治疗的患者的疼痛或疼痛病症的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的式(I)的化合物。
在另一实施方案中，疼痛包括慢性疼痛和急性疼痛，但不限于与癌症、外科手术、骨折、由肿瘤转移引起的骨痛、骨关节炎、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、间质性膀胱炎、慢性胰腺炎、内脏痛、炎性痛、偏头痛、慢性腰背痛、膀胱疼痛综合征和神经性疼痛相关的疼痛。
在一个实施方案中，提供在需要此类治疗的患者中结合TrkA蛋白的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的式(I)的化合物。
本发明还涉及式(I)的化合物用于治疗或预防与Trk激酶活性异常或失调相关的病况、疾病和/或病症的用途。
本发明的一个方面提供式(I)的化合物用于治疗或预防有此需要的患者的与TrkA激酶活性异常或失调相关的病况、疾病和/或病症的用途。
在另一实施方案中，提供式(I)的化合物用于治疗或预防需要此类治疗的患者的疼痛或疼痛病症的用途，其包括向所述患者给药治疗有效量的式(I)的化合物。
在本发明的另一实施方案中，疼痛包括慢性疼痛和急性疼痛，但不限于与癌症、外科手术、骨折、由肿瘤转移引起的骨痛、骨关节炎、内脏痛、炎性痛和神经性疼痛相关的疼痛。
在另一实施方案中，本发明的化合物可用于疼痛病症，所述疼痛病症包括神经性疼痛(如疱疹后神经痛、神经损伤、“痛(dynias)”例如外阴痛、幻肢痛、神经根撕脱、疼痛性糖尿病性神经病、疼痛性外伤性单神经病、疼痛性多神经病)；中枢性疼痛综合征(实质上可能由神经系统的任意水平上的任意损伤引起)；手术后疼痛综合征(例如乳房切除术后综合征、开胸术后综合征、残肢痛)；骨和关节疼痛(骨关节炎)、反复性的运动性疼痛、牙(denial)疼痛、癌症疼痛、肌盘膜痛(肌损伤、纤维肌痛)；围手术期(普通外科手术、妇产科的)疼痛、慢性疼痛、痛经、以及与咽峡炎相关的疼痛和多种起源(例如骨关节炎、类风湿性关节炎、风湿性疾病、腱鞘炎和痛风)的炎性痛、头痛、偏头痛和丛集性头痛、头痛、原发性痛觉过敏、继发性痛觉过敏、原发的异常性疼痛、继发的异常性疼痛或其它由中枢致敏引起的疼痛。
在上述方面的另一实施方案中，提供治疗或预防疼痛的方法，其包括向所述个体给药包含有效量的式(I)的化合物的药物组合物。
本发明的另一实施方案提供这样的组合物在治疗和/或预防与抑制TrkA相关的疾病中的用途，所述疾病例如疼痛、癌症、再狭窄、动脉粥样硬化、银屑病、血栓形成、神经变性疾病、与髓鞘形成障碍或脱髓鞘相关的疾病、病症或损伤，或者如克鲁斯锥虫感染的特定感染性疾病。
在另一实施方案中，式(I)的化合物用于治疗或预防神经变性疾病。
在一个实施方案中，神经变性疾病为帕金森氏病或阿尔茨海默病。
在另一方面中，本发明提供治疗或预防神经变性疾病的方法。
在一个实施方案中，如上所述，神经变性疾病为帕金森氏病或阿尔茨海默病。
在另一实施方案中，本发明提供治疗或预防特定感染性疾病(例如克鲁斯锥虫感染)的方法，其通过向有此需要的患者给药有效量的式(I)的化合物来进行。
在另一实施方案中，本发明提供治疗或预防克鲁斯锥虫感染的方法，其通过向有此需要的患者给药有效量的式(I)的化合物来进行。
在另一实施方案中，特定的式(I)的化合物的大鼠肝微粒体(RLM)稳定性(半衰期，以分钟计)>30，特别地>60，更特别地>80，仍然更特别地>90。
在另一实施方案中，特定的式(I)的化合物人肝微粒体(HLM)稳定性(半衰期，以分钟计)>30，特别地>60，更特别地>80，仍然更特别地>90。
在本发明的一个实施方案中，提供药物组合物，其包含治疗有效量的一或多种式(I)的化合物和药学上可接受的载体。
本发明的另一实施方案提供在个体(即患者)中给药TrkA抑制剂的方法，其包括向所述个体(即患者)给药包含治疗有效量的式(I)的化合物的药物组合物。如本文中所使用，术语“个体”和“患者”可以是相同的，并且可互换地使用。
在另一实施方案中，提供抑制TrkA的方法，其包括向所述个体给药包含有效量的式(I)的化合物的药物组合物。
在一实施方案中，无任何限制地列举以下具体的式(I)的化合物，或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或其立体异构体(列表-1)：(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-氟苯基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(乙基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-((3-氰基苯基)磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(环丙基磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(甲基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(异丙基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)苯基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-((3-氰基苯基)磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(丙基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(环己基磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(环戊基磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(异丁基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(哌啶-4-基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((2,4-二甲基噻唑-5-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1-甲基-2-氧代二氢吲哚-5-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((2-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-((6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-吗啉代苯基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(吡啶-3-基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-((5-氯噻吩-2-基)磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-((2,5-二氯噻吩-3-基)磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(环丁基磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1-乙基环丙基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(新戊基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(邻甲苯基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(苄基磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1-(4-氟苄基)环丙基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(2-乙氧基-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(2-(环丙基甲氧基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(叔丁基磺酰基)-5-((2R,4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(异构体-I)，
N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(异构体-II)，
N-(叔丁基磺酰基)-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(异构体-I)，
N-(叔丁基磺酰基)-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(异构体-II)，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(4,4'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(S)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(叔丁基磺酰基)-5-((2R,4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(叔丁基磺酰基)-5-((2R)-2-(5-氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(叔丁基磺酰基)-5-((2R)-2-(5-氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(2-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(3-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(叔丁基磺酰基)-5-((2R)-2-(3-氟-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-氟苯基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
5-((R)-2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)苯基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(异丙基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-((6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-5-(2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
5-((R)-2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-4-氟-N-(异丙基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(N-(环丙基甲基)-N-甲基氨磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(N,N-二乙基氨磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(吗啉代磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(吡咯烷-1-基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(N,N-二乙基氨磺酰基)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(N,N-二乙基氨磺酰基)-5-(2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(哌啶-1-基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-(2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-氨磺酰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(3,5-二氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-(2-(8-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(非对映异构体-I)，
N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-(2-(8-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(非对映异构体-II)，
N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-5-(2-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(非对映异构体-I)，
N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-5-(2-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(非对映异构体-II)，
N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-(2-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(非对映异构体-I)，
N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-(2-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(非对映异构体-II)，
N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-4-氟-5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-((R)-2-(3-氟-5-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-((R)-2-(3-氟-5-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
4-氟-5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-氨磺酰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-5-(2-(8-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(非对映异构体-I)，
N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-5-(2-(8-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(非对映异构体-2)；
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N-异丁基-N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-4-氟-5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4-氟-5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4-氟-5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-4-氟-5-(2-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
5-((2R)-2-(3-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(N,N-双(环丙基甲基)氨磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-((2R)-2-(5-氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-((2R)-2-(5-氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(非对映异构体-II)，
N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(外消旋混合物)；
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(叔丁基磺酰基)-4-氟-5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
4-氟-5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(异丙基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-(异丙基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-4-氟-5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(异丙基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-4-氟-5-(2-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(叔丁基磺酰基)(5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基钠，
(R)-(叔丁基磺酰基)(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基钠，
(R)-(叔丁基磺酰基)(5-(2-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基钠，
(叔丁基磺酰基)(5-((2R,4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基钠，
(R)-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)(N,N-二甲基氨磺酰基)氨基钠，
(叔丁基磺酰基)(5-(2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基钠，
(R)-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基钠，
(叔丁基磺酰基)(5-((2R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基钠，
(5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)(N,N-二甲基氨磺酰基)氨基钠，
(叔丁基磺酰基)(4-氟-5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基钠，
(R)-(N,N-二甲基氨磺酰基)(4-氟-5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基钠，
(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)(5-((2R)-2-(5-氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基钠，
(R)-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)(邻甲苯基磺酰基)氨基钠，
(4-氟-5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)(异丙基磺酰基)氨基钠，
(5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基钠，或者
(R)-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)(哌啶-1-基磺酰基)氨基钠。
在一个实施方案中，式(I)的化合物的代表为：
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-氟苯基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-((3-氰基苯基)磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)苯基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-((3-氰基苯基)磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-吗啉代苯基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(邻甲苯基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-氟苯基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
5-((R)-2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)苯基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)(哌啶-1-基磺酰基)氨基钠，或者
(R)-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)(邻甲苯基磺酰基)氨基钠，
或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或其立体异构体。
在一个实施方案中，式(I)的化合物的代表为：
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(乙基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(甲基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(异丙基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(丙基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(异丁基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(新戊基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(苄基磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(2-乙氧基-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(2-(环丙基甲氧基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(叔丁基磺酰基)-5-((2R,4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(叔丁基磺酰基)-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(4,4'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(叔丁基磺酰基)-5-((2R)-2-(5-氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(叔丁基磺酰基)-5-((2R)-2-(5-氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(2-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(3-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(叔丁基磺酰基)-5-((2R)-2-(3-氟-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(异丙基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(外消旋混合物)；
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-(异丙基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-4-氟-5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(异丙基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-4-氟-5-(2-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(叔丁基磺酰基)(5-((2R,4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基钠，
(叔丁基磺酰基)(5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基钠，
(R)-(叔丁基磺酰基)(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基钠，或者
(R)-(叔丁基磺酰基)(5-(2-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基钠，
或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或其立体异构体。
在一个实施方案中，式(I)的化合物的代表为：
(R)-N-(环丙基磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(环己基磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(环戊基磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(环丁基磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1-乙基环丙基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1-(4-氟苄基)环丙基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-4-氟-N-(异丙基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，或者
(R)-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基钠，
或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或其立体异构体。
在一个实施方案中，式(I)的化合物的代表为：
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((2,4-二甲基噻唑-5-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1-甲基-2-氧代二氢吲哚-5-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-((6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(吡啶-3-基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
(R)-N-((5-氯噻吩-2-基)磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-((2,5-二氯噻吩-3-基)磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-((6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-5-(2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，或者
5-((R)-2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或其立体异构体。
在一个实施方案中，式(I)的化合物的代表为：
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(哌啶-4-基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((2-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(吗啉代磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(吡咯烷-1-基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(哌啶-1-基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，或者
5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或其立体异构体。
在一个实施方案中，式(I)的化合物的代表为：
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(叔丁基磺酰基)-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(叔丁基磺酰基)-5-((2R,4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-4-氟-5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(叔丁基磺酰基)-4-氟-5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
4-氟-5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(异丙基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(4-氟-5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)(异丙基磺酰基)氨基钠，
(5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基钠，
(叔丁基磺酰基)(5-((2R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基钠，
(5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)(N,N-二甲基氨磺酰基)氨基钠，
(叔丁基磺酰基)(4-氟-5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基钠，或者
(叔丁基磺酰基)(5-(2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基钠，
或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或其立体异构体。
在一个实施方案中，式(I)的化合物的代表为：
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(N-(环丙基甲基)-N-甲基氨磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(N,N-二乙基氨磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(N,N-二乙基氨磺酰基)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(N,N-二乙基氨磺酰基)-5-(2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-(2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(3,5-二氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-氨磺酰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-((R)-2-(3-氟-5-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-((R)-2-(3-氟-5-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
4-氟-5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-氨磺酰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-5-(2-(8-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(非对映异构体-I)，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N-异丁基-N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-4-氟-5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4-氟-5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4-氟-5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-4-氟-5-(2-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
5-((2R)-2-(3-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(N,N-双(环丙基甲基)氨磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-((2R)-2-(5-氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-((2R)-2-(5-氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-(N,N-二甲基氨磺酰基)(4-氟-5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基钠，
(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)(5-((2R)-2-(5-氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基钠，或者
(R)-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)(N,N-二甲基氨磺酰基)氨基钠，
或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或其立体异构体。
在一个实施方案中，式(I)的化合物的代表为：
N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-(2-(8-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(非对映异构体-I)，
N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-(2-(8-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(非对映异构体-II)，
N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-5-(2-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(非对映异构体-I)，
N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-5-(2-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(非对映异构体-II)，
N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-(2-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(非对映异构体-I)，
N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-(2-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(非对映异构体-II)，或者
N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-5-(2-(8-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(非对映异构体-2)，
或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或其立体异构体。
在另一实施方案中，提供治疗或预防需要此类治疗的患者的疼痛或疼痛病症的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的列于列表-1中的式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及治疗患者的涉及神经生长因子(NGF)受体(特别是TrkA)的疾病或病症的方法，所述疾病或病症例如疼痛、癌症、再狭窄、动脉粥样硬化、银屑病、血栓形成或与髓鞘形成障碍或脱髓鞘相关的疾病、病症或损伤，所述方法通过向所述患者给药治疗有效量的列于列表-1中的式(I)的化合物来进行。
在另一实施方案中，提供治疗或预防需要此类治疗的患者的疼痛或疼痛病症的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的如列于列表-1中的式(I)的化合物。
在另一实施方案中，疼痛包括慢性疼痛和急性疼痛，但不限于与癌症、外科手术、骨折、由肿瘤转移引起的骨痛、骨关节炎、内脏痛、炎性痛和神经性疼痛相关的疼痛。
在一个实施方案中，提供在需要此类治疗的患者中结合NGF受体TrkA蛋白的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的如列于列表-1中的式(I)的化合物。
本发明还涉及式(I)的化合物用于治疗患者的涉及NGF受体(特别是TrkA)的疾病或病症的用途，所述疾病或病症例如疼痛、癌症、再狭窄、动脉粥样硬化、银屑病、血栓形成或与髓鞘形成障碍或脱髓鞘相关的疾病、病症或损伤，所述方法通过向所述患者给药治疗有效量的如列于列表-1中的式(I)的化合物来进行。
在另一实施方案中，提供式(I)的化合物用于治疗或预防需要此类治疗的患者的疼痛或疼痛病症的用途，其包括向所述患者给药治疗有效量的如列于列表-1中的式(I)的化合物。
在另一实施方案中，疼痛包括慢性疼痛和急性疼痛，但不限于与癌症、外科手术、骨折、由肿瘤转移引起的骨痛、骨关节炎、内脏痛、炎性痛和神经性疼痛相关的疼痛。
在上述方面的另一实施方案中，提供治疗或预防疼痛的方法，其包括向所述个体给药包含有效量的如列于列表-1中的式(I)的化合物的药物组合物。
本发明的另一实施方案提供这样的组合物在治疗或预防与抑制NGF受体TrkA相关的疾病中的用途，所述疾病如疼痛、癌症、再狭窄、动脉粥样硬化、银屑病、血栓形成或与髓鞘形成障碍或脱髓鞘相关的疾病、病症或损伤。
本发明的一个实施方案提供如下中间体：
2-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷，
5-(2-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(异构体-I)，
5-(2-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(异构体-I)
5-(2-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(异构体-II)
5-(2-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(异构体-II)
可肠内和/或肠胃外给药式(I)的化合物的药物组合物。肠胃外给药包括皮下、肌内、真皮内、乳房内、静脉内以及其它本领域已知的给药方法。肠内给药的剂型包括溶液剂、片剂、持续释放胶囊剂、肠溶衣胶囊剂、糖浆剂、饮料、食物和其它营养补剂。当给药时，本发明的药物组合物可为体温或接近体温的温度。在一些实施方案中，本发明的药物组合物可低于体温。在其它实施方案中，本发明的药物组合物可高于体温。
可以多种不同剂型给药本发明的化合物。例如，它们可与多种药学上可接受的惰性载体，以包括但不限于片剂、胶囊剂、锭剂、含锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、油膏剂(salve)、栓剂、胶冻剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、注射溶液剂、酏剂、糖浆剂等的形式组合。这样的载体可包括固体稀释剂或填充剂、无菌水性介质和多种无毒性有机溶剂等。此外，口服药物组合物可为变甜的和/或调味的。通常，在这样的剂型中，本发明的化合物可以约0.1重量％至约90重量％的浓度水平存在。
通常，用于治疗的本发明的化合物可以每天约0.01mg至约100mg/千克受者体重的适合的有效剂量向个体给药，在一些实施方案中，以每天约0.5mg至约50mg/千克受者体重向个体给药，在其它实施方案中，以每天约0.1mg至约20mg/千克受者体重向个体给药。示例性剂量可适合地每天给药一次，或者可全天以适合的间隔给药数个亚剂量(sub-dose)(例如2-5个亚剂量)，或者以其它适合的方案给药。
本发明的实施方案提供根据以下实施例的操作，使用适合的物质的制备式(I)的化合物的方法。本领域技术人员会理解，可使用以下制备操作的条件和方法的已知变化来制备这些化合物。此外，通过使用详细描述的操作，本领域普通技术人员可制备出本文中请求保护的本发明的其它化合物。除非另外说明，所有温度以摄氏度(℃)计。
在整个反应路线和实验部分中使用以下简称、缩写、术语和定义。
ACN(乙腈)、BINAP(2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘)、CDCl3(氘代氯仿)、CD3OD(氘代甲醇)、Cs2CO3(碳酸铯)、DCM(二氯甲烷)、DIPEA[(N,N-二异丙基乙基胺)(Hünig’s碱)]、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、DMAP(二甲基氨基吡啶)、EtOH(乙醇)、EtOAc(乙酸乙酯)、Et3N(三乙胺)、EDCl(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、HOBt(1-羟基苯并三唑)、HCl(盐酸)、HATU[O-(-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐]、MeOH(甲醇)、LiHMDS(双(三甲基甲硅烷基)氨基锂)、LiOH(氢氧化锂)、K2CO3(碳酸钾)、KOBut(叔丁醇钾)、Pd(钯)、Pd(OAc)2(醋酸钯(II))、Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0))、POCl3(三氯氧磷)、NaHCO3(碳酸氢钠)、NaOH(氢氧化钠)、Na2SO4(硫酸钠)、NaBH4(硼氢化钠)、NH4Cl(氯化铵)、TFA(三氟乙酸)、THF(四氢呋喃)、H2O(水)。
本发明的另一实施方案提供制备式(Ii)-(Iix)的化合物(其分别示式(I)的化合物的亚组)的方法，其中除非另外说明，所有符号/变量如之前所定义。所述方法由路线-1表示：
将由化合物(1)(根据J.Org.Chem.2003,68,7119-7122中描述的方法制备)和(2)得到的式(3)的化合物与化合物(4)反应，得到式(5)，其中Rb如之前所定义。
可通过将式(5)的化合物与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温下反应得到式(6)的化合物。
由式(6)的化合物通过标准的Sandmeyer反应方案得到式(7)的化合物。
通过将式(7)的化合物与式(8)的化合物在Pd2dba3、BINAP、Et3N和Cs2CO3的存在下，在如1,4-二氧杂环己烷等的溶剂中，于约60℃至约80℃的温度下反应，持续约12h至约16h得到式(9)的化合物，其中A如之前所定义。
可使用如3M LiOH溶液、5N NaOH溶液等的试剂，在适合的溶剂(如THF,THF-MeOH等)存在下将式(9)的化合物转化为式(10)的化合物。
可通过使用适合的试剂(如HATU、DIPEA或HATU、HOBt、DIPEA或EDCI、HOBt、DIPEA或EDCI、DMAP或EDCI、HOBt、NaH等)，在适合的溶剂(如DMF、DCM等)存在下，于约20℃至约65℃的温度下持续约15h至约18h来将式(10)的化合物转化为式(I)的化合物。
本发明的另一实施方案提供制备式(10i)、(11i)和(1i)的化合物的方法，其中除非另外说明，所有符号/变量如之前所定义。所述方法由路线-2表示。
可通过将式(9i)的化合物与含羟基的化合物(如RiOH，其中Ri如之前所定义)在适合的条件下反应，得到式(10i)的化合物。
使用路线-1中所提到的条件可将式(10i)的化合物转化为式(11i)的化合物，并且随后转化为式(1i)的化合物。
本发明的另一实施方案提供制备式(10ii)、(11ii)、(12i)和(1iii)的化合物的方法，其中除非另外说明，所有符号/变量如之前所定义。所述方法由路线-3表示：
可通过将式(9ii)的化合物与BBr3在适合的溶剂(如二氯甲烷)中反应，得到式(10ii)的化合物。
使用本领域已知的适合的反应条件可将式(10ii)的化合物转化为式(11ii)的化合物。
使用路线-1中所提到的条件可将式(11ii)的化合物转化为式(12ii)的化合物，并且随后转化为式(1iii)的化合物。
本发明的另一实施方案提供制备式(13)的化合物的方法，其中除非另外说明，所有符号/变量如之前所定义。所述方法由路线-4表示：
可通过将式(13i)的化合物在发烟硝酸/乙酸或相似的硝化试剂的存在下硝化，得到式(13ii)的化合物。
硝化的化合物(13ii)在Dakin氧化下得到式(13iii)的化合物，通过将其与二卤代烷基在适合的碱和溶剂的存在下反应，将其环化为化合物(13iv)。
可通过将(13iv)在适合的还原剂的存在下还原得到式(13v)的化合物，然后其可通过与适合的铜卤化物的Sandmeyer反应转化为式(13vi)的化合物。
式(13vi)的化合物通过与Boc保护的吡咯烷-2-酮衍生物的金属镁介导的反应可转化为式(13vii)的化合物。
将式(13vii)的化合物用TFA脱保护，然后进行NaBH4或适合的还原剂介导的还原反应，得到式(13)的化合物。
如以下实施例和制备中所使用，其中使用的术语应具有以下所示的含义："g"或“gm”指克；"mg"指毫克；"μg"指微克；"mol"指摩尔；"mmol"指毫摩尔；"L"指升；"mL"或"ml"指毫升；"μL"指微升；"mp"或"m.p."指熔点；"mm of Hg"指以毫米汞柱计的压力；"cm"指厘米；"nm"指纳米；"conc."指浓的；"M"指摩尔浓度；"mM"指毫摩尔浓度；"μM"指微摩尔浓度；"nM"指纳摩尔浓度；"TLC"指薄层色谱法；"HPLC"指高效液相色谱法；“anhyd”指无水的；“aq”指水性(含水)的；“min”指分钟；“mins”指分钟；“h”或“hr”指小时；“d”指天；“atm”指大气压；“sat.”指饱和的；“s”指单峰；“d”指双峰；t”指三重峰；“q”指四重峰；“m”指多重峰；“dd”指“双重双峰”；“br”指宽锋；“bs”指宽单峰；“LC”指液相色谱法；“MS”指质谱法；“ESI”指电喷射离子化；“CI”指化学电离；“RT”指保留时间；“M”指分子离子；“NMR”指核磁共振波谱法；“MHz”指兆赫兹。
实施例
尽管本发明已通过之前的特定实例进行说明，但不应解释为本发明受其限制；而是本发明涵盖之前本文公开的一般领域。可在不背离本发明的精神和范围下进行多种修改并得到多种实施方案。
中间体的合成：
Int-6：(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷盐酸盐
Int-1：4-氯-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺
在0℃下，向N,O-二甲基盐酸羟胺(50g,512.72mmol)在DCM(800mL)中的溶液中加入吡啶(101.28g,106.6mL 1281.79mmol)，并继续搅拌15min。然后向该混合物中加入氯丁酰氯(72.29g,512.72mmol)，并将其在0℃下继续搅拌2h。将反应混合物用DCM稀释，并将有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤。分离有机层；用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩得到79g淡褐色液体形式的标题化合物。
MS(ESI):m/z 166.1(M+H)
Int-2：4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮
向异丙基氯化镁(在THF中2M)(133mL,266mmol)中加入冷却至-50℃的在THF中的2-溴-1,4-二氟苯(53.6g,277.74mmol)。将由此得到的反应混合物温热至0℃并搅拌1h。将反应混合物再次冷却至-50℃。搅拌下，向该反应混合物中滴加在THF(200mL)中的4-氯-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺(40g,241.52mmol)，并在0℃下继续搅拌1h。将反应混合物用饱和的NH4Cl水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。将收集的有机层用水(500mL)洗涤，然后用盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗品液体残渣。将由此得到的残渣通过柱色谱法纯化(使用60-120硅胶并将在己烷中的5％EtOAc作为洗脱液)，得到35g无色液体形式的标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 7.6-7.53(1H,m),7.26-7.09(2H,m),3.7(2H,t)3.22-3.14(2H,m),2.28-2.16(2H,m).
Int-3：(S,E)-N-(4-氯-1-(2,5-二氟苯基)亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
搅拌下，向4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮(35g,160.09mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(29.1g,240.13mmol)在THF(400mL)中的溶液中加入乙醇钛(IV)(54.77g,240.13mmol)。将混合物在70℃下继续搅拌16h。然后将反应混合物冷却至20-35℃的温度，用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用乙酸乙酯稀释并过滤。将滤液用水洗涤，然后用盐水溶液洗涤。分离有机层，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩得到44.5g无色液体形式的标题化合物。
MS(ESI):m/z 322.3(M+H)
Int-4：(R)-1-((S)-叔丁基亚磺酰基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷和Int-5：(S)-1-((S)-叔丁基亚磺酰基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷
将在THF(500mL)中的(S,E)-N-(4-氯-1-(2,5-二氟苯基)亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(44g,136.72mmol)冷却至-78℃，并向其中滴加冷的(-78℃)三乙基硼氢化锂(在THF中1M)(17.38g,165mL,134.67mmol)，并在-78℃下继续搅拌3h。然后加入LiHMDS(在THF中1M)(25.26g,150mL,150mmol)，并在-78℃至0℃下继续搅拌2h。将所得的反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭，用乙酸乙酯稀释。将分离的乙酸乙酯层用水洗涤，然后用盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗品残渣。将由此得到的残渣通过柱色谱法纯化两次(最初使用60-120硅胶并将在己烷中的15％EtOAc作为洗脱液，然后用230-400硅胶并将在己烷中的12-14％EtOAc作为洗脱液)，得到14.5g淡褐色液体形式的标题化合物(R)-1-((S)-叔丁基亚磺酰基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 7.1-6.85(3H,m),5.0(1H,t)3.93-3.85(1H,m),3.02-2.94(1H,m),2.32-2.2(1H,m),2.0-1.72(3H,m),1.16(9H,s)；
和4g的标题化合物(S)-1-((S)-叔丁基亚磺酰基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷。
H NMR(300MHz,CDCl3)1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 7.1-6.8(3H,m),5.42-5.2(1H,d,J＝7.5Hz),2.3-2.05(1H,m),2.0-1.65(4H,m),1.1(9H,s)。
Int-6：(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷盐酸盐
向搅拌着的(R)-1-((S)-叔丁基亚磺酰基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(15g,52.19mmol)在二氧杂环己烷(25mL)中的溶液加入4M HCl溶液(在二氧杂环己烷中)(75mL)，并在20-35℃下继续搅拌4h。然后将反应混合物在减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物通过用乙醚洗涤来纯化，得到7.5g白色固体形式的标题化合物。
MS(ESI):m/z 184(M+H)
Int-10：2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷
Int-7：2-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在0-5℃下，向2-吡咯烷酮(50g,587mmol)和DMAP(36g,293.7mmol)在乙腈(500mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(154g,154mL,704mmol)，并在20-35℃下继续搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，得到残渣，将其用EtOAc稀释，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩得到73g的标题化合物。
Int-8：5-(2,5-二氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯
在-40℃下，向2-溴-1,4-二氟苯(62.5g,324.3mmol)在THF(350mL)中的溶液中加入2.0M异丙基氯化镁在THF中的溶液(163mL,324.3mmol)，并在5℃下继续搅拌1h。在-40℃下，向上述反应混合物中滴加在THF(150mL)中的2-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(步骤-1)(73g,392mmol)，并在10℃下继续搅拌2h。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭，用EtOAc萃取，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩得到76g的标题化合物。
Int-9：5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯
在0℃下，向5-(2,5-二氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(53g,188mmol)在DCM(300mL)中的溶液加入TFA(108g,940mmol)，并在20-35℃下继续搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，得到粗品，将其用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥得到28.5g的标题化合物。
MS(ESI):m/z 181.9(M+H)
Int-10：2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷
向5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(28.5g,157.4mmol)在MeOH:H2O(4:1,250mL)的混合物中的溶液中加入NaBH4(12g,314.9mmol)，并在25-35℃下继续搅拌2h。将反应混合物用1N HCl水溶液淬灭，并用2N NaOH水溶液碱化，用DCM萃取，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩得到23g的标题化合物。
MS(ESI):m/z 184(M+H)
5-溴-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(Int-14)的合成
Int-11：1-氨基-4-((叔丁氧羰基)氨基)-3-氟吡啶-1-鎓-2,4-二硝基苯酚盐
将(3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(25.0g,125mmol)在MeCN(200ml)中的溶液加入至在MeCN(200ml)中的O-(2,4-二硝基苯基)羟基胺(26.64g,125mmol)中(在RT下30分钟内滴加)，在40℃下，将反应物搅拌12小时，将反应物在低于40℃的温度于减压下浓缩，得到Int-11(50g)，将其在未进一步纯化下于下一步中使用。
Int-12：5-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
在28℃下，将K2CO3(36.96g,267mmol)加入至1-氨基-4-((叔丁氧羰基)氨基)-3-氟吡啶-1-鎓-2,4-二硝基苯酚盐(50g,121mmol)在THF(500mL)的溶液中，并在相同的温度下继续搅拌30min。向上述溶液中加入丙炔酸乙酯(14.3g,145mmol)，并在28℃下，继续搅拌16hr。将反应混合物过滤以移除盐，将收集的滤液用EtOAc稀释并用水洗涤，然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩得到粗品。将获得的粗品通过柱纯化法来纯化(使用60-120硅胶并将在己烷中的10％EtOAc作为洗脱液)，得到标题化合物。
MS m/z 323.9(M+H)
Int-13：3-(乙氧基羰基)-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-5-铵2,2,2-三氟乙酸盐
在0-5℃下，于30min的时间内，向5-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(7g,21mmol)在DCM(60mL)中的溶液中滴加TFA(12g,108mmol)，然后在室温下搅拌2小时，将反应物在低于40℃的温度，于减压下浓缩，得到标题化合物(7g)，将其在未进一步纯化下于下一步中使用，MS m/z 223.2(M+)
Int-14：5-溴-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
在0℃下，将在水(7mL)中的NaNO2(2.26g,32.89mmol)滴加至3-(乙氧基羰基)-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-5-铵2,2,2-三氟乙酸盐(7g,97.5mmol)在aq.47％HBr(56mL)的溶液中，并在相同的温度下继续搅拌30min。在0℃下，将在aq.47％HBr(56mL)中的CuBr(6.29g,44mmol)滴加至上述溶液中，并在28℃下继续搅拌1hr。将反应混合物用冰水淬灭，萃取至EtOAc中，用水洗涤，然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩得到粗品。将获得的粗品通过柱纯化法来纯化(使用60-120硅胶并将在己烷中的5％EtOAc作为洗脱液)，得到5-溴-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯。NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.45-9.43(d,1H),8.51(s,1H),8.33-8.30(d,1H),4.35-4.28(m,2H),1.36-1.31(t,3H).
Int-15：2-甲基丙烷-2-磺酰胺
在-50℃下，将氨气通入在THF(5mL)中的叔丁基磺酰氯(500mg,3.2mmol)中，持续15分钟，并在20-35℃下继续搅拌16h。将获得的固体沉淀过滤，将收集的滤液在减压下浓缩，得到350mg的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.71(2H,bs),1.38(9H,s)。
按照Int-15中提到的相似操作，使用合适的磺酰氯制备以下磺酰胺(Int-16至Int-19)。
Int-20：4-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯磺酰胺
将4-氟苯磺酰胺(0.39g,2.22mmol)和S(-)-3-羟基吡咯烷(0.32g,2.67mmol)在DMSO(2mL)中的溶液加热至100℃，持续20h。将反应物冷却至25℃，并用冰水淬灭。将分离的固体过滤并用水洗涤，干燥得到白色固体形式的4-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯磺酰胺(Int-20)。MS(ESI):m/z 243.1(M+H)。
磺酰胺Int-21至Int-23按照Int-20中提到的操作使用合适的芳基卤化物和胺制备。
Int-24：环丙烷磺酸苄酯
在0℃下，将环丙基磺酰氯(2g,14.2mmol)滴加至苄醇(2.1g,28.4mmol)和吡啶(2.35g,29.8mmol)在DCM(20mL)中的溶液中，并在25℃下继续搅拌16h。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，用1N HCl水溶液洗涤，然后用水和盐水洗涤；将收集的有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩得到环丙烷磺酸苄酯。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm 4.3-4.1(2H,t),2.7-2.6(1H,m),1.8-1.6(2H,m),1.6-1.4(2H,m),1.2-1.1(4H,m),1.0-0.9(3H,t).
Int-25：1-甲基环丙烷-1-磺酸苄酯
在-78℃下，将n-BuLi(0.78g,12.25mmol)滴加至环丙烷磺酸苄酯(2.0g,11.2mmol)在THF(20mL)中的溶液中并在相同的温度下继续搅拌10min。在-78℃下加入CH3I(3.98g,28.0mmol)，在搅拌下，使反应物温热至0℃，持续30min。将反应混合物用冰冷的水淬灭，用乙酸乙酯(100mL)稀释，将收集的有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩得到粗品。将粗品通过柱色谱法纯化(使用硅胶并将在己烷中的4％乙酸乙酯作为洗脱液)，得到1-甲基环丙烷-1-磺酸苄酯(Int-25)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm 4.2-4.1(2H,t),1.7-1.6(2H,m),1.4(3H,s),1.5-1.3(2H,m),1.3-1.2(2H,m),1.0-0.9(2H,m),0.9(3H,t)。
Int-26：1-甲基环丙烷-1-磺酸钾
将KSCN(2.48g,25.5mmol)加入至1-甲基环丙烷-1-磺酸苄酯(4.9g,25.5mmol)在DME/H2O(1:1,120mL)中的溶液中，并在100℃下继续搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩，将残渣用正戊烷洗涤并干燥得到1-甲基环丙烷-1-磺酸钾(Int-26)，将其在未进一步纯化下于下一步中使用。
Int-27：1-甲基环丙烷-1-磺酰胺
在0℃下，向1-甲基环丙烷-1-磺酸钾(4.44g,25.5mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入POCl3(11.7g,76.5mmol)并搅拌，维持相同的温度持续30min。将DIPEA(9.8g,76.5mmol)加入至上述混合物中，并在25℃下继续搅拌2h。将反应混合物用冰冷的水淬灭，萃取入乙醚(3x100mL)中，用无水硫酸钠干燥，得到在乙醚中的1-甲基环丙烷-1-磺酰氯。将上述干燥的1-甲基环丙烷-1-磺酰氯的醚溶液冷却至-78℃并通入NH3气，持续30min，并在搅拌下，使反应混合物缓慢地温热至25℃，持续16h。将反应混合物通过硅藻土层过滤，并将滤液在减压下浓缩，将由此得到的粗品用正戊烷洗涤，得到淡褐色固体形式的1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(Int-27)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 6.7(2H,s),1.4(3H,s),1.1-1.0(2H,m)0.7-0.6(2H,m)。
Int-28：1-(4-氟苄基)环丙烷-1-磺酰胺
除了在Int-25中，使用4-氟苄基溴代替CH3I，通过在Int-27中提到的相似方法制备标题化合物Int-28，得到1.1g淡褐色固体形式的Int-28。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm7.3-7.2(5H,m),6.9(2H,s),3.3(2H,s)1.2-1.1(2H,m),0.5-0.4(2H,m)。
Int-29：1-乙基环丙烷-1-磺酰胺
除了在Int-25中，使用碘乙烷代替CH3I，通过在Int-27中提到的相似方法制备标题化合物Int-29，得到0.9g淡褐色固体形式的Int-29。
Int-30：N-乙基-N-甲基磺酰胺
将N-乙基-N-甲基胺(2.95g,50mmol)加入至磺酰胺(4g,41.6mmol)在1,4-二氧杂环己烷(40mL)中的溶液中，并在110℃下继续搅拌16h。将反应物在减压下浓缩得到粗品，将其通过柱纯化法纯化(使用中性氧化铝并将在己烷中的10-70％乙酸乙酯作为洗脱液)，得到淡黄色油状的N-乙基-N-甲基磺酰胺(Int-30)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 6.7(2H,s),3.1-2.3(2H,m),2.6(3H,s),1.2-1.0(3H,t)。
除了改变胺，使用上述方法制备以下磺酰胺Int-31至Int-35。
Int-39：N-乙基-N-环丙基磺酰胺
Int-36：(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0-5℃下，将二碳酸二叔丁酯(6.13g,6.46mL,28.08mmol)加入至环丙基甲基胺(2g,28.1mmol)、Et3N(2.84g,28.1mmol)和DMAP(0.34g,2.8mmol)在THF(20mL)中的溶液中，并在25℃下继续搅拌3h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将有机层用盐水洗涤，然后用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩得到淡黄色油状的(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(Int-36)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 7.0-6.7(2H,bs),2.9-2.7(2H,t),1.3(9H,s),0.9-0.8(1H,bs),0.4-0.3(2H,m),0.1-0.05(2H,m).
Int-37：(环丙基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0-5℃下，将(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(4g,23.4mmol)在DMF(35mL)中的溶液加入至NaH(60％，悬浮于矿物油中)(0.58g,25.7mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液，向其中加入碘甲烷(2.5mL,40mmol)，并在25℃下继续搅拌16h。将反应混合物用冷水淬灭，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩得到粗品，将其通过快速色谱法纯化(Biotage,柱：硅胶12g包装大小，固体装载(load)，流动相：在正己烷中的EtOAc：0至5％作为洗脱液)，得到淡黄色油状的(环丙基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(Int-37)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.0-2.9(2H,d),2.85(3H,s),1.4(9H,s),0.9-0.7(1H,bs),0.5-0.3(2H,m),0.2-0.05(2H,m).
Int-38：1-环丙基-N-甲基甲胺盐酸盐
在0-5℃下，将浓HCl(0.6mL)加入至(环丙基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2g,10.8mmol)在H2O(20mL)中的溶液，并在25℃下继续搅拌48h。将反应混合物在减压下浓缩得到1-环丙基-N-甲基甲胺盐酸盐(Int-38)(1.24g cr.)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.9-2.8(2H,d),2.7(3H,s),1.1-1.0(1H,m),0.7-0.6(2H,m),0.5-0.3(2H,m),0.4-0.3(2H,m)。
Int-39：N-乙基-N-环丙基磺酰胺
除了使用Int-38代替N-乙基-N-甲基胺，通过与Int-30中相似的方法合成标题化合物Int-39，得到淡黄色油状的N-乙基-N-环丙基磺酰胺(Int-39)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 6.7(2H,s),2.8-2.7(2H,d),2.7(3H,s),1.0-0.9(1H,m),0.5-0.4(2H,m),0.2-0.1(2H,m).
Int-40：(R)-2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷盐酸盐(Int-40)
使用2-氯-5-氟-1-溴苯代替2,5-二氟-1-溴苯，通过与Int-6中提到的相似的方法制备标题化合物，得到淡粉色固体形式的标题化合物(Int-40)。MS(ESI):m/z 200.1(M+H)。
Int-41：(R)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷盐酸盐
使用2-溴-4-氟-苯甲醚代替2,5-二氟-1-溴苯，通过与Int-6中提到的相似的方法制备标题化合物，得到白色固体形式的标题化合物Int-41。MS(ESI):m/z 195.9(M+H)。
Int-42：2-溴-4-氟-1-(2-甲氧基乙氧基)苯
将1-溴-2-甲氧基乙烷(5.49g,39.5mmol)加入至2-溴-4-氟苯酚(5g,26.18mmol)和K2CO3(11.5g,83.25mmol)在CH3CN(41.5mL)中的混合物中，并在80℃下继续搅拌16hr。将反应混合物用1M NaOH水溶液淬灭，用乙醚(3x100mL)萃取，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩得到粗品，将其通过柱色谱法纯化(使用硅胶并将在己烷中的2％乙酸乙酯作为洗脱液)，得到期望的化合物(Int-42)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 7.3(1H,m),6.9(1H,m),6.7(1H,m),4.1(2H,t),3.8(2H,t),3.5(3H,s).
Int-43：(R)-2-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯烷盐酸盐
使用2-溴-4-氟-1-(2-甲氧基乙氧基)苯(Int-42)代替2,5-二氟-1-溴苯，通过与Int-6中提到的相似的方法制备标题化合物(Int-43)，得到固体形式的期望的化合物(Int-43)。MS(ESI):m/z 240.2(M+H)。
Int-44：(R)-2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷盐酸盐
使用3,5-二氟-1-溴苯代替2,5-二氟-1-溴苯，通过与Int-6中提到的相似的方法制备标题化合物(Int-44)，得到白色固体形式的标题化合物(Int-44)。MS(ESI):m/z 184(M+H)。
Int-46：(R)-2-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)吡咯烷盐酸盐
Int-45：1-溴-3-(二氟甲氧基)-5-氟苯
向3-溴-5-氟苯酚(0.5g,2.6mmol)在DMF(4.5mL)中的溶液加入K2CO3(0.9g,6.54mmol)，并在25℃下搅拌10min。将水(0.5mL)加入至上述混合物中，然后加入2-氯-2,2,-二氟乙酸钠盐(0.6g,3.93mmol)，并在100℃下继续搅拌3h。将反应混合物冷却至25℃并用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩得到粗品，将其通过柱色谱法纯化(使用硅胶并将在己烷中的2％乙酸乙酯作为洗脱液)，得到期望的化合物(Int-45)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.2-6.9(2H,m),6.8-6.7(1H,d),6.7-6.2(1H,m).
Int-46：(R)-2-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)吡咯烷盐酸盐
使用1-溴-3-(二氟甲氧基)-5-氟苯(Int-45)代替2,5-二氟-1-溴苯，通过与Int-6中提到的相似的方法制备标题化合物(Int-46)，得到粘稠棕色液体形式的标题化合物(Int-46)。MS(ESI):m/z 232.2(M+H)。
Int-47：(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷盐酸盐的合成
通过与WO2009140128中提到的相似的方法制备标题化合物，得到灰白色固体形式的Int-47。MS(ESI):m/z 202.1(M+H)。
Int-48：(R)-2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷盐酸盐的合成
通过与WO2009140128中提到的相似的方法制备标题化合物Int-48。MS(ESI):m/z220.4(M+H)。
Int-56：2-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷的合成
Int-49：1-(5-氟-2-羟基-3-硝基苯基)乙酮
在0℃下，将浓HNO3(22.49g,357mmol)加入至1-(5-氟-2-羟基苯基)乙酮(50g,325mmol)在乙酸(300mL)中的溶液中，并在20℃下继续搅拌3h。将反应混合物用冰冷的水淬灭。将分离的固体过滤，并用冷水洗涤并干燥，得到淡黄色固体形式的1-(5-氟-2-羟基-3-硝基苯基)乙酮(Int-49)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.6(1H,s),8.3-8.2(1H,dd),8.2-8.1(1H,dd),2.7(3H,s).
Int-50：5-氟-3-硝基苯-1,2-二醇
在0℃下，将H2SO4(50mL)加入至H3BO3(89.3g,1.4mol)在1,4-二氧杂环己烷(300mL)中的溶液中，并在28℃下搅拌1h。在1h内保持0℃的温度下，将1-(5-氟-2-羟基-3-硝基苯基)乙酮(50g,289mmol)分批加入至上述溶液中，加入完成后，将反应混合物温热至25℃，并搅拌16h。将反应混合物用冷水淬灭，将分离的固体通过过滤收集。将固体在乙醚(500mL)中悬浮并过滤以移除不溶性无机物，将乙醚层用冷水洗涤(2至3次)，然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩得到粗品粘性固体。将粗品固体用正己烷研磨并过滤，得到淡黄色固体形式的5-氟-3-硝基苯-1,2-二醇(Int-50)。MS(ESI):m/z 171.9(M-1)。
Int-51：7-氟-5-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英
将K2CO3(15.27g,110.6mmol)加入至5-氟-3-硝基苯-1,2-二醇(5g,28.9mmol)在DMF(35mL)中的溶液中，然后加入1,2-二溴乙烷(13.63g,6.25mL,72.5mmol)，并在80℃下继续搅拌2h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用冷水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩得到粗品，将其通过MPLC(硅胶，流动相：在正己烷中的乙酸乙酯0至5％作为洗脱液)纯化，得到淡黄色固体形式的7-氟-5-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英(Int-51)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 7.3-7.2(1H,dd),6.9-6.8(1H,dd),4.4(4H,s).
Int-52：7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-胺
将10％Pd/C(400mg)加入至7-氟-5-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英(2.0g,10mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中，并在25℃下，于H2气氛中继续搅拌3h。将反应混合物通过硅藻土层过滤，并用甲醇洗涤。将滤液和洗涤液在减压下浓缩，得到淡褐色液体形式的7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-胺(Int-52)。MS(ESI):m/z 170.1(M+H)。
Int-53：5-溴-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英
在0℃下，将在水(20mL)中的NaNO2(2.69g,39.9mmol)缓慢加入至7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-胺(4.5g,26mmol)在aq.47％HBr(20mL)中的溶液中，并在相同的温度下继续搅拌30min。在0℃下，将上述重氮盐溶液缓慢加入至CuBr(5.7g,39.9mmol)在aq.47％HBr(25mL)中的溶液，并在25℃下搅拌30min。将反应混合物用冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取(3x50mL)，用水洗涤，然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩得到粗品。将粗品通过柱纯化法纯化(使用硅胶并将在己烷中的0-5％乙酸乙酯作为洗脱液)，得到5-溴-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英(Int-53)(5.9g)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm6.9-6.84(1H,dd),6.6-6.5(1H,dd),4.3-4.3(4H,m).
Int-54：2-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)-2-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在-45℃下，将异丙基氯化镁在THF(2M,5.39mL,10.78mmol)中的溶液滴加至5-溴-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英(Int-53)(1g,4.31mmol)在THF(10mL)中的溶液中，然后使其在1h的时间内温热至5℃。将反应混合物再次冷却至-45℃，并在维持-45℃的温度下，滴加2-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.6g,8.62mmol)在THF(10mL)中的溶液。将反应混合物温热至25℃，并搅拌1h，然后用饱和NH4Cl溶液(100mL)淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取，并将有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，通过柱色谱法纯化(使用硅胶，并将20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液)，得到5-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(Int-54)。MS(ESI)m/z 340(M-+1)。
Int-55：5-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)-3,4-二氢-2H-吡咯
在0℃下，将TFA(0.09mL,1.18mmol)加入至5-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(0.04g,0.117mmol)在DCM(5mL)中的溶液中，并在25℃下继续搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩得到粗品，将其用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥得到5-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)-3,4-二氢-2H-吡咯(Int-55)。MS(ESI)m/z 222(M+H)
Int-56：2-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷
将NaBH4(0.25g,6.69mmol)加入至5-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)-3,4-二氢-2H-吡咯(Int-55)(0.8g,3.34mmol)在MeOH和H2O(3:1,20mL)的混合物中的溶液中，并在25℃下搅拌2h。将反应混合物用1N HCl水溶液(50mL)淬灭，并用2N NaOH水溶液碱化至pH 8，并用DCM(3x20mL)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩得到2-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷(Int-56)。MS(ESI)m/z 224.5(M+H)。
将上述对映体混合物在制备型手性HPLC柱(Chiral pak IC(10mmx250mmx5u)流速：7mL/min；95:5::己烷：在EtOH中的0.1％乙醇胺(等度)中分离，得到两个异构体，240mg(Int-56A)和233mg(Int-56B)
Int-57：(4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷盐酸盐
在0℃下，将TFA(0.27mL,0.414g,3.63mmol)加入至(4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.5g,1.21mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，并在28℃下继续搅拌2hr。将反应混合物在减压下浓缩，得到(4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷盐酸盐(Int-57)。MS(ESI)m/z 200(M-TBDMS+1，游离碱)
Int-58：5-((4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
通过与Int-84中提到的相似的方法制备标题化合物(Int-58)，通过使用5-溴吡唑并[1,5a]吡啶-3-羧酸乙酯和(4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷盐酸盐(Int-57)，在将OTBDMS基团原位脱保护为羟基后得到白色固体(0.26g，粗品)。MS(ESI)m/z 388.1(M+H)。
Int-59：5-((4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
在0℃下，将TBDMSCl(0.093g,0.62mmol)加入至5-((4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(Int-58)(0.2g,0.52mmol)在DMF(5mL)中的溶液中，然后加入咪唑(0.1g,1.55mmol)，并在28℃下继续搅拌1hr。将反应混合物用冰水淬灭，萃取入DCM中，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到棕色油状的5-((4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯(Int-59)(0.28g，粗品)。
Int-60：5-((2R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(异构体-I)
将所得的非对映异构体混合物(Int-59)通过快速色谱法(Biotage,柱：Silicagel25g包装大小，流动相：在正己烷中的EtOAc：0to 12％作为洗脱液)纯化，得到黄色固体形式的5-((2R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(异构体-I)(Int-60)。MS(ESI)m/z 502.2(M+H)，以及
黄色固体形式的Int-61：5-((2S,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(异构体-II)。
MS(ESI)m/z 502(M+H)
Int-62：5-((2R,4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸
将1M LiOH.H2O(0.4mL)的水溶液加入至搅拌的5-((2R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(异构体-I)(Int-60)(0.07g,0.14mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中，并在90℃下继续搅拌8h。将反应混合物在减压下浓缩得到粗产物。将由此得到的粗产物用冷水稀释，用柠檬酸溶液酸化，过滤沉淀的固体得到黄色固体形式的5-((2R,4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(Int-62)。MS(ESI):m/z 360(M+H).
Int-63：5-(2-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(异构体-I)
使用2-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷(Int-56A)和5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯，通过与Int-84相似的方法制备标题化合物(Int-63)，得到淡褐色固体形式的标题化合物。LCMS(ESI):m/z412.85(M+H)。
Int-64：5-(2-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(异构体-I)
使用Int-63，通过与Int-85中相似的方法制备标题化合物(Int-64)，得到白色固体形式的标题化合物。LCMS(ESI):m/z 384.2(M+H)。
Int-65：5-(2-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(异构体-II)
使用2-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷(Int-56B))和5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯，通过与Int-84中相似的方法制备标题化合物(Int-65)，得到淡褐色固体形式的标题化合物。LCMS(ESI):m/z412.85(M+H)。
Int-66：5-(2-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(异构体-II)
使用Int-65，通过与Int-64中相似的方法制备标题化合物(Int-66)，得到白色固体形式的标题化合物。LCMS(ESI):m/z 384.2(M+H)。
Int-67：5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
使用(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷盐酸盐(Int-47)和5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯，通过与Int-84中相似的方法制备标题化合物(Int-67)，得到黄色固体形式的标题化合物。LCMS(ESI):m/z 390.8(M+H)。
Int-68：5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸
使用Int-67，通过与Int-85中相似的方法制备标题化合物(Int-68)，得到白色固体形式的标题化合物。LCMS(ESI):m/z 362.8(M+H)。
Int-69：(R)-5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
将5-溴吡唑并[1,5a]吡啶-3-羧酸乙酯(1.3g,4.85mmol)、(R)-2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷盐酸盐(Int-40)(1.13g,4.85mmol)和K3PO4(3.08g,14.5mmol)在1,4-二氧杂环己烷(20mL)中的混合物用氩气脱气，持续15min。将Pd2(dba)3(0.313g,0.34mmol)和BINAP(0.24g,0.39mmol)加入至上述混合物，并在100℃下继续搅拌2h。反应完成后，将反应混合物冷却并通过硅藻土层过滤。将硅藻土层用乙酸乙酯洗涤。将由此得到的滤液进一步用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化(使用硅胶并将在己烷中的20％EtOAc作为洗脱液)，得到白色固体形式的(R)-5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(Int-69)。MS(ESI):m/z 388.1(M+H)。
Int-70：(R)-5-(2-(4,4'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
将在1,4-二氧杂环己烷(10mL)中的Cs2CO3(0.75g,2.32mmol)用氩气脱气，持续15min。将Pd(OAc)2(0.052g,0.23mmol)和X-Phos(0.22g,0.45mmol)加入至上述混合物中，并用氩气脱气，持续15min。依次加入(R)-5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(Int-69)(0.3g,0.77mmol)、4-氟苯基硼酸(0.54g,3.87mmol)，并再次用氩气脱气，持续15min。将KI(0.025g,0.25mmol)加入至上述混合物，并在100℃下继续搅拌20h。将反应混合物冷却至28℃，用EtOAc稀释，通过whatman滤纸过滤，并将收集的滤液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层，并在减压下浓缩得到粗产物，将其通过快速色谱法纯化(Biotage,柱：Silicagel 12g包装大小，流动相：在正己烷中的EtOAc：0至15％作为洗脱液)，得到灰白色粘性物质形式的(R)-5-(2-(4,4'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(Int-70)。MS(ESI):m/z 448.8(M+H)。
Int-71：(R)-5-(2-(4,4'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸
使用Int-70，通过与Int-85中相似的方法制备标题化合物(Int-71)，得到白色固体形式的标题化合物。MS(ESI):m/z 420.2(M+H)。
Int-72：5-(2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
使用(R)-2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷盐酸盐和5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯，通过与Int-84中相似的方法制备标题化合物(Int-72)，得到黄色固体形式的标题化合物。LCMS(ESI):m/z 408.1(M+H)。
Int-73：5-(2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸
使用Int-72，通过与Int-85中相似的方法制备标题化合物(Int-73)，得到白色固体形式的标题化合物。LCMS(ESI):m/z 379.8(M+H)。
Int-74：5-((2R,4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
使用(2R,4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷盐酸盐(Int-48)和5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯，通过与Int-84中相似的方法制备标题化合物(Int-74)，得到黄色液体形式的标题化合物。LCMS(ESI):m/z 390.2(M+H)。
Int-75：5-((2R,4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸
使用Int-74，通过与Int-85中相似的方法制备标题化合物(Int-75)，得到灰白色固体形式的标题化合物。LCMS(ESI):m/z 362.2(M+H)。
Int-76：(R)-5-(2-(5-氟-2-羟基苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
在-70℃下，向搅拌着的(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(使用中间体41，与Int-84中相似的合成)(1.2g,3.13mmol)在25mLDCM中的溶液中加入1.0M三溴化硼(15.6ml,39.2g,15.65mmol)，并在16h内于-70℃至室温下搅拌。将反应物用5mL冰冷的水淬灭，并搅拌15min。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，并将有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩得到灰白色固体形式的标题化合物(Int-76)。MS(ESI):m/z 370.3(M+H)。
Int-78：(R)-5-(2-(2-乙氧基-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸
Int-77：(R)-5-(2-(2-乙氧基-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
将碘乙烷(0.17g,1.08mmol)加入至(R)-5-(2-(5-氟-2-羟基苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(Int-76)(0.2g,0.54mmol)和K2CO3(0.23g,1.62mmol)在CH3CN(10mL)中的混合物中，并在80℃下继续搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩得到粗品，将其通过柱色谱法纯化(使用硅胶并将在己烷中的2％乙酸乙酯作为洗脱液)，得到期望的化合物(Int-77)。MS(ESI):m/z398.1(M+H)。
Int-78：(R)-5-(2-(2-乙氧基-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸
将1M LiOH.H2O的水溶液(0.4mL)加入至搅拌的(R)-5-(2-(2-乙氧基-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(Int-77)(0.12g,0.32mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中，并在90℃下继续搅拌8h。将反应混合物在减压下浓缩得到粗品，将其用冷水(20mL)稀释，并用2N HCl溶液酸化至pH＝2，将沉淀出的固体过滤并干燥，得到黄色固体形式的期望的化合物(Int-78)。MS(ESI):m/z 370.3(M+H)。
除了使用适合的烷基卤化物或O-甲磺酸酯代替Int-77中的碘乙烷，通过与Int-78中基本相似的方法制备以下中间体(Int-79至Int-83)。
Int-84：(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5a]吡啶-3-羧酸乙酯
将5-溴吡唑并[1,5a]吡啶-3-羧酸乙酯(2g,7.49mmol)、(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷盐酸盐(Int-6)(1.65g,7.49mmol)和Cs2CO3(7.3g,22.47mmol)在1,4-二氧杂环己烷(35mL)中的混合物用氩气脱气，持续15min。将Pd2(dba)3(480mg,0.52mmol)和BINAP(380mg,0.59mmol)加入至上述混合物中并在100℃下继续搅拌2h。反应完成后，将反应混合物冷却并通过硅藻土层过滤。将硅藻土层用乙酸乙酯洗涤。将由此得到的滤液进一步用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化(使用硅胶60-120，并将在己烷中的30％EtOAc作为洗脱液)，得到黄色固体形式的1.8g的标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.21-8.18(2H,m),7.12-7.02(1H,m),6.98-6.86(1H,m),6.74-6.66(1H,m),6.28-6.2(1H,m),5.15(1H,d,J＝8Hz),6.16-6.13(1H,m),5.11(1H,d,J＝8.1Hz),4.34-4.27(2H,m),3.84(1H,t)3.60-3.5(1H,m),2.52-2.4(1H,m),2.2-2.0(3H,m),1.38-1.3(3H,m).
MS(ESI):m/z 372(M+H)。
Int-85：(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5a]吡啶-3-羧酸
将在水(5mL)中的LiOH.H2O(0.679mg,16.2mmol)加入至搅拌的Int-84(1.8g,4.85mmol)在EtOH(30mL)中的溶液中并在回流的温度下继续搅拌12-16h。将反应混合物在减压下浓缩得到粗产物。将由此得到的粗产物用冷水稀释,用2N HCl水溶液酸化，过滤沉淀的固体得到1.2g灰白色固体形式的标题化合物。
MS(ESI):m/z 344(M+H)。
Int 87：5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5a]吡啶-3-羧酸
Int-86：5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
使用Int-10代替Int-6，通过与Int-84中基本相似的方法制备标题化合物，得到其粗品。将粗品化合物通过柱色谱法纯化(使用硅胶60-120，并将在己烷中的5％EtOAc作为洗脱液)，得到135mg的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.52-8.50(1H,d,J＝7.6Hz),8.12(1H,s),7.4-7.3(1H,m),7.2-7.1(1H,m),6.95-6.9(1H,m),6.7(1H,s),6.55(1H,bs),5.12(1H,d,J＝7.6Hz),4.2-4.27(2H,m),3.94-3.84(1H,t),3.55-3.40(1H,m),2.52-2.40(1H,m),2.15-1.85(3H,m),1.3-1.15(3H,m),
MS(ESI):372(M+H)。
Int-87：5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5a]吡啶-3-羧酸
将5N NaOH的水溶液(2mL)加入至搅拌的Int-86(50mg,0.134mmol)在MeOH(4mL)和THF(4mL)的混合物中的溶液，并在80℃下继续搅拌4h。将反应混合物在减压下浓缩得到粗产物。将由此得到的粗产物用冷水稀释，用浓HCl溶液酸化，以得到固体沉淀。将该固体沉淀过滤并充分干燥，得到18mg灰白色固体形式的5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.82(1H,s),8.46(1H,d,J＝7.6Hz),8.08(1H,s),7.40-7.30(1H,m),7.20-7.10(1H,m),6.95-6.88(1H,m),6.67(1H,s),6.39(1H,s),5.15(1H,d,J＝8Hz),3.80-3.7000(1H,t,J＝8Hz),3.50-3.30(1H,m),2.44(1H,m),2.10-1.85(3H,m).
MS(ESI):m/z 344.2(M+H)。
Int-89：(R)-5-(2-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸
Int-88：(R)-2-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡咯烷盐酸盐
使用2-溴-4-(二氟甲氧基)-1-氟苯，通过与Int-6的制备基本相似的方法制备该化合物(J.Med.Chem.2003,46,1016-1030)。
Int-89：(R)-5-(2-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
标题化合物，得到粗品，将其通过柱色谱法纯化(使用硅胶60-120，并将在己烷中的5％EtOAc作为洗脱液)，得到140mg的标题化合物。
MS(ESI):m/z 420(M+H)。
Int-90：(R)-5-(2-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸
通过与Int-85中基本相似的方法制备所述标题化合物，得到85mg的标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 11.9(1H,bs,),8.47-8.45(1H,d,J＝7.5Hz),8.08(1H,s),7.37-7.30(1H,t),7.20-7.10(1H,m),6.87-6.85(1H,m),7.33-6.87(1H,t,OCHF2)6.76(1H,bs),6.45-6.35(1H,m),5.16-5.14(1H,d,J＝7.5Hz),3.90-3.80(1H,t),3.55-3.45(2H,m),2.08-1.85(3H,m).
MS(ESI):m/z 392.1(M+H)。
Int-91：(R)-5-(2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸
使用5-溴吡唑并[1,5a]吡啶-3-羧酸乙酯和(R)-2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷盐酸盐(Int-44)，通过与Int-84中基本相似的方法，然后通过与Int-85中相似的水解来制备标题化合物，得到白色固体。
MS(ESI):m/z 344.2(M+H)。
式I的化合物的合成
实施例-1：(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-氟苯基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
将EDCI(111mg,0.5mmol)加入至(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(100mg,0.29mmol)在DCM(4mL)中的溶液中，然后加入DMAP(36mg,0.29mmol)和4-氟苯磺酰胺(56mg,0.31mmol)，并在20-35℃下继续搅拌20h。将反应混合物用水淬灭，萃取至EtOAc中，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩得到粗品。将粗品化合物通过制备型HPLC[柱：21.2x 150x 5um,Zorbax,Eclipse,C-18,流动相-A:水,B:ACN,梯度(时间/％B):0/30、2/40、10/80以及流速：20mL/min]纯化，得到9.3mg的标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.29(1H,bs),8.22-8.20(2H,m),8.12(1H,d,J＝7.6Hz),8.00(1H,s),7.26-7.20(2H,m),7.14-7.04(2H,m),6.96-6.88(1H,m),6.61(1H,m),6.18(1H,d,J＝7.6Hz),5.12-5.11(1H,d,J＝8Hz),3.80-3.74(1H,m),3.6-3.5(1H,m),2.5-2.4(1H,m),2.15-2.0(3H,m).
MS(ESI):m/z 501.8(M+H)。
实施例-2：(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
向搅拌的(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(170mg,0.49mmol)在干燥DCM(10mL)中的溶液中加入EDCI(288mg,1.5mmol)，然后加入DMAP(0.18g,1.4mmol)，并在25℃下继续搅拌2h。向反应混合物中加入叔丁基磺酰胺(67mg,0.49mmol)，并在25℃下继续搅拌72h。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，并将有机层用饱和KHSO4水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩得到粗品，将其通过combiflash色谱，然后通过从EtOH中重结晶来纯化，得到白色固体形式的(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺。MS(ESI):m/z463.2(M+H)。
实施例-3：(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(乙基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
使用乙磺酰胺，通过与实施例-2中提到的基本相似的方法制备标题化合物，得到粗品。将粗品化合物通过制备型HPLC[柱：21.2x 150x 5um,Zorbax,Eclipse,C-18,流动相-A:在水中的0.1％TFA,B:ACN,梯度(时间/％B):0/30、2/40、5/80以及流速：20mL/min]纯化，得到12mg的标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm 8.32-8.29(2H,m),7.22-7.12(1H,m),7.08-6.96(2H,m),6.8-6.72(1H,m),6.50(1H,m),5.2-5.18(1H,d,J＝6.8Hz),3.9-3.82(1H,m),3.6-3.48(3H,m),2.5(1H,m),2.18-2.0(3H,m),1.4-1.3(3H,t).
MS(ESI):m/z 434.8(M+H)。
实施例-4：(R)-N-((3-氰基苯基)磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
使用3-氰基苯磺酰胺，通过与实施例-2中提到的相似的偶联方法制备标题化合物，得到粗品。将粗品通过制备型HPLC[柱：21.2x 150x 5um,Zorbax,XDB,C-18(#22),流动相-A:在水中的0.1％TFA,B:ACN,梯度(时间/％B):0/30、5/40、6/80以及流速：20mL/min]纯化，得到46mg的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.05(1H,s),8.51(1H,s),8.42-8.45(1H,d,J＝7.6Hz),8.37(1H,s),8.30-8.18(2H,m),7.89-7.85(1H,t),7.36-7.28(1H,m),7.18-7.10(1H,m),6.90-6.75(2H,m),6.39(1H,bs),5.14-5.13(1H,d,J＝7.2Hz),3.83-3.81(1H,t),3.48-3.38(1H,m),2.50-2.42(1H,m),2.10-1.85(3H,m).
MS(ESI):m/z 507.8(M+H)。
实施例-5：(R)-N-(环丙基磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
使用环丙烷磺酰胺代替4-氟苯磺酰胺，通过与实施例-2中提到的基本相似的偶联方法制备标题化合物，得到粗品。将粗品通过制备型HPLC[柱：19x 150x 5um,Zorbax,XDB,C-18(#22),流动相-A:在水中的0.1％TFA,B:ACN,梯度(时间/％B):0/30、2/40、10/80以及流速：20mL/min]纯化，得到8mg的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.51-8.49(2H,m),7.40-7.30(1H,m),7.20-7.12(1H,m),6.956.85(2H,m),6.46-6.40(1H,bs),5.20-5.15(1H,d,J＝7.6Hz),3.92-3.85(1H,m),3.50-3.42(1H,m),3.18-3.10(1H,m),2.50-2.41(1H,m),2.10-1.85(3H,m),1.14-1.02(4H,m).
MS(ESI):m/z 446.8(M+H)。
实施例-6：(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(甲基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
使用甲磺酰胺，通过与实施例-2中提到的相似的偶联方法制备标题化合物，得到粗品。将粗品通过制备型HPLC[柱：19x 150x 5um,Xbridge,C-18(#22),流动相-A:在水中的0.1％TFA,B:ACN,梯度(时间/％B):0/40、2/40、7/60以及流速：15mL/min]纯化，得到16mg的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.54-8.46(2H,m),7.38-7.30(1H,m),7.20-7.12(1H,m),6.96-6.64(2H,m),6.48-6.40(1H,bs),5.17-5.16(1H,d,J＝8.4Hz),3.89-7.81(1H,t),3.50-3.40(1H,m),3.33(3H,s),2.50-2.45(1H,m),2.10-1.88(3H,m).
MS(ESI):m/z 421.2(M+H)。
除了使用合适的磺酰胺代替叔丁基磺酰胺，按照与实施例-2基本相似的操作合成实施例-7至实施例-41，从而得到期望的产物。
实施例-76：(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
向搅拌的(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(0.1g,0.29mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入EDCI(0.084g,0.43mmol)，然后加入DMAP(0.18g,1.4mmol)，并在28℃下继续搅拌16hr。向上述反应物中加入1,1-二甲基磺酰胺(0.09g,0.69mmol)，在28℃下继续搅拌48hr。将反应混合物用DCM稀释，将其用饱和KHSO4溶液洗涤，然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩得到粗品。将获得的粗品通过制备型HPLC(AG/AD/PP/C18-25/033,流速：20mL/min.,流动相：在水中的0.1％TFA(A):ACN(B),梯度–时间：％B＝0:20、2:30、10:70)纯化，得到淡粉色固体形式的(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺。MS(ESI):m/z 450.3(M+H)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 11.2(1H,s),8.6-8.4(2H,m),7.2-7.1(1H,m),7.1-7.05(1H,m,),7.0-6.8(2H,m),6.5-6.3(1H,d),5.25-5.08(1H,d),3.95-3.75(1H,m),3.55-3.4(1H,m),2.84(6H,s),2.15-2.85(3H,m).
通过与实施例-76中相似的操作合成以下酰基磺酰胺实施例-77至实施例-116。
除了使用合适的酸对应基团代替(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸并使用合适的磺酰胺代替叔丁基磺酰胺，按照与实施例-2中相似的操作合成实施例-116至实施例-127，从而得到期望的产物。
用于盐合成的通用操作：
通过将上述实施例1-127与适合的盐反应、通过将化合物(1-127)的溶液与适合的盐反应，可将化合物(1-127)转化为药学上可接受的盐。例如，可向化合物(1-127)(1eq)在水中的溶液中滴加氢氧化钠或氢氧化钾或氢氧化钙(1M,1eq.)，并将其在25℃-100℃下搅拌1h。将反应混合物冷却并过滤，并将滤液浓缩以得到白色粉末化合物形式的需要的盐。
制备的盐的示例性实施例如下：
实施例-144
使用TR-FRET测定法的体外TrkA抑制活性的测定
在TR-FRET测定中用TrkA激酶筛选化合物。对于该测定，使用5ng TrkA[Upstate,USA]激酶。将化合物与激酶在20-35℃下孵育30分钟。孵育后，加入底物混合物[40nM Ultralight poly GT(Perkin Elmer,USA)和500μM ATP]。30分钟后通过加入40mM EDTA停止上述反应。以0.5nM加入Eu-标记的抗磷酸-酪氨酸抗体[Perkin Elmer,USA]，并测量在615nm/665nm[在340nm下激发]下的荧光发射。起初，以100nM、1μM和10μM的浓度筛选化合物。将在1μM的TrkA下>25％抑制的有效化合物进行全剂量应答研究。在测定中最终DMSO浓度为1％。对于IC50测定，由20mM DMSO储备溶液进行1/3系列稀释。将这些中的2μl转移至包含20μl反应混合物的测试孔中[总反应体积为22μl]。在Perkin Elmer Wallac 1420MultilabelCounter Victor 3中测量荧光。使用GraphPad Prism软件版本5，通过将剂量应答数据拟合至S形曲线拟合方程(sigmoidal curve fitting equation)来测定IC50。
使用该方案，发现本文中描述的且进一步如上述例示的多种化合物表现对TrkA的抑制作用(表2)。
如本文中所述的实施例2、7、8、9、10、25、31、39、40、41、52、57、59、65、70、73、74、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、87、88、89、90、91、94、128、132、136、137、138、139、140、141、142和143表现低于或等于约50nM的TrkA抑制体外IC50值；
如本文中所述的实施例4、26、34、35、38、44、45、46、47、60、63和134表现约50nM至约100nM的TrkA抑制活性体外IC50值；
如本文中所述的实施例1、3、5、6、11、12、13、14、19、20、22、23、24、27、28、29、32、33、36、37、43、49、50、54、56、61、62、66、71、72、75、86、93、130和133表现约100nM至约500nM的TrkA抑制活性体外IC50值；
如本文中所述的实施例15、21、30、48、58、67、68、69和131表现约500nM至约1μM的TrkA抑制活性体外IC50值；
如本文中所述的实施例16、17、18、51、53、55和135表现约1μM至约10μM的TrkA抑制活性体外IC50值。
实施例-145
稳定性实验方案：使用大鼠肝微粒体(RLM)和人肝微粒体(HLM)的代谢稳定性。
使用混合的雄性大鼠肝微粒体(根据SOP内部制备)、混合的人肝微粒体(XENOTECH；批号-H0630-1110189)进行该测定。100μl反应物包含1μM的化合物、0.3mg/ml微粒体蛋白，并在不同的时间点(0、15、30、45、60、&90分钟)孵育在缓冲液和混合物中的辅助因子(1mM NADPH)。通过加入等体积的包含内标(Telmesartin)的乙腈停止反应。通过离心法移除沉淀的蛋白，并通过LC/MS-MS方法分析上清液。通过使用下式定量分析剩余的母体化合物的百分比(剩余的母体化合物％＝(在时间x时的峰面积/在T0时的峰面积)X 100)。使用下式计算固有清除率。
CLint,app:(0.693/体外t1/2)(孵育体积/mg的微粒体蛋白)(45mg微粒体蛋白/g的肝)(20a g的肝/kg体重)
a：对于人和大鼠分别使用20和45g肝/kg体重(Lu C等人，DMD,2006)。
生物分析：使用偶联至反相柱(Zorbax Eclipse XDB C18,50x 4.6mm,5μm)的Agilent Technologies 1100系列HPLC的Applied Biosystems API 4000，以MultipleReaction Monitoring模式(负模式)进行。在体外和体内实验中都使用塞来昔布作为内标。流动相使用0.05％单氟酸性水和乙腈(10:90)，流速为0.6ml/分钟。进样量保持为10μl。
通过使用人肝微粒体，如本文中所述的实施例1、2、3、4、10、24、25、26、35、38、39、40、42、43、45、46、50、52、57、59、65、74、75、76、77、78、79、91、97、102、106、107、121、122和124表现出>80(以分钟计)的代谢稳定性半衰期。
实施例-147：表观水溶性测定：
将10mM受试化合物或参比标准的DMSO溶液加入至在96孔深孔板中的Dulbeco’s磷酸盐缓冲液pH 7.4(DPBS)和DMSO中，以生成200μM的理论浓度。通过在25℃振荡(200rpm,Ika板振荡器)16小时使溶液平衡。通过离心法移除不溶的化合物，并将上清液通过HPLC-UV分析。该测定一式两份地进行。使用方程计算水溶性：
水溶性＝200μMXPAPBS/PADMSO
其中PAPBS和PADMSO分别是受试化合物在含2％DMSO的PBS中以及受试化合物在100％DMSO中的分析中的峰面积。
尽管本发明通过之前的特定实施例说明，但不应将其解释为受此限制；而是本发明涵盖之前公开的一般方面。可在不背离本发明的精神和范围下进行多种修饰并具有多种实施方案。例如，以下化合物、它们的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或其立体异构体也包括在本发明的范围内。

Claims (27)

1.式(I)的化合物，或者其药学上可接受的盐或立体异构体：
其中
A为X1为CH或N；
R1表示氢或-(C1-C6)烷基；
R2独立地为氢、卤素、氰基、-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基-、卤代(C1-C6)烷氧基-、任选地被1-3个卤素取代的苯基或者任选地被取代的-O-杂环基，其中任选存在的取代基为烷基、-ORi或-C(O)N(Ri)2；
当X1为CH时，在任意两个相邻的碳原子上任选存在的两个R2联合形成5-7元杂环；
R3独立地为卤素、氰基、-ORi或-C(O)N(Ri)2；或者两个R3连同它们所连接的碳原子一起形成连接至吡咯烷的(C3-C7)环烷基螺环；或者当两个R3连接至相邻的碳原子时，它们形成与吡咯烷稠合的(C3-C7)环烷基环；
Ra选自
(i)选自任选地被取代的-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-和-(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基的基团，其中任选存在的取代基为氰基、卤素或-(C6-C12)芳基，
(ii)任选地被取代的-(C3-C10)环烷基，其中任选存在的取代基为氰基、-(C1-C6)烷基、羟基、卤素或-Rs，
(iii)任选地被取代的-(C6-C12)芳基，其中任选存在的取代基为氰基、羟基、卤素、-(C1-C6)烷基或-Rr，
(iv)任选地被取代的5-10元杂环基，其中任选存在的取代基为氰基、羟基、卤素或-(C1-C6)烷基，
(v)任选地被取代的5-10元杂芳基，其中任选存在的取代基为氰基、氧代(＝O)、羟基、卤素、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-NRcRd或-Rr，
(vi)-NR4R5，和
(vii)-(C1-C6)烷基-(C6-C12)芳基；
Rb表示氢或卤素；
R4为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C10)环烷基、羟基(C1-C6)烷基-、烷氧基(C1-C6)烷基-、卤代(C1-C6)烷基-或-(C1-C6)烷基-(C3-C10)环烷基；
R5为氢、-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷基-(C3-C10)环烷基；
或者R4和R5连同它们所连接的氮原子可一起形成任选地被取代的5-10元杂环，其任选地包含1-2个额外的选自-O-、-S-、-N-、-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-的杂原子或基团，其中任选存在的取代基为羟基、-(C1-C6)烷基、-C(＝O)-(C1-C6)烷基、甲磺酰基或COORe；
Rc和Rd独立地选自氢和-(C1-C6)烷基；
Re为氢或烷基；
Ri为氢、-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基、-(C3-C10)环烷基、任选地被取代的-(C1-C6)烷基-(C3-C10)环烷基，其中任选存在的取代基为卤素或被1-3个羟基取代的-(C1-C6)烷基；
Rr独立地选自5-10元杂环基和5-10元杂芳基，其中任选存在的取代基为羟基、卤素、-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷氧基；
Rs为任选地被取代的-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基，其中任选存在的取代基为卤素；
m独立地表示0、1、2、3或4；并且
n独立地表示0、1、2或3。
2.权利要求1的化合物，其中
A为并且X1为CH或N。
3.权利要求1的化合物，或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物具有式(Ia)的结构
4.权利要求1的化合物，或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物具有式(Ib)的结构
其中所有变量的值如对于式(I)的化合物所述。
5.权利要求1的化合物，或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物具有式(Ic)的结构
或具有式(Ie)的结构：
或具有式(Ig)的结构：
或具有式(Ii)的结构：
或具有式(Ik)的结构：
6.权利要求1的化合物，或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物具有式(Id)的结构：
或具有式(If)的结构：
或具有式(Ih)的结构：
或具有式(Ij)的结构：
7.权利要求1的化合物，或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物具有式(Il)的结构：
其中R3为氟，n为1或2。
8.权利要求1的化合物，或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物具有式(Im)的结构：
9.权利要求1的化合物，其中Rb为氢，或其中Rb为氟，或其中R2为氟，或其中R3为氟。
10.化合物，或者其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中所述化合物为：
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-氟苯基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(乙基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-((3-氰基苯基)磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(环丙基磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(甲基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(异丙基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)苯基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-((3-氰基苯基)磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(丙基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(环己基磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(环戊基磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(异丁基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(哌啶-4-基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((2,4-二甲基噻唑-5-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1-甲基-2-氧代二氢吲哚-5-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((2-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-((6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-吗啉代苯基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(吡啶-3-基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-((5-氯噻吩-2-基)磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-((2,5-二氯噻吩-3-基)磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(环丁基磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1-乙基环丙基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(新戊基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(邻甲苯基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(苄基磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1-(4-氟苄基)环丙基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(2-乙氧基-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(2-(环丙基甲氧基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(叔丁基磺酰基)-5-((2R,4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(异构体-I)，
N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(异构体-II)，
N-(叔丁基磺酰基)-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(异构体-I)，
N-(叔丁基磺酰基)-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(异构体-II)，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(4,4'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(S)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(叔丁基磺酰基)-5-((2R,4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(叔丁基磺酰基)-5-((2R)-2-(5-氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(2-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(3-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(叔丁基磺酰基)-5-((2R)-2-(3-氟-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-氟苯基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
5-((R)-2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)苯基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(异丙基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-((6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-5-(2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
5-((R)-2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-4-氟-N-(异丙基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(N-(环丙基甲基)-N-甲基氨磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(N,N-二乙基氨磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(吗啉代磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(吡咯烷-1-基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(N,N-二乙基氨磺酰基)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(N,N-二乙基氨磺酰基)-5-(2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(哌啶-1-基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-(2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-氨磺酰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(3,5-二氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-(2-(8-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(非对映异构体-I)，
N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-(2-(8-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(非对映异构体-II)，
N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-5-(2-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(非对映异构体-I)，
N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-5-(2-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(非对映异构体-II)，
N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-(2-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(非对映异构体-I)，
N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-(2-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(非对映异构体-II)，
N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-4-氟-5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-((R)-2-(3-氟-5-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-((R)-2-(3-氟-5-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
4-氟-5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-氨磺酰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-5-(2-(8-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(非对映异构体-I)，
N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-5-(2-(8-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(非对映异构体-2)；
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N-异丁基-N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-4-氟-5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4-氟-5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4-氟-5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-4-氟-5-(2-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
5-((2R)-2-(3-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(N,N-双(环丙基甲基)氨磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-((2R)-2-(5-氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-((2R)-2-(5-氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(非对映异构体-II)，
N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(外消旋混合物)；
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(叔丁基磺酰基)-4-氟-5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
4-氟-5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(异丙基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-5-(2-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-(异丙基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-4-氟-5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(异丙基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-4-氟-5-(2-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺。
11.权利要求1的化合物，其为：
(叔丁基磺酰基)(5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基钠，
(R)-(叔丁基磺酰基)(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基钠，
(R)-(叔丁基磺酰基)(5-(2-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基钠，
(叔丁基磺酰基)(5-((2R,4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基钠，
(R)-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)(N,N-二甲基氨磺酰基)氨基钠，
(叔丁基磺酰基)(5-(2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基钠，
(R)-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基钠，
(叔丁基磺酰基)(5-((2R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基钠，
(5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)(N,N-二甲基氨磺酰基)氨基钠，
(叔丁基磺酰基)(4-氟-5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基钠，
(R)-(N,N-二甲基氨磺酰基)(4-氟-5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基钠，
(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)(5-((2R)-2-(5-氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基钠，
(R)-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)(邻甲苯基磺酰基)氨基钠，
(4-氟-5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)(异丙基磺酰基)氨基钠，
(5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基钠，或者
(R)-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)(哌啶-1-基磺酰基)氨基钠。
12.药物组合物，其包含至少一种权利要求1至11中任一项的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
13.权利要求1至11中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制患者的原肌球蛋白受体激酶A(TrkA)；或用于治疗或预防与TrkA激酶活性异常或失调相关的病况、疾病和/或病症；或用于治疗或预防能够通过抑制Trk激酶活性进行治疗或预防的病况、疾病和/或病症。
14.权利要求13的用途，其中所述能够通过抑制Trk激酶活性进行治疗或预防的病况、疾病和/或病症为疼痛、炎症、癌症、再狭窄、动脉粥样硬化、银屑病、血栓形成、炎性肠病、克罗恩病、纤维化、神经变性疾病、与髓鞘形成障碍或脱髓鞘相关的疾病、病症或损伤、或者克鲁斯锥虫(Trypanosoma Cruzi)感染。
15.权利要求13的用途，其中所述能够通过抑制Trk激酶活性进行治疗或预防的病况、疾病和/或病症为银屑病关节炎或类风湿性关节炎。
16.权利要求14的用途，其中所述疼痛选自慢性疼痛和急性疼痛，或者其中所述疼痛与癌症、外科手术、骨折、由肿瘤转移引起的骨痛、骨关节炎、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、间质性膀胱炎、慢性胰腺炎、内脏痛、偏头痛、慢性腰背痛、膀胱疼痛综合征或神经性疼痛相关。
17.权利要求13的用途，其中所述能够通过抑制Trk激酶活性进行治疗或预防的病况、疾病和/或病症为溃疡性结肠炎。
18.权利要求1至11中任一项的化合物在制备用于治疗患者的疼痛的药物中的用途。
19.化合物，或者其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中所述化合物为：
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-N-(N-环丙基-N-甲基氨磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-(2-(5-氟-2-甲基苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-(2-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
N-(叔丁基磺酰基)-5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
N-(叔丁基磺酰基)-5-((2R,4S)-4-氟-2-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-((2R,4S)-4-氟-2-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
5-((2R,4S)-4-氟-2-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-(异丙基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
5-((2R,4S)-2-(2-(环丙基甲氧基)-5-氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
N-(叔丁基磺酰基)-5-((2R,4S)-4-氟-2-(5-氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-((2R,4S)-4-氟-2-(5-氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
5-((2R,4S)-2-(2-(环丙基甲氧基)-5-氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
N-(叔丁基磺酰基)-5-((2R,4S)-2-(2-(环丙基甲氧基)-5-氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N-乙基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N-(2-氟乙基)-N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-N-(氮杂环丁-1-基磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
N-(叔丁基磺酰基)-5-((2R,4S)-4-氟-2-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-N-(N-(2-氰基乙基)-N-甲基氨磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
N-(叔丁基磺酰基)-4-氟-5-((2R,4S)-4-氟-2-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺或
N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4-氟-5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
20.化合物，或者其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中所述化合物为：
N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-((2R)-2-(7-氟-3-(氟甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-(异丙基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
5-((2R,4S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-5-氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
N-(叔丁基磺酰基)-5-((2R,4S)-2-(2-环丙氧基-5-氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
5-((2R,4S)-2-(2-环丙氧基-5-氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-4-氟-5-((2R,4S)-4-氟-2-(5-氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
5-((2R,4S)-2-(2-环丙氧基-5-氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-(2-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-5-(2-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)吡咯烷-1-基)-N-(异丙基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-(2-(9-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-5-(2-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-5-(2-(9-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
N-(叔丁基磺酰基)-5-((2R,4S)-4-氟-2-(6-氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-((2R,4S)-4-氟-2-(6-氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N-((1-(羟基甲基)环丁基)甲基)-N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-(2-(5-氟-2-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(5-氟-2-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-5-(2-(5-氟-2-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-(异丙基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
N-(叔丁基磺酰基)-4-氟-5-((2R,4S)-4-氟-2-(6-氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
N-(叔丁基磺酰基)-5-((2R,4S)-4-氟-2-(6-氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-((2R,4S)-4-氟-2-(6-氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
N-(氮杂环丁-1-基磺酰基)-4-氟-5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
4-氟-5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N-异丁基-N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
N-(叔丁基磺酰基)-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-4-氟-N-(异丙基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
N-(氮杂环丁-1-基磺酰基)-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-4-氟-N-(N-异丁基-N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺或
5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-4-氟-N-氨磺酰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
21.药物组合物，其包含至少一种权利要求19或20的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
22.权利要求19或20的化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
23.权利要求19或20的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制患者的原肌球蛋白受体激酶A(TrkA)；或用于治疗或预防与TrkA激酶活性异常或失调相关的病况、疾病和/或病症；或用于治疗或预防能够通过抑制Trk激酶活性进行治疗或预防的病况、疾病和/或病症。
24.权利要求23的用途，其中所述能够通过抑制Trk激酶活性进行治疗或预防的病况、疾病和/或病症为疼痛、炎症、癌症、再狭窄、动脉粥样硬化、银屑病、血栓形成、炎性肠病、克罗恩病、纤维化、神经变性疾病、与髓鞘形成障碍或脱髓鞘相关的疾病、病症或损伤、或者克鲁斯锥虫(Trypanosoma Cruzi)感染。
25.权利要求23的用途，其中所述能够通过抑制Trk激酶活性进行治疗或预防的病况、疾病和/或病症为银屑病关节炎或类风湿性关节炎。
26.权利要求24的用途，其中所述疼痛选自慢性疼痛和急性疼痛，或者其中所述疼痛与癌症、外科手术、骨折、由肿瘤转移引起的骨痛、骨关节炎、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、间质性膀胱炎、慢性胰腺炎、内脏痛、偏头痛、慢性腰背痛、膀胱疼痛综合征或神经性疼痛相关。
27.权利要求23的用途，其中所述能够通过抑制Trk激酶活性进行治疗或预防的病况、疾病和/或病症为溃疡性结肠炎。
CN201280069575.8A 2011-12-12 2012-12-12 作为原肌球蛋白受体激酶(Trk)抑制剂的取代的吡唑并[1,5‑a]吡啶 Expired - Fee Related CN104114553B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN4329CH2011 2011-12-12
IN4329/CHE/2011 2011-12-12
PCT/IB2012/003012 WO2013088256A1 (en) 2011-12-12 2012-12-12 Substituted pyrazolo[1,5-a] pyridine as tropomyosin receptor kinase (trk) inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104114553A CN104114553A (zh) 2014-10-22
CN104114553B true CN104114553B (zh) 2017-03-01

Family

ID=47902312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280069575.8A Expired - Fee Related CN104114553B (zh) 2011-12-12 2012-12-12 作为原肌球蛋白受体激酶(Trk)抑制剂的取代的吡唑并[1,5‑a]吡啶

Country Status (16)

Country Link
US (7) US9045479B2 (zh)
EP (2) EP2791139B1 (zh)
JP (1) JP5990595B2 (zh)
KR (2) KR20140105508A (zh)
CN (1) CN104114553B (zh)
AU (1) AU2012351748B2 (zh)
BR (1) BR112014014276A2 (zh)
CA (1) CA2858958C (zh)
CL (1) CL2014001529A1 (zh)
CO (1) CO7071124A2 (zh)
DK (1) DK2791138T3 (zh)
EA (1) EA025352B1 (zh)
ES (1) ES2686501T3 (zh)
IL (1) IL233067B (zh)
MX (1) MX356401B (zh)
WO (2) WO2013088256A1 (zh)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2952692C (en) 2008-09-22 2020-04-28 Array Biopharma Inc. Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds
SG10201914059WA (en) 2008-10-22 2020-03-30 Array Biopharma Inc Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as trk kinase inhibitors
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
ES2628418T3 (es) 2010-05-20 2017-08-02 Array Biopharma, Inc. Compuestos macrocíclicos como inhibidores de la TRK cinasa
EP2791139B1 (en) * 2011-12-12 2017-11-08 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic compounds as tropomyosin receptor kinase a (trka) inhibitors
US9067914B1 (en) 2013-12-10 2015-06-30 Genzyme Corporation Tropomyosin-related kinase (TRK) inhibitors
US20170305857A1 (en) 2013-12-20 2017-10-26 Pfizer Limited N-acylpiperidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors
CN103819343B (zh) * 2014-02-17 2016-03-23 青岛农业大学 化合物2-烯丙基-4-氟-6-硝基苯酚的制备方法和农用生物活性
WO2015143652A1 (en) * 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
US20170197939A1 (en) 2014-04-15 2017-07-13 Pfizer Inc. Tropomyosin-Related Kinase Inhibitors Containing Both A 1H-Pyrazole And A Pyrimidine Moiety
WO2015170218A1 (en) 2014-05-07 2015-11-12 Pfizer Inc. Tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2015169776A1 (en) * 2014-05-08 2015-11-12 Bayer Cropscience Ag Pyrazolopyridine sulfonamides as nematicides
WO2015200341A1 (en) 2014-06-23 2015-12-30 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted imidazo[1,2-a]pyridine compounds useful for the treatment of pain
WO2016009296A1 (en) 2014-07-16 2016-01-21 Pfizer Inc. N-acylpiperidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2016020784A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Pfizer Inc. N-acylpyrrolidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors
EP3218380B1 (en) 2014-11-16 2021-03-17 Array Biopharma, Inc. Preparation of a crystalline form of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate
AU2015364557C1 (en) 2014-12-18 2021-11-18 Genzyme Corporation Pharmaceutical formulations of tropomyosin related kinase (Trk) inhibitors
CN104672121B (zh) * 2015-02-16 2017-10-24 上海华默西医药科技有限公司 2r‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷盐酸盐的制备方法
ES2822748T3 (es) * 2015-05-29 2021-05-04 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd Inhibidor de cinasa Janus
KR20180102544A (ko) 2015-10-26 2018-09-17 더 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 콜로라도, 어 바디 코퍼레이트 Trk 억제제-내성 암에서의 점 돌연변이 및 이의 관련 방법
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
ES2987474T3 (es) 2016-04-04 2024-11-15 Loxo Oncology Inc Formulaciones líquidas de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirrolidin-1-IL)-pirazolo[1,5-A]pirimidin-3-IL)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida
JP7443057B2 (ja) 2016-05-18 2024-03-05 ロクソ オンコロジー， インコーポレイテッド （Ｓ）－Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミドの調製
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
US10829492B2 (en) 2016-10-28 2020-11-10 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Amino pyrazolopyrimidine compound used as neurotrophic factor tyrosine kinase receptor inhibitor
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
MX2019013275A (es) * 2017-05-12 2020-07-27 Enanta Pharm Inc Inhibidores de la quinasa 1 reguladora de la señal de apoptosis y métodos de uso de estos.
WO2018218044A2 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Enanta Pharmaceuticals Inc Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
US10450301B2 (en) 2017-05-25 2019-10-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
US10253018B2 (en) 2017-05-25 2019-04-09 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
US10800760B2 (en) 2017-05-31 2020-10-13 Nantbio, Inc. Trk inhibition
US10738033B2 (en) 2017-05-31 2020-08-11 Nantbio, Inc. Trk inhibition
CN107286070B (zh) * 2017-07-19 2019-07-16 浙江师范大学 (r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法及中间体
WO2019046186A1 (en) 2017-08-28 2019-03-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF KINASE 1 REGULATING THE APOPTOTIC SIGNAL CONTAINING TETRAZOLES AND METHODS OF USE THEREOF
US20190247398A1 (en) 2017-10-26 2019-08-15 Array Biopharma Inc. Formulations of a macrocyclic trk kinase inhibitor
CN109867668B (zh) * 2017-12-02 2021-03-26 广东东阳光药业有限公司 一种吡唑[1,5-a]吡啶化合物的晶型及其药物组合物和用途
CN109867672B (zh) * 2017-12-02 2020-07-07 广东东阳光药业有限公司 吡唑[1,5-a]吡啶衍生物的盐及其用途
CN109867671B (zh) * 2017-12-02 2020-07-07 广东东阳光药业有限公司 一种吡唑[1,5-a]吡啶化合物的晶型及其药物组合物和用途
WO2019125967A1 (en) * 2017-12-20 2019-06-27 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Salts of pyrazolo[1,5-a]pyridine derivative and use thereof
CN108218754B (zh) * 2018-01-23 2021-05-07 广东赛烽医药科技有限公司 一种2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的制备方法
US11649214B2 (en) 2018-02-06 2023-05-16 University Of Miami Inhibitors of the notch transcriptional activation complex kinase (“NACK”) and methods for use of the same
US20210023086A1 (en) 2018-03-29 2021-01-28 Loxo Oncology, Inc. Treatment of trk-associated cancers
WO2019213239A1 (en) 2018-05-02 2019-11-07 Enanta Pharmaceuticals Inc. Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
MX2020011225A (es) 2018-05-02 2021-01-20 Enanta Pharm Inc Tetrazol que contiene inhibidores de la cinasa 1 reguladora de la señal de apoptosis y métodos de uso de los mismos.
GB201811825D0 (en) 2018-07-19 2018-09-05 Benevolentai Bio Ltd Organic compounds
CN108794370A (zh) * 2018-07-31 2018-11-13 上海弈柯莱生物医药科技有限公司 一种拉罗替尼中间体的制备方法
WO2020041417A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl-containing apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
GB201813791D0 (en) 2018-08-23 2018-10-10 Benevolental Bio Ltd Organic compounds
CN111171019A (zh) * 2018-11-13 2020-05-19 上海轶诺药业有限公司 一类五元并六元杂环化合物及其作为蛋白受体激酶抑制剂的用途
WO2020106707A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
CN109593802B (zh) * 2018-12-24 2021-10-01 上海健康医学院 一种(r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷或其盐的制备方法
EP3942045A1 (en) 2019-03-21 2022-01-26 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
US11466033B2 (en) 2019-03-25 2022-10-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyridines as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
CN110015980A (zh) * 2019-05-14 2019-07-16 大连联化化学有限公司 一种合成叔丁基亚磺酰胺的方法
EP3981769A4 (en) 2019-06-05 2023-07-19 Guangzhou Joyo Pharmatech Co., Ltd PYRROLOPYRIMIDINE COMPOUND AND USE
CN110751853B (zh) * 2019-10-25 2021-05-18 百度在线网络技术（北京）有限公司 停车位数据的有效性识别方法和装置
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
EP4082614A4 (en) * 2019-12-27 2024-01-24 Japan Tobacco Inc. ACYLSULFAMIDE COMPOUND AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF
JP2023511170A (ja) 2020-01-22 2023-03-16 ベネボレントエーアイ バイオ リミティド 医薬組成物及びその使用
EP4093376A1 (en) 2020-01-22 2022-11-30 BenevolentAI Bio Limited Pharmaceutical compositions and their uses
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
KR20230012020A (ko) * 2020-05-15 2023-01-25 씨에스피씨 종콰이 팔마씨우티컬 테크놀로지 (스자좡) 컴퍼니 리미티드 융합된 아자 헤테로 시클릭 아미드계 화합물 및 이의 용도
US20230303510A1 (en) * 2020-07-29 2023-09-28 Ideaya Biosciences, Inc. Cyclized acetamido derivatives as dna polymerase theta inhibitors
CN112979646B (zh) * 2021-03-08 2022-01-14 北京富龙康泰生物技术有限公司 一种咪唑并吡啶类衍生物
WO2022234287A1 (en) 2021-05-06 2022-11-10 Benevolentai Bio Limited Imidazopyridazine derivatives useful as trk inhibitors
WO2023083356A1 (zh) * 2021-11-15 2023-05-19 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 固体形式的氮杂稠环酰胺类化合物及其用途
WO2023083362A1 (zh) * 2021-11-15 2023-05-19 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种治疗肿瘤的药物
CN115772170B (zh) * 2021-12-03 2025-05-16 徐诺药业(南京)有限公司 一种吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物及其制备方法和应用
AU2023400616A1 (en) * 2022-11-30 2025-06-12 Blueprint Medicines Corporation N-phenyl-pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxamide derivatives as wild type c-kit kinase inhibitors for the treatment of urticaria
WO2024123966A1 (en) * 2022-12-07 2024-06-13 Third Harmonic Bio, Inc. Compounds and compositions as c-kit kinase inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0003608A3 (en) * 1997-05-03 2001-06-28 Smithkline Beecham Plc Tetrahydroisoquinoline derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
JP2003231687A (ja) 2002-02-04 2003-08-19 Japan Tobacco Inc ピラゾリル縮合環化合物及びその医薬用途
US7196111B2 (en) * 2002-06-04 2007-03-27 Schering Corporation Pyrazolo[1,5a]pyrimidine compounds as antiviral agents
BR0312798A (pt) 2002-07-25 2005-05-03 Pfizer Prod Inc Derivados de isotiazol úteis como agentes anticancerìgenos
US7141568B2 (en) 2003-07-09 2006-11-28 Pfizer Italia S.R.L. Pyrrolo[3,4-c]pyrazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
RU2008127263A (ru) * 2005-12-08 2010-01-20 Новартис АГ (CH) ПИРАЗОЛ [1,5-a] ПИРИДИН-3-КАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ EphB-И VEGFR2-КИНАЗЫ
US20100226881A1 (en) 2007-07-11 2010-09-09 Auckland Uniservices Limited PYRAZOLO[1,5-a]PYRIDINES AND THEIR USE IN CANCER THERAPY
AU2009246687B2 (en) 2008-05-13 2012-08-09 Irm Llc Fused nitrogen containing heterocycles and compositions thereof as kinase inhibitors
SG10201914059WA (en) 2008-10-22 2020-03-30 Array Biopharma Inc Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as trk kinase inhibitors
AU2012220572A1 (en) * 2011-02-25 2013-08-29 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
EP2791139B1 (en) * 2011-12-12 2017-11-08 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic compounds as tropomyosin receptor kinase a (trka) inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP2791138B1 (en) 2018-06-06
US20150258076A1 (en) 2015-09-17
JP5990595B2 (ja) 2016-09-14
AU2012351748A1 (en) 2014-07-17
EP2791139B1 (en) 2017-11-08
CA2858958C (en) 2016-10-04
EA025352B1 (ru) 2016-12-30
US10344031B2 (en) 2019-07-09
DK2791138T3 (en) 2018-09-17
US20150005280A1 (en) 2015-01-01
US20180354951A1 (en) 2018-12-13
KR20140105508A (ko) 2014-09-01
US9045479B2 (en) 2015-06-02
MX2014006980A (es) 2015-04-08
EA201400701A1 (ru) 2014-11-28
EP2791138A1 (en) 2014-10-22
NZ626306A (en) 2015-05-29
ES2686501T3 (es) 2018-10-18
MX356401B (es) 2018-05-21
KR20170005894A (ko) 2017-01-16
US9289419B2 (en) 2016-03-22
CL2014001529A1 (es) 2015-06-26
JP2015500275A (ja) 2015-01-05
CA2858958A1 (en) 2013-06-20
US20150164869A1 (en) 2015-06-18
US20170267677A1 (en) 2017-09-21
IL233067A0 (en) 2014-07-31
EP2791139A1 (en) 2014-10-22
US20160264572A1 (en) 2016-09-15
US9670207B2 (en) 2017-06-06
US9402833B2 (en) 2016-08-02
US20140371217A1 (en) 2014-12-18
AU2012351748B2 (en) 2016-04-14
BR112014014276A2 (pt) 2017-06-13
WO2013088256A1 (en) 2013-06-20
IL233067B (en) 2018-03-29
CN104114553A (zh) 2014-10-22
KR101849143B1 (ko) 2018-04-16
WO2013088257A1 (en) 2013-06-20
CO7071124A2 (es) 2014-09-30
US10047087B2 (en) 2018-08-14
US9045478B2 (en) 2015-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104114553B (zh) 作为原肌球蛋白受体激酶(Trk)抑制剂的取代的吡唑并[1,5‑a]吡啶
AU2019283921B2 (en) Indole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
TWI871397B (zh) Ｋｒａｓ突變蛋白抑制劑
WO2021055744A1 (en) 4-substituted indole and indazole sulfonamido derivatives as parg inhibitors
US11111251B2 (en) Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M1
EP2178874A1 (en) Heterocyclic compounds useful as mk2 inhibitors
AU2018274378B2 (en) Compound used as autophagy regulator, and preparation method therefor and uses thereof
CN105121439A (zh) 作为pde4亚型抑制剂用于治疗cns和其他病症的氮杂苯并咪唑化合物
JP2025520934A (ja) Ｐｒｍｔ５阻害剤及びその使用
CN116113416B (zh) 四环类衍生物、其制备方法和其医药上的用途
CN114524810B (zh) 一类嘧啶并杂环类化合物、制备方法和用途
CN115551859B (zh) 氮杂稠环酰胺类化合物及其用途
WO2023134374A1 (zh) 一类嘧啶并杂环类化合物、制备方法和用途
JP2021116240A (ja) （ヘテロ）アリールイミダゾロン化合物
CN108884104A (zh) 作为免疫调节剂的三并环化合物
HK40065459A (zh) Kras突變蛋白抑制劑
CN119707953A (zh) 噻二唑烷酮衍生物及其制备方法和应用
HK40052926B (zh) Kras突變蛋白抑制劑
HK40052926A (zh) Kras突變蛋白抑制劑
WO2024083208A1 (zh) Kif18a蛋白抑制剂
CN119841843A (zh) 一种结合crbn蛋白的化合物及该蛋白的降解剂
HK40051466A (zh) Kras突變蛋白抑制劑

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: P*K*shash Mahler

Inventor after: Ahmad Saad

Inventor after: Tehim Ashok

Inventor after: V - M - Carle Pollard

Inventor after: DATTATREYA PRASANNA M.

Inventor after: MAVINAHALLI NANJEGOWDA JAGADEESH

Inventor before: P*K*shash Mahler

Inventor before: Ahmad Saad

Inventor before: Tehim Ashok

Inventor before: PRADKAR VIDYADHAR

Inventor before: DATTATREYA PRASANNA M.

Inventor before: MAVINAHALLI NANJEGOWDA JAGADEESH

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: SASMAL PRADIP KUMAR AHMED SHAHADAT TEHIM ASHOK PARADKAR VIDYADHAR DATTATREYA MARAHANAKULI PRASANNA MAVINAHALLI NANJEGOWDA JAGADEESH TO: SASMAL PRADIP KUMAR AHMED SHAHADAT TEHIM ASHOK PARADKAR VIDYADHAR M. DATTATREYA MARAHANAKULI PRASANNA MAVINAHALLI NANJEGOWDA JAGADEESH

C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20170301

Termination date: 20201212