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CN104072489A - 治疗用异噁唑化合物 - Google Patents

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CN104072489A
CN104072489A CN201410184138.1A CN201410184138A CN104072489A CN 104072489 A CN104072489 A CN 104072489A CN 201410184138 A CN201410184138 A CN 201410184138A CN 104072489 A CN104072489 A CN 104072489A
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aryl
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塔伦斯·P·勤安
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Abstract

本发明提供通式I化合物：其中A1、A2、A3、R1、X、Y和B具有本文所述的任意值，以及这样的化合物的盐，包含这样的化合物的组合物，以及包括这样的化合物的给药的治疗方法。该化合物是单胺氧化酶B(MAO-B)的酶功能的抑制剂，并可用于在动物中改善认知功能和治疗精神疾病。

Description

治疗用异噁唑化合物
发明背景
单胺氧化酶(MAO,EC1.4.3.4)为黄素依赖型代谢酶，其负责内源胺能神经递质和异型生物质胺(xenobiotic amine)两者的氧化脱氨基。据报道，MAO有MAO-A和MAO-B两种源自两种独立基因的亚型(Bach,et.al.,Proc.Natl.Acad.Sci,1988,85,4934-4938)。这两种形式的MAO均以不同的量分布在整个体内的多个组织中；在人脑中，MAO-B的量多于MAO-A(Saura,et.al.,Neuroscience,1996,70,755-774)。
MAO-A对血清素和肾上腺素具有较高的选择性，而MAO-B对酪胺和苯乙胺具有选择性，但是两种亚型均会代谢多巴胺。研究表明，脑中MAO-B的活性水平随着年龄的增长而升高(Fowler,et.al.,J.Neural Transm.,1980,49,1-20)。还已经将产生过氧化物和醛作为副产物的氧化脱氨基过程与脑中的氧化损伤的增加联系起来，尤其是对多巴胺能神经元的损伤，这潜在地加剧了与诸如阿尔茨海默病和帕金森病的疾病相关的神经元变性。也有报道称，阿尔茨海默病患者中存在的MAO-B活性水平较高，这可能与阿尔茨海默病患者的认知损害增加有关(Dostert,et.al,Biochem.Pharmacol.,1989,38,555-561；以及Emilsson,et.al.,Neuroscience Letters,2002,326,56-60)。氧化应激与神经损害的发展之间的这种联系表明，抑制MAO-B会将这两种疾病的退化作用最小化，这可能是通过防止脑中单胺的代谢。此外，由于抑制其代谢而导致的多巴胺水平的相对增加，可能会影响与可塑性相关的认知功能的下游调节，这可能有助于修复，而不仅仅是阻止这些疾病的发展。
已知将选择性MAO-B抑制剂用于神经疾病已有一段时间(Bentue-Ferrer,et.al.,CNS Drugs,1996,6,217-236)。多数用于治疗抑郁症的早期MAO抑制剂是不可逆抑制剂，相对于对MAO-A，其对MAO-B具有最小的选择性。由于与被不可逆地抑制的酶随后不能有效地代谢与心脏血管事件相关的饮食胺(“起司效应(cheese effect)”)和与被MAO-B代谢的其它药物之间的药物-药物相互作用的可能性相关的潜在副作用，这能够是有问题的。包括司来吉兰和雷沙吉兰在内的较新的药物虽然仍然是不可逆的抑制剂，但是对MAO-B具有较大的选择性，并且具有较好的副作用特性(Chen&Swope,J Clin Pharmacol.200545,878-94)。目前需要可用于增强认知功能及用于治疗帕金森病和阿尔茨海默病中的认知退化的化合物，以及能够一般地改善正常的、患病的和年老的个体的认知的化合物。这样的药剂优选会比目前的治疗具有更高的效能和/或更少的副作用。
发明概述
本发明提供了可用于例如增强动物(例如人)的认知功能的抑制MAO-B的化合物。因此，本发明提供了在动物中抑制一种或多种MAO酶的方法，其包括向该动物给予有效抑制MAO的量的通式I化合物。
本发明的实施方案、方面和变更
本公开内容提供了以下实施方案、方面和变更：一实施方案提供了通式I化合物或其药物可接受的盐或前药酯：
其中：
R1为H(氢)，或选自芳基和(C1-C6)烷基，均任选地被一个或多个Rh取代；
每一Rh独立地选自卤代、氰基、硝基、-C(O)OH、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-(CH2)nOH、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-和(C1-C6)C(O)O-；
A1为N(氮)或CR2；
R2为H(氢)、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或任选地被一个或多个卤素取代的芳基；
A2和A3各自独立地为O(氧)或N(氮)，其条件是当A2为O时，A3为N，并且当A2为N时，A3为O；
B为芳基或杂芳基，均任选地被一个或多个R3取代；
X为-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(R4)2或-S(O)z-；
每一n独立地为选自0、1和2的整数；
每一z独立地为选自0、1和2的整数；
Y为R4、-N(R4)2、-OR4、-SR4或-C(R4)3，均任选地被一个或多个Rd取代；
每一R4独立地选自氢、-OH、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷酰基(alkanoyl)、(C1-C6)烷氧基羰基、(C3-C8)环烷基、-(CH2)n(C3-C8)环烷基、杂芳基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂环、杂环(C1-C6)烷基、杂环(C1-C6)烷酰基和NRaRb；或者当Y为-N(R4)2时，两个R4基团任选地与和它们相连的氮一起形成3-8元单环或7-12元双环环体系，每一所述环体系任选地包含选自O(氧)、S(O)z和NRc的一个或多个另外的杂原子，其中每一环体系任选地被一个或多个Rd取代；
每一Ra和Rb独立地为氢或(C1-C6)烷基，或者Ra和Rb任选地与和它们相连的氮一起形成3-8元单环或7-12元双环环体系，每一所述环体系任选地被一个或多个C1-C6烷基取代；
每一Rc独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基磺酰基、芳基磺酰基、(C1-C6)烷基C(O)-、芳基C(O)-、羟基(C1-C6)烷基、烷氧基(C1-C6)烷基、杂环、(C1-C6)烷基OC(O)-、(C1-C6)烷基氨基羰基和芳基氨基羰基；
每一Rd独立地为卤代、氰基、硝基、氧代、RfRgN(C1-C6)烷基、-(CH2)nNRfRg、-C(O)NRfRg、-NReC(O)Rg、芳基C(O)NRfRg、-C(O)OH、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-(CH2)nOH、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、杂环、芳基、杂环(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-NReS(O)z(C1-C6)烷基、-NReS(O)z芳基、-NReC(O)NRfRg、-NReC(O)ORf或-OC(O)NRfRg；
每一Re独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基；
每一Rf和Rg独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基，或者Rf和Rg任选地与和它们相连的氮一起形成3-8元单环或7-12元双环环体系，每一所述环体系任选地包含选自O(氧)、S(O)z和NRc的一个或多个另外的杂原子基团，其中每一环体系任选地被一个或多个Rq取代；
每一Rq独立地为卤代、氰基、硝基、氧代、RiRjN(C1-C6)烷基、-(CH2)nNRiRj、-C(O)NRiRj、-NRkC(O)Rj、芳基C(O)NRiRj、-C(O)OH、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-(CH2)nOH、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、杂环、芳基、杂环(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-NReS(O)z(C1-C6)烷基、-NRkS(O)z芳基、-NRkC(O)NRiRj、-NRkC(O)ORi或-OC(O)NRiRj；
每一Rk独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基；
每一Ri和Rj独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基；
每一R3为(C1-C6)烷基、-NRiRj、-C(O)NRiRj或芳基(C1-C6)烷基；并且
虚线表示任选的双键，其中包含A1、A2和A3的环为芳香杂环；
其条件为通式I化合物不选自：
和
另一实施方案包括具有以下通式的化合物或其药物可接受的盐或前药酯：
其中变量按照通式I化合物的定义进行定义。另一实施方案包括通式I化合物，其中每一R3能够独立地为(C1-C6)烷基或芳基(C1-C6)烷基。另一实施方案包括通式I化合物，其中每一Rh能够为卤代、氰基、硝基、-OH或(C1-C6)烷基。在某些实施方案中，Rh能够为氟。
另一实施方案包括具有以下通式的化合物或其药物可接受的盐或前药酯：
其中变量按照通式I化合物的定义进行定义。
另一实施方案包括通式I化合物，其条件为当B为5元环且Y为-N(R4)2时，R4不为均任选地被(C1-C6)烷基取代的7-氮杂双环[2.2.1]庚烷或1-氮杂双环[2.2.2]辛烷。另一实施方案包括通式I化合物，其条件为当B为5元环时，R3不是-C(O)NRiRj。
另一实施方案包括通式I化合物，其条件为当B为噻吩并且未被R3取代、X为-C(＝O)-、Y为-N(R4)2且一个R4为H时，则另一个R4不为-OH；并且
当B为噻吩且未被R3取代且X为-C(＝O)-时，则Y不为-OH或-O(C1-C6)烷基。
另一实施方案包括具有通式Ia的通式I化合物或其药物可接受的盐或前药酯：
其中：
Z1、Z2和Z3各自独立地为O(氧)、N(氮)、S(硫)，或者CR5O(氧)、N(氮)、S(硫)，或者CR5，其条件为Z1、Z2和Z3中的至少一个不为CR5；
每一R5独立地为H(氢)、(C1-C6)烷基、-NRfRg、-C(O)NRfRg或芳基(C1-C6)烷基；
每一Rf和Rg独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基，或者Rf和Rg任选地与和它们相连的氮一起形成3-8元单环或7-12元双环环体系，每一所述环体系任选地包含选自O(氧)、S(O)z和NRc的一个或多个另外的杂原子基团，其中每一环体系任选地被一个或多个Rq取代；
每一Rq独立地为卤代、羟基、氰基、硝基、氧代、COOH、-NRiRj、RiRjN(C1-C6)烷基、-(CH2)nNRiRj、-C(O)NRiRj、-NRkC(O)Rj、芳基C(O)NRiRj、-C(O)OH、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-(CH2)nOH、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、杂环、芳基、杂环(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-NReS(O)z(C1-C6)烷基、-NRkS(O)z芳基、-NRkC(O)NRiRj、-NRkC(O)ORi或-OC(O)NRiRj；
每一Rc独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基磺酰基、芳基磺酰基、(C1-C6)烷基C(O)-、芳基C(O)-、羟基(C1-C6)烷基、烷氧基(C1-C6)烷基、杂环、(C1-C6)烷基OC(O)-、(C1-C6)烷基氨基羰基和芳基氨基羰基；
每一n独立地为选自0、1和2的整数；
每一z独立地为选自0、1和2的整数；
每一Rk独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基；
每一Ri和Rj独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基；
R1、A1、A2、A3、X和Y按照通式I化合物的定义进行定义；并且
虚线表示任选的双键，其中包含Z1、Z2和Z3的环为芳香杂环。
在某些实施方案中，Z1能够为O(氧)、N(氮)或S(硫)。在某些实施方案中，Z2能够为O(氧)、N(氮)、S(硫)或CR5。在某些实施方案中，Z3能够为O(氧)、N(氮)、S(硫)或CR5。
另一实施方案包括通式Ia化合物，其条件为当Z1为O(氧)、N(氮)或S(硫)且Y为-N(R4)2时，R4不为均任选地被(C1-C6)烷基取代的7-氮杂双环[2.2.1]庚烷或1-氮杂双环[2.2.2]辛烷。另一实施方案包括通式Ia化合物，其条件为当Z1为S(硫)时，Z3不为CR5，其中R5为-C(O)NRiRj。
另一实施方案包括通式Ia化合物，其中Z1为S(硫)。另一实施方案包括通式Ia化合物，其中X为-C(＝O)。另一实施方案包括通式Ia化合物，其中每一Rh能够为卤代、氰基、硝基、-OH或(C1-C6)烷基。在某些实施方案中，Rh能够为氟。
另一实施方案包括通式Ia化合物，其条件为当Z1为S(硫)，且Z2和Z3均为CR5，其中每一R5为H(氢)，X为-C(＝O)-，Y为-N(R4)2，且一个R4为H时，另一个R4不为-OH；并且当Z1为S(硫)且Z2和Z3均为CR5，其中每一R5为H，且X为-C(＝O)-时，Y不为-OH或-O(C1-C6)烷基。另一实施方案包括通式Ia化合物，其条件为当Z1为S(硫)且Z2为CR5，其中R5为H(氢)，X为-C(＝O)-，Y为-N(R4)2，且一R4为H时，另一R4不为-OH；并且当Z1为S(硫)且Z2为CR5，其中R5为H，且X为-C(＝O)-时，Y不为-OH或-O(C1-C6)烷基。另一实施方案包括通式Ia化合物，其条件为当Z1为S(硫)且Z3为CR5，其中R5为H(氢)，X为-C(＝O)-，Y为-N(R4)2，且一R4为H时，另一R4不为-OH；并且当Z1为S(硫)且Z3为CR5，其中R5为H，且X为-C(＝O)-时，Y不为-OH或-O(C1-C6)烷基。
另一实施方案包括通式Ia化合物，其中Y为-N(R4)2。在某些实施方案中，-N(R4)2为任选地被一个或多个Rd取代的哌啶基。
另一实施方案包括具有以下通式的化合物或其药物可接受的盐或前药酯：
其中变量按照通式Ia化合物的定义进行定义。
另一实施方案包括具有以下通式的化合物或其药物可接受的盐或前药酯：
其中变量按照式Ia化合物的定义进行定义。
另一实施方案包括具有以下通式的化合物或其药物可接受的盐或前药酯：
其中变量按照式Ia化合物的定义进行定义。
另一实施方案包括具有通式IIa的通式I化合物或其药物可接受的盐或前药酯：
其中：
R1为H(氢)，或选自芳基和(C1-C6)烷基，均任选地被一个或多个Rh取代；
每一Rh独立地选自卤代、氰基、硝基、-C(O)OH、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-(CH2)nOH、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-和(C1-C6)C(O)O-；
A1为N(氮)或CR2；
R2为H(氢)、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基，或任选地被一个或多个卤素取代的芳基；
A2和A3各自独立地为O(氧)或N(氮)，其条件为当A2为O时，A3为N，并且当A2为N时，A3为O；
Z1、Z2和Z3各自独立地为O(氧)、N(氮)、S(硫)或CR5，其条件为Z1、Z2和Z3中的至少一个不为CR5；
每一R5独立地为H(氢)、(C1-C6)烷基、-NRiRj、-C(O)NRiRj或芳基(C1-C6)烷基；
X为-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(R4)2-或-S(O)z-；
每一n独立地为选自0、1和2的整数；
每一z独立地为选自0、1和2的整数；
Y为任选地被一个或多个Rd取代的-N(R4)2；
每一R4独立地选自氢、-OH、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C3-C8)环烷基、-(CH2)n(C3-C8)环烷基、杂芳基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂环、杂环(C1-C6)烷基、杂环(C1-C6)烷酰基和NRaRb；或者两个R4基团任选地与和它们相连的氮一起形成3-8元单环或7-12元双环环体系，每一所述环体系任选地包含选自O(氧)、S(O)z和NRc的一个或多个另外的杂原子基团，其中每一环体系任选地被一个或多个Rd取代；
每一Ra和Rb独立地为氢或(C1-C6)烷基，或者Ra和Rb任选地与和它们相连的氮一起形成3-8元单环或7-12元双环环体系，每一所述环体系任选地被一个或多个C1-C6烷基取代；
每一Rc独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基磺酰基、芳基磺酰基、(C1-C6)烷基C(O)-、芳基C(O)-、羟基(C1-C6)烷基、烷氧基(C1-C6)烷基、杂环、(C1-C6)烷基OC(O)-、(C1-C6)烷基氨基羰基和芳基氨基羰基；
每一Rd独立地为卤代、氰基、硝基、氧代、RfRgN(C1-C6)烷基、-(CH2)nNRfRg、-C(O)NRfRg、-NReC(O)Rg、芳基C(O)NRfRg、-C(O)OH、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-(CH2)nOH、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、杂环、芳基、杂环(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-NReS(O)z(C1-C6)烷基、-NReS(O)z芳基、-NReC(O)NRfRg、-NReC(O)ORf或-OC(O)NRfRg；
每一Re独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基；
每一Rf和Rg独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基，或者Rf和Rg任选地与和它们相连的氮一起形成3-8元单环或7-12元双环环体系，每一所述环体系任选地包含选自O(氧)、S(O)z和NRc的一个或多个另外的杂原子基团，其中每一环体系任选地被一个或多个Rq取代；
每一Rq独立地为卤代、氰基、硝基、氧代、RiRjN(C1-C6)烷基、-(CH2)nNRiRj、-C(O)NRiRj、-NRkC(O)Rj、芳基C(O)NRiRj、C(O)OH、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-(CH2)nOH、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、杂环、芳基、杂环(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-NReS(O)z(C1-C6)烷基、-NRkS(O)z芳基、-NRkC(O)NRiRj、-NRkC(O)ORi或-OC(O)NRiRj；
每一Rk独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基；
每一Ri和Rj独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基；并且
虚线表示任选的双键，其中包含A1、A2和A3的环为芳香杂环且包含Z1、Z2和Z3的环为芳香杂环；
其条件为通式IIa化合物不选自：
和
在某些实施方案中，Z1能够为O(氧)、N(氮)或S(硫)。在某些实施方案中，Z2能够为O(氧)、N(氮)、S(硫)或CR5。在某些实施方案中，Z3能够为O(氧)、N(氮)、S(硫)或CR5。在典型的实施方案，Z1能够为S(硫)，Z2能够为CR5并且Z3能够为CR5。
另一实施方案包括通式IIa化合物，其条件为当Z1为O(氧)、N(氮)或S(硫)时，R4不为均任选地被(C1-C6)烷基取代的7-氮杂双环[2.2.1]庚烷或1-氮杂双环[2.2.2]辛烷。另一实施方案包括通式IIa化合物，其条件为Z3不为CR5，其中R5为-C(O)NRiRj。另一实施方案包括通式IIa化合物，其条件为当Z1为S(硫)且Z2和Z3均为CR5，其中每一R5为H，X为-C(＝O)-，Y为-N(R4)2，且一R4为H时，另一R4不为-OH；并且当Z1为S(硫)且Z2和Z3均为CR5，其中每一R5为H，且X为-C(＝O)-时，Y不为-OH或-O(C1-C6)烷基。另一实施方案包括通式IIa化合物，其中-N(R4)2为任选地被一个或多个Rd取代的哌啶基。另一实施方案包括通式IIa化合物，其中每一Rh能够为卤代、氰基、硝基、-OH或(C1-C6)烷基。在某些实施方案中，Rh能够为氟。
另一实施方案包括具有以下通式的化合物或其药物可接受的盐或前药酯：
其中变量按照通式IIa化合物的定义进行定义。
另一实施方案包括具有以下通式的化合物或其药物可接受的盐或前药酯：
其中变量按照通式IIa化合物的定义进行定义。
另一实施方案包括具有以下通式的化合物或其药物可接受的盐或前药酯：
其中变量按照通式IIa化合物的定义进行定义。
另一实施方案包括选自以下的通式IIa化合物或其药物可接受的盐或前药酯：
和
另一实施方案包括具有通式Id的通式I化合物或其药物可接受的盐或前药酯：
其中：
R1为H(氢)，或选自芳基和(C1-C6)烷基，均任选地被一个或多个Rh取代；
每一Rh独立地选自卤代、氰基、硝基、-C(O)OH、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-(CH2)nOH、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-和(C1-C6)C(O)O-；
A1为N(氮)或CR2；
R2为H(氢)、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或任选地被一个或多个卤素取代的芳基；
A2和A3各自独立地为O(氧)或N(氮)，其条件为当A2为O时，A3为N，并且当A2为N时，A3为O；
Z1、Z2和Z3各自独立地为O(氧)、N(氮)、S(硫)或CR5，其条件为Z1、Z2和Z3中的至少一个不为CR5；
Z2为O、N(氮)、S(硫)或CR5；
Z3为O、N(氮)、S(硫)或CR5；
每一R5独立地为H(氢)、(C1-C6)烷基、-NRiRj、-C(O)NRiRj或芳基(C1-C6)烷基；
每一R4独立地选自氢、-OH、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C3-C8)环烷基、-(CH2)n(C3-C8)环烷基、杂芳基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂环、杂环(C1-C6)烷基、杂环(C1-C6)烷酰基和NRaRb，均任选地被一个或多个Rd取代；
每一Ra和Rb独立地为氢或(C1-C6)烷基，或者Ra和Rb任选地与和它们相连的氮一起形成3-8元单环或7-12元双环环体系，每一所述环体系任选地被一个或多个C1-C6烷基取代；
每一Rd独立地为卤代、氰基、硝基、氧代、RfRgN(C1-C6)烷基、-(CH2)nNRfRg、-C(O)NRfRg、-NReC(O)Rg、芳基C(O)NRfRg、-C(O)OH、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-(CH2)nOH、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、杂环、芳基、杂环(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-NReS(O)z(C1-C6)烷基、-NReS(O)z芳基、-NReC(O)NRfRg、-NReC(O)ORf或-OC(O)NRfRg；
每一n独立地为选自0、1和2的整数；
每一z独立地为选自0、1和2的整数；
每一Re独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基；
每一Rf和Rg独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基，或者Rf和Rg任选地与和它们相连的氮一起形成3-8元单环或7-12元双环环体系，每一所述环体系任选地包含选自O(氧)、S(O)z和NRc的一个或多个另外的杂原子基团，其中每一环体系任选地被一个或多个Rq取代；
每一Rq独立地为卤代、氰基、硝基、氧代、RiRjN(C1-C6)烷基、-(CH2)nNRiRj、-C(O)NRiRj、-NRkC(O)Rj、芳基C(O)NRiRj、-C(O)OH、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-(CH2)nOH、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、杂环、芳基、杂环(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-NReS(O)z(C1-C6)烷基、-NRkS(O)z芳基、-NRkC(O)NRiRj、-NRkC(O)ORi或-OC(O)NRiRj；
每一Rk独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基；
每一Ri和Rj独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基；并且
虚线表示任选的双键，其中包含A1、A2和A3的环为芳香杂环并且包含Z1、Z2和Z3的环为芳香杂环。
在某些实施方案中，Z1能够为O(氧)、N(氮)或S(硫)。在某些实施方案中，Z2能够为O(氧)、N(氮)、S(硫)或CR5。在某些实施方案中，Z3能够为O(氧)、N(氮)、S(硫)或CR5。在典型的实施方案中，Z1能够为S(硫)，Z2能够为CR5且Z3能够为CR5。另一实施方案包括通式Id化合物，其中每一Rh能够为卤代、氰基、硝基、-OH或(C1-C6)烷基。在某些实施方案中，Rh能够为氟。
另一实施方案包括具有以下通式的化合物或其药物可接受的盐或前药酯：
其中变量按照通式Ia化合物的定义进行定义。
另一实施方案包括具有以下通式的化合物或其药物可接受的盐或前药酯：
其中变量按照通式Id化合物的定义进行定义。
另一实施方案包括具有以下通式的化合物或其药物可接受的盐或前药酯：
其中变量按照通式Id化合物的定义进行定义。
另一实施方案包括具有通式Ie的通式I化合物或其药物可接受的盐或前药酯：
其中：
R1为H(氢)，或选自(C1-C6)烷基和芳基，均任选地被一个或多个Rh取代；
每一Rh独立地选自卤代、氰基、硝基、-C(O)OH、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-(CH2)nOH、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-和(C1-C6)C(O)O-；
A1为N(氮)或CR2；
R2为H(氢)、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或任选地被一个或多个卤素取代的芳基；
A2和A3各自独立地为O(氧)或N(氮)，其条件为当A2为O时，A3为N，并且当A2为N时，A3为O；
Z1为N(氮)或CR5；
Z2为N(氮)或CR5；
Z3为N(氮)或CR5；
Z4为N(氮)或CR5；
每一R5独立地为H、(C1-C6)烷基、-NRiRj、-C(O)NRiRj或芳基(C1-C6)烷基；
X为-C(O)-、-C(＝S)-、-C(R4)2-或-S(O)z-；
每一n独立地为选自0、1和2的整数；
每一z独立地为选自0、1和2的整数；
Y为R4、-N(R4)2、-OR4、-SR4或-C(R4)3，均任选地被一个或多个Rd取代；
每一R4独立地选自氢、-OH、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C3-C8)环烷基、-(CH2)n(C3-C8)环烷基、杂芳基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂环、杂环(C1-C6)烷基、杂环(C1-C6)烷酰基和NRaRb；或者当Y为-N(R4)2时，两个R4基团任选地与和它们相连的氮一起形成3-8元单环或7-12元双环环体系，每一所述环体系任选地包含选自O(氧)、S(O)z和NRc的一个或多个另外的杂原子基团，其中每一环体系任选地被一个或多个Rd取代；
每一Ra和Rb独立地为氢或(C1-C6)烷基，或者Ra和Rb任选地与和它们相连的氮一起形成3-8元单环或7-12元双环环体系，每一所述环体系任选地被一个或多个C1-C6烷基取代；
每一Rc独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基磺酰基、芳基磺酰基、(C1-C6)烷基C(O)-、芳基C(O)-、羟基(C1-C6)烷基、烷氧基(C1-C6)烷基、杂环、(C1-C6)烷基OC(O)-、(C1-C6)烷基氨基羰基和芳基氨基羰基；
每一Rd独立地为卤代、氰基、硝基、氧代、RfRgN(C1-C6)烷基、-(CH2)nNRfRg、-C(O)NRfRg、-NReC(O)Rg、芳基C(O)NRfRg、-C(O)OH、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-(CH2)nOH、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、杂环、芳基、杂环(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-NReS(O)z(C1-C6)烷基、-NReS(O)z芳基、-NReC(O)NRfRg、-NReC(O)ORf或-OC(O)NRfRg；
每一Re独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基；
每一Rf和Rg独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基，或者Rf和Rg任选地与和它们相连的氮一起形成3-8元单环或7-12元双环环体系，每一所述环体系任选地包含选自O(氧)、S(O)z和NRc的一个或多个另外的杂原子基团，其中每一环体系任选地被一个或多个Rq取代；
每一Rq独立地为卤代、氰基、硝基、氧代、RiRjN(C1-C6)烷基、-(CH2)nNRiRj、-C(O)NRiRj、-NRkC(O)Rj、芳基C(O)NRiRj、-C(O)OH、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-(CH2)nOH、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、杂环、芳基、杂环(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-NReS(O)z(C1-C6)烷基、-NRkS(O)z芳基、-NRkC(O)NRiRj、-NRkC(O)ORi或-OC(O)NRiRj；
每一Rk独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基；
每一Ri和Rj独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基；并且
虚线表示任选的双键，其中包含A1、A2和A3的环为芳香杂环，并且包含Z1、Z2、Z3和Z4的环为芳香环或芳香杂环
其条件为通式Ie化合物不选自：
另一实施方案包括通式Ie化合物，其中Z1、Z2、Z3和Z4能够各自为CR5。另一实施方案包括通式Ie化合物，其中Y能够为-N(R4)2。另一实施方案包括通式Ie化合物，其中Z1、Z2、Z3和Z4能够各自为CR5，且Y能够为-N(R4)2。另一实施方案包括通式Ie化合物，其中每一Rh能够为卤代、氰基、硝基、-OH或(C1-C6)烷基。在某些实施方案中，Rh能够为氟。
另一实施方案包括具有以下通式的化合物或其药物可接受的盐或前药酯：
其中变量按照通式Ie化合物的定义进行定义。
另一实施方案包括选自以下的通式Ie化合物或其药物可接受的盐或前药酯：
和
另一实施方案包括具有以下通式的化合物或其药物可接受的盐或前药酯：
其中变量按照通式Ie化合物的定义进行定义。在某些实施方案中，Y能够为-N(R4)2且X能够为-C(＝O)-。在某些实施方案中，R1能够为CF3且A1能够为CR2。
另一实施方案包括通式Ie化合物，其中Z1、Z2、Z3和Z4能够各自为CR5，Y能够为-N(R4)2，并且X能够为-C(＝O)-。另一实施方案包括通式Ie化合物，其中Y能够为-C(R4)3并且X能够为-C(＝O)-。另一实施方案包括通式Ie化合物，其中Y能够为-C(R4)3，X能够为-C(＝O)-并且Z1、Z2、Z3和Z4能够各自为CR5。
另一实施方案包括具有以下通式的化合物或其药物可接受的盐或前药酯：
其中变量按照通式Ie化合物的定义进行定义。
本发明的一实施方案提供了药物组合物，其包含：
a)本文公开的任一实施方案和实施例的化合物；和
b)药物可接受的载体。
本发明的实施方案提供了制备本文公开的任一实施方案和实施例的化合物的药物可接受盐的方法，其包括：
a)将包含一个或多个保护基团的相应化合物脱保护以得到该化合物；以及
b)由该化合物形成药物可接受的盐。
本发明的实施方案提供了在动物中抑制一种或多种单胺氧化酶(MAO)酶的方法，其包括向该动物给予有效量的本文公开的任一实施方案和实施例的化合物。在某些实施方案中，动物是健康动物。在某些实施方案中，动物是老龄动物。
本发明的实施方案提供了在需要这样的治疗的动物中改善认知功能的方法，其包括向该动物给予有效量的本文公开的任一实施方案和实施例的化合物。在某些实施方案中，动物能够是健康动物。在某些实施方案中，动物能够是老龄动物。
本发明的实施方案提供了在需要这样的治疗的动物中激活CREB路径的方法，其包括向该动物给予有效量的本文公开的任一实施方案和实施例的化合物。
本发明的实施方案提供了在需要这样的治疗的动物中治疗年龄相关性记忆缺损、轻度认知缺损、阿尔茨海默病或帕金森病的方法，其包括向该动物给予有效量的本文公开的任一实施方案和实施例的化合物。在某些实施方案中，动物能够患有精神疾病。在某些实施方案中，精神疾病能够是精神障碍、神经障碍或神经官能症。在某些实施方案中，精神障碍能够是精神分裂症。在某些实施方案中，动物能够患有中枢神经系统疾病。在某些实施方案中，动物能够患有头部创伤、脑创伤或脑血管疾病。在某些实施方案中，脑血管疾病能够是血管性痴呆。在某些实施方案中，动物能够患有注意力缺陷障碍。在某些实施方案中，动物患有情感障碍，脑血管疾病是血管性痴呆，轻度认知缺损与抑郁症相关。
本发明的实施方案提供了在动物中治疗精神疾病的方法，其包括向有需要的动物给予有效量的本文公开的任一实施方案和实施例的化合物。在某些实施方案中，精神疾病能够是中枢神经系统疾病。在某些实施方案中，中枢神经系统疾病能够是年龄相关性记忆缺损、轻度认知缺损、阿尔茨海默病或帕金森病。在某些实施方案中，精神疾病能够与头部创伤、脑创伤或脑血管疾病相关。在某些实施方案中，精神疾病能够是注意力缺陷障碍。在某些实施方案中，精神疾病能够是情感障碍。在某些实施方案中，脑血管疾病能够是血管性痴呆。在某些实施方案中，精神疾病能够是抑郁症。
本发明的实施方案提供了本文公开的任一实施方案和实施例的任一化合物或其药物可接受的盐或前药酯在制备用于在动物中改善认知功能的药物中的用途。
本发明的实施方案提供了本文公开的任一实施方案和实施例的化合物或其药物可接受的盐或前药酯在制备用于在动物中抑制MAO受体的药物中的用途。
本发明的实施方案提供了本文公开的任一实施方案和实施例的化合物或其药物可接受的盐或前药酯在制备用于在动物中激活CREB路径的药物中的用途。
本发明的实施方案提供了本文公开的任一实施方案和实施例的化合物或其药物可接受的盐或前药酯在制备用于在动物中治疗精神疾病的药物中的用途。
发明详述
定义
本文所使用的常用有机缩写定义如下：
本文所用的术语“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代。本文所用的术语“烷基”是指脂肪族烃基。烷基部分可以是或不是“饱和烷基”基团，即不包含任何烯烃或炔烃部分。“烯烃”部分是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的基团，并且“炔烃”部分是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的基团。烷基部分可以是支链、直链或环状。支链烷基的实例包括但不限于异丙基、仲丁基、叔丁基等等。直链烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基等等。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等等。
本文所用的术语“烷氧基”是指通过--O--键与母体分子共价结合的直链或支链烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等等。
本文所用的术语“烷氧基羰基”是指通过羰基与母体分子共价结合的烷氧基。烷氧基羰基的实例包括但不限于甲基OC(O)-、乙基OC(O)-、丙基OC(O)-、异丙基OC(O)-、丁基OC(O)-、正丁基OC(O)-、仲丁基OC(O)-、叔丁基OC(O)-等等。
本文所用的术语“烯基”是指包含碳双键的两个至二十个碳原子的一价直链或支链基团，其包括但不限于1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等等。
本文所用的术语“炔基”是指包含碳三键的两个至二十个碳原子的一价直链或支链基团，其包括但不限于1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等等。
本文所用的术语“芳基”是指同素环芳香族基团，无论其是一个环还是多稠合环。此外，术语“芳基”包括稠环体系，其中至少两个芳基环，或至少一个芳基与其中至少一个环是芳香环的具有约九个至十个环原子的单边稠合的双环碳环基团，共享至少一个化学键。“芳基”环的实例包括但不限于任选取代的苯基、联苯基、萘基、菲基、蒽基、四氢化萘基、芴基、茚基和茚满基。
本文所用的术语“杂环”或“杂环基”是指环体系骨架中包含至少一个杂原子的任选取代的单环、双环或三环体系。杂原子独立地选自氧、硫和氮。术语“杂环”包括多个稠合环体系。此外，术语“杂环”包括可以具有任何饱和度的稠合环体系，只要环体系中的至少一个环不是芳香环。单环、双环或三环体系可以是取代的或未取代的，并能够经由任何可用的价与其它基团连接，优选经由任何可用的碳或氮与其它基团连接。优选的单环体系为3至8元。六元单环包含高至三个杂原子，其中每一杂原子单独选自氧、硫和氮，并且其中当环为五元时，其优选具有一个或两个杂原子，其中每一杂原子单独选自氧、硫和氮。优选的双环环体系为7至12元并包括螺环。任选的取代基的实例包括但不限于氧代(＝O)。
本文所用的术语“杂芳基”是指芳香性杂环基团，无论其是一个环还是多稠合环。在稠合环体系中，一个或多个杂原子可以仅存在于一个环中，或存在于两个或多个环中。杂芳基的实例包括但不限于苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基、噻吩基等等。术语“杂环”包括与非芳香性环体系稠合的杂芳基。
本文所用的术语“杂原子”是指例如O(氧)、S(硫)和N(氮)。
本文所用的术语“杂原子基团”是指含有任选地被取代基取代的“杂原子”的基团。“杂原子基团”通过“杂原子”与母体分子共价结合。“杂原子基团”的实例包括但不限于被选自但不限于(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基磺酰基、芳基磺酰基、(C1-C6)烷基C(O)-、芳基C(O)-、羟基(C1-C6)烷基、烷氧基(C1-C6)烷基、杂环、(C1-C6)烷基OC(O)-、(C1-C6)烷基氨基羰基和芳基氨基羰基的基团取代的O(氧)、S(硫)、S(O)、S(O)2、NH和N(氮)。当“杂原子基团”属于3-8元单环或7-12元双环环体系的一部分时，该“杂原子基团”中的每个“杂原子”作为该环体系的一部分进行两次共价结合。例如，当环体系中包括O(氧)时，对氧进行两次共价结合得到醚型键，这类环体系包括但不限于吗啉基等。在另一实例中，当环体系中包括被(C1-C6)烷基取代的N(氮)时，对氮进行两次共价结合得到胺型键，这类环体系包括但不限于N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-丙基哌嗪基、N-2-丙基哌嗪基、N-丁基哌嗪基、N-2-丁基哌嗪基、N-戊基哌嗪基、N-己基哌嗪基等。在某些实施方案中，“杂原子基团”可以是“杂原子”。在其它实施方案中，“杂原子基团”是一个具有取代基的“杂原子”，例如该取代基能够是本文公开的另一杂原子或基团。
本文所用的术语“氨基”是指被氢、烷基、芳基或其组合取代的氮基团。氨基的实例包括但不限于-NH(甲基)、-NH2、-N(甲基)2、-N(苯基)(甲基)、-NH(苯基)、-N(乙基)(甲基)等。“烷基氨基”是指被至少一个烷基取代的氮基团。烷基氨基的实例包括但不限于-NH(甲基)、-N(甲基)2、-N(丙基)(甲基)、-NH(丁基)、-N(乙基)(甲基)、-N(苯基)(甲基)等。“芳基氨基”是指被至少一个芳基取代的氮基团。烷基氨基的实例包括但不限于-N(苯基)(甲基)、-NH(苯基)等。
本文所用的术语“烷基氨基羰基”是指通过“羰基”基团的碳与母体分子共价结合的烷基氨基基团。烷基氨基羰基的实例包括但不限于-C(O)NH(甲基)、-C(O)N(甲基)2、-C(O)N(丙基)(甲基)、-C(O)NH(丁基)、-C(O)N(乙基)(甲基)、-C(O)N(苯基)(甲基)等。
本文所用的术语“芳基氨基羰基”是指通过“羰基”基团的碳与母体分子共价结合的烷基氨基基团。芳基氨基羰基的实例包括但不限于-C(O)N(苯基)(甲基)、-C(O)NH(苯基)等。
本文所用的术语“芳基烷基”是指附加至烷基的一个或多个芳基。芳基烷基的实例包括但不限于苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基等。
本文所用的术语“杂芳基烷基”是指附加至烷基的一个或多个杂芳基。杂芳基烷基的实例包括但不限于吡啶基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基等。
本文所用的术语“芳基氧基”是指通过--O--键与母体分子共价结合的芳基。
本文所用的术语“烷硫基”是指通过--S--键与母体分子共价结合的直链或支链烷基。烷硫基的实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、丁硫基、正丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、环丁硫基等。
本文所用的术语“烷基磺酰基”是指通过--S--键与母体分子共价结合的直链或支链烷基，其中所述硫被两个氧原子取代。烷基磺酰基的实例包括但不限于甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、环丙基磺酰基、丁基磺酰基、正丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、环丁基磺酰基等。
本文所用的术语“芳基磺酰基”是指通过--S--键与母体分子共价结合的任选取代的芳基，其中所述硫被两个氧原子取代。任选取代的芳基磺酰基的实例包括但不限于苯基磺酰基、三氟甲基苯基磺酰基、甲氧基苯基磺酰基、甲基苯基磺酰基、氰基苯基磺酰基、氟代苯基磺酰基、氯代苯基磺酰基、溴代苯基磺酰基、联苯基磺酰基、萘基磺酰基、菲基磺酰基、蒽基磺酰基、四氢化萘基磺酰基、芴基磺酰基、茚基磺酰基和茚满基磺酰基丙基、异丙基磺酰基、环丙基磺酰基、丁基磺酰基、正丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、环丁基磺酰基等。
本文所用的术语“羰基”是指C＝O(即与氧双键结合的碳)。
本文所用的术语“氧代”是指＝O(即与氧结合的双键)。例如，被“氧代”取代的环己烷是环己酮。
本文所用的术语“烷酰基”是指被“烷基”基团取代的“羰基”，“烷酰基”基团通过“羰基”基团的碳与母体分子共价结合。烷酰基基团的实例包括但不限于甲酰氧基(methanoyl)、乙酰基(ethanoyl)、丙酰基(propanoyl)等等。甲酰氧基常被称为乙酰基(acetyl)。
本文所用的术语“杂环烷酰基”是指被“杂环”基团取代的“烷酰基”，所述“杂环”基团通过“烷酰基”基团的羰基与母体分子共价结合。杂环烷酰基的实例包括但不限于2-(哌啶-1-基)乙酰基、2-(吗啉-4-基)乙酰基、2-(哌嗪-1-基)乙酰基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基、3-(哌啶-1-基)丙酰基、3-(吗啉-4-基)丙酰基、3-(哌嗪-1-基)丙酰基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基、3-(2,6-二甲基哌啶-1-基)丙酰基、3-(3,5-二甲基吗啉-4-基)丙酰基、3-(吡咯烷-1-基)丙酰基、2-(吡咯烷-1-基)乙酰基、2-(氮杂环丁-1-基)乙酰基、3-(氮杂环丁-1-基)丙酰基、乙酰基、丙酰基等。
如本文所使用的，基团表示具有单个、未成对电子的物质，使得包含基团的物质能够与另一物质共价结合。因此，在本文中，基团不一定是自由基。相反，基团表示较大分子的特定部分。术语“基团(radical)”可以与术语“基团(group)”互换使用。
如本文所使用的，取代的基团衍生自未取代的母体结构，其中一个或多个氢原子与另一原子或基团进行交换。
所描述的化合物中可以存在不对称碳原子。意图将所有这样的异构体，包括非对映异构体和对映异构体及其混合物，包括在所列举的化合物的范围内。在某些情况下，化合物可以以互变异构形式存在。意图将所有互变异构形式包括在范围内。同样地，当化合物包含烯基或亚烯基时，存在化合物的顺式-和反式-异构形式的可能性。顺式-和反式-异构体以及顺式-和反式-异构体的混合物都被考虑到。因此，除非上下文清楚地指明，本文提及的化合物包括所有上述异构形式。
实施方案中包括多种形式，包括多晶型物、溶剂化物、水合物、构象异构体(conformer)、盐和前药衍生物。多晶型物是具有相同化学式但具有不同结构的组分。溶剂化物是通过溶剂化(溶剂分子与溶质分子或离子的组合)形成的组分。水合物是通过合并水形成的化合物。构象异构体是构象异构体(conformational isomer)的结构。构象异构是分子具有相同结构式但具有绕旋转键不同的原子构象(构象异构体)的现象。可以通过本领域技术人员已知的方法制备化合物的盐。例如，可以通过使适当的碱或酸与化学计量当量的化合物反应来制备化合物的盐。
术语“前药酯”是指通过加成数个酯形成性基团中的任一个而形成的本文所公开的化合物的衍生物，所述酯形成性基团在生理条件下水解。前药酯基团的实例包括但不限于脂肪酸酯、特戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、酞基、茚满基和甲氧基甲基、以及其它本领域已知的这样的基团，包括(5-R-2-氧代-l,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基。可以从例如，T.Higuchi and V.Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems(前药作为新颖的递送系统)”,Vol.14,A.C.S.Symposium Series,AmericanChemical Society(1975)；和“Bioreversible Carriers in Drug Design:Theory and Application(药物设计中的生物可逆性载体：理论与应用)”,edited by E.B.Roche,Pergamon Press:New York,14-21(1987)(提供可用作含羧基化合物的前药的酯的实例)找到前药酯基团的其它实例。上述每一参考文献以引用的方式整体并入本文。
当结构中出现虚线(----)时，该虚线表示任选存在的键(按照价态原则)，其和与其相邻的单键一起，表示单键或双键。围绕环的内部的虚线表示该环任选为芳环或杂芳环。
本文所用的术语“动物”包括鸟类、爬行类和哺乳动物类(例如驯养的哺乳动物和人类)。
术语“个体(individual)”“主体”“个体(subject)”和“患者”在本文中可互换使用，并且是指哺乳动物，包括但不限于鼠类、猿类、人类、哺乳类家畜、哺乳类运动动物(sport animals)和哺乳类宠物。
本文所用的术语“选择性抑制”意味着化合物对MAO-B活性的抑制程度高于其对MAO-A活性的抑制(体外或体内)。在本发明的一实施方案中，通式I化合物对MAO-B活性的抑制是其对MAO-A活性的抑制的两倍。在本发明的另一实施方案中，通式I化合物对MAO-B活性的抑制是其对MAO-A活性的抑制的五倍。在本发明的另一实施方案中，通式I化合物对MAO-B活性的抑制是其对MAO-A活性的抑制的十倍。在本发明的另一实施方案中，通式I化合物对MAO-B活性的抑制是其对MAO-A活性的抑制的一百倍。
本文所用的术语“精神疾病”包括精神障碍、神经障碍和神经官能症。该术语包括精神分裂症、年龄相关性记忆缺损(AAMI)；轻度认知缺损(MCI)、谵妄(急性精神混乱状态)；抑郁症、痴呆(有时进一步分类为阿尔茨海默病性痴呆或非阿尔茨海默病性痴呆)；阿尔茨海默病；帕金森病；亨廷顿病(舞蹈症)；精神发育迟滞(例如Rubenstein-Taybi和唐氏综合征)；脑血管疾病(例如血管性痴呆，心脏手术后)；情感障碍；精神障碍；孤独症(卡纳综合征)；神经官能症；注意力缺陷障碍(ADD)；硬脑膜下血肿；正常压力脑积水；脑肿瘤；头部创伤(脑震荡后障碍)或脑创伤。
本领域技术人员应当理解，具有手性中心的本发明化合物可以以光学活性形式和外消旋形式存在或被分离。某些化合物可以表现出多晶现象。应当理解，本发明涵盖具有本文所述有用性质的本发明化合物的任何外消旋形式、光学活性形式、多晶形式、立体异构形式或位置异构形式，或其混合物，本领域公知如何制备光学活性形式(例如，通过重结晶技术拆分外消旋形式、通过从光学活性原料进行合成、通过手性合成或通过使用手性固定相进行色谱分离)以及如何使用本文所述的标准测试或使用本领域公知的其他类似的测试确定MAO-B抑制活性。
对于下列基团、取代基和范围所列出的具体值和优选值仅供说明；它们不排除所述基团和取代基的其它定义值或定义范围内的其它值。
例如，(C1-C6)烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、3-戊基、己基等；(C2-C6)烯基包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等；(C2-C6)炔基包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等；(C3-C8)环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环丙基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基等；(C1-C6)烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、3-戊氧基或己氧基；任选地被一个或多个氰基取代的(C1-C6)烷基包括但不限于2-氰基乙基、3-氰基丙基、2-氰基丙基、4-氰基丁基等；(C1-C6)烷基C(O)-包括但不限于乙酰基、丙酰基、丁酰基等；任选地被一个或多个卤素取代的(C1-C6)烷基包括但不限于碘甲基、溴甲基、氯甲基、氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基等；任选地被一个或多个羟基取代的(C1-C6)烷基包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、2,4-羟基丁基等；(C1-C6)烷基OC(O)-包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基或己氧基羰基；(C1-C6)烷基C(O)O-包括但不限于乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基或己酰氧基；(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烷基包括但不限于2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2,2-二甲氧基乙基、3-乙氧基丙基、4,4-二甲氧基丁基；(C1-C6)烷基OC(O)(C1-C6)烷基包括但不限于甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基或乙氧基羰基乙基；芳基包括但不限于苯基、茚基或萘基；且杂芳基包括但不限于呋喃基、咪唑基、三唑基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡咯基、吡嗪基、四唑基、吡啶基(或其N-氧化物)、噻吩基、嘧啶基(或其N-氧化物)、吲哚基、异喹啉基(或其N-氧化物)或喹啉基(或其N-氧化物)。
作为本发明的另一实施方案，提供用于制备通式I化合物的方法，并通过下列操作进行说明，其中除非另外指明，一般基团的含义如上文所给出的。
可以使用如下所示的合成方案中的一般合成方案制备通式I化合物。
方案1
能够将噻吩基羧酸转化为中间体酰氯，然后与适当的胺进行偶联以得到期望的产物。在使用溶剂或不用溶剂的条件下，能够用适当的氯化剂处理噻吩基羧酸以得到中间体酰氯，可以将其分离或直接处理以得到期望的产物。在使用溶剂或不用溶剂的条件下，能够使用氯化剂将噻吩基羧酸转化为酰氯。例如，氯化剂能够选自草酰氯、亚硫酰氯、三氯化磷、三氯氧磷、光气和光气等同物等。溶剂能够选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯等。在一代表性实例中，以甲苯作为溶剂，在催化性DMF的存在下能够用草酰氯将噻吩基羧酸转化为酰氯。
然后能够在适当的溶剂中，任选地在碱的存在下，将中间体酰氯与胺反应以得到期望的产物。溶剂能够选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、THF、乙醚、二氧六环等。碱能够选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、DBN、DMAP、吡啶等及其组合。在一代表性实例中，能够在THF和作为碱的三乙胺的存在下使酰氯与适当的胺反应得到期望的产物。
能够在溶剂和碱的存在下将酰胺与三氟乙酸乙酯缩合以得到β-二酮。溶剂能够选自二氯甲烷、DMF、NMP、甲苯等及其组合。碱能够选自乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、乙醇钾、甲醇钾、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾等。在一代表性实例中，能够在甲苯和乙醇钠的存在下使酰胺与三氟乙酸乙酯反应以得到期望的产物β-二酮。
能够通过与盐酸羟胺在适当的溶剂中反应将β-二酮转化为异噁唑，任选地，与三氟乙酸一起回流的附加步骤可以有利于完成该转化。在一代表性实例中，β-二酮能够在乙酸的存在下与盐酸羟胺反应，然后在三氟乙酸的存在下回流反应以得到期望的异噁唑。在某些实施方案中，可以形成位置异构异噁唑的混合物。
或者，能够通过烷基化将β-二酮在α-位进行取代，然后转化为异噁唑。能够在适当的溶剂和碱中使β-二酮与烷化剂反应以得到α-取代的β-二酮。烷化剂能够选自任选取代的卤代烷、任选取代的烷基磺酸酯等。溶剂能够选自DMF、NMP、THF、二氧六环等及其组合。碱能够选自乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、乙醇钾、甲醇钾、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾等。在一代表性实例中，以氢化钠作为碱，能够使β-二酮与卤代烷在DMF中反应。
通过与盐酸羟胺在适当的溶剂中反应，能够将α-取代的β-二酮转化为异噁唑。在一代表性实例中，α-取代的β-二酮能够在乙酸的存在下与盐酸羟胺反应。在某些实施方案中，可以形成位置异构异噁唑的混合物。
方案2
能够通过酯化反应将噻吩基羧酸转化为噻吩基羧酸酯。例如能够通过在醇类溶剂的存在下用酸处理噻吩基羧酸并加热而将噻吩基羧酸转化为噻吩基羧酸酯。酸能够是盐酸、硫酸等。溶剂能够是甲醇、乙醇等。在一代表性实例中，能够在硫酸的存在下使噻吩基羧酸与乙醇回流反应以得到噻吩基羧酸酯。能够在溶剂和碱的存在下使噻吩基羧酸酯与三氟乙酸乙酯缩合以得到β-二酮。溶剂能够选自二氯甲烷、DMF、NMP、甲苯等及其组合。碱能够选自乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、乙醇钾、甲醇钾、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾等。在一代表性实例中，酯能够在甲苯和乙醇钠的存在下与三氟乙酸乙酯反应以得到期望的β-二酮酯。
能够通过烷基化将β-二酮酯在α-位取代，然后转化为异噁唑。能够在适当的溶剂和碱中将β-二酮酯与烷化剂反应以得到α-取代的β-二酮。烷化剂能够选自任选取代的卤代烷、任选取代的烷基磺酸酯等。溶剂能够选自DMF、NMP、THF、二氧六环等及其组合。碱能够选自乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、乙醇钾、甲醇钾、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾等。在一代表性实例中，能够在约60℃下，以氢化钠作为碱，使β-二酮酯与卤代烷在DMF中反应。
能够通过与盐酸羟胺在适当的溶剂中反应而将α-取代的β-二酮酯转化为异噁唑。在一代表性实例中，α-取代的β-二酮能够在乙酸的存在下与盐酸羟胺反应以得到α-取代的异噁唑酯。能够通过酸催化或碱催化的水解将α-取代的异噁唑酯转化为α-取代的异噁唑羧酸。能够通过在水的存在下，在适当的溶剂中用碱处理α-取代的异噁唑酯来完成碱催化的水解。碱能够选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等。溶剂能够选自乙醇、甲醇、THF、二氧六环、DMF、NMP等及其组合。在一代表性实例中，能够通过在水的存在下与氢氧化锂反应而将THF中的酯水解以得到α-取代的异噁唑羧酸。
能够将α-取代的异噁唑羧酸转化为中间体酰氯，然后与适当的胺偶联来得到期望的产物。在使用溶剂或不用溶剂的条件下，能够用适当的氯化剂处理α-取代的异噁唑羧酸以得到中间体酰氯，能够将其分离或直接处理而得到期望的产物。在使用溶剂或不用溶剂的条件下，能够使用氯化剂将α-取代的异噁唑羧酸转化为酰氯。例如，氯化剂能够选自草酰氯、亚硫酰氯、三氯化磷、三氯氧磷、光气和光气等同物等。溶剂能够选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯等。在一代表性实例中，以甲苯作为溶剂，在催化性DMF的存在下能够使用草酰氯将α-取代的异噁唑羧酸转化为酰氯。然后任选地在碱的存在下，使中间体酰氯与胺在适当的溶剂中反应以得到期望的产物。溶剂能够选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、THF、乙醚、二氧六环等。碱能够选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、DBN、DMAP、吡啶等及其组合。在一代表性实例中，能够在THF和作为碱的三乙胺的存在下使酰氯与适当的胺反应以得到期望的产物。
或者，能够使用偶联反应将α-取代的异噁唑羧酸转化为期望的产物。在溶剂的存在下，能够在催化剂和适当的胺的存在下使α-取代的异噁唑羧酸与偶联剂反应以得到期望的产物。该反应可以任选地在碱的存在下进行。偶联剂能够选自双环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)、O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-脲-六氟-磷酸盐(HBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、溴代-三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)等。催化剂能够选自DMAP、1-羟基-苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂-苯并三唑(HOAt)等。溶剂能够选自二氯甲烷、氯仿、DMF、NMP、THF、EtOAc、吡啶等。碱能够选自三乙胺、二异丙基乙胺等。在一代表性实例中，使用EDC作为偶联剂以及DMAP作为催化剂，能够在二氯甲烷的存在下使α-取代的异噁唑羧酸与适当的胺反应。
方案3
能够在溶剂和碱的存在下将噻吩基羧酸酯与三氟乙酸乙酯缩合以得到β-二酮。溶剂能够选自二氯甲烷、DMF、NMP、甲苯等及其组合。碱能够选自乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、乙醇钾、甲醇钾、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾等。在一代表性实例中，能够在甲苯和乙醇钠的存在下使酯与二氟乙酸乙酯反应以得到期望的产物β-二酮酯。
能够通过烷基化将β-二酮酯在α-位进行取代，然后转化为异噁唑。能够在适当的溶剂和碱中使β-二酮酯与烷化剂反应以得到α-取代的β-二酮。烷化剂能够选自任选取代的卤代烷、任选取代的烷基磺酸酯等。溶剂能够选自DMF、NMP、THF、二氧六环等及其组合。碱能够选自乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、乙醇钾、甲醇钾、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾等。在一代表性实例中，能够在约60℃下，以氢化钠作为碱，使β-二酮酯与卤代烷在DMF中反应。
能够通过与盐酸羟胺在适当的溶剂中反应而将α-取代的β-二酮酯转化为异噁唑。在一代表性实例中，α-取代的β-二酮酯能够在乙酸的存在下与盐酸羟胺反应以得到α-取代的异噁唑酯。在某些实施方案中，可以形成位置异构异噁唑的混合物。可以将位置异构异噁唑分离并分别通过剩下的步骤，或者作为混合物通过剩下的步骤。
能够通过酸催化或碱催化水解将α-取代的异噁唑酯转化为α-取代的异噁唑羧酸。能够通过在水的存在下，在适当的溶剂中用碱处理α-取代的异噁唑酯来实现碱催化水解。碱能够选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等。溶剂能够选自乙醇、甲醇、THF、二氧六环、DMF、NMP等及其组合。在一代表性实例中，能够通过在水的存在下与氢氧化锂反应而将THF中的酯水解得到α-取代的异噁唑羧酸。
能够将α-取代的异噁唑羧酸转化为中间体酰氯，然后通过与适当的胺偶联来得到期望的产物。在使用溶剂或不用溶剂的条件下，能够用适当的氯化剂处理α-取代的异噁唑羧酸以得到中间体酰氯，能够将其分离或直接处理以得到期望的产物。在使用溶剂或不用溶剂的条件下，能够使用氯化剂将α-取代的异噁唑羧酸转化为酰氯。例如，氯化剂能够选自草酰氯、亚硫酰氯、三氯化磷、三氯氧磷、光气和光气等同物等。溶剂能够选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯等。在一代表性实例中，以甲苯作为溶剂，在催化性DMF的存在下能够用草酰氯将α-取代的异噁唑羧酸转化为酰氯。然后任选地在碱的存在下，使中间体酰氯与胺在适当的溶剂中反应以得到期望的产物。溶剂能够选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、THF、乙醚、二氧六环等。碱能够选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、DBN、DMAP、吡啶等及其组合。在一代表性实例中，能够在THF和作为碱的三乙胺的存在下使酰氯与适当的胺反应以得到期望的产物。
方案4
能够通过与盐酸羟胺在适当的溶剂中反应而将噻吩基β-二酮转化为噻吩基异噁唑，任选地，与三氟乙酸一起回流的附加步骤有利于完成该转化。在一代表性实例中，β-二酮能够在乙酸的存在下与盐酸羟胺反应，随后在三氟乙酸的存在下回流反应以得到期望的产物噻吩基异噁唑。
噻吩基异噁唑能够在适当的溶剂中与酰氯和路易斯酸发生Friedel-Crafts酰化反应。路易斯酸能够选自AlCl3、TiCl4、FeCl3等。溶剂能够选自二氯甲烷、硝基苯二硫化碳等。在一代表性实例中，在FeCl3的存在下，噻吩基异噁唑能够在回流条件下与酰氯在二氯甲烷中反应以得到期望的产物。
能够通过烷基化将噻吩基β-二酮在α-位进行取代，然后转化为异噁唑。能够在适当的溶剂和碱中使噻吩基β-二酮与烷化剂反应以得到α-取代的噻吩基β-二酮。烷化剂能够选自任选取代的卤代烷、任选取代的烷基磺酸酯等。溶剂能够选自DMF、NMP、THF、二氧六环等及其组合。碱能够选自乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、乙醇钾、甲醇钾、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾等。在一代表性实例中，能够在约60℃下，以氢化钠作为碱，使噻吩基β-二酮酯与卤代烷在DMF中反应。
能够通过与盐酸羟胺在适当的溶剂中反应而将α-取代的噻吩基β-二酮转化为异噁唑。在一代表性实例中，α-取代的噻吩基β-二酮酯能够在乙酸的存在下与盐酸羟胺反应以得到α-取代的噻吩基异噁唑。
α-取代的噻吩基异噁唑能够在适当的溶剂中与酰氯和路易斯酸发生Friedel-Crafts酰化反应。路易斯酸能够选自AlCl3、TiCl4、FeCl3等。溶剂能够选自二氯甲烷、硝基苯二硫化碳等。在一代表性实例中，在FeCl3的存在下，α-取代的噻吩基异噁唑能够在回流条件下与酰氯在二氯甲烷中反应以得到期望的α-取代的噻吩基异噁唑酮产物。
方案5
能够通过酯化反应将4-乙酰基苯甲酸转化为4-乙酰基苯甲酸酯。例如能够通过在醇类溶剂的存在下用酸处理4-乙酰基苯甲酸并加热而将4-乙酰基苯甲酸转化为4-乙酰基苯甲酸酯。酸能够是盐酸、硫酸等。溶剂能够是甲醇、乙醇等。在一代表性实例中，能够在硫酸的作用下使4-乙酰基苯甲酸与乙醇回流反应以得到4-乙酰基苯甲酸乙酯。
能够在溶剂和碱的存在下使4-乙酰基苯甲酸乙酯与β-酮酯缩合以得到β-二酮。溶剂能够选自二氯甲烷、DMF、NMP、甲苯等及其组合。碱能够选自乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、乙醇钾、甲醇钾、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾等。在一代表性实例中，酰胺能够在甲苯和乙醇钠的存在下与三氟乙酸乙酯反应以得到期望的β-二酮酯。
能够通过烷基化将β-二酮酯在α-位进行取代，然后转化为异噁唑。能够在适当的溶剂和碱中使β-二酮酯与烷化剂反应以得到α-取代的β-二酮。烷化剂能够选自任选取代的卤代烷、任选取代的烷基磺酸酯等。溶剂能够选自DMF、NMP、THF、二氧六环等及其组合。碱能够选自乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、乙醇钾、甲醇钾、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾等。
如果不需要在α-位进行取代，则能够通过与盐酸羟胺在适当的溶剂中反应而将β-二酮直接转化为异噁唑。任选地，与三氟乙酸一起回流的附加步骤有利于完成该转化。在一代表性实例中，β-二酮能够在乙酸的存在下与盐酸羟胺反应，然后在三氟乙酸的存在下回流反应以得到期望的异噁唑苯甲酸酯。在某些实施方案中，可以形成位置异构异噁唑苯甲酸酯的混合物。
能够通过酸催化或碱催化水解将异噁唑苯甲酸酯转化为异噁唑苯甲酸。能够在水的存在下，通过在适当的溶剂中用碱处理异噁唑苯甲酸酯来实现碱催化水解。碱能够选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等。溶剂能够选自乙醇、甲醇、THF、二氧六环、DMF、NMP等及其组合。在一代表性实例中，能够通过在水的存在下与氢氧化锂反应而将THF中的异噁唑苯甲酸酯水解以得到异噁唑苯甲酸。
能够将异噁唑苯甲酸转化为中间体异噁唑苯甲酸N,O-二甲基酰胺(即Weinreb酰胺)，然后通过金属有机反应而得到异噁唑酮。
能够使用偶联反应将异噁唑苯甲酸转化为异噁唑苯甲酸N,O-二甲基酰胺。在溶剂的存在下，能够在催化剂和N,O-二甲基羟胺盐酸盐的存在下将异噁唑苯甲酸与偶联剂反应而得到期望的产物。反应能够任选地在碱的存在下进行。偶联剂能够选自双环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)、O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-脲-六氟-磷酸盐(HBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、溴代-三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)等。催化剂能够选自DMAP、1-羟基-苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂-苯并三唑(HOAt)等。溶剂能够选自二氯甲烷、氯仿、DMF、NMP、THF、EtOAc、吡啶等。碱能够选自三乙胺、二异丙基乙胺等。在一代表性实例中，使用DCC作为偶联剂以及DMAP作为催化剂，能够在二氯甲烷的存在下使异噁唑苯甲酸与N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应。
异噁唑苯甲酸N,O-二甲基酰胺能够在适当的溶剂中与有机金属试剂反应以得到异噁唑苯基酮。有机金属试剂能够是Grignard试剂、烷基锌等。溶剂能够是THF、二氧六环、乙醚等。在一代表性实例中，异噁唑苯甲酸N,O-二甲酰胺能够在THF中与Grignard试剂反应以得到异噁唑苯基酮。
方案6
能够通过烷基化将β-二酮苯甲酸酯在α-位进行取代，然后转化为异噁唑。能够在适当的溶剂和碱中使β-二酮苯甲酸酯与烷化剂反应以得到α-取代的β-二酮苯甲酸酯。烷化剂能够选自任选取代的卤代烷、任选取代的烷基磺酸酯等。溶剂能够选自DMF、NMP、THF、二氧六环等及其组合。碱能够选自乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、乙醇钾、甲醇钾、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾等。
能够通过与盐酸羟胺在适当的溶剂中反应而将α-取代的β-二酮苯甲酸酯转化为α-取代的异噁唑苯甲酸酯。在一代表性实例中，α-取代的β-二酮酯能够在乙酸的存在下与盐酸羟胺反应以得到取代的异噁唑苯甲酸酯。在某些实施方案中，可以形成位置异构异噁唑的混合物。
能够通过酸催化或碱催化水解将取代的异噁唑苯甲酸酯转化为取代的异噁唑苯甲酸。能够在水的存在下，在适当的溶剂中用碱处理取代的异噁唑苯甲酸酯来实现碱催化水解。碱能够选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等。溶剂能够选自乙醇、甲醇、THF、二氧六环、DMF、NMP等及其组合。在一代表性实例中，能够通过在水的存在下与氢氧化锂反应而将THF中的酯水解以得到取代的异噁唑苯甲酸。
取代的异噁唑苯甲酸能够被转化为中间体取代的异噁唑苯甲酸N,O-二甲基酰胺(即Weinreb酰胺)，然后通过金属有机反应得到取代的异噁唑酮。
能够使用偶联反应将取代的异噁唑苯甲酸转化为取代的异噁唑苯甲酸N,O-二甲基酰胺。在溶剂的存在下，能够在催化剂和N,O-二甲基羟胺盐酸盐的存在下使取代的异噁唑苯甲酸与偶联剂反应而得到期望的产物。反应能够任选地在碱的存在下进行。偶联剂能够选自双环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)、O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-脲-六氟-磷酸盐(HBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、溴代-三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)等。催化剂能够选自DMAP、1-羟基-苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂-苯并三唑(HOAt)等。溶剂能够选自二氯甲烷、氯仿、DMF、NMP、THF、EtOAc、吡啶等。碱能够选自三乙胺、二异丙基乙胺等。在一代表性实例中，使用DCC作为偶联剂以及DMAP作为催化剂，能够在二氯甲烷的存在下使异噁唑苯甲酸与N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应。
取代的异噁唑苯甲酸N,O-二甲基酰胺能够在适当的溶剂中与有机金属试剂反应以得到异噁唑苯基酮。有机金属试剂能够是Grignard试剂、二烷基锌等。溶剂能够是THF、二氧六环、乙醚等。在一代表性实例中，取代的异噁唑苯甲酸N,O-二甲基酰胺能够在THF中与Grignard试剂反应以得到取代的异噁唑苯基酮。
方案7
噻吩基羧酸醛能够被转化为中间体噻吩基酰氯醛，然后与适当的胺进行偶联以得到期望的产物酰胺。能够在使用溶剂或不用溶剂的条件下，用适当的氯化剂处理噻吩基羧酸以得到中间体酰氯，能够将其分离或直接处理而得到期望的产物。能够在使用溶剂或不用溶剂的条件下，使用氯化剂将噻吩基羧酸醛转化为酰氯。例如，氯化剂能够选自草酰氯、亚硫酰氯、三氯化磷、三氯氧磷、光气和光气等同物等。溶剂能够选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯等。在一代表性实例中，以甲苯作为溶剂，能够在催化性DMF的存在下使用草酰氯将噻吩基羧酸醛转化为噻吩基羧酸酰氯醛。
然后在适当的溶剂中，任选地在碱的存在下，能够使中间体噻吩基羧酸酰氯醛与胺反应以得到期望的产物酰胺。溶剂能够选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、THF、乙醚、二氧六环等。碱能够选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、DBN、DMAP、吡啶等及其组合。在一代表性实例中，能够在THF和作为碱的三乙胺的存在下使酰氯与适当的胺反应以得到期望的产物噻吩基醛酰胺。
能够通过两步法将噻吩基醛酰胺转化为噻吩基腈酰胺。能够在碱的存在下，使噻吩基醛酰胺与盐酸羟胺在适当的溶剂中反应，然后通过脱水得到噻吩基腈酰胺。在一代表性实例中，在吡啶和乙醇的存在下，噻吩基醛酰胺能够与盐酸羟胺在回流下反应以得到中间体噻吩基羟亚胺酰胺。能够将中间体噻吩基羟亚胺酰胺脱水以得到噻吩基腈酰胺。脱水剂能够是乙酸酐等。在一代表性实例中，噻吩基羟亚胺酰胺能够在高温下与乙酸酐反应以得到噻吩基腈酰胺。反应温度能够为约80℃至约90℃。
能够通过使噻吩基腈酰胺与盐酸羟胺在适当条件下反应而将噻吩基腈酰胺转化为噻吩基羟基脒酰胺。噻吩基腈酰胺能够与盐酸羟胺、碱、水和溶剂反应以得到噻吩基羟基脒酰胺。碱能够是乙酸钠、乙酸钾等。溶剂能够是甲醇、乙醇等。在一代表性实例中，在乙酸钠、水和乙醇的存在下，噻吩基腈酰胺能够与盐酸羟胺在回流下反应以得到噻吩基羟基脒酰胺。
能够通过与三氟乙酸酐在适当的溶剂中反应而将噻吩基羟基脒酰胺转化为氮杂异噁唑酰胺。在一代表性实例中，噻吩基羟基脒酰胺能够在甲苯的存在下与三氟乙酸酐在高温下反应。反应温度能够为约80℃至约90℃。
在化合物的碱性或酸性足以形成稳定的无毒酸盐或碱盐的情况下，将化合物作为盐给药可以是适当的。药物可接受的盐的实例是与形成生理学可接受阴离子的酸形成的有机酸加成盐，例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。还可以形成适当的无机盐，包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。
药物可接受的盐可以使用本领域公知的标准操作来获得，例如通过使诸如胺的碱性充分的化合物与获得生理学可接受阴离子的适当酸反应来获得。还能够制成羧酸的碱金属盐(例如钠盐、钾盐或锂盐)或碱土金属盐(例如钙盐)。
在某些情况下，可以向有需要的个体给予药剂或化合物的前药形式。“前药”是指在体内转化为母体药物的药剂。前药通常是有用的，因为在某些情况下，它们可以比母体药物更易于给药。例如，它们可以通过口服给药而具有生物有效性，而母体药物则不能。前药还可以在药物组合物中具有比母体药物更高的溶解性。前药的非限定性的实例可以是以酯(“前药”)的形式给药的化合物，其有助于穿过细胞膜，在细胞膜中，水溶性不利于流动性；而一旦其进入细胞中，在细胞内，水溶性则是有利的，其被代谢水解为活性实体羧酸。在例如Design ofProdrugs(前药的设计),(ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985)中描述了用于选择和制备适合的前药衍生物的常用操作，其以引用的方式整体并入本文。
通式I化合物能够被配制成药物组合物，并以适于所选给药途径的多种形式向哺乳动物主体如人类患者给药，所述给药途径即口服给药或通过静脉内、肌内、局部或皮下途径的肠胃外给药。
因此，本化合物可以与药物可接受的介质如惰性稀释剂或可吸收的可食用载体组合进行全身给药，例如口服。它们可以被封装在硬壳或软壳明胶胶囊中，可以被压成片剂或可以直接掺入患者饮食的食物中。对于口服治疗给药，活性化合物可以与一种或多种赋形剂组合，并以可吸收的片剂、口含片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、悬浮剂、糖浆剂、膜剂等形式使用。这样的组合物和制剂应当包含至少0.1％的活性化合物。组合物和制剂的百分数当然可以变化并可以方便地为所给单位剂型重量的约2％至约60％。活性化合物在这样的可用于治疗的组合物中的含量是会获得有效剂量水平的量。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂等还可以包含以下成分：可以添加粘合剂，例如黄蓍树胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等等；润滑剂，例如硬脂酸镁；以及甜味剂，例如蔗糖、果糖、乳糖或天冬甜素；或矫味剂，例如薄荷、冬青油或樱桃香料。当单位剂型是胶囊剂时，其除了上述类型的材料以外还可以包含液体载体，例如植物油或聚乙二醇。可以存在各种其它材料，作为包衣或者改变固体单位剂型的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊可以用明胶、蜡、虫胶或糖等包衣。糖浆剂或酏剂可以包含活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和诸如樱桃香料或橙香料的矫味剂。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料应当是药物可接受的，且在所用的量下基本无毒。此外，可以将活性化合物掺入持续释放制剂和装置中。
活性化合物还可以通过输注或注射进行静脉内或腹膜内给药。活性化合物或其盐的溶液可以在水中制备，任选地与无毒表面活性剂混合。分散体(dispersion)也可以在甘油、液体聚乙二醇、甘油三醋酸酯及其混合物中和在油中制备。在通常的储存和使用条件下，这些制剂包含防腐剂以防止微生物生长。
适于注射或输注的药物剂型能够包括无菌水溶液或分散体或者包含活性成分的无菌粉末，其适于即时制备无菌可注射或可输注的溶液或分散体，任选地被包封在脂质体中。在所有情况下，最终剂型在制造和贮存条件下应当是无菌、流体和稳定的。液体载体或介质能够是溶剂或液体分散介质，包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等等)、植物油、无毒甘油酯、及其适当的混合物。例如通过形成脂质体、在分散体的情况下通过维持所需的粒径或通过使用表面活性剂可以维持适当的流动性。通过诸如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、乙基汞硫代水杨酸钠等多种抗细菌剂和抗真菌剂能够预防微生物的活动。在许多情况下，优选包含等渗剂，例如糖、缓冲剂或氯化钠。通过在组合物中使用延迟吸收的药剂，例如单硬脂酸铝和明胶，能够延长可注射组合物的吸收。
无菌可注射溶液制备如下：将活性化合物以需要的量与需要的上文列举的多种其它成分掺入到适当溶剂中，然后过滤灭菌。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其得到存在于先前被无菌-过滤的溶液中的活性成分加上任何其它期望成分的粉末。
对于局部给药，本化合物可以以纯品形式施用，即当它们为液体时。然而，通常期望将它们与皮肤病学可接受的固体或液体载体组合作为组合物或制剂向皮肤给药。
可用的固体载体包括磨碎的固体，例如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等等。可用的液体载体包括水、醇或二醇或水-醇/二醇混合物，其中本化合物能够以有效水平被溶解或分散，任选地借助于无毒表面活性剂。能够添加佐剂，例如芳香剂和其它抗微生物剂，以对于给定用途而优化性质。所得液体组合物能够自吸收垫施用，用于浸渍绷带和其它敷料，或使用泵型或气雾剂喷雾器喷雾至受感染区域。
还能够与液体载体一起采用诸如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和脂肪酸酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物材料的增稠剂，以形成可涂开的糊剂、凝胶剂、软膏剂、皂等，以直接应用于使用者的皮肤。
通过比较通式I化合物的体外活性和在动物模型中的体内活性，能够确定其有用剂量。用于将在小鼠和其它动物中的有效剂量外推至人类的方法是本领域技术人员已知的；例如见美国专利第4,938,949号。
治疗所需的化合物或其活性盐或衍生物的量不仅随所选具体盐而变化，而且随给药途径、待治疗的疾病状态的性质以及患者的年龄和状态而变化，并最终由主治医师或临床医师决定。
然而，通常适当剂量会在约0.15mg/kg体重至约100mg/kg体重的范围内，例如每天约1mg/kg体重至约75mg/kg体重，例如每天相对于每千克接受者体重为0.75mg至约50mg，优选在1mg/kg/天至90mg/kg/天的范围内，最优选在1mg/kg/天至60mg/kg/天的范围内。
化合物以单位剂型方便地给药；例如，每单位剂型包含1mg至1000mg，方便地10mg至750mg，最方便地5mg至500mg的活性成分。
理想地，应当将活性成分给药以达到活性化合物的峰值血浆浓度为约0.5μM至约75μM，优选约1μM至约50μM，最优选约2μM至约30μM。这可以通过例如静脉内注射活性成分的0.05％至5％溶液、任选地在盐水中的溶液，或作为包含约1-100mg活性成分的大丸剂口服给药来实现。可以通过连续输注以提供约0.01-5.0mg/kg/hr活性成分或通过间歇性输注包含约0.4-15mg/kg活性成分来维持期望的血浆水平。
期望的剂量可以方便地存在于单一剂量中，或作为以适当间隔给予的分剂量中，例如作为每天二、三、四或更多亚剂量。亚剂量本身可以进一步被划分为例如多个不连续的松散间隔的给药。
能够向动物给予本发明的化合物，用于治疗年龄相关性记忆缺损、轻度认知缺损、阿尔茨海默病、帕金森病和相关疾病。能够向健康动物或老龄动物给予本发明的化合物以改善动物的认知功能。能够向患有选自以下疾病的动物给予本发明的化合物：精神分裂症、年龄相关性记忆缺损(AAMI)；轻度认知缺损(MCI)、谵妄(急性精神混乱状态)；抑郁症、痴呆(有时进一步分类为阿尔茨海默病性痴呆或非阿尔茨海默病性痴呆)；阿尔茨海默病；帕金森病；亨廷顿病(舞蹈症)；精神发育迟滞(例如Rubenstein-Taybi和唐氏综合征)；脑血管疾病(例如血管性痴呆，心脏手术后)；情感障碍；精神障碍；孤独症(卡纳综合征)；神经官能症；注意力缺陷障碍(ADD)；硬脑膜下血肿；正常压力脑积水；脑肿瘤；头部创伤(脑震荡后障碍)、脑创伤(见DSM-IV,APA1994)等。
本发明化合物可以任选地与有效改善认知的一种或多种其它治疗剂和/或有效治疗下述症状的一种或多种其它治疗剂联合给药：精神分裂症、年龄相关性记忆缺损(AAMI)；轻度认知缺损(MCI)、谵妄(急性精神混乱状态)；抑郁症、痴呆(有时进一步分类为阿尔茨海默病性痴呆或非阿尔茨海默病性痴呆)；阿尔茨海默病；帕金森病；亨廷顿病(舞蹈症)；精神发育迟滞(例如Rubenstein-Taybi和唐氏综合征)；脑血管疾病(例如血管性痴呆，心脏手术后)；情感障碍；精神障碍；孤独症(卡纳综合征)；神经官能症；注意力缺陷障碍(ADD)；硬脑膜下血肿；正常压力脑积水；脑肿瘤；头部创伤(脑震荡后障碍)、脑创伤(见DSM-IV,APA1994)等。
能够使用本领域公知的药理模型或使用下列测定来确定本发明的化合物作为MAO-B抑制剂的能力。
MAO抑制测定
根据Matsumoto及同事(Matsumoto et.al.,Clin.Biochem.,198518,126-129)所述的荧光法进行MAO酶法测定，并进行以下修改。使用在昆虫细胞中表达的人重组MAO-A和MAO-B。对于这两种测定，在37℃下将测试化合物和/或载体在pH7.4的磷酸盐缓冲液中用纯化酶预孵育15分钟。通过加入50μM犬尿胺而引发反应。在60分钟的孵育期后，通过加入6N NaOH而淬灭。通过荧光光度法在325nm/465nm测定所形成的4-羟基喹啉的量。将结果转化为百分抑制率，并使用来自IDBS的XLfit程序(ID Business Solutions Ltd.,2Occam Court,SurreyResearch Park,Guildford,Surrey,GU27QB UK)测定IC50。在该测定中评价了本发明的代表性化合物。通常，本发明的化合物在10μM的浓度下表现出MAO-B抑制性质。优选的化合物还表现出对MAO-B比对MAO-A更高的选择性。
在多个实施方案中，被测化合物在低于约50μM的浓度下表现出MAO-B抑制性质，例如被测化合物在低于约40μM、低于约25μM、低于约10μM、低于约1μM、低于约100nM、低于约80nM、低于约60nM、低于约50nM、低于约25nM、低于约10nM或低于约1nM或更低的浓度下表现出MAO-B抑制性质。
下列化合物中的大多数在10μM或更低的浓度下表现出MAO-B抑制性质。
和
可以使用下列在情境恐惧制约(contextual fear conditioning)之后测定记忆的测定法来评价化合物调节认知行为的能力。
情境记忆测定法：恐惧制约
情境记忆是帕弗洛夫恐惧制约(Pavlovian fear conditioning)的一种形式，其中将首次接受试验的小鼠放入含有明显的视觉、嗅觉和触觉线索的新房间(情境)中。在几分钟的适应环境之后，对小鼠的足部进行短暂的弱电击。从该负面体验中，小鼠在数月内都会记得这个房间是危险的。当在训练后的某一较晚的时间被放回相同情境时，小鼠对危险的自然反应是“呆住(freezing)”，在石头上静坐数秒。这与人类经历恐惧时所发生的现象类似。小鼠呆住所花费的时间在观察期间的百分比表示其对该情境记忆的定量测定(记忆分数)。
情境制约(contextual conditioning)已经被广泛用于研究介导出于恐惧的学习(fear-motivated learning)的神经底物(Phillips,R.G.,LeDoux,J.E.,Behav Neurosci,1992,106,274-285；Kim,J.J.,et.al.,Behav Neurosci,1993,107,1093-1098；Bourtchouladze,R.,et.al.,LearnMem,1998,5,365-374；和Bourtchouladze,R et.al.,Cell,1994,79,59-68)。情境制约也被用于研究各种变化对海马依赖性记忆(Bourtchouladze,R.,et.al.,Learn Mem,1998,5,365-374；Bourtchouladze,R.,et.al.,Cell,1994,79,59-68；Silva,A.J.,et.al.,CurrBiol,1996,6,1509-1518；Kogan J.L.et al.,Curr Biol,1997,7,1-11；Abel,T.,et.al.,Cell,1997,88,615-626；和Giese K.P.,et al.,Science,1998,279,870-873)；以及对小鼠中的品系差异和遗传背景差异(Logue,S.F.,et.al.,Behav Neurosci,1997,111,104-113；和Nguyen,P.V.,et.al.,Learn Mem,2000,7,170-179)的影响。由于能够用数分钟的训练期触发牢固的记忆，情境制约尤其可用于研究短期和长期记忆的时间不同过程(temporally distinct process)的生物学(Kim,J.J.,et.al.,BehavNeurosci,1993,107,1093-1098；Bourtchouladze,R.,et.al.,Learn Mem,1998,5,365-374；Bourtchouladze,R.,et.al.,Cell,1994,79,59-68；和Abel,T.,et.al.,Cell,1997,88,615-626)。情境制约本身是一种评价各种新型药物-化合物在海马依赖性记忆中所起作用的优异模型。
使用年轻-成年(10-12周龄)的C57BL/6雄性小鼠和250-300g的Sprague Dawley雄性大鼠(Taconic,NY)。将小鼠群养(5只小鼠)在标准实验动物笼中，而大鼠则成对饲养，并维持12:12光暗循环。实验总是在该循环的光相期间进行。除了测试时间之外，小鼠可以即兴(ad lib)摄入食物和水。根据动物福利保证(Animal Welfare assurance)#A3280-01进行实验，并根据动物福祉法案(animal Welfare Act)和卫生和人类服务部(Department of Health and Human Services)的指导饲养动物。
为了评估情境记忆，使用最初开发用于评价CREB剔除小鼠的记忆的改进的情境恐惧制约任务(Bourtchouladze,R.,et.al.,Cell,1994,79,59-68)。在训练日，将小鼠在调理室(Med Associates,Inc.,VA)中放置2分钟，然后开始0.5mA的2sec足底电击的非条件刺激(US)。重复两次US，并在电击之间具有1min的赏试时距(inter-trial interval)。通过自动软件包(Med Associates,Inc.,VA)实施训练。在最后的训练尝试之后，将小鼠留在调理室中再过30sec，然后放回它们的笼中。训练之后24小时，将小鼠放入同一训练室中，并通过对呆住行为评分来评估情境记忆(‘呆住’充当记忆分数)。呆住被定义为在五秒钟的间隔内完全不运动(Kim,J.J.,et.al.,Behav Neurosci,1993,107,1093-1098；Phillips,R.G.,LeDoux,J.E.,Behav Neurosci,1992,106,274-285；Bourtchouladze,R.,et.al.,Learn Mem,1998,5,365-374；Bourtchouladze,R.,et.al.,Cell,1994,79,59-68；和Abel,T.,et.al.,Cell,1997,88,615-626)。总测试时间持续3分钟。在每个实验对象之后，将实验仪器用75％乙醇和水彻底清洁，干燥，并通风数分钟。
所有实验以平衡方式设计和实施，意味着(i)对于每一实验条件(例如特定的剂量-效果)使用相同数目的实验小鼠和对照小鼠；和(ii)每一实验条件独立重复2-3次，并增加重复天数以产生最终对象数目。拍摄每次实验的进程。在每次实验中，实验者不知道(不知情)训练和测试期间对于对象的处理。通过Student’s非配对t检验，使用软件包(Statview5.0.1；SAS Institute,Inc)进行数据分析。正文和附图中的所有值均以平均值±SEM表示。
将化合物溶于1％DMSO/PBS中，并在训练前20分钟时以8mL/kg的体积进行腹腔内给药(I.P.)。对照动物仅接受载体(1％DMSO/PBS)。对于口服给药，将化合物溶于30％DMSO/70％CMC。因此，对照动物接受30％DMSO/70％CMC。对于每次训练和药物注射操作，使用首次接受试验的动物组。
还能够使用下列物体识别测定法(Object Recognition Assay)来评价化合物调节认知行为的能力。
目标识别测定法
目标识别是啮齿类动物的行为学相关任务，其并非起因于消极强化(足底电击)。该任务依赖于啮齿类动物的天生的好奇心以在其环境中更多地探索熟悉的目标之外的新的目标。显然，对于待“熟悉”的目标，动物必须在之前已经注意到它并已记住该经历。因此，记忆较好的动物会更注意并探索它们熟悉的目标之外的新的目标。在测试期间，向动物出示训练目标和另一个新的目标。对训练目标的记忆使动物熟悉它，然后动物花费更多时间探索新的目标而不是熟悉的目标(Bourtchouladze,R.,et.al.,Proc Natl Acad Sci USA,2003,100,10518-10522)。最近的人类神经影像研究证实，目标识别中的记忆取决于前额皮质(PFC)(Deibert,et.al.,Neurology,1999,52,1413-1417)。与这些发现一致，当需要辨别熟悉的目标和新的目标时，PFC损伤的大鼠显示出很差的工作记忆(Mitchell,J.B.,Laiacona,J.,Behav BrainRes,1998,97,107-113)。对猴类和啮齿类动物的其它研究表明海马对新目标的识别很重要(Teng,E.,et.al.,J.Neurosci,2000,20,3853-3863；和Mumby,D.G.,Brain Res,2001,127,159-181)。因此，目标识别提供用于评估药物-化合物对与海马和皮质的功能相关的认知任务的影响的优异的行为模型。
在开始训练之前，持续5天将动物处理3-5分钟。除了训练设备尺寸(对于小鼠：树脂玻璃箱L＝48cm；W＝38cm且H＝20cm；对于大鼠：树脂玻璃箱L＝70cm；W＝60cm且H＝35cm)之外，对小鼠和大鼠进行同样的训练和测试。在训练前一天，将单个动物放入位于灯光昏暗的房间中的训练设备中，并使其习惯环境15分钟(还参见Pittenger,C,et.al.,Neuron,2002,34,447-462；和Bourtchouladze,R.,et.al.,Proc NatlAcad Sci USA,2003,100,10518-10522)。在适应后24小时开始训练。将动物放回到包含两个相同目标(例如小圆锥形目标)的训练箱中，并允许其探索这些物体。将目标放入箱的中央区域并使目标的空间位置(左-右侧)在个体间平衡。将动物训练15分钟。为了测试记忆保持，在训练后24小时观察动物10分钟。向啮齿类动物出示两个目标，其中一个在训练期间使用，因此是“熟悉”的，而另一个则是新的(例如小棱锥形目标)。为了确保辨别的目标在气味上无差别，在每一实验对象之后将设备和目标用90％乙醇彻底清洁，干燥并通风数分钟。
经由高架摄像机系统将实验录像。然后由不知情的观察者评论录像带并确定以下行为参数：探索每一目标的时间；探索目标的总时间；接近目标的次数；以及第一次接近目标的时间(潜伏期)。如前所述(Ennaceur,A.,Aggleton,J.P.,Behav Brain Res,1997,88,181-193；和Bourtchouladze,R.,et.al.,Proc Natl Acad Sci USA,2003,100,10518-10522)确定辨别指数-记忆分数。通过Student’s非配对t检验，使用软件包(Statview5.0.1；SAS Institute,Inc)进行数据分析。
在MAO抑制测定中评价的化合物可以在目标识别测定法中进行测试，以显示被测动物中认知功能的改善。
下列实施例对通常用于制备本发明的化合物的方法进行说明。
LC方案：观察(Observed)，254nm。溶剂体系，乙腈(0.1％甲酸)和水(0.1％甲酸)。色谱柱，XTerra MS C-183.5μM(2.1×50mm)，柱温30℃。运行时间，10min。流速0.3mL/min。将底物溶于乙腈，并用水稀释至等体积用于注射。
进样方法(Inlet Method)：
时间(min) ％乙腈(0.1％甲酸) ％水(0.1％甲酸)
0 10 90
5 90 10
7 90 10
7.5 10 90
10 10 90
制备实施例
制备实施例1
1-[5-(哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-乙酮
先后用DMF(500μL)和草酰氯(22.3mL,260mmol)处理5-乙酰基噻吩-2-羧酸(34.0g,200mmol)的甲苯(800mL)溶液并搅拌3hr，然后将反应在真空下蒸发以获得中间体酰氯。然后将中间体酰氯溶于THF(500mL)中并用三乙胺(30.7mL,220mmol)和哌啶(20.7mL,210mmol)的THF溶液(100mL)处理。将反应搅拌3hr，然后蒸发至大约1/4体积并在EtOAc(150mL)和1N HCl溶液(100mL)之间分配。然后将有机层进一步先后用饱和NaHCO3水溶液(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发以获得产物，为黄色固体，在己烷的辅助下将其研制并过滤以获得固体产物(43.2g,91％)。1H NMR(CDCl3)1.63-1.71(m,6H),2.57(s,3H),3.62(br s,4H),7.24(d,J＝4.0,1H),7.60(d,J＝4.0,1H)。13C NMR24.7,26.3(br),27.1,44.5(br),48.0(br),128.8,131.6,144.7,145.5,162.7,190.8。LC/MS4.92min,[M+1]+238。
制备实施例2
5-乙酰基-噻吩-2-羧酸乙酯
用浓H2SO4溶液(10mL)处理5-乙酰基噻吩-2-羧酸(17.0g,100mmol)的乙醇(500mL)溶液并加热回流3天，然后将反应蒸发至大约1/4体积并在EtOAc(300mL)与水(100mL)之间分配。然后将有机层进一步先后用饱和NaHCO3水溶液(2×100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发以获得产物，其为浅棕色固体(25.0g,84％)。1H NMR(CDCl3)1.39(t,J＝7.0,3H),2.59(s,3H),4.38(q,J＝7.3,2H),7.64(d,J＝4.0,1H),7.76(d,J＝4.0,1H)。13C NMR14.3,27.1,61.9,131.8,133.3,140.3,148.,161.7,190.9。LC/MS5.47min,[M+1]+199。
制备实施例3
4,4,4-三氟-1-[5-(哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-丁烷-1,3-二酮
用三氟乙酸乙酯处理甲醇钠(8.78,162.5mmol)的甲苯(300mL)悬浮液并在30℃下搅拌30min，然后分批添加固体1-[5-(哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-乙酮(制备实施例1,11.87g,50mmol)。将反应在40℃下加热3hr并在室温下再搅拌16hr。然后将反应冷却至0-5℃并在冷甲苯的辅助下过滤。然后将过滤的固体在EtOAc(300mL)与5％的H2SO4水溶液(100mL)之间分配并将有机层进一步用盐水溶液(2×50mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发以获得产物，其为浅棕色固体(15.26g,91％)。在产物的NMR谱图中观察到了大约为2:1的异构体混合物。1H NMR(CDCl3)1.65-1.71(m,6H),3.63(br s,4H),7.06(s,1H),5.38(br s,次要烯醇,1H),6.45(s,主要异构体,1H),7.25(d,次要异构体,J＝3.8,1H),7.28(d,主要异构体,J＝4.1,1H),7.71(d,次要异构体,J＝4.1,1H),7.74(d,主要异构体,J＝3.8,1H)。19F NMR-87.3(次要异构体),-76.2(主要异构体)。LC/MS5.05min,[M+1+H2O]+352。
制备实施例4
4,4,4-三氟-2-甲基-1-[5-(哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-丁烷-1,3-二酮
在0-5℃下用4,4,4-三氟-1-[5-(哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-丁烷-1,3-二酮(制备实施例3,3.34g,10mmol)分批处理含60％氢化钠(440mg,11mmol)的DMF(15mL)的悬浮液并搅拌，直至全部的氢气产生停止。然后将反应混合物用碘甲烷(1.25mL,20mmol)处理并在60℃下加热16hr。将反应混合物冷却并在EtOAc(25mL)与5％的H2SO4水溶液(50mL)之间分配并将有机层用盐水溶液(2×25mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发以获得产物，为浅棕色油。以EtOAc/己烷(50％)为洗脱液对残余物进行硅胶层析以获得油状产物(2.70g,78％)。在产物的NMR谱图中观察到大约为1:1的异构体混合物。1H NMR(CDCl3)1.40(d,异构体,J＝7.0,3H),1.58(d,异构体,J＝7.0,3H),1.65-1.71(m,6H),3.63(br s,4H),3.83(q,异构体,J＝7.0,1H),4.78(q,异构体,J＝6.7,1H),5.06(s,异构体,1H),5.67(s,异构体,1H),7.27(d,异构体,J＝4.0,1H),7.29(d,异构体,J＝4.0,1H),7.71(d,异构体,J＝4.0,1H),7.74(d,异构体,J＝4.0,1H)。19F NMR-83.7(异构体),-77.6(异构体)。LC/MS5.05min,[M+1+H2O]+366。
制备实施例5
5-(4,4,4-三氟-3-氧代-丁酰基)-噻吩-2-羧酸乙酯
如制备实施例3所述，由5-乙酰基-噻吩-2-羧酸乙酯进行制备。用乙醇钠代替甲醇钠。未对产物进行层析，而获得黄色固体(11.5g,78％)。1H NMR(CDCl3)1.41(t,J＝7.0,3H),4.41(q,J＝7.0,2H),6.48(s,1H),7.77(d,J＝7.0,1H),7.81(d,J＝4.0,1H)。13C NMR14.4,62.3,93.8,117.5(q,J＝281),132.0,133.7,141.5,143.7,161.4,174.0(q,J＝37),181.4。19F NMR-76.4。LC/MS5.44min,[M+1]+295,[M+1+H2O]+313。
制备实施例6
5-(4,4,4-三氟-2-甲基-3-氧代-丁酰基)-噻吩-2-羧酸乙酯
如制备实施例4所述，由5-(4,4,4-三氟-3-氧代-丁酰基)-噻吩-2-羧酸乙酯进行制备。未对产物进行层析，而获得棕色油状物(12.2g,113％)并如此使用。LC/MS5.81min,[M+1+H2O]+327。
制备实施例7
4-(4,4,4-三氟-3-氧代-丁酰基)-苯甲酸乙酯
如制备实施例3所述，由4-乙酰基-苯甲酸乙酯进行制备。用乙醇钠代替甲醇钠。未对产物进行层析，而获得灰白色固体(10.4g,90％)。1H NMR(CDCl3)1.43(t,J＝7.0,3H),4.43(q,J＝7.3,2H),6.61(s,1H),8.00(d,J＝8.8,2H),8.40(d,J＝8.4,2H)。19F NMR-77.1。LC/MS5.51min,[M+1]+289,[M+1+H2O]+307。
制备实施例8
4-(4,4,4-三氟-2-甲基-3-氧代-丁酰基)-苯甲酸乙酯
如制备实施例4所述，由4-(4,4,4-三氟-3-氧代-丁酰基)-苯甲酸乙酯进行制备。用乙醇钠代替甲醇钠。将产物用EtOAc/己烷(15％)进行硅胶层析获得铜色油(1.14g,38％)。LC/MS5.94min,[M+1]+303,[M+1+H2O]+321。
制备实施例9
4-(5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-苯甲酸乙酯
用盐酸羟胺(833mg,12mmol)处理4-(4,4,4-三氟-3-氧代-丁酰基)-苯甲酸乙酯(制备实施例7,2.88g,10mmol)的冰醋酸(2.5mL)溶液，并在80-90℃下加热16hr，然后将反应冷却，并在水的辅助下将所得固体过滤以获得5-羟基-4,5-二氢-异噁唑中间体(2.25g,74％)。然后将中间体(2.2g,7.25mmol)溶于三氟乙酸(10mL)，并加热回流3天。然后将反应蒸发，并用EtOAc/己烷(20％)作为洗脱液对残余物进行硅胶层析以获得产物，其为无色固体(1.30g,63％)。1H NMR(CDCl3)1.41(t,J＝7.5,3H),4.41(q,J＝7.0,2H),7.06(s,1H),7.89(d,J＝8.8,2H),8.15(d,J＝8.8,2H)。13C NMR14.5,61.7,103.8,118.0(q,J＝270),127.1,130.6,131.5,132.8,～150未从基线噪声中分离的四重峰,162.0,166.0。19FNMR-63.6。LC/MS7.15min,[M+1]+286。
制备实施例10
4-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-苯甲酸乙酯
用盐酸羟胺(256mg,3.68mmol)处理4-(4,4,4-三氟-2-甲基-3-氧代-丁酰基)-苯甲酸乙酯(927mg,3.07mmol)的冰醋酸(10mL)溶液，并在80-90℃下加热48hr，然后将反应真空蒸发。然后将粗品用EtOAc/己烷(5％)作为洗脱液进行硅胶层析以获得产物，其为无色油(840mg,91％)。1H NMR(CDCl3)1.43(t,J＝7.0,3H),2.29(q,J＝3H),4.43(q,J＝7.0,2H),7.72(d,J＝8.8,2H),8.19(d,J＝8.3,2H)。13C NMR7.7,14.5,61.6,115.0,118.9(q,J＝271),128.5,130.3,132.1,132.3,～150未从基线噪声中分离的四重峰,163.0,166.0。19F NMR-63.2。LC/MS7.28min,[M+1]+300。
制备实施例11
4-(5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-苯甲酸
用一水合氢氧化锂(660mg,15.72mmol)的水溶液(5mL)处理4-(5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-苯甲酸乙酯(制备实施例9,2.25g,7.86mmol)的THF(20mL)溶液，并搅拌16hr。然后将反应蒸发至很小体积，并用1N盐酸水溶液(25mL)处理，并将所得固体过滤，用水洗涤并风干以获得产物，其为无色固体(1.48g,73％)。1H NMR(OMSO-d6)8.06(s,4H),8.13(s,1H)。13C NMR106.5,118.0(q,J＝270),127.9,130.8,131.2,132.4,～150未从基线噪声中分离的四重峰,133.8,162.8,167.3。19FNMR-63.6。LC/MS6.04min,[M+1]+258。
制备实施例12
4-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-苯甲酸
如制备实施例11所述，由4-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-苯甲酸乙酯进行制备以获得产物，其为无色固体(3.7g,98％)。1H NMR(DMSO-d6)2.25(s,3H),7.81(d,J＝7.9,2H),8.10(d,J＝8.2,2H),13.26(s,1H)。13C NMR7.8,116.9,119.3(q,J＝270),129.3,130.6,131.6,133.2,153.6(q,J＝39),163.6,167.4。19F NMR-62.3。LC/MS6.14min,[M+1]+272。
制备实施例13
5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸乙酯
如制备实施例10所述，由5-(4,4,4-三氟-2-甲基-3-氧代-丁酰基)-噻吩-2-羧酸乙酯粗品进行制备。将粗产品用EtOAc/己烷(25％)作为洗脱液进行硅胶层析以获得产物，其为无色固体(7.4g,66％)。1H NMR(CDCl3)1.41(t,J＝7.0,3H),2.38(s,3H),4.43(q,J＝7.5,2H),7.51(d,J＝4.0,1H),7.83(d,J＝4.0,1H)。13C NMR7.9,14.5,61.9,114.8,118.7(q,J＝271),128.4,133.6,134.7,136.6,155.4(q,J＝41),157.9,161.8。19F NMR-63.2。LC/MS7.26min,[M+1]+306。
制备实施例14
5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸
如制备实施例11所述，由5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸乙酯进行制备以获得产物，其为无色固体(6.15g,94％)。1HNMR(DMSO-d6)2.33(s,3H),7.64-7.66(m,2H)。13C NMR8.0,116.6,119.1(q,J＝271),129.3,130.7,131.8,132.4,142.7,153.8(q,J＝40),158.8,163.6。19F NMR-62.3。LC/MS6.02min,[M+1]+278。
制备实施例15
N-甲氧基-N-甲基-4-(5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-苯甲酰胺
在0-5℃下先后用DMF(2mL)、DMAP(50mg)、盐酸羟胺(468mg,4.8mmol)、三乙胺(458μL,4.8mmol)和DCC(990mg,4.8mmol)处理4-(5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-苯甲酸(制备实施例11,1.024g,4.0mmol)的二氯甲烷(14mL)溶液。将反应升温至室温，并搅拌16hr，然后真空蒸发。然后将粗品用EtOAc/己烷(40％)作为洗脱液进行硅胶层析以获得产物，其为无色固体(890mg,74％)。1H NMR(CDCl3)3.40(s,3H),3.57(s,3H),7.06(s,3),7.82(d,J＝8.3,2H),7.88(d,J＝8.8,2H)。13CNMR33.7,61.4,103.7,118.0(q,J＝460),127.1,129.3,129.4,136.6,159.7(q,J＝42),162.2,169.0。19F NMR-64.6。LC/MS6.01min,[M-H]+301。
制备实施例16
N-甲氧基-N-甲基-4-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-苯甲酰胺
如制备实施例15所述，由4-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-苯甲酸进行制备。将粗品用EtOAc/己烷(30％然后40％)作为洗脱液进行硅胶层析以获得产物，其为无色固体(1.41g,75％)。1H NMR(CDCl3)2.26(s,3H),3.36(s,3H),3.55(s,3H),7.65(d,J＝7.9,2H),7.80(d,J＝7.9,2H)。13C NMR7.7,33.7,61.4,117.1,117.9(q,J＝428),128.2,129.0,130.0,136.1,155(obs q),163.1,169.1。19F NMR-63.2。LC/MS6.27min,[M+1]+315。
制备实施例17
5-(哌啶-1-羰基)-噻吩-2-甲醛
先后用DMF(100μL)和草酰氯(9.9mL,115mmol)处理5-甲酰基噻吩羧酸(9.0g,57.6mmol)的甲苯(100mL)溶液，并在室温下搅拌3hr，然后真空蒸发。然后将酰氯粗品溶于THF(100mL)，在冰浴中冷却，并用含三乙胺(10mL,72mmol)和哌啶(6.3mL,63.4mmol)的THF溶液(50mL)处理。将反应在5℃冰箱中放置16hr，然后用1N HCl溶液(200mL)和EtOAc(200mL)处理。将有机部分先后用饱和NaHCO3水溶液(100mL)和盐水溶液(100mL)进一步洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发以获得油状产物(12.87g,100％)。1H NMR(CDCl3)1.64-1.71(m,6H),3.62(br s,4H),7.31(d,J＝4.0,1H),7.71(d,J＝3.5,1H),9.94(s,1H)。13C NMR24.6,26.3(br),44.2(br),49.0(br),128.8,135.4,144.8,146.1,162.5,183.3。LC/MS4.78min,[M+1]+224。
制备实施例18
5-(哌啶-1-羰基)-噻吩-2-腈
先后用吡啶(971μL,12mmol,1.2eq)和盐酸羟胺(833mg,12mmol,1.2eq)处理5-(哌啶-1-羰基)-噻吩-2-甲醛(制备实施例17,2.23g,10mmol)的EtOH(50mL)溶液，并加热回流2hr，然后真空蒸发。然后将中间体肟的粗品溶于乙酸酐，并在145℃下加热16hr，然后真空蒸发至很小体积，将其在EtOAc(50mL)和水(200mL)之间分配。将有机层进一步用盐水溶液(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，真空蒸发，并用EtOAc/己烷(30％然后50％)作为洗脱液对残余物进行硅胶层析获得黄色油状产物(1.43g,65％)。1H NMR(CDCl3)1.65-1.76(m,6H),3.64(br s,4H),7.23(d,J＝4.0,1H),7.56(d,J＝4.0,1H)。13C NMR24.5,26.2,44.3(br),48.5(br),111.9,113.7,128.0,137.0,144.7,161.3。LC/MS5.09min,[M+1]+221。
制备实施例19
4,4,4-三氟-2-甲基-1-噻吩-2-基-丁烷-1,3-二酮
如制备实施例4所述，由2-噻吩甲酰基三氟丙酮进行制备。未对产物进行层析，而获得棕色油状物(13.6g,115％)并如此使用。LC/MS4.99min,[M+1+H2O]+255。
制备实施例20
3-噻吩-2-基-5-三氟甲基-异噁唑
如制备实施例9所述，由2-噻吩甲酰基三氟丙酮进行制备。将产物用EtOAc/己烷(5％)作为洗脱液进行硅胶层析以获得产物，其为无色固体(2.57g,59％)。中间体：LC/MS5.23min,[M+1+H2O]+255。产物：1H NMR(CDCl3)6.93(s,1H),7.14(dd,J＝3.5和4.8,1H),7.47-7.52(m,2H)。13C NMR103.7,118.0(q,J＝271),128.2,128.9,129.1,158.0,159.3(q,J＝43)。19F NMR-64.7。LC/MS6.62min,[M+1]+220。
制备实施例21
4-甲基-3-噻吩-2-基-5-三氟甲基-异噁唑
如制备实施例10所述，由4,4,4-三氟-2-甲基-1-噻吩-2-基-丁烷-1,3-二酮粗品进行制备。未对产物进行层析，而是在水的辅助下过滤之后获得无色固体(3.05g,65％)。1H NMR(CDCl3)2.35(s,3H),7.16-7.19(m,1H),7.49-7.52(m,2H)。13C NMR7.9,114.6,118.9(q,J＝271),128.1,128.6,128.7,154.9(q,J＝40),158.5。19F NMR-63.2。LC/MS6.79min,[M+1]+234。
制备实施例22
5-(4,4-二氟-3-氧代-丁酰基)-噻吩-2-羧酸乙酯
通过制备实施例3中所述的方法，由5-乙酰基-噻吩-2-羧酸乙酯和二氟乙酸乙酯进行制备。用乙醇钠代替甲醇钠。获得粗品油状产物(5.4g,85％)。在产物的NMR谱图中观察到了大约为5:1的异构体混合物。1H NMR(CDCl3)1.41(t,J＝7.0,3H),3.63(q,J＝7.0,2H),5.98(t,次要异构体,J＝53.2,1H),6.05(t,主要异构体,J＝54.0,1H),6.45(s,1H),7.74(d,J＝4.0,1H),7.80(d,J＝4.0,1H)。19F NMR-127.8(次要异构体,J＝53.5),-127.1(主要异构体,J＝55.5)。LC/MS5.18min,[M+1]+277。
制备实施例23
5-(4,4-二氟-2-甲基-3-氧代-丁酰基)-噻吩-2-羧酸乙酯
通过制备实施例4中所述的方法，由5-(4,4-二氟-3-氧代-丁酰基)-噻吩-2-羧酸乙酯进行制备以获得粗品油状产物(5.5g,108％)。LC/MS5.37min,[M+1]+291。
制备实施例24和25
5-(3-二氟甲基-4-甲基-异噁唑-5-基)-噻吩-2-羧酸乙酯和5-(5-二氟甲基-4-甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸乙酯
通过制备实施例10中所述的方法，由5-(4,4-二氟-2-甲基-3-氧代-丁酰基)-噻吩-2-羧酸乙酯进行制备。将粗品用EtOAc/己烷(10％)作为洗脱液进行硅胶层析，并将纯品部分分离以获得产物，其为无色固体。高Rf物质(Rf＝0.40,440mg,9％)、低Rf物质(Rf＝0.24,1.1g,22％)以及约1:1的异构体混合物(1.5g,30％).
高Rf产物：5-(3-二氟甲基-4-甲基-异噁唑-5-基)-噻吩-2-羧酸乙酯：1H NMR(CDCl3)1.41(t,J＝7.0,3H),2.38(s,3H),4.38(q,J＝7.0,2H),6.80(t,J＝53.2,1H),7.51(d,J＝4.4,1H),7.82(d,J＝4.4,1H)。13CNMR7.7,14.5,61.9,109.5,110.3(t,J＝236),127.5,133.7,134.1,136.3,158.7(t,J＝29),161.9。19F NMR-118.2(J＝53.5)。LC/MS6.60min,[M+1]+288。
低Rf产物：5-(5-二氟甲基-4-甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸乙酯。1H NMR(CDCl3)1.41(t,J＝7.0,3H),2.37(s,3H),4.39(q,J＝7.0,2H),6.81(t,J＝52.7,1H),7.50(d,J＝4.0,1H),7.82(d,J＝4.0,1H)。13CNMR7.7,14.5,61.8,108.1(t,J＝238),113.5,128.4,133.6,135.4,136.2,157.7,159.8(t,J＝29),161.9。19F NMR-118.2(J＝53.5)。LC/MS6.85min,[M+1]+288。
制备实施例26
5-(5-二氟甲基-4-甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸
用一水合氢氧化锂(292mg,6.96mmol)的水溶液(5mL)处理5-(5-二氟甲基-4-甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸乙酯(制备实施例25,1.0g,3.48mmol)的THF(20mL)溶液，并搅拌20hr。然后将反应蒸发至很小体积，并用1N盐酸水溶液处理至pH为～2，并将所得固体过滤，用水洗涤并风干以获得产物，其为无色固体(900mg,99％)。1H NMR(DMSO-d6)2.29(s,3H),7.44(t,J＝51.9,1H),7.66(d,J＝2.6,1H),7.78(d,J＝2.6,1H)。13C NMR7.7,108.1(t,J＝236),115.0,130.3,134.3,134.5,137.4,157.8,159.6(t,J＝26),163.1。19F NMR-118.8(J＝51.5)。LC/MS5.41min,[M+1]+260。
制备实施例27
5-(3-二氟甲基-4-甲基-异噁唑-5-基)-噻吩-2-羧酸
通过制备实施例26中所述的方法，由5-(3-二氟甲基-4-甲基-异噁唑-5-基)-噻吩-2-羧酸乙酯进行制备以获得产物，其为无色固体(355mg,99％)。1H NMR(DMSO-d6)2.27(s,3H),7.33(t,J＝51.9,1H),7.67(d,J＝4.0,1H),7.80(d,J＝4.0,1H)。19F NMR-118.8(J＝51.5)。LC/MS5.90min,[M+1]+260。
制备实施例28
二甲基-(R)-1-哌啶-3-基甲基-胺二盐酸盐
先后用37％甲醛水溶液(551μL,20.0mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(4.23g,20.0mmol)处理(S)-1-叔丁氧羰基-3-(氨基甲基)哌啶(429mg,2.0mmol,CAS[140645-24-5],CHN Technologies,Woburn MA,USA)的二氯甲烷(10mL)溶液。将混合物搅拌4h，然后用二氯甲烷(10mL)和饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭。将有机部分进一步用盐水溶液(10mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发以获得油状产物。LC/MS1.10min,[M+1]+243。将甲基化的中间体溶于1,4-二氧六环(5mL)，并用氯化氢的4N1,4-二氧六环(5mL)溶液处理，并搅拌2hr，此后产物从溶液中沉淀析出。将反应混合物真空蒸发，并在乙醚的辅助下过滤。风干所得固体以获得产物，其为无色固体(290mg,总收率67％)。LC/MS0.60min,[M+1]+143。
制备实施例29
二甲基-(S)-1-哌啶-3基甲基-胺二盐酸盐
以与制备实施例28所述的R异构体相同的方法，由(R)-1-叔丁氧羰基-3-(氨基甲基)哌啶(429mg,2.0mmol,CAS[140645-23-4],CHNTechnologies,Woburn MA,USA)进行制备。无色固体(306mg,总收率71％)。LC/MS0.60min,[M+1]+143。
制备实施例30
甲基-哌啶-3-基甲基-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯盐酸盐
在0-5℃下用含1-叔丁氧羰基-3-甲基氨基哌啶(214mg,1.0mmol,CAS[392331-89-4],CHN Technologies,Woburn MA,USA)和二异丙基乙胺(174μL,1.0mmol)的THF溶液(2mL)处理9-芴基甲氧基碳酰氯(259mg,1.0mmol)的THF(3mL)溶液。将反应混合物搅拌1h，然后在0-5℃冰箱中放置16h。然后将反应混合物真空蒸发，在EtOAc(10mL)和1N HCl水溶液(10mL)之间分配，并将有机部分先后用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水溶液(10mL)进一步洗涤。然后将有机部分用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发以获得粗品油。用EtOAc/己烷(40％)对该油进行硅胶层析以获得9-芴甲氧羰基/叔丁氧羰基-保护的中间体，其为无色泡沫(409mg,94％)。然后将中间体溶于1,4-二氧六环(5mL)，并用氯化氢的4N1,4-二氧六环(5mL)溶液处理，搅拌2hr，然后真空蒸发以获得产物，其为无色固体。LC/MS4.42min,[M+1]+337。
制备实施例31
(3R)-N-甲基哌啶-3-甲酰胺
先后用DMF(20μL)和草酰氯(646μL,7.5mmol)处理D-苄氧羰基-3-哌啶甲酸((R)-哌啶-1,3-二羧酸1-苄酯)(1.32g,5.0mmol)的甲苯(25mL)溶液。将反应混合物搅拌3hr，并蒸发得到油状物。然后将酰氯粗品溶于THF(20mL)，冷却至0-5℃，并用甲胺(7.5mL,15mmol)的2MTHF溶液处理。将反应混合物搅拌2hr，升温至室温，并真空蒸发得到固体，在水的辅助下将其过滤以获得苄氧羰基-保护的中间体，其为无色固体(1.25g,91％)。LC/MS5.05min,[M+1]+277。将苄氧羰基-保护的中间体(1.0g,3.62mmol)溶于EtOH(50mL)，用10％钯碳(50％水含量)催化剂(750mg)处理，并在60-70psi氢气下氢化5hr。然后将反应混合物粗品用硅藻土过滤，真空蒸发，并再次溶于EtOH(10mL)，将其通过尼龙注射器式过滤器过滤以除去残留催化剂。蒸发该溶液获得粗产物，其为粘性固体(581mg,113％)。LC/MS0.68min,[M+1]+143。
制备实施例32
(3S)-N-甲基哌啶-3-甲酰胺
以与制备实施例31所述的D/(R)异构体相同的方法，由L-苄氧羰基-3-哌啶甲酸进行制备。苄氧羰基-保护的中间体为无色固体(1.22g,88％)。LC/MS4.96min,[M+1]+277。蒸发该混合物以获得粗产物，其为粘性固体(571mg,111％)。LC/MS0.64min,[M+1]+143。
制备实施例33
甲基[(3R)-哌啶-3-基甲基]氨基甲酸叔丁酯
先后用三乙胺(836μL,6.0mmol)和苄溴(449μL,3.75mmol)处理(3R)-N-甲基哌啶-3-甲酰胺(制备实施例31,430mg,3.0mmol)的乙腈(3mL)溶液。将反应混合物搅拌24hr，然后在EtOAc(20mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)之间分配。将有机部分先后用另外部分的NaHCO3溶液和盐水溶液(10mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发以获得N-苄基化中间体，其为蜡状固体(459mg,66％)。然后将中间体(450mg,1.94mmol)溶于THF(20mL)，并用氢化铝锂(2.9mL,2.91mmol)的1M THF溶液处理，之后在60℃下加热8hr。然后将反应混合物在冰浴中冷却，并按序用水(0.5mL)、1M NaOH溶液(1mL)和固体MgSO4淬灭。将反应混合物搅拌30min，然后在THF的辅助下过滤。真空蒸发滤液以获得N-苄基化的胺中间体，其为清液(403mg,95％)。LC/MS0.66min,[M+1]+219。然后将胺中间体(400mg,1.83mmol)溶于THF(10mL)，并先后用三乙胺(510μL,3.66mmol)和二碳酸二叔丁酯(600mg,1.83mmol)处理，并搅拌16hr。然后将反应混合物在EtOAc(20mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)之间分配。将有机部分先后用另外部分的NaHCO3溶液和盐水溶液(10mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发得到油状物，将其用EtOAc/己烷(30％)然后用MeOH/EtOAc(10％)作为洗脱液进行硅胶层析以获得N-苄基化的-N-叔丁氧羰基-保护的产物，其为无色油状物(442mg,76％)。LC/MS4.42min,[M+1]+319。将该差异保护的中间体(440mg,1.38mmol)溶于EtOH(50mL)，用氢氧化钯碳(Pearlman's催化剂,500mg)处理，并在60-70psi氢气下氢化8hr。然后将粗反应混合物用硅藻土过滤，真空蒸发，并再次溶于EtOH(10mL)，将其通过尼龙注射器式过滤器过滤以除去残留催化剂。将混合物蒸发得到粗产物，其为透明无色油状物(298mg,94％,总收率45％)。LC/MS3.71min,[M+1]+229。
制备实施例34
甲基[(3S)-哌啶-3-基甲基]氨基甲酸叔丁酯
以与制备实施例33所述的(3R)异构体相同的方法，由(3S)-N-甲基哌啶-3-甲酰胺(制备实施例32)进行制备。所得产物为粘性无色油状物(340mg,总收率51％)。LC/MS1.76min,[M+1]+229。
制备实施例35
甲基[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
在0-5℃下先后用三乙胺(1.67mL,12.0mmol)和氯甲酸苄酯(1.55mL,11.0mmol)处理(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶(2.0g,10.0mmol)的THF(25mL)溶液，并在该温度下搅拌24hr。然后将反应混合物真空蒸发至～1/4体积，并在EtOAc(20mL)和1M HCl溶液(20mL)之间分配。然后将有机部分按顺序用另外部分的1M HCl(10mL)、饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水溶液(10mL)洗涤。然后将有机部分用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发得到N-苄氧羰基保护的中间体，其为无色固体(3.2g,96％)。LC/MS6.58min,[M+1]+335。然后将差异保护的中间体(1.67g,5.0mmol)在0-5℃下溶于DMF(20mL)，并用氢化钠(240mg,6.0mmol)的60％悬浮液处理。将反应混合物升温至室温10min，然后再次冷却，并加入碘甲烷(374μL,6.0mmol)。2hr后，升温至室温，加入额外量的碘甲烷(40μL,1.0mmol)，并将反应混合物搅拌16hr。然后将反应混合物真空蒸发至～1/4体积，并在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配。然后将有机部分用盐水溶液(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发得到残余物，将其用EtOAc/己烷(20％然后30％)进行硅胶层析以获得N-甲基化的中间体，其为无色油状物(1.59g,93％)。LC/MS6.92min,[M+1]+349。将N-甲基化的中间体(1.56g,4.48mmol)溶于EtOH(50mL)，用10％钯碳(250mg)处理，并在60-70psi氢气下氢化6hr。然后将粗反应混合物用硅藻土过滤，真空蒸发，并再次溶于EtOH(10mL)，将其通过尼龙注射器式过滤器过滤以除去残留催化剂。将混合物蒸发以获得粗产物，其为透明无色油状物。对于最后一步的产物收率按照定量处理，并用作进一步反应(实施例93)的试剂。LC/MS1.49min,[M+1]+215。
制备实施例36
甲基[(3S)-哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
以与制备实施例35所述的(3R)异构体相同的规模和方法，由(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶进行制备。前两步的收率为96％和93％。对于最后一步的产物收率按照定量处理，并用作进一步反应(实施例94)的试剂。LC/MS1.30min,[M+1]+215。
化合物制备
实施例1
哌啶-1-基-[5-(5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮
用盐酸羟胺(73mg，1.05mol)处理4,4,4-三氟-1-[5-(哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-丁烷-l,3-二酮(制备实施例3，333mg，1mmol)的冰醋酸(2.5mL)溶液，并在80-90℃下加热24hr，然后将反应蒸发，并在30％EtOAc/己烷的辅助下过滤得到5-羟基-4,5-二氢-异噁唑中间体(225mg)。然后将中间体溶于三氟乙酸(2.5mL)，并加热回流3天。然后将反应蒸发，并用EtOAc/己烷(30％然后50％)作为洗脱液对残余物进行硅胶层析以获得产物，其为无色固体(105mg，32％)。1H NMR(CDCl3)1.65-1.73(m,6H),3.66-3.69(m,4H),6.95(s,1H),7.28(d,J＝4.0,1H),7.44(d,J＝4.0,1H)。13C NMR24.7,26.4,47.0(br),103.7,110.0,114.3(q,J＝267),128.0,129.0,131.0,140.9,155.1(q,J＝40),157.5,162.5。19F NMR-64.6。LC/MS6.63min,[M+1]+331。
实施例2
[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-哌啶-1-基-甲酮
方法A
如实施例1所述，由4,4,4-三氟-2-甲基-1-[5-(哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-丁烷-l,3-二酮进行制备。用EtOAc/己烷(40％)作为洗脱液进行硅胶层析以获得产物，其为无色固体(90mg,26％)。1H NMR(CDCl3)1.62-1.68(m,6H),2.33(d,J＝1.3,3H),3.64-3.67(m,4H),7.28(d,J＝4.0,1H),7.41(d,J＝3.5,1H)。13C NMR7.9,24.7,26.3,46.0(br),114.7,118.8(q,J＝271),128.0,129.0,131.0,140.3,155.1(q,J＝40),158.0,162.3。19F NMR-63.2。LC/MS7.92min,[M+1]+344。
方法B
先后用DMF(～5μL)和草酰氯(85μL,1.0mmol)处理5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸(制备实施例14,139mg,0.5mmol)的甲苯(5mL)溶液。将反应在室温下搅拌2hr，并在40℃下搅拌1hr。然后将反应真空浓缩得到酰氯粗品，将其溶于THF(5mL)，并用三乙胺(84μL,0.6mmol)和哌啶(54μL,0.55mmol)的THF溶液处理(2mL)。将反应搅拌2hr，并浓缩至约1/4体积，并在EtOAc(10mL)和1N盐酸水溶液(10mL)之间分配。然后将有机部分先后用另外部分的1N盐酸溶液和饱和NaHCO3水溶液(10mL)及盐水(10mL)洗涤。然后将有机溶液用MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩以获得产物，其无需进一步的提纯。
实施例3
环己基-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮
先后用FeCl3(324mg,2.0mmol)和环己基碳酰氯(268μL,05.mmol)处理4-甲基-3-噻吩-2-基-5-三氟甲基-异噁唑(制备实施例21,468mg,2.0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。将反应加热回流20小时，然后蒸发，并在EtOAc(25mL)和1N盐酸水溶液(25mL)之间分配。然后将有机部分用另外部分的1N盐酸溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩得到粗产物。然后用EtOAc/己烷(3％)作为洗脱液对粗产物进行硅胶层析以获得产物，其为无色固体(240mg,35％)。1HNMR(CDCl3)1.24-1.76(m,6H),1.84-1.94(m,4H),2.37(d,J＝1.3,3H),3.05-3.15(m,1H),7.54(d,J＝4.0,1H),7.74(d,J＝4.0,1H)。13CNMR7.9,25.9,26.0,29.7,47.8,114.8,118.7(q,J＝271),129.1,131.6,135.5,146.0,155.4(q,J＝41),158.0,196.8。19F NMR-63.1。LC/MS7.92min,[M+1]+344。
实施例4
哌啶-1-基-[4-(5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-苯基]-甲酮
先后用DMF(～5μL)和草酰氯(112μL,1.3mmol)处理4-(5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-苯甲酸(制备实施例11,256mg,1.0mmol)的甲苯(10mL)溶液。将反应搅拌3hr，然后真空浓缩得到酰氯粗品，将其溶于THF(5mL)，并用三乙胺(174μL,1.25mmol)和哌啶(109μL,1.1mmol)的THF溶液(2mL)处理。将反应搅拌3hr并真空浓缩得到粗产物，在水的辅助下将其过滤，并风干固体以获得产物，其为无色固体(295mg,91％)。1H NMR(CDCl3)1.55-1.70(m,6H),3.35(br s,2H),3.73(br s,2H),7.04(s,1H),7.52(d,J＝8.3,2H),7.86(d,J＝7.9,2H)。13C NMR24.7,25.8,26.8,43.4,49.0,103.7,118.0(q,J＝270),127.3,127.9,128.4,139.2,162.2,169.4。19F NMR-64.6。LC/MS6.49min,[M+1]+325。
实施例5
环己基-[4-(5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-苯基]-甲酮
用环己基溴化镁(4mL,4mmol)的1N THF溶液处理N-甲氧基-N-甲基-4-(5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-苯甲酰胺(制备实施例15,300mg,1.0mmol)的THF(10mL)溶液，并搅拌2hr，然后用饱和氯化铵溶液(2mL)淬灭，并用EtOAc(10mL)稀释。然后将有机层用盐水(2×10mL)洗涤,用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，并用EtOAc/己烷(5％然后10％)作为洗脱液对残余物进行硅胶层析以获得产物，其为无色固体(81mg,25％)。1H NMR(CDCl3)1.26-1.58(m,5H),1.74-1.94(m,5H),3.23-3.32(m,1H),7.09(s,1H),7.79(d,J＝8.3,2H),7.87(d,J＝8.3,2H)。19FNMR-64.6。LC/MS7.79min,[M+1]+324。
实施例6
2,2-二甲基-1-[4-(5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-苯基]-丙-1-酮
如实施例5所述，由N-甲氧基-N-甲基-4-(5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-苯甲酰胺和叔丁基溴化镁的1.7N THF溶液进行制备。用EtOAc/己烷(5％然后10％)作为洗脱液进行硅胶层析以获得产物，其为无色固体(21mg,7％)。1H NMR(CDCl3)1.37(s,9H),7.05(s,1H),7.79(d,J＝8.4,2H),7.87(d,J＝7.9,2H)。19F NMR-64.6。LC/MS7.28min,[M+1]+298。
实施例7
[4-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-苯基]-哌啶-1-基-甲酮
如实施例4所述，由4-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-苯甲酸制备。用EtOAc/己烷(20％然后25％)作为洗脱液进行硅胶层析以获得产物，其为无色固体(136mg,80％)。1H NMR(CDCl3)1.49-1.64(m,6H),2.21(d,J＝1.8,3H),3.31(br s,2H),3.67(br s,2H),7.47(d,J＝7.9,2H),7.60(d,J＝7.9,2H)。13C NMR7.6,24.7,25.8,26.7,43.3,48.9,115.0,118.9(q,J＝271),127.6,128.7,128.8,138.6,154.8(q,J＝40),163.2,169.4。19F NMR-63.3。LC/MS6.65min,[M+1]+339。
实施例8
环己基-[4-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-苯基]-甲酮
如实施例5所述，由N-甲氧基-N-甲基-4-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-苯甲酰胺进行制备。用EtOAc/己烷(5％)作为洗脱液进行硅胶层析以获得产物，其为无色固体(130mg,19％)。1H NMR(CDCl3)1.23-1.56(m,5H),1.71-1.91(m,5H),2.27(d,J＝0.9,3H),3.22-3.30(m,1H),7.71(d,J＝7.9,2H),8.04(d,J＝8.3,2H)。19F NMR-63.3。LC/MS7.88min,[M+1]+338。
实施例9
2,2-二甲基-1-[4-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-苯基]-丙-1-酮
如实施例5所述，由N-甲氧基-N-甲基-4-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-苯甲酰胺和叔丁基溴化镁进行制备。用EtOAc/己烷(5％)作为洗脱液进行硅胶层析以获得产物，其为无色固体(53mg,9％)。1H NMR(CDCl3)1.37(s,9H),2.29(d,J＝1.3,3H),7.68(d,J＝7.9,2H),7.81(d,J＝8.3,2H)。19F NMR-63.2。LC/MS7.42min,[M+1]+312。
实施例10
哌啶-1-基-[5-(5-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮
先后用乙酸钠(638mg,6.92mmol)和盐酸羟胺(481mg,6.92mmol)处理5-(哌啶-1-羰基)-噻吩-2-腈(制备实施例18,1.27g,5.77mmol)的EtOH/水(20mL/4mL)溶液，并将所得混合物加热回流2hr，然后真空蒸发。在水的辅助下过滤所得固体，并风干得到1.25g(86％)中间体偕胺肟。将中间体偕胺肟(1.15g,4.54mmol)溶于甲苯(30mL)，用三氟乙酸酐(1.89mL,13.62mmol)处理，并加热回流3hr。将反应冷却至室温，并搅拌16hr，然后真空蒸发，并用EtOAc/己烷(20％然后40％)作为洗脱液对残余物进行硅胶层析以获得产物，其为无色固体(953mg,63％)。1H NMR(CDCl3)1.66-1.73(m,6H),3.66-3.70(m,4H),7.32(d,J＝4.0,1H),7.80(d,J＝4.0,1H)。13C NMR24.6,26.3,45.5(br),48.3(br),116.0(q,J＝274),128.2,129.2,130.7,142.5,162.4,165.0,166.1(q,J＝45)。19F NMR-65.8。LC/MS6.50min,[M+1]+332。
实施例11
5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸二甲酰胺
通过实施例2的方法B中所述的方法，使用附加当量的三乙胺由5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和二甲胺盐酸盐进行制备。将反应混合物蒸发得到固体，然后在水的辅助下研制并过滤以获得产物，其为无色固体(110mg,72％)。1H NMR(CDCl3)2.37(s,3H),3.22(br s,6H),7.41(d,J＝4.0,1H),7.47(d,J＝4.0,1H)。13C NMR7.9,37.0(br),39.8(br),114.7,118.8(q,J＝271),128.0,129.7,131.6,140.9,155.7(q,J＝41),158.0,163.7。19F NMR-63.2。LC/MS6.03min,[M+1]+305。
实施例12
5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸(2-氯-苯基)-酰胺
通过实施例2的方法B中所述的方法，由5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和2-氯苯胺进行制备。将反应混合物真空蒸发，在水的辅助下研制并过滤，然后先后用1N盐酸水溶液和水洗涤。然后用EtOAc/己烷(10％然后15％)作为洗脱液对固体粗品进行硅胶层析以获得产物，其为无色固体(42mg,43％)。1H NMR(CDCl3)2.39(d,J＝1.3,3H),7.10(td,J＝7.9,1.3,1H),7.33(td,J＝7.9,1.3,1H),7.42(dd,J＝8.3,1.8,1H),7.56(d,J＝4.0,1H),7.69(d,J＝4.0,1H),8.34(s,1H),8.46(dd,J＝1.3,1H)。13C NMR8.0,114.8,118.7(q,J＝271),123.2,125.4,128.2,129.0,129.3,134.0,134.3,141.7,155.5(q,J＝40),157.8,159.0。19F NMR-63.1。LC/MS7.19min,[M+1]+387。
实施例13
5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸环丙基甲基-酰胺
通过实施例2的方法B中所述的方法，由5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和环丙基甲胺进行制备。将反应混合物真空蒸发，在水的辅助下研制并过滤，然后先后用1N盐酸水溶液和水洗涤。然后用25％EtOAc/己烷溶液(3×1mL)对固体粗品进行研制，并风干以获得产物，其为无色固体(110mg,67％)。1H NMR(CDCl3)0.27-0.32(m,2H),0.55-0.61(m,2H),1.03-1.12(m,1H),2.37(d,J＝0.9,3H),3.31(d,J＝5.7,1H),3.33(d,J＝5.7,1H),6.23(br s,1H),7.50(d,J＝4.0,1H),7.56(d,J＝4.0,1H)。19F NMR-63.1。LC/MS6.5min,[M+1]+331。
实施例14
[5-(5-二氟甲基-4-甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-哌啶-1-基-甲酮
通过实施例2的方法B中所述的方法，由5-(5-二氟甲基-4-甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸(制备实施例26)和哌啶进行制备。将反应混合物真空蒸发，然后用EtOAc/己烷(30％然后40％)作为洗脱液进行硅胶层析以获得产物，其为无色固体(54mg,66％)。1H NMR(CDCl3)1.65-1.72(6,3H),2.34(s,3H),3.67-3.70(m,4H),6.80(t,J＝53.2,1H),7.30(d,J＝4.0,1H),7.43(d,J＝3.5,1H)。13C NMR7.7,24.7,26.3,～46(br),39.8(br),108.1(t,J＝238),113.5,127.6,128.9,131.6,140.1,157.8,159.5(q,J＝29),162.7。19F NMR-118.2(J＝53.5)。LC/MS6.18min,[M+1]+327。
实施例15
[5-(3-二氟甲基-4-甲基-异噁唑-5-基)-噻吩-2-基]-哌啶-1-基-甲酮
通过实施例2的方法B中所述的方法，由5-(3-二氟甲基-4-甲基-异噁唑-5-基)-噻吩-2-羧酸(制备实施例27)和哌啶进行制备。将反应混合物真空蒸发，然后用EtOAc/己烷(30％然后40％)作为洗脱液进行硅胶层析以获得产物，其为无色固体(110mg,72％)。1H NMR(CDCl3)1.66-1.72(6,3H),2.35(s,3H),3.67-3.71(m,4H),6.79(t,J＝53.2,1H),7.31(d,J＝4.0,1H),7.45(d,J＝4.0,1H)。13C NMR7.7,24.7,26.3,～46(br),39.8(br),108.7,110.3(t,J＝236),126.8,128.8,130.6,140.6,158.6(q,J＝30),162.1,162.5。19F NMR-117.4(J＝53.5)。LC/MS6.36min,[M+1]+327。
实施例16
[5-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-噻吩-2-基]-哌啶-1-基-甲酮
如实施例4所述，由5-(5-甲基-[l,2,4]噁二唑-3-基)-噻吩-2-羧酸(CAS[133380-64-0])进行制备。所得产物为无色固体(80mg,77％)。1HNMR1.60(br m,6H),2.59(s,3H),3.61(br m,4H),7.22(d,J＝4.0,1H),7.61(d,J＝3.5,1H)。13C NMR12.5,24.7,26.3,46.5(br),128.7,129.1,130.6,141.0,162.7,164.2,177.0。LC/MS5.51min,[M+1]+278。
实施例17
(4-羟基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮
通过实施例2的方法B中所述的方法，由5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和4-羟基哌啶进行制备。将反应混合物蒸发得到固体，在水的辅助下研制并过滤，然后先后用1N盐酸水溶液和水洗涤。风干固体以获得产物，其为无色固体(141mg,78％)。1H NMR(CDCl3)1.58-1.69(m,2H),1.93-2.00(m,2H),2.26(br s,1H),2.37(s,3H),3.44-3.52(m,2H),4.00-4.12(m,3H),7.33(d,J＝4.0,1H),7.46(d,J＝3.5,1H)。13C NMR7.9,34.4,42(br),66.9,114.8,118.7(q,J＝271),128.0,129.2,131.2,140.1,155.2(q,J＝40),158.1,162.8。19F NMR-63.1。LC/MS5.71min,[M+1]+361。
实施例18
(4-甲氧基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮
通过实施例2的方法B中所述的方法，由5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和4-甲氧基哌啶进行制备。将反应混合物蒸发得到固体，在水的辅助下研制并过滤，然后先后用1N盐酸水溶液和水洗涤。风干固体以获得产物，其为无色固体(151mg,81％)。1H NMR(CDCl3)1.64-1.72(m,2H),1.86-1.93(m,2H),2.33(d,J＝1.3,3H),3.36(s,3H),3.47-3.58(m,3H),3.87-3.95(m,2H),7.29(d,J＝3.5,1H),7.42(d,J＝4.0,1H)。13C NMR7.9,30.9,42(br),56.1,75.2,114.7,118.7(q,J＝271),128.0,129.1,131.1,140.3,155.2(q,J＝40),158.0,162.7。19F NMR-63.2。LC/MS6.31min,[M+1]+375。
实施例19
(1,1-二氧代-1λ～6～-硫代吗啉-4-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮
通过实施例2的方法B中所述的方法，由5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和硫代吗啉1,1-二氧化物进行制备。将反应混合物蒸发得到固体，在水的辅助下研制并过滤，然后先后用1N盐酸水溶液和水洗涤。风干固体以获得产物，其为无色固体(157mg,80％)。1H NMR(DMSO-d6)2.34(d,J＝1.7,3H),3.27(obs m,4H),4.00(m,4H),7.58(d,J＝3.5,1H),7.68(d,J＝4.0,1H)。13C NMR(不完整，由于溶解性差，F-耦合的碳被基线噪声所掩盖)8.0,～44(br),51.5,116.6,128.0,130.0,130.8,139.6,158.5,162.7。19F NMR-62.2。LC/MS5.80min,[M+1]+395。
实施例20
[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐
通过实施例2的方法B中所述的方法，由5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和N-叔丁氧羰基-哌嗪进行制备。将反应混合物蒸发得到固体，在水的辅助下研制并过滤，然后先后用1N盐酸水溶液和水洗涤。将固体风干，然后用EtOAc/己烷(50％)作为洗脱液进行硅胶层析以获得中间体N-叔丁氧羰基保护的产物，其为无色固体(165mg,74％)。将叔丁氧羰基-保护的中间体溶于1,4-二氧六环(5mL)，并用氯化氢的4N1,4-二氧六环溶液处理，并搅拌12hr，然后将反应混合物蒸发至约1/2体积，并用乙醚(20mL)稀释。将所得固体过滤并风干以获得产物，其为无色固体(131mg,总收率69％)。1H NMR(D2O)2.16(s,3H),3.22(m,4H),3.87(m,4H),7.34(d,J＝4.0,1H),7.42(d,J＝4.0,1H)。19F NMR-63.6。LC/MS4.34min,[M+1]+346。
实施例21
(4-羟基-4-三氟甲基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮
通过实施例2的方法B中所述的方法，由5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和4-羟基-4-三氟甲基-哌啶进行制备，颠倒添加顺序，使得固体酰氯被加入到三乙胺和哌啶衍生物的THF溶液中。将反应混合物蒸发得到固体，在水的辅助下研制并过滤，然后先后用1N盐酸水溶液和水洗涤。将固体风干，然后用EtOAc/己烷(50％)作为洗脱液进行硅胶层析以获得产物，其为无色固体(53mg,49％)。1H NMR(DMSO-d6)1.70-1.72(m,4H),2.34(d,J＝1.8,3H),3.24(br,2H),4.19(br,2H),6.17(s,1H),7.56(d,J＝4.0,1H),7.65(d,J＝4.0,1H)。19FNMR-83.5,-63.1。LC/MS6.40min,[M+1]+429。
实施例22
(3,3-二氟-氮杂环丁-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮
通过实施例2的方法B中所述的方法，由5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐进行制备，颠倒添加顺序，使得固体酰氯被加入到三乙胺(含额外的1.1当量以中和氮杂环丁烷基盐酸盐)和氮杂环丁烷衍生物的THF溶液中。将反应混合物蒸发得到固体，在水的辅助下研制并过滤，然后先后用1N盐酸水溶液和水洗涤。将固体风干，然后用EtOAc/己烷(25％然后50％)作为洗脱液进行硅胶层析以获得产物，其为无色固体(43mg,49％)。1H NMR(CDCl3)2.37(s,3H),4.68(br,4H),4.19(br,2H),7.53(s,2H)。19FNMR-100.6,-63.1。LC/MS6.42min,[M+1]+353。
实施例23
[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
通过实施例2的方法B中所述的方法，由5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和(S)-(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)-吡咯烷进行制备，颠倒添加顺序，使得固体酰氯被加入到三乙胺和哌啶衍生物的THF溶液中。将反应混合物蒸发得到固体，在水的辅助下研制并过滤，然后先后用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤以获得产物，其为浅黄色固体(88mg,85％)。1H NMR(CDCl3)1.76(m,4H),1.96-2.10(m,4H),2.37(d,J＝1.3,3H),2.56-2.64(m,6H),3.80(m,2H),4.48(m,1H),7.50(d,J＝4.0,1H),7.57(br,1H)。19F NMR-63.2。LC/MS4.66min,[M+1]+414。
实施例24
((R)-3-羟基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮
通过实施例2的方法B中所述的方法，由5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和(R)-(+)-3-羟基哌啶盐酸盐进行制备，颠倒添加顺序，使得固体酰氯被加入到三乙胺(含额外的1.1当量以中和哌啶基盐酸盐)和哌啶衍生物的THF溶液中。将反应混合物蒸发得到油状物，并在EtOAc(5mL)和水(5mL)之间分配。将有机部分进一步用盐水(2×5mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并蒸发得到油状物。然后用EtOAc/己烷(50％然后75％然后100％)作为洗脱液对粗产物进行硅胶层析以获得产物，其为无色固体(41mg,45％)。1H NMR(CDCl3)1.56-1.62(m,1H),1.62-1.80(m,1H),1.83-2.10(m,2H),2.36(d,J＝1.3,3H),2.86(br,1H),3.50-3.76(m,4H),3.82-3.98(m,2H),7.39(br d,J＝4.0,1H),7.44(d,J＝4.0,1H)。13C NMR7.9,22.6,32.5,～48(br),～52(br),66.2,114.7,118.7(q,J＝271),128.0,129.6,131.3,140.1,155.2(q,J＝40),157.9,163.5。19F NMR-63.2。LC/MS5.65min,[M+1]+361。
实施例25
((S)-3-羟基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮
以与R异构体相同的方法进行制备。无色固体(27mg,30％)。LC/MS5.68min,[M+1]+361。
实施例26
((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮盐酸盐
通过实施例2的方法B中所述的方法，由5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和N-叔丁氧羰基-3-(S)-氨基哌啶进行制备。将反应混合物蒸发得到固体，在水的辅助下研制并过滤，然后先后用1N盐酸水溶液和水洗涤。将固体风干，然后用EtOAc/己烷(50％然后75％)作为洗脱液进行硅胶层析以获得中间体N-叔丁氧羰基保护的产物，其为无色固体(87mg,76％)。将叔丁氧羰基-保护的中间体溶于1,4-二氧六环(5mL)，并用氯化氢的4N1,4-二氧六环溶液处理，并搅拌12hr，然后将反应混合物蒸发至约1/2体积，并用乙醚(20mL)稀释。将所得固体过滤并风干以获得产物，其为无色固体(70mg,总收率71％)。1HNMR(D2O)1.36(m,1H),1.58(m,2H),1.90(s,3H),1.96(m,1H),3.08(m,3H),3.21(m,1H),3.65(m,1H),4.18(br d,J＝11.4,1H),7.06(br d,1H),7.09(br d,1H)。19F NMR-64.6。LC/MS4.40min,[M+1]+360。
实施例27
((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮盐酸盐
以与S异构体相同的方法进行制备。无色固体(15mg,总收率20％)。LC/MS4.49min,[M+1]+360。
实施例28
((R)-3-二甲基氨基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮
先后用37％甲醛水溶液(14μL,0.5mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(128mg,0.6mmol)处理((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮盐酸盐(实施例26,40mg,0.1mmol)的二氯甲烷(2mL)悬浮液，并搅拌24hr。然后通过向二氯甲烷(5mL)和饱和NaHCO3水溶液(5mL)的混合物中倾倒而淬灭。将有机层分离，用MgSO4干燥，过滤，并蒸发以获得产物，其为无色油状物，在静置时固化(34mg,87％)。1H NMR(CDCl3)1.46-1.60(m,2H),1.83-1.90(m,1H),2.02-2.12(m,1H),2.31(s,3H),2.34(d,J＝1.3,3H),2.80-3.00(m,2H),4.28(br s,1H),4.50(br s,1H),7.31(d,J＝4.0,1H),7.43(d,J＝4.0,1H)。13C NMR7.9,24.9,42.4,～48(br),61.5,115.0,118.8(q,J＝271),128.0,129.0,131.2,140.4(q,J＝41),158.0,162.8。19F NMR-63.1。LC/MS4.51min,[M+1]+388。
实施例29
((S)-3-二甲基氨基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮
以与R异构体相同的方法进行制备。无色固体(32mg,83％)。LC/MS4.34min,[M+1]+388。
实施例30
(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮
通过实施例2的方法B中所述的方法，由5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和2,6-顺-二甲基哌嗪进行制备，颠倒添加顺序，使得固体酰氯被加入到三乙胺和哌嗪衍生物的THF溶液中。将反应混合物蒸发得到油状物，并在EtOAc(5mL)和水(5mL)之间分配。将有机部分进一步用盐水(2×5mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并蒸发得到无色固体(79mg,85％)。1H NMR(CDCl3)1.03(d,J＝4.8,6H),1.72-2.20(m,1H),2.29(s,3H),2.58(br,1H),2.78-2.90(m,2H),4.25(br,2H),7.24-7.26(m,1H),7.37-7.39(m,1H)。13C NMR7.9,19.4,～50(br obsc),51.3,114.7,118.7(q,J＝271),128.0,129.3,131.2,140.2,155.1(q,J＝40),157.9,162.4。19F NMR-63.2。LC/MS4.43min,[M+1]+374。
实施例31
5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸(3-氯-吡啶-4-基)-酰胺
通过实施例2的方法B中所述的方法，由5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和4-氨基-3-氯吡啶进行制备，颠倒添加顺序，使得固体酰氯被加入三乙胺和吡啶衍生物的THF溶液中。将反应混合物蒸发得到固体，在水的辅助下研制并过滤，然后先后用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤以获得产物，其为无色固体(80mg,83％)。1H NMR(CDCl3)2.40(s,3H),7.59(d,J＝4.0,1H),7.73(d,J＝4.0,1H),8.46(s,3H),8.59(s,1H)。13C NMR7.9,114.5,114.7,118.6(q,J＝271),129.0,129.7,135.2,140.4,141.0,149.4,149.6,155.6(q,J＝40),157.6,159.3。19F NMR-63.1。LC/MS6.68min,[M+1]+388。
实施例32
5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸(4-氯-吡啶-3-基)-酰胺
用固体5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-碳酰氯(148mg,0.5mmol,按照实施例2的方法B进行制备)处理3-氨基-4-氯吡啶(129mg,1.0mmol)的THF(2mL)溶液，并搅拌1hr。然后蒸发反应，并用EtOAc/己烷(70％)作为洗脱液对残余物进行硅胶层析以获得产物，其为无色固体(31mg,16％)。1H NMR(CDCl3)2.39(d,J＝1.5,3H),7.39(d,J＝5.3,1H),7.56(d,J＝7.56,4.1,1H),7.72(d,J＝4.1,1H),8.22(s,1H),8.33(d,J＝4.7,1H),9.61(s,1H)。13C NMR8.0,114.8,118.7(q,J＝271),129.0,129.7,132.9,134.6,140.5,143.8,146.1,157.7,159.0,19FNMR-63.1。LC/MS6.34min,[M+1]+388。
实施例33
N-{(R)-1-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羰基]-哌啶-3-基}-乙酰胺
先后用三乙胺(70μL,0.5mmol)和乙酰氯(22μL,0.3mmol)处理((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮盐酸盐(实施例27,79mg,0.2mmol)的THF(2mL)悬浮液。将反应混合物搅拌48hr，蒸发，并用MeOH/EtOAc(10％)作为洗脱液进行硅胶层析以获得产物，其为无色固体(66mg,83％)。1H NMR(CDCl3)1.65(m,2H),1.81(m,1H),1.95(s,3H),2.00(obs m,1H),2.33(d,J＝1.3,3H),3.30(m,2H),3.98(m,2H),4.10(br d,J＝11.0,1H),6.10(brd,J＝6.6,1H),7.43(d,J＝4.0,1H),7.49(br s,1H)。13C NMR7.9,23.5,30.1,46.5,51.0(br),114.8,118.7(q,J＝271),128.3,129.7,131.7,140.1,155.2(J＝40),157.9,163.3,170.319F NMR-63.1。LC/MS5.72min,[M+1]+402。
实施例34
N-{(S)-1-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羰基]-哌啶-3-基}-乙酰胺
以与R异构体相同的方法进行制备。无色固体(66mg,83％)。LC/MS5.60min,[M+1]+402。
实施例35
N-{(R)-1-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羰基]-哌啶-3-基}-甲磺酰胺
先后用三乙胺(63μL,0.45mmol)和甲磺酰氯(19μL,0.24mmol)处理((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮盐酸盐(实施例27,79mg,0.2mmol)的THF(2mL)悬浮液。将反应混合物搅拌48hr，蒸发，并用EtOAc作为洗脱液进行硅胶层析以获得产物，其为无色泡沫(61mg,70％)。1H NMR(CDCl3)1.68(m,2H),1.88(m,2H),2.02(m,1H),2.33(d,J＝1.8,3H),2.98(s,3H),3.46(m,2H),3.57(m,1H),3.84(m,1H),4.05(d,J＝12.7,1H),5.45(d,J＝7.5,1H),7.39(d,J＝4.0,1H),7.43(d,J＝3.5,1H)。13C NMR7.9,23.4,31.6,41.9,47(br),52(br),49.9,114.8,118.7(q,J＝271),128.2,129.8,131.8,139.6,155.2(q,40),157.9,163.5。19F NMR-63.1。LC/MS5.82min,[M+1]+438。
实施例36
N-{(S)-1-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羰基]-哌啶-3-基}-甲磺酰胺
以与R异构体相同的方法进行制备。无色泡沫(57mg,65％)。LC/MS5.82min,[M+1]+438。
实施例37
((R)-2-甲基-哌嗪-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮盐酸盐
通过实施例2的方法B中所述的方法，由5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和4-N-叔丁氧羰基-2-(R)-甲基-哌嗪进行制备。将反应混合物蒸发得到固体，在水的辅助下研制并过滤，然后先后用1N盐酸水溶液和水洗涤。风干固体以获得中间体N-叔丁氧羰基保护的产物，其为无色固体(106mg,92％)。将叔丁氧羰基-保护的中间体溶于氯化氢的4N1,4-二氧六环(2mL)溶液中，并搅拌2hr，然后将反应混合物蒸发至约1/4体积，并用乙醚(4mL)稀释。将所得固体过滤并风干以获得产物，其为无色固体(85mg,总收率86％)。1H NMR(D2O)1.27(d,J＝7.5,3H),2.02(s,3H),3.04(dt,J＝12.7,3.1,1H),3.12-3.18(m,2H),3.30-3.50m(m,2H),4.21(d,J＝14.5,1H),7.23(s,2H)。19F NMR-64.1。LC/MS4.50min,[M+1]+360。
实施例38
((S)-2-甲基-哌嗪-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮盐酸盐
以与R异构体相同的方法进行制备。无色固体(81mg,79％)。LC/MS4.37min,[M+1]+360。
实施例39
((R)-2-羟基甲基-哌嗪-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮盐酸盐
通过实施例2的方法B中所述的方法，由5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和4-N-叔丁氧羰基-2-(R)-羟甲基-哌嗪进行制备。将反应混合物蒸发得到固体，在水的辅助下研制并过滤，然后先后用1N盐酸水溶液和水洗涤。风干固体以获得中间体N-叔丁氧羰基保护的产物，其为无色固体(102mg,86％)。将叔丁氧羰基-保护的中间体溶于氯化氢的4N1,4-二氧六环(2mL)溶液中，并搅拌2hr，然后将反应混合物蒸发至约1/4体积，并用乙醚(4mL)稀释。将所得固体过滤并风干以获得产物，其为无色固体(85mg,总收率83％)。1H NMR(D2O)2.17(s,3H),3.26-3.46(m,3H),3.60-3.80(m,3H),4.00-4.04(m,1H),4.48(dd,J＝12.7,5.3,1H),4.60(obs dd,J＝13.2,3.5,1H),7.46(d,J＝4.3,1H),7.82(d,J＝4.0,1H)。19F NMR-63.5。LC/MS3.89min,[M+1]+376。
实施例40
(S)-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮
通过实施例2的方法B中所述的方法，由5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和4-氨基-3-氯吡啶进行制备，颠倒添加顺序，使得固体酰氯被加入到三乙胺和(S)-1,4-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的THF溶液中。将反应混合物蒸发得到固体，在水的辅助下研制并过滤，然后先后用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤以获得产物，其为黄色固体(82mg,85％)。1H NMR(CDCl3)1.34-1.48(m,1H),1.70-1.90(m,3H),1.92-2.20(m,1H),2.10-2.26(m,2H),2.32(d,J＝1.3,3H),2.80(br s,1H),3.03-3.11(m,2H),3.20(obs br s,1H),4.40(br s,2H),7.29(d,J＝4.0,1H),7.41(d,J＝3.5,1H)。13C NMR7.9,21.3,27.5,30.0,～48(br),51.8,53.5,62.8,114.7,118.7(q,J＝271),128.0,129.3,131.2,140.2,155.2(q,J＝40),157.9,162.9。19F NMR-63.1。LC/MS4.34min,[M+1]+386。
实施例41
(4-甲基-哌嗪-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮
用4-二甲氨基吡啶(100mg,0.82mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(157mg,0.82mmol)和N-甲基哌嗪(0.1mL,0.90mmol)处理5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸(90mg,0.33mmol)的二氯甲烷(2mL)悬浮液。加入另外部分的二氯甲烷(2mL)和DMF(5滴)，并将反应在室温下搅拌20hr。将反应混合物在二氯甲烷(20mL)和1N盐酸水溶液(20mL)之间分配。先后用1N盐酸水溶液(20mL)、5％氢氧化钠水溶液(2×20mL)和盐水(20mL)进一步洗涤有机层。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩以获得黄色油状物(66.5mg)。用MeOH/EtOAc(10％至50％)作为洗脱液进行梯度硅胶柱层析以获得产物，其为无色固体(26mg,22％)。1H NMR(CD3OD)2.40(s,3H),2.42(d,J＝1.4,3H),2.59(t,J＝5.0,4H),3.84(t,J＝5.0,4H),7.52(d,J＝3.8,1H),7.64(d,J＝3.8,1H)。19F NMR-64.8。LC/MS4.48min,[M+1]+360。
实施例42
(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮
通过实施例41中所述的方法，由5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和l-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷进行制备。黄色固体(49mg,37％)。1H NMR(CDCl3)1.97-2.05(m,2H),2.36(d,J＝1.4,3H),2.40(s,3H),2.62(br s,2H),2.74(br s,2H),3.80(br s,2H),7.37(brs,1H),7.45(d,J＝3.8,1H)。19F NMR-63.1。LC/MS4.43min,[M+1]+374。
实施例43
(4-氨基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮
通过实施例41中所述的方法，由5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯进行制备。N-叔丁氧羰基中间体。将粗产物用EtOAc/己烷(25％然后50％)作为洗脱液进行硅胶层析以获得中间体，其为无色固体(110mg,68％)：LC/MS6.70min,[M+1]+460。用氯化氢的4N1,4-二氧六环(2mL)溶液处理N-叔丁氧羰基中间体(84.8mg,0.18mmol)的EtOAc(4mL)溶液，并搅拌22hr。将所得沉淀过滤，并用EtOAc(2×10mL)洗涤。然后将固体在2.5％氢氧化钠水溶液(40mL)和二氯甲烷(20mL)之间分配。将水相用二氯甲烷(2×20mL)进一步萃取，并将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩以获得产物，其为无色固体(56mg,总收率57％)。1H NMR(CD3OD)1.36-1.50(m,2H),1.98(d,J＝11.8,2H),2.43(s,3H),3.02(m,1H),3.18(br s,2H),4.40(br s,2H),7.49(d,J＝3.6,1H),7.64(d,J＝3.8,1H)。19F NMR-64.8。LC/MS4.51min,[M+1]+360。
实施例44
[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-苯基-甲酮
通过实施例3中所述的方法，由4-甲基-3-噻吩-2-基-5-三氟甲基-异噁唑和苯甲酰氯进行制备。将粗产物用EtOAc/己烷(10％然后20％)作为洗脱液进行硅胶层析以获得产物，其为无色固体(118mg,70％)。1HNMR(CDCl3)2.33(d,J＝1.3,3H),7.43-7.59(m,4H),7.62(d,J＝4.0,1H),7.80-7.83(m,2H)。13C NMR7.9,118.7(q,J＝271),128.8,128.9,129.4,133.0,134.8,136.3,137.7,145.8,155.5(q,J＝40),157.9,188.0。19F NMR-63.1。LC/MS7.29min,[M+1]+338。
实施例45
4-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羰基]-苯甲腈
通过实施例3中所述的方法，由4-甲基-3-噻吩-2-基-5-三氟甲基-异噁唑和4-氰基苯甲酰氯进行制备。将粗产物用EtOAc/己烷(10％然后20％)作为洗脱液进行硅胶层析以获得产物，其为无色固体(130mg,36％)。1H NMR(CDCl3)2.42(d,J＝1.3,3H),7.62(d,J＝4.0,1H),7.67(d,J＝4.0,1H),7.85(d,J＝8.3,1H),7.98(d,J＝7.9,1H)。13C NMR8.0,114.9,116.3,118.7(q,J＝271),118.0,129.1,129.8,132.7,135.3,137.6,141.1,144.6,～155(q,因基线噪声而被掩盖),157.7,186.4。19FNMR-63.1。LC/MS7.08min,[M+1]+363。
实施例46
(3-羟甲基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮
通过实施例2的方法B中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和3-哌啶甲醇进行制备，颠倒添加顺序，使得固体酰氯被加入到三乙胺和哌啶衍生物的THF溶液中。将反应混合物蒸发得到油状物，并在EtOAc(5mL)和水(5mL)之间分配。将有机部分用盐水(2×5mL)进一步洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并蒸发得到油状物。然后用EtOAc/己烷(75％)作为洗脱液对粗产物进行硅胶层析(190mg,75％)。1H NMR(CDCl3)1.28-1.35(m,1H),1.44-1.56(m,1H),1.67-1.82(m,3H),2.28(d,J＝0.9,3H),2.99(dd,J＝13.2,9.7,1H),3.32(br s,1H),3.41-3.52(m,2H),4.10(br s,1H),4.21(d,J＝11.4,1H),7.29(d,J＝4.0,1H),7.37(d,J＝4.0,1H)。13C NMR7.8,24.9,27.2,39.1,～49(br),64.5,114.8,118.7(q,J＝271),128.1,129.3,131.2,140.3,155.0(q,J＝40),157.9,162.9。19F NMR-63.2。LC/MS5.91min,[MH+1]+375。
实施例47
[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-吗啉-4-基-甲酮
通过实施例2的方法B中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和吗啉进行制备，颠倒添加顺序，使得固体酰氯被加入到三乙胺和哌啶衍生物的THF溶液中。将反应混合物蒸发得到固体，在水的辅助下研制并过滤，然后先后用1N盐酸水溶液和水洗涤。风干固体以获得产物，其为无色固体(66mg,95％)。1H NMR(CDCl3)2.34(d,J＝1.3,3H),3.71-3.77(m,8H),7.32(d,J＝4.0,1H),7.43(d,J＝4.0,1H)。13C NMR7.9,～48(br),67.0,114.7,118.7(q,J＝271),128.0,129.5,131.7,139.5,157.9,162.8。19F NMR-63.2。LC/MS5.93min,[M+1]+347。
实施例48
1-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羰基]-哌啶-4-腈
通过实施例2的方法B中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和4-氰基哌啶进行制备，颠倒添加顺序，使得固体酰氯被加入到三乙胺和哌啶衍生物的THF溶液中。将反应混合物蒸发得到固体，在水的辅助下研制并过滤，然后先后用1N盐酸水溶液和水洗涤。将固体风干，然后用EtOAc作为洗脱液在短硅胶柱上进行层析以获得产物，其为无色固体(91mg,61％)。1H NMR(CDCl3)1.91-2.06(m,4H),2.37(d,J＝1.3,3H),2.97-3.03(m,1H),3.71-3.79(m,2H),3.90-3.98(m,2H),7.34(d,J＝4.0,1H),7.47(d,J＝4.0,1H)。13C NMR7.9,26.5,28.9,43.6,114.8,118.7(q,J＝271),120.8,128.1,129.5,131.7,139.4,155.2(q,J＝40),157.8,162.9。19F NMR-63.2。LC/MS6.18min,[M+1]+370。
实施例49
1-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羰基]-哌啶-3-羧酸酰胺
通过实施例2的方法B中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和3-哌啶甲酰胺进行制备，颠倒添加顺序，使得固体酰氯被加入到三乙胺和哌啶衍生物的THF溶液中。将反应混合物蒸发得到固体，在水的辅助下研制并过滤，然后先后用1N盐酸水溶液和水洗涤。风干固体以获得产物，其为无色固体(120mg,97％)。1HNMR(DMSO-d6)1.36-1.49(m,1H),1.55-1.75(m,2H),1.89-1.93(m,1H),2.35(d,J＝1.8,3H),3.03(br s,2H),4.10(br s,2H),6.90(s,1H),7.37(s,1H),7.51(d,J＝4.0,1H),7.67(d,J＝4.0,1H)。19F NMR-62.2。LC/MS5.54min,[M+1]+388。
实施例50
[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-(3-吗啉-4-基-哌啶-4-基)-甲酮盐酸盐
通过实施例2的方法B中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和4-哌啶-3-基-吗啉二盐酸盐进行制备，颠倒添加顺序，使得固体酰氯被加入到三乙胺和哌啶衍生物的THF溶液中。使用另外2当量的三乙胺。将反应混合物蒸发得到油状物，先后在水和饱和NaHCO3水溶液的辅助下研制并过滤。将残余的油状物溶于EtOAc(2mL)，用MgSO4干燥，过滤，并蒸发得到油状物。然后将粗品油状物溶于乙醚(1mL)，并用氯化氢的4N1,4-二氧六环溶液处理以沉淀析出产物，其为无色固体。在乙醚的辅助下将固体过滤并风干以获得产物，其为无色固体(61mg,65％)。LC/MS4.66min,[M+1]+430。
实施例51
[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮盐酸盐
通过实施例2的方法B中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和1-甲基-4-哌啶-3-基-哌嗪三盐酸盐进行制备，颠倒添加顺序，使得固体酰氯被加入到三乙胺和哌啶衍生物的THF溶液中。使用另外3当量的三乙胺。将反应混合物蒸发得到油状物，先后在水和饱和NaHCO3水溶液的辅助下研制并过滤。将残余的油状物溶于EtOAc(2mL)，用MgSO4干燥，过滤，并蒸发得到油状物。然后将粗品油状物溶于乙醚(1mL)，并用氯化氢的4N1,4-二氧六环溶液处理以沉淀析出产物，其为无色固体。在乙醚的辅助下将固体过滤并风干以获得产物，其为无色固体(47mg,53％)。LC/MS4.62min,[M+1]+443。
实施例52
(3-二甲氨基甲基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮盐酸盐
在-10℃至-5℃下用甲磺酰氯(53μL,0.681mmol)处理(3-羟甲基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮(实施例46,170mg,0.454mmol)和三乙胺(111μL,0.795mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液，并搅拌1hr。然后将反应混合物用CH2Cl2(4mL)和水(4mL)淬灭，并先后用1N盐酸水溶液(2×3mL)、饱和NaHCO3水溶液(2×3mL)和盐水(3mL)进一步洗涤有机部分。然后将有机层用MgSO4干燥，过滤，并蒸发得到甲磺酸1-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羰基]-哌啶-3-基甲酯中间体，其为油状物(180mg,88％)。用二甲胺(265μL,0.5304mmol)的2N THF溶液处理中间体磺酸酯(60mg,0.1326mmol)的乙腈(2mL)溶液，并在45℃下在密封管中加热2周。然后蒸发反应，并将所得油用水(3×2mL)研制，然后溶于EtOAc(2mL)，用MgSO4干燥，过滤，并蒸发。然后将粗品油状物溶于乙醚(2mL)，并用氯化氢的4N1,4-二氧六环溶液处理以沉淀析出产物，其为无色固体。在乙醚的辅助下将固体过滤并风干以获得产物，其为无色固体(30mg,52％)。1H NMR(CDCl3)1.12-1.29(m,1H),1.44-1.58(m,1H),1.67-1.79(m,2H),1.80-1.90(m,1H),2.05-2.15(m,8H),2.29(d,J＝1.3,3H),2.70(br s,1H),3.00(br s,1H),4.10-4.40(br m,2H),7.28(d,J＝3.5,1H),7.38(d,J＝3.5,1H)。13C NMR7.9,25.2,29.7,34.9,46.1,63.3,114.7,118.8(q,J＝271),128.0,129.1,131.0,140.8,155.1(q,J＝40),158.0,162.8。19F NMR-63.1。LC/MS4.52min,[M+1]+402。
实施例53
[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-(3-吗啉-4-基甲基-哌啶-1-基)-甲酮
通过实施例52中所述的方法，由甲磺酸l-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羰基]-哌啶-3-基甲酯(60mg,0.1326mmol)和吗啉(46μL,0.530mmol)进行制备。将反应混合物在65℃下加热10天，并作为游离碱油状物分离(51mg,86％)。1H NMR(CDCl3)1.12-1.29(m,1H),1.44-1.58(m,1H),1.68-1.90(m,3H),2.12-2.16(m,2H),2.20-2.32(m,5H),2.34-2.42(m,2H),2.76(br s,1H),3.04(br t,J＝11.4,1H),3.57(s,4H),4.18(br s,1H),4.32(br s,1H),7.29(d,J＝4.0,1H),7.37(d,J＝3.5,I H)。19F NMR-63.1。LC/MS4.62min,[M+1]+444。
实施例54
[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-哌啶-1-基]-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮
通过实施例52中所述的方法，由甲磺酸l-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羰基]-哌啶-3-基甲酯(60mg,0.1326mmol)和N-甲基哌嗪(58μL,0.530mmol)进行制备。将反应混合物在65℃下加热10天，并作为游离碱油状物分离(44mg,73％)。1H NMR(CDCl3)1.14-1.30(m,1H),1.42-1.58(m,1H),1.66-1.90(m,3H),2.10-2.45(m,16H),2.34-2.42(m,2H),2.76(br s,1H),3.02(br t,J＝10.5,1H),4.18(br s,1H),4.28(br s,1H),7.31(br d,J＝3.5,1H),7.38(d,J＝4.0,1H)。19FNMR-63.1。LC/MS4.64min,[M+1]+457。
实施例55
2-二甲氨基-N-{(S)-1-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羰基]-哌啶-3-基}-乙酰胺
先后用二甲氨基乙酰氯盐酸盐(40mg,0.24mmol)和三乙胺(62μL,0.44mmol)处理((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮盐酸盐(实施例26,79mg,0.20mmol)的THF(3mL)溶液。将所得混合物搅拌16hr，蒸发得到油状物，并溶于水(3mL)。然后将该溶液用饱和K2CO3水溶液碱化，并过滤析出的产物，用水洗涤，并风干以获得产物，其为无色固体(69mg,78％)。1H NMR(CDCl3)1.62-1.72(m,2H),1.78-1.84(m,1H),1.94-2.04(m,1H),2.25(s,6H),2.32(d,J＝1.3,3H),2.49(s,2H),3.24-3.40(m,2H),3.94-4.04(m,2H),4.12(br d,J＝13.2,1H),7.23(br d,J＝7.5,1H),7.44(d,J＝4.0,1H),7.47(br s,1H)。13C NMR7.9,23.5,30.4,45.6,46.2,～51(br),63.2,114.8,118.8(q,J＝271),128.3,129.5,131.6,140.2,155.1(q,J＝40),157.9,163.1,170.7。19F NMR-63.1。LC/MS4.59min,[M+1]+445。
实施例56
N-{(S)-1-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羰基]-哌啶-3-基}-2-吗啉-4-基-乙酰胺
用氯乙酰氯(18μL,0.22mmol)处理((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮盐酸盐(实施例26,79mg,0.20mmol)和三乙胺(69μL,0.42mmol)的THF(3mL)溶液，搅拌1hr，并蒸发得到固体。将固体在水的辅助下研制并过滤，然后风干以获得2-氯-N-((S)-1-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羰基]-哌啶-3-基}-乙酰胺中间体，其为无色固体(75mg,86％)。LC/MS6.13min,[M+1]+436。将氯乙酰基中间体(35mg,0.08mmol)溶于含无水K2CO3的乙腈(3mL)，用吗啉(14μL,0.16mmol)处理，并搅拌3天。然后将反应混合物蒸发，并用水处理得到油状物，然后将其用水(3×2mL)研制，溶于EtOAc(4mL)，用MgSO4干燥，过滤，并蒸发以获得产物，其为油状物(34mg,87％)。1H NMR(CDCl3)1.62-1.76(m,3H),1.88-1.98(m,1H),2.29(d,J＝1.3,3H),2.45-2.48(m,4H),2.93(s,2H),3.52(br s,1H),3.63-3.67(m,4H),3.72-3.92(m,2H),3.98-4.08(m,1H),7.32(br s,1H),7.41(s,2H)。19F NMR-63.1。LC/MS4.68min,[M+1]+487。
实施例57
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-{(S)-1-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羰基]-哌啶-3-基}-乙酰胺
将2-氯-N-((S)-1-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羰基]-哌啶-3-基}-乙酰胺(35mg,0.08mmol,如实施例56所制备)溶于含无水K2CO3的乙腈(3mL)，用N-甲基哌嗪(18μL,0.16mmol)处理，并搅拌3天。然后将反应混合物蒸发，并用水处理得到均匀溶液，将其用EtOAc(2×4mL)萃取，用MgSO4干燥，过滤，并蒸发以获得产物，其为泡沫(34mg,85％)。1H NMR(CDCl3)1.60-1.76(m,3H),1.88-1.98(m,1H),2.22(s,3H),2.29(d,J＝1.3,3H),2.32-2.52(m,8H),2.92(s,2H),3.52(br s,1H),3.48(br s,2H),3.72-4.46(m,3H),7.32-7.44(br m,3H)。19F NMR-63.1。LC/MS4.59min,[M+1]+500。
实施例58
(3-羟基-氮杂环丁-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮
通过实施例41中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐进行制备。无色固体(78mg,73％)。1H NMR(DMSO-d6)2.38(s,3H),3.77-3.90(m,1H),4.19-4.38(m,2H),4.52-4.63(m,1H),4.65-4.78(m,1H),5.88(d,J＝5.9,1H),7.62(d,J＝4.0,1H),7.73(d,J＝4.0,1H)。13C NMR7.4,58.9,60.6,62.5,116.0(q,J＝2),118.5(q,J＝271),130.3,130.5,131.0,140.2,153.2(q,J＝40),157.9,160.8。19F NMR-62.3。LC/MS5.42min,[M+1]+333。
实施例59
S-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-1-羧酸1-甲基-哌啶-4-基酯
通过实施例41中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和1-甲基-哌啶-4-醇进行制备。无色固体(51mg,75％)。1H NMR(CD3OD)1.85-1.98(m,2H),2.03-2.15(m,2H),2.38(s,3H),2.43(br q,J＝1.3,3H),2.40-2.56(m,2H),2.73-2.86(m,2H),5.02-5.14(m,1H),7.69(d,J＝4.0,1H),7.90(d,J＝4.0,1H)。13C NMR7.9,31.4,46.2,53.5(br),71.9(br),116.8(br),120.3(q,J＝270),130.7,135.1,136.0,137.5,159.4,162.3。19F NMR-64.8。LC/MS4.75min,[M+1]+375。
实施例60
5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸丙-2-炔基酰胺
通过实施例2的方法B中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和炔丙胺进行制备。浅黄色固体(122mg,97％)。1H NMR(DMSO-d6)2.41(d,J＝1.3,3H),3.25(t,J＝2.6,1H),4.13(dd,J＝5.7,2.6,2H),7.79(d,J＝4.0,1H),7.97(d,J＝4.0,1H),9.29(t,J＝5.7,1H)。19F NMR-62.30。LC/MS6.07min,[M+1]+315。
实施例61
5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸甲基-丙-2-炔基-酰胺
通过实施例2的方法B中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和N-甲基炔丙胺进行制备。无色固体(128mg,98％)。1H NMR(CDCl3)2.37(d,J＝1.8,3H),3.28(br s,3H),4.34(br s,2H),7.48(d,J＝3.5,1H),7.51(br d,1H)。19F NMR-63.13。LC/MS6.36min,[M+1]+329。
实施例62
(3-甲氨基甲基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮盐酸盐
通过实施例2的方法B中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶(CAS[172603-05-3],CHN Technologies,Woburn MA,USA)进行制备。将中间体叔丁氧羰基-保护的加合物用EtOAc进行硅胶层析以获得产物，其为无色固体(54mg,44％)。LC/MS7.26min,[M+1]+488。将叔丁氧羰基-保护的中间体溶于1,4-二氧六环(1mL)，并用氯化氢的4N1,4-二氧六环(4mL)溶液处理，并搅拌4hr，然后将反应混合物蒸发至约1/2体积，并用乙醚(10mL)稀释。将所得固体过滤并风干以获得产物，其为无色固体(47mg,100％,总收率44％)。LC/MS4.58min,[M+1]+388。
实施例63
((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮盐酸盐
通过实施例2的方法B中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和(R)-(+)-3-(叔丁氧羰基-氨基)吡咯烷(CAS[122536-77-0],CHN Technologies,Woburn MA,USA)进行制备。将中间体叔丁氧羰基-保护的加合物用EtOAc进行硅胶层析以获得产物，其为无色固体(66mg,30％)。LC/MS6.54min,[M+1]+446。将叔丁氧羰基-保护的中间体溶于1,4-二氧六环(1mL)，并用氯化氢的4N1,4-二氧六环(4mL)溶液处理，并搅拌24hr，然后将反应混合物蒸发至约1/2体积，并用乙醚(10mL)稀释。将所得固体过滤并风干以获得产物，其为无色固体(45mg,80％,总收率24％)。LC/MS4.29min,[M+1]+346。
实施例64
((S)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮
通过实施例2的方法B中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和(S)-(-)-3-(叔丁氧羰基-氨基)吡咯烷(CAS[122536-76-9],CHN Technologies,Woburn MA,USA)进行制备。将中间体叔丁氧羰基-保护的加合物用EtOAc进行硅胶层析以获得产物，其为无色固体(145mg,65％)。LC/MS6.54min,[M+1]+446。将叔丁氧羰基-保护的中间体溶于1,4-二氧六环(1mL)，并用氯化氢的4N1,4-二氧六环(4mL)溶液处理，并搅拌24hr，然后将反应混合物蒸发至约1/2体积，并用乙醚(10mL)稀释。将所得固体过滤并风干以获得产物，其为无色固体(90mg,72％,总收率47％)。LC/MS4.29min,[M+1]+346。
实施例65
(S)-1-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羰基]-哌啶-3-羧酸乙酯
通过实施例2的方法B中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和(S)-(+)-3-哌啶甲酸乙酯(TCI America,Portland OR,USA)进行制备。无色固体(415mg,91％)。1H NMR(CDCl3)1.19(t,J＝7.0,3H),1.50-1.60(m,1H),1.66-1.82(m,2H),2.02-2.12(m,1H),2.29(d,J＝1.4,3H),2.46-2.56(m,1H),3.13(t,J＝11.0,1H),3.28(br s,1H),4.08(q,J7.0,3H),4.10(obs m,1H),4.34(br s,1H),7.28(d,J＝4.0,1H),7.39(d,J＝3.5,1H)。19F NMR-63.12。LC/MS6.74min,[M+1]+417。
实施例66
(R)-1-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羰基]-哌啶-3-羧酸乙酯
以与R异构体相同的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和(R)-(-)-3-哌啶甲酸乙酯(TCI America,Portland OR,USA)进行制备。无色固体(220mg,70％)。LC/MS6.76min,[M+1]+417。
实施例67
((S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮
先后用37％甲醛水溶液(58μL,2.10mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(445mg,2.10mmol)处理((S)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮盐酸盐(实施例64,80mg,0.21mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。将混合物搅拌24h，然后用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭，并搅拌30min。将有机部分先后用另外部分的NaHCO3溶液(10mL)和盐水溶液(10mL)进一步洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发以获得产物，其为无色固体。1H NMR(CDCl3)1.70-2.00(m,1H),2.06-2.20(m,1H),2.23(s,6H),2.29(s,3H),2.62-2.80(m,1H),3.32-4.00(m,4H),7.42(d,J＝4.0,1H),7.47(br d,1H)。LC/MS4.25min,[M+1]+374。
实施例68
((R)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮
以与S异构体相同的方法，由((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮盐酸盐(实施例63,40mg,0.105)进行制备。LC/MS4.27min,[M+1]+374。
实施例69
((S)-3-羟甲基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮
通过实施例46中使用的用于非手性异构体的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-碳酰氯(74mg,0.25mmol,如实施例2的方法B所制备)和(S)-1-哌啶-3-基-甲醇盐酸盐(76mg,0.5mmol)进行制备。粘性固体(70mg,74％)。LC/MS5.85min,[M+1]+375。
实施例70
((R)-3-羟甲基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮
以与S异构体(实施例69)相同的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-碳酰氯(74mg,0.25mmol,如实施例2的方法B所制备)和(S)-1-哌啶-3-基-甲醇盐酸盐(76mg,0.5mmol)进行制备。粘性固体(56mg,60％)。LC/MS5.86min,[M+1]+375。
实施例71
((R)-3-二甲氨基甲基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮
先后用三乙胺(95μL,1.0mmol)和5-(5-三氟甲基-4-甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-碳酰氯(74mg,0.25mmol,如实施例2的方法B所制备)处理二甲基-(S)-1-哌啶-3-基甲基-胺二盐酸盐(制备实施例29,108mg,0.5mmol)的THF/DMF(3mL/500μL)溶液。将反应混合物剧烈搅拌16h，然后蒸发，并用水(5mL)稀释。将反应混合物粗品用EtOAc(2×3mL)萃取，然后用1N NaOH溶液(2×3mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发以获得产物，其为无色固体。将固体溶于EtOAc/己烷(1:1)混合物(1mL)，通过PTFE注射器式过滤器过滤，并再次真空蒸发以获得产物，其为无色固体(31mg,31％)。LC/MS5.13min,[M+1]+402。
实施例72
((S)-3-二甲氨基甲基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮
如对于R异构体(实施例70)所述，由二甲基-(R)-1-哌啶-3-基甲基-胺二盐酸盐(制备实施例28,108mg,0.5mmol)和5-(5-三氟甲基-4-甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-碳酰氯(74mg,0.25mmol,如实施例2的方法B所制备)进行制备。无色固体(41mg,41％)。LC/MS5.28min,[M+1]+402。
实施例73
(S)-1-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羰基]-哌啶-3-羧酸酰胺
将(S)-1-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羰基]-哌啶-3-羧酸乙酯(实施例65,88mg,0.20mmol)的7N甲醇氨(5mL)溶液在60℃下在密封瓶中加热48hr。然后将反应混合物蒸发，并在水的辅助下研制并过滤。风干滤出的固体以获得产物，其为无色固体(67mg,86％)。LC/MS5.52min,[M+1]+388。
实施例74
(R)-1-[5-4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基]-噻吩-2-羰基]-哌啶-3-羧酸酰胺
以与S异构体(实施例72)相同的方法，由(R)-1-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羰基]-哌啶-3-羧酸乙酯(实施例66,88mg,0.20mmol)进行制备。无色固体(68mg,88％)。LC/MS5.52min,[M+1]+388。
实施例75
(3-甲氨基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮
用甲基-哌啶-3-基甲基-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯盐酸盐(112mg,0.30mmol,制备实施例30)和二异丙基乙胺(52μL,0.30mmol)的THF溶液(2mL)处理5-(5-三氟甲基-4-甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-碳酰氯(74mg,0.25mmol,如实施例2的方法B所制备)的THF(2mL)溶液。将反应混合物搅拌2hr，然后蒸发至～1mL体积，并用EtOAc(10mL)稀释。然后先后用1N HCl水溶液(10mL)、饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水溶液(10mL)洗涤所得溶液。然后将有机部分用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发以获得粗品油状物。将该油状物用EtOAc/己烷(75％)进行硅胶层析以获得9-芴甲氧羰基-保护的中间体，其为无色油状物(103mg,69％)。LC/MS7.63min,[M+1]+596。然后将中间体溶于DMF(2.5mL)，用吗啉(200μL)处理，并搅拌4h以析出无色固体。将反应混合物冷却至0℃，并通过玻璃纤维塞过滤以除去固体，然后真空蒸发以获得粗产物，将其先用EtOAc然后用含2％三乙胺的MeOH/EtOAc(10％)在小的硅胶柱上进行层析以获得产品，其为铜色油状物(59mg,89％,总收率61％)。1H NMR(CDCl3)1.54-1.64(m,2H),1.84-1.92(m,1H),2.05-2.14(m,1H),2.37(d,J＝1.8,3H),2.51(br s,3H),2.70-2.80(m,1H),3.13(dd,J＝13.2,9.2,1H),3.22-3.30(m,1H),4.10(br,1H),4.34(br d,J＝11.0,1H),5.05(br s,1H),7.37(d,J＝4.0,1H),7.46(d,J＝4.0,1H)。19FNMR-63.11。LC/MS4.46min,[M+1]+374。
实施例76
5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸环己基酰胺
通过实施例2的方法B中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和环己胺进行制备，颠倒添加顺序，使得固体酰氯被加入到三乙胺和哌啶衍生物的THF溶液中。无色固体(80mg,89％)。1H NMR(CDCl3)1.18-1.36(m,1H),1.36-1.50(m,1H),1.60-1.82(m,4H),1.98-2.10(m,2H),2.37(d,J＝0.9,3H),3.90-4.04(m,1H),5.88(br d,J＝7.0,1H),7.49(d,J＝4.0,1H),7.51(d,J＝3.5,1H)。19F NMR-63.36。LC/MS7.18min,[M+1]+359。
实施例77
(S)-5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-酰胺
先后用三乙胺(53μL,0.55mmol)和5-(5-三氟甲基-4-甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-碳酰氯(74mg,0.25mmol)处理(S)-(-)-氨基奎宁环二盐酸盐(55mg,0.275mmol)的二氯甲烷(1mL)悬浮液，并将反应混合物搅拌20hr。然后，蒸发反应混合物，并将残余物在EtOAc(5mL)和1N HCl溶液(10mL)之间分配。然后用1N NaOH溶液将水性部分碱化至pH～10-12。然后用EtOAc(10mL)萃取水性部分，然后将其用盐水溶液(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发以获得产物，其为无色固体(38mg,40％)。1H NMR(CDCl3)1.50-1.62(m,1H),1.70-1.88(m,3H),2.08-2.12(m,2H),2.37(d,J＝1.3,3H),2.72-3.10(m,5H),3.44(ddd,J＝14.0,9.7,2.2,1H),4.14-4.22(m,1H),6.56(br d,J＝7.0,1H),7.49(d,J＝4.0,1H),7.56(d,J＝4.0,1H)。19F NMR-63.13。LC/MS4.63min,[M+1]+386。
实施例78
(R)-5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-酰胺
以与R异构体(实施例77)相同的方法，由(R)-(+)-氨基奎宁环二盐酸盐进行制备。无色固体(40mg,42％)。LC/MS4.58min,[M+1]+386。
实施例79
(4-氟-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮
通过实施例41中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和4-氟甲基哌啶盐酸盐进行制备。无色固体(116mg,89％)。1H NMR(CDCl3)1.85-2.03(m,4H),2.37(s,3H),3.63-3.76(m,br,2H),3.89-4.03(m,br,2H),4.95(dm,JH-F＝48,1H),7.34(d,J＝3.6,1H),7.46(d,J＝3.6,1H)。13C NMR7.7,31.3(J＝20),41.2(br),87.2(d,J＝171),114.5(q,J＝2),118.3(q,J＝271),127.8,129.0,131.1,139.6,155.0(q,J＝40),157.7,162.6。19F NMR-63.1。LC/MS6.42min,[M+1]+363。
实施例80
[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-(3-三氟甲基-哌啶-4-基)-甲酮
通过实施例41中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和(±)-3-三氟甲基哌啶盐酸盐进行制备。无色固体(123mg,82％)。1H NMR(CDCl3)1.53-1.76(m,br,2H),1.84-1.95(m,br,1H),2.10-2.22(m,br,1H),2.31-2.43(m,br,4H),2.92-3.16(m,br,2H),4.28-4.45(m,br,1H),4.54-4.72(m,br,1H),7.34(d,J＝4.0,1H),7.47(d,J＝4.0,1H)。13C NMR7.7,23.5,24.2,40.5(q,J＝27),44.0(br),46.3(br),114.5(q,J＝2),118.5(q,J＝271),126.1(q,J＝283),127.8,129.1,131.4,139.3,155.0(q,J＝41),157.6,162.8。19F NMR-72.8,-63.2。LC/MS6.99min,[M+1]+413。
实施例81
(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-甲酮
通过实施例41中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和4-三氟甲基哌啶盐酸盐进行制备。无色固体(135mg,90％)。1H NMR(CDCl3)1.54-1.73(m,br,2H),2.00(d,br,J＝12.7,2H),2.31-2.42(m,br,4H),2.89-3.12(m,br,2H),4.43-4.68(m,br,2H),7.33-7.37(m,br,1H),7.44-7.50(m,br,1H)。13C NMR7.7,24.7,40.5(q,J＝28),44.4(br),114.5118.5(q,J＝271),126.8(q,J＝278),127.8,129.1,131.3,139.4,155.0(q,J＝41),157.6,162.6。19F NMR-74.2,-63.2。LC/MS7.01min,[M+1]+413。
实施例82
6-二氢-2H-吡啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮
通过实施例41中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐进行制备。无色固体(59mg,89％)。1H NMR(CDCl3)2.26-2.34(m,br,2H),2.36(s,3H),3.81(t,br,J＝5.9,2H),4.20-4.25(m,br,2H),5.67-5.77(m,1H),5.88-5.97(m,1H),7.37(d,J＝3.9,1H),7.47(d,J＝3.9,1H)。13C NMR7.7,25.5(br),29.7,44.5(br),114.5(q,J＝2),118.5(q,J＝271),123.8,125.7,127.8,128.9,131.1,140.3,155.0(q,J＝41),157.7,162.7。19F NMR-63.1。LC/MS6.61min,[M+1]+343。
实施例83
(3-羟基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮
通过实施例41中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和(±)-3-羟基哌啶盐酸盐进行制备。无色固体(101mg,85％)。1H NMR(CD3OD)1.51-1.71(m,2H),1.84-2.05(m,2H),2.39(q,JH-F＝1.5,3H),3.34-3.65(m,2H),3.68-3.85(m,2H),3.86-4.14(m,1H),7.49(d,br,J＝3.9,1H),7.60(d,br,J＝3.9,1H)。13C NMR8.0,23.6(br),33.5,45.1(br),55.1(br),67.0,116.7(q,J＝2),120.3(q,J＝270),129.8,130.9,132.4,141.1,155.8(q,J＝40),159.4,165.0。19F NMR-64.8。
LC/MS6.00min,[M+1]+361。
实施例84
(±)((顺)-3,4-二羟基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮
先后用N-甲基吗啉-N-氧化物(17mg,0.14mmol)和K2OsO4·2H2O(催化量)处理(3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮(31mg,0.09mmol)的丙酮(2mL)和水(1mL)溶液。将所得混合物在室温下搅拌16hr，在该时间通过LC/MS分析证实了起始原料(6.91min,MH+＝343)向产物(5.57min,MH+＝377)的充分转化。
然后加入饱和Na2SO3水溶液(10mL)，并将反应剧烈搅拌10分钟。然后将混合物在CH2Cl2(10mL)和水(10mL)之间分配，并将水性部分用CH2Cl2(3×20mL)进一步萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩以获得粗产物(32mg)。
用75％EtOAc/己烷、100％EtOAc、5％MeOH/EtOAc然后10％MeOH/EtOAc为洗脱液进行梯度硅胶柱层析得到标题化合物，其为无色固体(29mg,0.77mmol,85％)。1H NMR(CD3OD)1.69-1.81(m,1H),1.85-1.99(m,1H),2.39(s,3H),3.37-3.72(m,br,2H),3.75-3.84(m,1H),3.84-4.16(m,br,3H),7.53(s,br,1H),7.60(d,br,J＝3.8,1H)。13C NMR8.0,30.9(br),41.6(br),52.1(br),69.5,70.0,116.7(q,J＝2),120.3(q,J＝270),129.8,131.1,132.4,141.1,155.8(q,J＝40),159.4,165.3。19FNMR-64.8。LC/MS5.57min,[M+1]+377。
实施例85
[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-(7-氧杂-3-氮杂-双环[4.1.0]庚-3-基)-甲酮
用MCPBA(假定50％纯度,356mg,1.03mmol)处理(3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮(177mg,0.52mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液。将反应在室温下搅拌16hr，在该时间通过LC/MS分析证实了起始原料(6.93min,MH+＝343)向产物(6.29min,MH+＝359)的充分转化。
然后在剧烈搅拌下用5％NaOH溶液(10mL)处理反应混合物。将混合物在CH2Cl2(10mL)和水(10mL)之间分配，并用CH2Cl2(3×20mL)进一步萃取水性部分。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩以获得粗产物(192mg)。
用75％EtOAc/己烷、100％EtOAc然后10％MeOH/EtOAc为洗脱液进行梯度硅胶柱层析得到标题化合物，其为无色固体(177mg,0.49mmol,95％)。1H NMR(CDCl3)1.98-2.26(m,br,2H),2.34(s,br,3H),3.18-3.73(m,br,4H),3.82-4.30(m,br,2H),7.33(s,br,1H),7.43(s,br,1H)。13C NMR7.6,24.6(br),37.1-47.2(br),50.1,50.5,114.5(br),118.4(q,J＝271),127.8,129.2,131.2,139.5,154.9(q,J＝40),157.6,162.9。19F NMR-63.2。LC/MS6.29min,[M+1]+359。
实施例86
(±)((反)-3,4-二羟基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮
用硝酸铈(IV)铵(cat.)处理[5-(4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-(7-氧杂-3-氮杂-双环[4.1.0]庚-3-基)-甲酮(93mg,0.26mmol)的CH3CN(4mL)和H2O(2mL)溶液。将所得溶液在室温下搅拌40hr,在该时间通过LC/MS分析证实了起始原料(6.29min,MH+＝359)向产物(5.53mins,MH+＝377)的充分转化。
然后将混合物在CH2Cl2(10mL)和水(10mL)之间分配，并将水性部分用CH2Cl2(3×20mL)进一步萃取，用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩以获得粗产物。
用100％EtOAc然后5％MeOH/EtOAc作为洗脱液进行梯度硅胶柱层析得到标题化合物，其为无色固体(72mg,0.19mmol,73％)。1H NMR(CD3OD)1.48-1.63(m,br,1H),1.99-2.14(m,br,1H),2.39(s,br,3H),3.32-3.72(m,br,4H),3.87-4.19(m,br,2H),7.50(s,br,1H),7.59(s,br,1H)。13C NMR8.0,30.3-33.0(br),40.5-43.8(br),71.7,72.1(br),116.6(br),120.2(q,J＝270),129.8,131.0,132.5,140.8,155.8(q,J＝41),159.3,164.9。19F NMR-64.7。LC/MS5.53min,[M+1]+377。
实施例87
(3R,4S)-1-({5-[4-甲基-5-(三氟甲基)异噁唑-3-基]噻吩-2-基}羰基)哌啶-3,4-二醇
通过实施例2的方法B中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和(3R,4S)-3,4-哌啶二醇(CAS[135501-61-0])进行制备，颠倒添加顺序，使得固体酰氯被加入到三乙胺和(3R,4S)-3,4-哌啶二醇(2mmol)的THF/DMF(4mL/1mL)溶液中。30min之后通过加入水而使反应混合物淬灭。然后将所得固体过滤，并先后用1N HCl水溶液和水洗涤。风干该物质以获得产物，其为无色固体(304mg,81％)。1H NMR(DMSO-d6)1.53-1.60(m,1H),1.65-1.71(m,1H),2.34(d,J＝1.3,3H),3.10-4.00(br m,6H),4.70(d,J＝4.4,1H),4.81(d,J＝4.0,1H),7.54(br s,1H),7.65(d,J＝4.0,1H)。19F NMR-62.2。LC/MS5.44min,[M+1]+377。
实施例88
(3S,4R)-1-({5-[4-甲基-5-(三氟甲基)异噁唑-3-基]噻吩-2-基}羰基)哌啶-3,4-二醇
以与(3R,4S)异构体(实施例87)相同的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和(3S,4R)-3,4-哌啶二醇(CAS[868051-84-7])进行制备以获得产物，其为无色固体(303mg,81％)。LC/MS5.43min,[M+1]+377。
实施例89
(3R)-N-甲基-1-({5-[4-甲基-5-(三氟甲基)异噁唑-3-基]噻吩-2-基}羰基)哌啶-3-甲酰胺
通过实施例2的方法B中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和(3R)-N-甲基哌啶-3-甲酰胺(制备实施例31)进行制备，颠倒添加顺序，使得固体酰氯被加入到三乙胺和(3R)-N-甲基哌啶-3-甲酰胺的THF溶液中。3hr之后将反应混合物真空蒸发，并在水的辅助下过滤。然后先后用1N HCl水溶液和水洗涤所得固体。风干该物质以获得产物，其为无色固体(157mg,86％)。LC/MS6.00min,[M-H]+402。
实施例90
(3S)-N-甲基-1-({5-[4-甲基-5-(三氟甲基)异噁唑-3-基]噻吩-2-基}羰基)哌啶-3-甲酰胺
以与3R异构体(实施例89)相同的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和(3S)-N-甲基哌啶-3-甲酰胺(制备实施例32)进行制备以获得产物，其为无色固体(303mg,81％)。LC/MS5.88min,[M+1]+402。
实施例91
N-甲基-N-{[(3S)-1-({5-[4-甲基-5-(三氟甲基)异噁唑-3-基]噻吩-2-基}羰基)哌啶-3-基]甲基}胺盐酸盐
通过实施例2的方法B中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和甲基[(3R)-哌啶-3-基甲基]氨基甲酸叔丁酯(制备实施例33,298mg,1.30mmol)进行制备，颠倒添加顺序，使得固体酰氯(0.90eq)被加入到三乙胺和甲基[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯的THF溶液中。将反应搅拌4hr，然后在EtOAc(10mL)和1N HCl水溶液(10mL)之间分配。先后用另外部分的1N HCl溶液(10mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)及盐水(10mL)洗涤有机部分。然后将有机层用MgSO4干燥，过滤，并蒸发得到残余物，将其用EtOAc/己烷(40％然后60％)作为洗脱液进行硅胶层析以获得叔丁氧羰基-保护的中间体，其为黄色油状物(423mg,67％)。LC/MS7.44min,[M+1]+487。然后用氯化氢的4N1,4-二氧六环(4mL)溶液处理中间体，并搅拌24hr，然后将反应混合物真空蒸发以获得自由流动无色粉体(320mg,88％)。LC/MS4.91min,[M+1]+388。
实施例92
N-甲基-N-{[(3R)-1-({5-[4-甲基-5-(三氟甲基)异噁唑-3-基]噻吩-2-基}羰基)哌啶-3-基]甲基}胺盐酸盐
以与3S异构体(实施例91)相同的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和甲基[(3S)-哌啶-3-基甲基]氨基甲酸叔丁酯(制备实施例34,340mg,1.48mmol)进行制备以获得叔丁氧羰基-保护的中间体，其为无色油状物(547mg,76％)。LC/MS7.36min,[M+1]+487。所得产品为无色自由流动粉体(440mg,93％)。LC/MS4.82min,[M+1]+388。
实施例93
(3R)-N-甲基-1-({5-[4-甲基-5-(三氟甲基)异噁唑-3-基]噻吩-2-基}羰基)哌啶-3-胺盐酸盐
通过实施例2的方法B中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和甲基[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(制备实施例35,推定定量收率,4.48mmol)进行制备，颠倒添加顺序，使得固体酰氯(0.90eq)被加入到三乙胺和甲基[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(推定定量产率,4.48mmol)的THF溶液中。将反应搅拌4hr，真空蒸发，并在水的辅助下过滤固体。然后将风干的固体用EtOAc/己烷(75％)在短硅胶柱上进行层析以获得叔丁氧羰基-保护的中间体，其为无色固体(1.61g,76％)。LC/MS7.33min,[M+1]+474。然后用氯化氢的4N1,4-二氧六环(20mL)溶液处理中间体，并搅拌24hr，然后将反应混合物真空蒸发以获得自由流动无色粉体(1.14g,82％,在旋转蒸发时发生一些物质损失)。LC/MS4.57min,[M+1]+374。
实施例94
(3S)-N-甲基-1-({5-[4-甲基-5-(三氟甲基)异噁唑-3-基]噻吩-2-基}羰基)哌啶-3-胺盐酸盐
以与3R异构体(实施例93)相同的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和甲基[(3S)-哌啶-3-基甲基]氨基甲酸叔丁酯(制备实施例36,推定定量产率,4.48mmol)进行制备以获得叔丁氧羰基-保护的中间体，其为无色油状物(1.51g,71％)。LC/MS7.32min,[M+1]+474。所得产品为无色自由流动粉体(1.06g,81％,在旋转蒸发时发生一些物质损失)。LC/MS4.55min,[M+1]+374。
实施例95
(2-甲氧基苯基){5-[4-甲基-5-(三氟甲基)异噁唑-3-基]噻吩-2-基}甲酮
通过实施例3中所述的方法，由4-甲基-3-噻吩-2-基-5-三氟甲基-异噁唑和2-甲氧基苯甲酰氯进行制备。用EtOAc/己烷(15％然后25％)作为洗脱液对粗产物进行硅胶层析以获得产物，其为黄色油状物(100mg,54％)。1H NMR(CDCl3)2.39(d,J＝1.3,3H),3.82(s,3H),7.01-7.08(m,2H),7.27-7.54(m,4H)。13C NMR8.0,55.9,111.9,115.9(q,J＝151),120.7,128.2,129.0,129.6,132.7,135.0,136.3,147.1,155.4(q,J＝41),157.3,158.0,188.2。19F NMR-63.1。LC/MS7.50min,[M+1]+368。
实施例96
l-{5-[4-甲基-5-(三氟甲基)异噁唑-3-基]噻吩-2-基}乙酮
通过实施例3中所述的方法，由4-甲基-3-噻吩-2-基-5-三氟甲基-异噁唑和2-乙酰氧基苯甲酰氯进行制备。用EtOAc/己烷(15％然后25％)作为洗脱液对粗产物进行硅胶层析以获得产物，其为棕黄色固体(80mg,58％)。1H NMR(CDCl3)2.39(d,J＝1.3,3H),3.62(s,3H),7.57(d,J＝4.0,1H),7.74(d,J＝4.0,1H)。19F NMR-63.1。LC/MS7.82min,[M+1]+276。
实施例97
(2-羟基苯基){5-[4-甲基-5-(三氟甲基)异噁唑-3-基]噻吩-2-基}甲酮
在-78℃下用三溴化硼(100μL的1M二氯甲烷溶液,0.1mol)处理(2-甲氧基苯基){5-[4-甲基-5-(三氟甲基)异噁唑-3-基]噻吩-2-基}甲酮(实施例95,37mg,0.1mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，升温至0℃并在该温度下搅拌16h。然后用水(3mL)淬灭，并在水(10mL)和EtOAc(10mL)之间分配。将有机萃取物用盐水溶液(10mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩以获得粗产物。用EtOAc/己烷(20％)作为洗脱液对粗产物进行硅胶层析以获得产物，其为黄色固体(29mg,82％)。1HNMR(CDCl3)2.92(d,J＝1.8,3H),7.46-7.76(m,2H),8.03-8.08(m,1H),8.12(d,J＝4.0,1H),8.28(d,J＝4.0,1H),8.46(dd,J＝8.4,1.8,1H),11.50(s,1H)。19F NMR-63.1。

Claims (37)

1.通式Ie化合物： 
或其药物可接受的盐，其中： 
R1为被一个或多个Rh取代的(C1-C6)烷基； 
每一Rh独立地选自氟、溴、碘、氰基和硝基； 
A1为CR2； 
R2为H(氢)、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或任选地被一个或多个卤素取代的芳基； 
A2和A3各自独立地为O(氧)或N(氮)，其条件为当A2为O时，A3为N，并且当A2为N时，A3为O； 
Z1为N(氮)或CR5； 
Z2为N(氮)或CR5； 
Z3为N(氮)或CR5； 
Z4为N(氮)或CR5； 
每一R5独立地为H、(C1-C6)烷基、-NRiRj、-C(O)NRiRj或芳基(C1-C6)烷基； 
X为-C(＝O)-或-C(＝S)-； 
Y为-N(R4)2、-OR4、-SR4或-C(R4)3，均任选地被一个或多个Rd取代； 
每一R4独立地选自氢、-OH、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧羰基、(C3-C8)环烷基、-(CH2)n(C3-C8)环烷基、杂芳基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂环、杂环(C1-C6)烷基、杂环(C1-C6)烷酰基和NRaRb；或者当Y为-N(R4)2时，两个R4基团任选地与和它们相连的氮一起形成3-8元单环或7-12元双环环体系，每一所 述环体系任选地包含选自O(氧)、S(O)z和NRc的一个或多个另外的杂原子基团，其中每一环体系任选地被一个或多个Rd取代； 
每一Ra和Rb独立地为氢或(C1-C6)烷基，或者Ra和Rb任选地与和它们相连的氮一起形成3-8元单环或7-12元双环环体系，每一所述环体系任选地被一个或多个C1-C6烷基取代； 
每一Rc独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基磺酰基、芳基磺酰基、(C1-C6)烷基C(O)-、芳基C(O)-、羟基(C1-C6)烷基、烷氧基(C1-C6)烷基、杂环、(C1-C6)烷基OC(O)-、(C1-C6)烷基氨基羰基和芳基氨基羰基； 
每一Rd独立地为卤代、氰基、硝基、氧代、RfRgN(C1-C6)烷基、-(CH2)nNRfRg、-C(O)NRfRg、-NReC(O)Rg、芳基C(O)NRfRg、-C(O)OH、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-(CH2)nOH、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、杂环、芳基、杂环(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-NReS(O)z(C1-C6)烷基、-NReS(O)z芳基、-NReC(O)NRfRg、-NReC(O)ORf或-OC(O)NRfRg； 
每一n独立地为选自0、1和2的整数； 
每一z独立地为选自0、1和2的整数； 
每一Re独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基； 
每一Rf和Rg独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基，或者Rf和Rg任选地与和它们相连的氮一起形成3-8元单环或7-12元双环环体系，每一所述环体系任选地包含选自O(氧)、S(O)z和NRc的一个或多个另外的杂原子基团，其中每一环体系任选地被一个或多个Rq取代； 
每一Rq独立地为卤代、氰基、硝基、氧代、RiRjN(C1-C6)烷基、-(CH2)nNRiRj、-C(O)NRiRj、-NRkC(O)Rj、芳基C(O)NRiRj、-C(O)OH、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-(CH2)nOH、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、杂环、芳基、杂环(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-NReS(O)z(C1-C6)烷基、-NRkS(O)z芳基、-NRkC(O)NRiRj、-NRkC(O)ORi或-OC(O)NRiRj； 
每一Rk独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基； 
每一Ri和Rj独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基；并且 
虚线表示任选的双键，其中包含A1、A2和A3的环为芳香杂环，并且包含Z1、Z2、Z3和Z4的环为芳香环或芳香杂环。 
2.如权利要求1所述的化合物，其中Z1、Z2、Z3和Z4均为CR5。 
3.如权利要求2所述的化合物，其中Y为-N(R4)2。 
4.如权利要求2所述化合物，其具有下列通式： 
或其药物可接受的盐。 
5.如权利要求2所述的化合物，选自： 
和
或其药物可接受的盐。 
6.如权利要求2所述的化合物，其具有下列通式： 
或其药物可接受的盐。 
7.如权利要求6所述的化合物，其中Y为-N(R4)2，且X为-C(＝O)-。 
8.如权利要求7所述的化合物，其中R1为CF3，且A1为CR2。 
9.如权利要求1所述的化合物， 
其中： 
Z1、Z2、Z3和Z4均为CR5； 
Y为-N(R4)2；并且 
X为-C(＝O)-。 
10.如权利要求1所述的化合物，其中Y为-C(R4)3，且X为-C(＝O)-。 
11.如权利要求10所述的化合物，其中Z1、Z2、Z3和Z4均为CR5。 
12.如权利要求11所述的化合物，其具有下列通式： 
或其药物可接受的盐。 
13.药物组合物，包含权利要求1-12中任一权利要求所述的化合物以及药物可接受的稀释剂或载体。 
14.制备权利要求1-12中任一权利要求所述的化合物的药物可接受的盐的方法，包括： 
a)将包含一个或多个保护基团的相应化合物脱保护以得到所述化合物；以及 
b)由所述化合物形成药物可接受的盐。 
15.权利要求1-12中任一权利要求所述的化合物或权利要求13所述的组合物在制备用于在动物中治疗年龄相关性记忆缺损、轻度认知缺损、阿尔茨海默病或帕金森病的药物中的用途。 
16.如权利要求15所述的用途，52.如权利要求51所述的方法，其中所述动物患有中枢神经系统疾病。 
17.如权利要求15所述的用途，其中所述动物患有头部创伤、脑创伤或脑血管疾病。 
18.如权利要求15所述的用途，其中所述动物患有注意力缺陷障碍。 
19.如权利要求15所述的用途，其中所述动物患有情感障碍。 
20.如权利要求17所述的用途，其中所述脑血管疾病为血管性痴呆。 
21.如权利要求15所述的用途，其中所述认知缺损与抑郁症有关。 
22.权利要求1-12中任一权利要求所述的化合物或权利要求13所述的组合物在制备用于在动物中治疗精神疾病的药物中的用途。 
23.如权利要求22所述的用途，其中所述精神疾病为中枢神经系统疾病。 
24.如权利要求23所述的用途，其中所述中枢神经系统疾病为年龄相关性记忆缺损、轻度认知缺损、阿尔茨海默病或帕金森病。 
25.如权利要求22所述的用途，其中所述精神疾病与头部创伤、脑创伤或脑血管疾病有关。 
26.如权利要求22所述的用途，其中所述精神疾病为注意力缺陷障碍。 
27.如权利要求22所述的用途，其中所述精神疾病为情感障碍。 
28.如权利要求25所述的用途，其中所述脑血管疾病为血管性痴呆。 
29.如权利要求22所述的用途，其中所述精神疾病为抑郁症。 
30.权利要求1-12中任一权利要求所述的化合物或权利要求13所述的组合物在制备用于在患有精神疾病的动物中治疗记忆缺陷的药物中的用途。 
31.如权利要求30所述的用途，其中所述精神疾病为精神障碍、神经障碍或神经官能症。 
32.用于药物治疗的权利要求1-12中任一权利要求所述的化合物或权利要求13所述的组合物。 
33.权利要求1-12中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐或权利要求13所述的组合物在制备用于在动物中改善认知功能的药物中的用途。 
34.如权利要求33所述的用途，其中所述动物是健康动物。 
35.如权利要求33所述的用途，其中所述动物是老龄动物。 
36.权利要求1-12中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐或权利要求13所述的组合物在制备用于在动物中抑制MAO受体的药物中的用途。 
37.权利要求1-12中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐或权利要求43所述的组合物在制备用于在动物中治疗精神疾病的药物中的用途。 
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