CN104016942B - 噻唑啉酮类衍生物及其药物组合物与应用 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract
本发明公开了一类化学结构如通式（I）所示的5-取代亚甲基-4-噻唑啉酮类化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3的定义同说明书的定义。本发明同时也公开了包含作为活性成分I的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组成的药物组合物。所示化合物具有较好的蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP-1B）和蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP-2）的抑制活性，特别是作为治疗糖尿病和抗癌药物方面的用途。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学药物合成技术领域，具体涉及一类新的5-取代亚甲基-4-噻唑啉酮类衍生物的小分子有机化合物，其作为蛋白酪氨酸磷酸酶-1B（proteintyrosinephosphatase1B，PTP-1B）在治疗和预防糖尿病及其并发症中的医学用途，以及作为蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2（Srchomology2(SH2)domaincontainingphosphotyrosinephosphatase2，SHP-2）抑制剂在抗肿瘤方面的用途，以及含有它们的药物组合物和作为药物的用途。本发明还涉及该类化合物的制备方法。
背景技术
无论是发达国家还是发展中国家，糖尿病正以迅速发展的势头成为现代社会的流行病，严重危害公众健康。糖尿病的发病率在我国呈快速上升趋势，我国成人的发病率由1982年的1%升至1996年的3.2l%。据预测，全球糖尿病患者将从2006年的2.46亿例增至2025年的3.8亿例。另据世界卫生组织预测，至2030年，发展中国家的2型糖尿病患者数可能占全球的76%。糖尿病在全球范围内己成为继心脑血管疾病、肿瘤之后严重危害人类健康的第三大慢性病。其中Ⅱ型糖尿病的发病率占糖尿病病人的90%～95%。Ⅱ型糖尿病患者的标志是胰岛素抵抗,即胰岛素敏感性下降,常合并存在高血压、高血脂、肥胖等,无明显酮症倾向，其治疗的药物分为磺脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻啶烷二酮类、餐时血糖调节剂及胰岛素等。
蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(proteintyrosinephosphatase1B,PTP-1B)是蛋白酪氨酸磷酸酶家族的一员，在体内各组织细胞中广泛表达，PTP-1B通过与其家族中其他成员及蛋白酪氨酸激酶联合作用来调节其蛋白底物的酪氨酸磷酸化水平，是细胞信号转导机制的重要组成部分。PTP-1B与不同的底物作用可调控不同的细胞信号转导途径。现已证实的PTP-1B生理功能主要有：①与胰岛素受体(insulinreceptor,IR)、胰岛素受体底物(insulinreceptorsubstrate,IRS)等信号蛋白作用，使这些蛋白调节区的酪氨酸残基去磷酸化，阻断胰岛素信号级联反应的下传，因此在胰岛素信号中起着负调控作用。②使信号转导与转录活化因子去磷酸化，阻止瘦素信号转导。③与多种生长因子及底物相互作用，调控细胞的生长、分化。④减少大动脉平滑肌细胞的运动性。此外，PTP-1B还与催乳素信号转导、整合素信号转导和血小板凝集等关系密切。
PTP-1B在胰岛素信号传导链中起负向调节作用，阻碍细胞中糖原的合成，使血液中血糖浓度升高，最终导致糖尿病。因此，PTP-1B已经成为研制糖尿病药物的靶酶。PTP-1B特异性抑制剂有望提高胰岛素的敏感性，有效地治疗Ⅱ型糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症。
SHP-2(SH2domain-containingprotein-tyrosinephosphatase-2)分子由PTPN11基因编码，是一个在体内广泛存在的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶，既可以通过磷酸酶的催化活性来正向调控下游信号转导通路，也可以作为磷酸酶非依赖性的接头蛋白发挥正向调控作用，在特定的条件下亦可发挥负向调控作用，从而广泛参与细胞的分化、迁移等生物学功能的调控及相关的信号转导过程。PTPN11突变被认为是青少年粒单细胞白血病(juvenilemyelomonocyticleukemia，JMML)的高危因素，同时，因其在不同类型白血病中均存在着SHP-2的异常活化和突变而被认为是白血病的原癌基因；在前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌和神经胶质瘤中，SHP-2也被报道呈过度活化状态；在肺癌中SHP-2作为癌基因通过调控多种机制促进肿瘤的发生、发展。在肝癌发生过程中，SHP-2却在特定环境的影响下发挥抑癌基因的作用。总之，作为重要的节点分子，SHP-2在肿瘤发生、发展的过程中发挥着重要的调控作用，是潜在的癌症治疗靶点。
本发明通过对5-芳亚甲基-2，4-噻唑烷二酮类PTP-1B抑制剂（Rosaria，BioorganicMedicinalChemistry,2007,15,5137）进行结构改造，得到一系列5-取代亚甲基-4-噻唑啉酮类化合物，并且测定了对PTP-1B和SHP-2的抑制活性。目前尚未见以5-取代亚甲基-4-噻唑啉酮为母核的PTP-1B和SHP-2抑制剂的报道，该类抑制剂具有很好的创新性。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一类具有通式I结构的5-取代亚甲基-4-噻唑啉酮衍生物及其药学上可接受的盐。
本发明的第二个目的在于提供制备具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法。
本发明的第三个目的在于提供含有通式I的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，以其一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物作为PTP-1B和SHP-2抑制剂在降糖和抗癌方面的应用。
为实现上述目的，本发明公开了如下的技术内容：
具有通式I结构化合物或其医学上可接受的盐：
其中：n=0或1
当n=0时
R1选自一至五个C2-C3酯基、C3-C5酯基烷氧基、C3-C5酯基烷基、C2-C4羧基烷氧基、C2-C4羧基烷基；
R2选自苯基、C3-C7环烃基，其中苯基是未取代或被一至五个卤素、C1-4烷基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基取代；
R3选自苯基或含O-、S-、N-的5元或6元芳杂环，苯基或含O-、S-、N-的5元或6元芳杂环是未取代或被一至四个卤素、甲氧基、羟基、C1-4烷基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、OR4取代；
R4选自苄基或取代苄基，取代基选自一至五个卤素、甲基、甲氧基、硝基；
上述定义的R1选自的C2-C3酯基结构包括-COOCH3、-COOC2H5、-OCOCH3、-OCOC2H5；C3-C5酯基烷氧基结构包括-OCH2COOCH3、-OCH2COOC2H5、-OCH2CH2COOCH3、-OCH2CH2COOC2H5；
C3-C5酯基烷基结构包括-CH2COOCH3、-CH2COOC2H5、-CH2CH2COOCH3、-CH2CH2COOC2H5；
C2-C4羧基烷氧基结构包括-OCH2COOH、-OCH2CH2COOH、-OCH2CH2CH2COOH；C2-C4羧基烷基结构包括-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2COOH。
当n=1时
R1选自一至五个羧基、C2-C3酯基、氨基、羟基、C2-C4羧基烷氧基、C3-C5酯基烷氧基、C2-C4羧基烷基、C3-C5酯基烷基、巯基、羟甲基；
R2选自苯基、C3-C7环烃基，其中苯基是未取代或被一至五个卤素、甲氧基、C1-4烷基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基取代；
R3选自苯基或含O-、S-、N-的5元或6元芳杂环，苯基或含O-、S-、N-的5元或6元芳杂环是未取代或被一至四个卤素、甲氧基、羟基、C1-4烷基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、OR4取代；
R4选自苄基或取代苄基，取代基选自一至五个卤素、甲基、甲氧基、硝基；
上述定义的R1选自一至五个C2-C3酯基结构包括-COOCH3、-COOC2H5、-OCOCH3、-OCOC2H5；
C2-C4羧基烷氧基结构包括-OCH2COOH、-OCH2CH2COOH、-OCH2CH2CH2COOH；C3-C5酯基烷氧基结构包括-OCH2COOCH3、-OCH2COOC2H5、-OCH2CH2COOCH3、-OCH2CH2COOC2H5；
C2-C4羧基烷基结构包括-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2COOH；
C3-C5酯基烷基结构包括-CH2COOCH3、-CH2COOC2H5、-CH2CH2COOCH3、-CH2CH2COOC2H5。
本发明提供的化合物或其医学上可接受的盐具有通式I结构包括但并不显于下列化合物：
I-1：5-苯基亚甲基-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮；
I-2：5-(2-氟苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮；
I-3：5-(4-氟苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮；
I-4：5-(2-氯苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮；
I-5：5-(3-氯苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮；
I-6：5-(4-氯苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮；
I-7：5-(3-甲基苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮；
I-8：5-(4-甲基苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮；
I-9：5-(3-甲氧基苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮；
I-10：5-(4-苄氧基苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮；
I-11：5-苯基亚甲基-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)-4-噻唑啉酮；
I-12：5-(2-氟苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)-4-噻唑啉酮；
I-13：5-(4-氟苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)-4-噻唑啉酮；
I-14：5-(2-氯苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)-4-噻唑啉酮；
I-15：5-(3-氯苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)-4-噻唑啉酮；
I-16：5-(4-氯苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)-4-噻唑啉酮；
I-17：5-(3-甲基苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)-4-噻唑啉酮；
I-18：5-(3-甲氧基苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)-4-噻唑啉酮；
I-19：5-(4-甲基苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)-4-噻唑啉酮；
I-20：5-(3-苄氧基苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)-4-噻唑啉酮；
I-21：5-(4-苄氧基苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)-4-噻唑啉酮；
I-22：5-(3-氯苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)-4-噻唑啉酮盐酸盐；
I-23：5-(4-甲基苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)-4-噻唑啉酮盐酸盐。
本发明所述通式Ⅰ化合物，其中药学上可接受的盐系指通式Ⅰ化合物与酸成盐，包括无机酸和有机酸；与碱成盐，碱为碱金属的氢氧化物。例如与氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，碳酸钠等碱性化合物所形成的药学上可接受的盐，如相应的钠盐，钾盐或钙盐等等；与适宜有机碱，如甲胺、三乙胺、葡甲胺、碱性氨基酸等生成的药学上可接受的盐；以及与各种无机酸，例如，盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，例如，甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、氨基酸等等所生成的药学上可接受的盐。
本发明提供的所述通式I化合物通过以下步骤合成：
以式（Ⅱ）、式（Ⅲ）和巯基乙酸为起始原料，以N,N'-二环己基碳化二亚胺为脱水试剂，室温下一锅反应制备得4-噻唑烷酮中间体，然后在醇钠和醇溶液中，和式（Ⅳ）反应，制备得通式I化合物；
其中：n=0或1
当n=0时
R1选自一至五个C2-C3酯基、C3-C5酯基烷氧基、C3-C5酯基烷基、C2-C4羧基烷氧基、C2-C4羧基烷基；
R2选自苯基、C3-C7环烃基，其中苯基是未取代或被一至五个卤素、C1-4烷基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基取代；
R3选自苯基或含O-、S-、N-的5元或6元芳杂环，苯基或含O-、S-、N-的5元或6元芳杂环是未取代或被一至四个卤素、甲氧基、羟基、C1-4烷基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、OR4取代；
R4选自苄基或取代苄基，取代基选自一至五个卤素、甲基、甲氧基、硝基；
上述定义的R1选自的C2-C3酯基结构包括-COOCH3、-COOC2H5、-OCOCH3、-OCOC2H5；
C3-C5酯基烷氧基结构包括-OCH2COOCH3、-OCH2COOC2H5、-OCH2CH2COOCH3、-OCH2CH2COOC2H5；
C3-C5酯基烷基结构包括-CH2COOCH3、-CH2COOC2H5、-CH2CH2COOCH3、-CH2CH2COOC2H5；C2-C4羧基烷氧基结构包括-OCH2COOH、-OCH2CH2COOH、-OCH2CH2CH2COOH；
C2-C4羧基烷基结构包括-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2COOH。
当n=1时
R1选自一至五个羧基、C2-C3酯基、氨基、羟基、C2-C4羧基烷氧基、C3-C5酯基烷氧基、C2-C4羧基烷基、C3-C5酯基烷基、巯基、羟甲基；
R2选自苯基、C3-C7环烃基，其中苯基是未取代或被一至五个卤素、甲氧基、C1-4烷基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基取代；
R3选自苯基或含O-、S-、N-的5元或6元芳杂环，苯基或含O-、S-、N-的5元或6元芳杂环是未取代或被一至四个卤素、甲氧基、羟基、C1-4烷基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、OR4取代；
R4选自苄基或取代苄基，取代基选自一至五个卤素、甲基、甲氧基、硝基；
上述定义的R1选自一至五个C2-C3酯基结构包括-COOCH3、-COOC2H5、-OCOCH3、-OCOC2H5；
C2-C4羧基烷氧基结构包括-OCH2COOH、-OCH2CH2COOH、-OCH2CH2CH2COOH；C3-C5酯基烷氧基结构包括-OCH2COOCH3、-OCH2COOC2H5、-OCH2CH2COOCH3、-OCH2CH2COOC2H5；
C2-C4羧基烷基结构包括-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2COOH；
C3-C5酯基烷基结构包括-CH2COOCH3、-CH2COOC2H5、-CH2CH2COOCH3、-CH2CH2COOC2H5。
本发明提供通式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于所用的醇钠和醇溶液优选乙醇钠和乙醇溶液(0.1mol/L)、甲醇钠和甲醇溶液(0.1mol/L)。
本发明提供通式Ⅰ化合物的制备方法，工艺流程为：
其中，各取代基团的定义同上文所述。
本发明所述通式I噻唑啉酮类化合物可以作为蛋白酪氨酸磷酸酶-1B（proteintyrosinephosphatase1B，PTP-1B）在治疗和预防糖尿病及其并发症中的医学用途，以及作为蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2（Srchomology2(SH2)domaincontainingphosphotyrosinephosphatase2，SHP-2）抑制剂在抗肿瘤方面的用途，以及含有它们的药物组合物和作为药物的用途，可以作为制备降糖药和抗癌药物有效成分。
本发明提供一种药物组合物，其特征在于它包含作为活性成分的通式I噻唑啉酮类化合物或其药学上可接受的盐至少一种以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明化合物的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5％～90％（重量）。另一优选的范围为0.5%-70%。
附图说明：
图1为-取代亚甲基-4-噻唑啉酮类衍生物结构式。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。本发明的化合物经薄层色谱（TLC），熔点（m.p）进行检测，并经核磁共振氢谱（1HNMR）确证其结构，随后可以采用核磁共振碳谱（13CNMR）等更进一步确证其结构；其中氨甲基苯甲酸、对氨基苯甲酸乙酯、苄氯、苯甲醛、取代苯甲醛、巯基乙酸、DCC（二环己基碳二亚胺）等原料均有市售。
实施例1氨甲基苯甲酸乙酯的制备
在250mL三口圆底烧瓶中，加入7.5g（50mmol）对氨甲基苯甲酸，加入100mL无水乙醇。在冰浴下，缓慢加入二氯亚砜20.8g（175mmol），滴加完毕后，常温搅拌30min后，加热回流4h。加热停止后，减压脱去乙醇得到白色固体。用150mL乙酸乙酯溶解固体，在冰浴下，缓慢加入35%NaOH水溶液至pH为7至8。静置分层，除去水层，有机层用饱和食盐水洗涤三次，每次30mL。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色固体产物，产率90%。
实施例22-苯基-3-(4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮的制备
将8.26g（50mmol）的对氨基苯甲酸乙酯（实施例1中制备）溶于300mLTHF后，加入10.61g（100mmol）苯甲醛，冰浴下逐滴加入7.00mL（100mmol）巯基乙酸，再分批加入12.40g（60mmol）DCC。在常温下反应3h。停止反应后，滤除反应体系中的白色固体（DCU，为DCC和水反应后的产物）。然后减压蒸馏除去体系中的THF得到白色固体，用300mL乙酸乙酯溶解该固体后，再依次用5%柠檬酸水溶液，蒸馏水，5%碳酸氢钠水溶液以及饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩得白色固体。最后再用无水乙醇进行重结晶。产率90%，白色固体，熔点：149.2-151.0℃。
1H-NMR（DMSO-d 6 ，400MHz）：7.869（2H，d，J=8Hz，Ar-H）；7.287-7.371（5H，m，Ar-H）；7.206（2H，d，J=8.0Hz，Ar-H）；5.593（1H，s，CH）；4.833（1H，d，J=15.6Hz，Ar-CH2）；4.295（2H，q，J=7.2Hz，OCH2）；3.967（1H，d，J=15.6Hz，Ar-CH2）；3.780（2H，q，J=7.2Hz，CH2）；1.300（3H，t，J=7.2Hz，CH3）。MS（m/z）：342.3（M+1）；364.2（M+Na）；705.1（2M+Na）
实施例3对苄氧基苯甲醛
将5.16g（33mmol）对羟基苯甲醛溶到75mLDMF中，然后加入无水碳酸钾。用恒压滴液漏斗逐滴加入3.66g（30mmol）的氯化苄。完毕后，控温55℃加热3小时。反应结束后，加入体积4倍于DMF的水与反应液混合，然后用400mL乙酸乙酯萃取水-DMF混合溶液中的有机物，萃取三次。完毕后合并有机层并加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到淡黄色油状物，色谱柱层析分离，洗脱剂比例为4：1（石油醚：乙酸乙酯），得白色固体，产率90%。
实施例4间苄氧基苯甲醛
实验操作与对苄氧基苯甲醛的的制备相同，间苄氧基苯甲醛为白色固体，产率85%。
实施例55-苯基亚甲基-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮(I-1)
将0.28g（4mmol）的金属钠切成小钠粒加入到20mL绝对无水乙醇中，反应生成乙醇钠。将4.1g（4mmol）的2-苯基-3-(4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉（实施例2中制备）分批加入30mL绝对无水乙醇中，加入4mmol的苯甲醛，再逐滴加入乙醇钠的醇溶液，继续加热回流30min。停止反应后，减压除去溶剂的粗品，柱层析。洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=5：1。黄色固体，产率90%，熔点：124-125℃。
1H-NMR（CDCl--3，400MHz）：δ7.246-7.902（14H，m，Ar-H）；6.003（1H，s，CH）；5.044（1H，d，J=15.6Hz，Ar-CH2）；4.306（2H，q，J=7.2Hz，OCH2）；4.014（1H，d，J=15.6Hz，Ar-CH2）；1.308（3H，t，J=7.2Hz，CH3）。MS（m/z）：430.3（M+1）；452.2（M+Na）。
实施例65-(2-氟苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮(I-2)
参照实施例5的操作，区别在于用2-氟苯甲醛替代苯甲醛。淡黄色固体，熔点：135-137℃。
1H-NMR（DMSO-d 6 ，400MHz）：δ7.239-7.891（13H，m，Ar-H）；7.870（1H，s，=CH）；6.028（1H，s，CH）；5.030(1H，d，J=15.6Hz，Ar-CH2)；4.297（2H，q，J=7.2Hz，OCH2）；4.025（1H，d，J=15.6Hz，Ar-CH2）；1.299（3H，t，J=7.2Hz，CH3）。MS（m/z）：448.5（M+1）；470.4（M+Na）。
实施例75-(2-氯苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮（I-4）
参照实施例5的操作，区别在于用2-氯苯甲醛替代苯甲醛。淡黄色固体，熔点：150-152℃。
1H-NMR（CDCl--3，400MHz）：δ7.213-8.021（13H，m，Ar-H）；7.620（1H，s，=CH）；5.557（1H，s，CH）；5.378（1H，d，J=14.8Hz，Ar-CH2）；4.403（2H，q，J=6.8Hz，OCH2）；3.813（1H，d，J=14.8Hz，Ar-CH2）；1.416（3H，t，J=7.2Hz，CH3）。MS（m/z）：464.4（M+1）；486.3（M+Na）。
实施例85-(3-氯苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮（I-5）
参照实施例5的操作，区别在于用3-氯苯甲醛替代苯甲醛。淡黄色固体，熔点：151-152℃。
1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ7.234-7.890（13H，m，Ar-H）；7.597（1H，s，=CH）；6.022（1H，s，CH）；5.028（1H，d，J=15.6Hz，Ar-CH2）；4.297（2H，q，J=7.2Hz，OCH2）；4.019（1H，d，J=15.6Hz,Ar-CH2）；1.297（3H，t，J=6.8Hz，CH3）。MS（m/z）：464.3（M+1）；486.3（M+Na）。
实施例95-(4-氯苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮(I-6)
参照实施例5的操作，区别在于用4-氯苯甲醛替代苯甲醛。黄色固体，熔点：175-177℃。
1H-NMR（DMSO-d 6 ，400MHz）：δ7.230-7.888（13H，m，Ar-H）；7.573（1H，s，=CH）；6.008（1H，s，CH）；5.030（1H，d，J=15.6Hz，Ar-CH2）；4.294（2H，q，J=7.2Hz，OCH2）；4.009（1H，d，J=15.6Hz，Ar-CH2）；1.296（3H，t，J=7.2Hz，CH3）。MS（m/z）：464.4（M+1）；486.3（M+Na）。
实施例105-(3-甲基苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮(I-7)
参照实施例5的操作，区别在于用3-甲基苯甲醛替代苯甲醛。白色固体，熔点：171-172℃。
1H-NMR（DMSO-d 6 ，400MHz）：δ7.154-7.892（13H，m，Ar-H）；7.481（1H，s，=CH）5.979（1H，s，CH）；5.031（1H，d，J=15.6Hz，Ar-CH2）；4.296（2H，q，J=7.2Hz，OCH2）；4.003（1H，d，J=15.6Hz，Ar-CH2）；2.320（3H，s，Ar-CH3）；1.298（3H，t，J=6.8Hz，CH3）8。MS（m/z）：444.5（M+1）；466.3（M+Na）。
实施例115-(4-甲基苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮(I-8)
参照实施例5的操作，区别在于用4-甲基苯甲醛替代苯甲醛。淡黄色固体，熔点：142-144℃。
1H-NMR（CDCl--3，400MHz）：δ7.219-8.019（13H，m，Ar-H）；7.658（1H，s，=CH）；5.544（1H，s，CH）；5.379（1H，d，J=14.8Hz，Ar-CH2）；4.402（2H，q，J=7.2Hz，OCH2）；3.804（1H，d，J=14.8Hz，Ar-CH2）；2.382（3H，s，Ar-CH3）；1.416（3H，t，J=7.2Hz，CH3）9。MS（m/z）：444.3（M+1）；466.3（M+Na）。
实施例125-(3-甲氧基苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮(I-9)
参照实施例5的操作，区别在于用3-甲氧基苯甲醛替代苯甲醛。淡黄色固体，熔点：135-136℃。
1H-NMR（DMSO-d 6 ，400MHz）：δ6.915-7.892（13H，m，Ar-H）；7.507（1H，s，=CH）；5.987（1H，s，CH）；5.031（1H，d，J=15.6Hz，Ar-CH2）；4.298（2H，q，J=6.8Hz，OCH2）；4.004（1H，d，J=15.6Hz，Ar-CH2）；3.764（3H，s，OCH3）；1.300（3H，t，J=7.2Hz，CH3）。MS（m/z）：460.3（M+1）；482.3（M+Na）。
实施例135-(4-苄氧基苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮(I-10)
参照实施例5的操作，区别在于用4-苄氧基苯甲醛替代苯甲醛。白色固体，熔点：176-177℃。
1H-NMR（DMSO-d 6 ，400MHz）：δ7.091-7.889（19H，m，Ar-H）；5.957(1H，s，CH)；5.137（2H，s，Ar-CH2-O）；5.025（1H，d，J=15.6Hz，Ar-CH2）；4.295（2H，q，J=7.2Hz，OCH2）；3.979（1H，d，J=15.6Hz，Ar-CH2）；1.297（3H，t，J=6.8Hz，CH3）。MS（m/z）：536.2（M+1）；558.2（M+Na）。
实施例142-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)-4-噻唑啉酮
将8.26g（50mmol）的对氨基苯甲酸乙酯溶于300mLTHF后，加入10.61g（100mmol）苯甲醛。冰浴下逐滴加入7.00mL（100mmol）巯基乙酸，分批加入12.40g（60mmol）DCC。在常温下搅拌反应3小时。停止反应后，滤除反应体系中的白色固体（DCU）。减压蒸馏除去体系中的THF得到黄色油状物，用350mL乙酸乙酯稀释该油状物后，再依次用5%柠檬酸水溶液，蒸馏水，5%碳酸氢钠水溶液以及饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到淡黄色油状物。最后用乙酸乙酯、石油醚混合液（体积比石油醚：乙酸乙酯=2.5：1）进行重结晶，静置后得析出白色晶体。产率80%，熔点：123.9-124.0℃。
1H-NMR（DMSO-d 6 ，400MHz）：δ7.830-7.857（2H，m，Ar-H）；7.486-7.508（2H，q，J=8.8Hz,Ar-H，）；7.359-7.380（2H，t，J=8.4Hz,Ar-H，）；7.190-7.250（3H，m，Ar-H）；6.631（1H，s，CH）；4.241（2H，q，J=7.2Hz，CH2）；3.890-4.060（2H，m，CH2）；1.257（3H.，t，J=7.2Hz，CH3）。MS（m/z）：328.2（M+1）；350.2（M+Na）；677.1（2M+Na）。
实施例155-苯基亚甲基-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)-4-噻唑啉酮（I-11）
将0.28g（4mmol）的金属钠切成小钠粒加入到20mL绝对无水乙醇中，形成乙醇钠的醇溶液。将4.1g（4mmol）的2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)-4-噻唑啉酮（实施例14中制备）逐渐加入30mL绝对无水乙醇中，加入4mol的的苯甲醛，再逐滴加入乙醇钠的醇溶液，继续加热回流30min。停止反应后，在0℃以下静置，析出固体，过滤除去溶剂。将此固体用无水乙醇进行重结晶得黄色固体，产率40%，熔点：124-125℃。
1H-NMR（CDCl--3，400MHz）：δ7.246-7.902（14H，m，Ar-H）；6.003（1H，s，CH）；5.044（1H，d，J=15.6Hz，Ar-CH2）；4.306（2H，q，J=7.2Hz，OCH2）；4.014（1H，d，J=15.6Hz，Ar-CH2）；1.308（3H，t，J=7.2Hz，CH3）。MS（m/z）：430.3（M+1）；452.2（M+Na）。
实施例165-(2-氟苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)-4-噻唑啉酮（I-12）
参照实施例15的操作，区别在于用2-氟苯甲醛替代苯甲醛。淡黄色固体，熔点：155-156℃。
1H-NMR（DMSO-d 6 ，400MHz）：δ7.239-7.912（14H，m，Ar-H）；7.048（1H，s，CH），4.256（2H，q，J=7.2Hz，OCH2），1.267（3H，t，J=7.2Hz，CH3）。MS（m/z）：434.2（M+1）；456.1（M+Na）。
实施例175-(4-氟苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)-4-噻唑啉酮(I-13)
参照实施例15的操作，区别在于用4-氟苯甲醛替代苯甲醛。淡黄色固体，熔点：190-192℃。
1H-NMR（DMSO-d 6 ，400MHz）：δ7.220-7.909（13H，m，Ar-H）；7.603（1H，s，=CH）；7.029（1H，s，CH）；4.273（2H，q，J=7.2Hz，OCH2）；1.268（3H，t，J=7.2Hz，CH3）。MS（m/z）：456.3（M+Na）。
实施例185-(2-氯苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)-4-噻唑啉酮(I-14)
参照实施例15的操作，区别在于用2-氯苯甲醛替代苯甲醛。白色固体，熔点：161-162℃。
1H-NMR（DMSO-d 6 ，400MHz）：δ7.242-7.915（13H，m，Ar-H）；7.823（1H，s，=CH）；7.042（1H，s，CH）；4.257（2H，q，J=6.8Hz，OCH2）；1.273（3H，t，J=7.2Hz，CH3）。MS（m/z）：472.4（M+Na）。
实施例195-(3-氯苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)-4-噻唑啉酮(I-15)
参照实施例15的操作，区别在于用3-氯苯甲醛替代苯甲醛。白色固体，熔点：171-172℃。
1H-NMR（DMSO-d 6 ，400MHz）：δ7.226-7.914（13H，m，Ar-H）；7.633（1H，s，=CH）；7.042（1H，s，CH）；4.260（2H，q，J=7.2Hz，OCH2）；1.271（3H，t，J=7.2Hz，CH3）。MS（m/z）：472.5（M+Na）。
实施例205-(4-氯苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)-4-噻唑啉酮(I-16)
参照实施例15的操作，区别在于用4-氯苯甲醛替代苯甲醛。白色固体，熔点：210-211℃。
1H-NMR（DMSO-d 6 ，400MHz）：δ7.241-7.911（13H，m，Ar-H）；7.611（1H，s，=CH）；7.038（1H，s，CH）；4.259（2H，q，J=7.2Hz，OCH2）；1.270（3H，t，J=7.2Hz，CH3）。MS（m/z）：472.4（M+Na）。
实施例215-(3-甲基苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)-4-噻唑啉酮(I-17)
参照实施例15的操作，区别在于用3-甲基苯甲醛替代苯甲醛。白色固体，熔点：173-174℃。
1H-NMR（DMSO-d 6 ，400MHz）：δ7.190-7.909（13H，m，Ar-H）；7.547（1H，s，=CH）；7.022（1H，s，CH）；4.259（2H，q，J=7.2Hz，OCH2）；1.270（3H，t，J=7.2Hz，CH3）。MS（m/z）：428.3（M-1）；452.2（M+Na）。
实施例225-(3-甲氧基苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)-4-噻唑啉酮(I-18)
参照实施例15的操作，区别在于用3-甲氧基苯甲醛替代苯甲醛。白色固体，熔点：163-165℃。
H-NMR（DMSO-d 6 ，400MHz）：δ7.129-7.910（13H，m，Ar-H）；7.571（1H，s，=CH）；7.019（1H，s，CH）；4.259（2H，q，J=7.2Hz，OCH2）；3.779（3H，s，Ar-OCH3）；1.270（3H，t，J=7.2Hz，CH3）。MS（m/z）：444.3（M-1）；468.2（M+Na）。
实施例235-(4-甲基苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)-4-噻唑啉酮(I-19)
参照实施例15的操作，区别在于用4-甲基苯甲醛替代苯甲醛。淡黄色固体，熔点：172-174℃。
1H-NMR（DMSO-d 6 ，400MHz）：δ7.251-7.923（13H，m，Ar-H）；7.573（1H，s，=CH）；7.037（1H，s，CH）；4.272（2H，q，J=7.2Hz，OCH2）；2.342（3H，s，Ar-CH3）；1.284（3H，t，J=7.2Hz，CH3）。MS（m/z）：452.3（M+Na）。
实施例245-(3-苄氧基苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)-4-噻唑啉酮(I-20)
参照实施例15的操作，区别在于用3-苄氧基苯甲醛替代苯甲醛。白色固体，熔点：165-160℃。
1H-NMR（DMSO-d 6 ，400MHz）：δ6.918-7.968（18H，m，Ar-H）；7.637（1H，s，=CH）；6.340（1H，s，CH）；5.074（2H，s，Ar-CH2-O）；4.310（2H，q，J=7.2Hz，OCH2）；1.332（3H，t，J=7.2Hz，CH3）。MS（m/z）：544.2（M+Na）。
实施例255-(4-苄氧基苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)-4-噻唑啉酮(I-21)
参照实施例15的操作，区别在于用4-苄氧基苯甲醛替代苯甲醛。灰白色固体，熔点：172-173℃。
1H-NMR（DMSO-d 6 ，400MHz）：δ7.113-7.903（18H，m，Ar-H）；7.517（1H，s，=CH）；7.008（1H，s，CH）；5.153（2H，s，Ar-CH2-O）；4.258（2H，q，J=7.2Hz，OCH2）；1.269（3H，t，J=7.2Hz，CH3）。MS（m/z）：544.4（M+Na）。
表1化合物结构及理化数据
实施例26
5-25化合物的抑酶活性的测定：
1、材料和方法
重组人PTP-1B,SHP-2,LARorTCPTP在Ecoli中表达，经Ni-NTA亲和层析柱纯化获得纯酶。将梯度稀释的化合物加入到96孔板，并分别加入每孔50μl含0.05μg的PTPlB、SHP2,LAR或TCPTP酶蛋白的50mM，pH6.0的柠檬酸缓冲液【含有0.1M氯化钠，1mMEDTA，和1mM二巯基乙醇(DTT)】，室温下孵育15分钟后，加入50μl含2mM对硝基苯磷酸二钠(pNPP)反应底物的的缓冲液。37℃保温30min，加0.2mol/LNaOH终止反应，用酶标仪测定405nm下的光吸收变化。其中PTP-lB和SHP-2及其底物购自Sigma-Aldrich公司。
2、测试结果
表2：实施例5-25化合物对蛋白酪氨酸磷酸酶的抑制活性IC50（μg/mL）
从表2的测试结果分析，实施例5-25化合物具有抑制PTP-1B酶的活性，其中化合物I-20具有抑制SHP-2酶的活性。因此这一类新的5-取代亚甲基-4-噻唑啉酮类衍生物的小分子有机化合物，具有作为蛋白酪氨酸磷酸酶-1B（proteintyrosinephosphatase1B，PTP-1B）在治疗和预防糖尿病及其并发症中的医学用途，以及作为蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2（Srchomology2(SH2)domaincontainingphosphotyrosinephosphatase2，SHP-2）抑制剂在抗癌方面的用途，以及含有它们的药物组合物和作为药物的用途，具有很好的药用前景。尤其下列化合物，具有非常好的抑制活性：
I-1：5-苯基亚甲基-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮；
I-2：5-(2-氟苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮；
I-5：5-(3-氯苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮；
I-7：5-(3-甲基苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮；
I-8：5-(4-甲基苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮；
I-10：5-(4-苄氧基苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮；
I-20：5-(3-苄氧基苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)-4-噻唑啉酮。
实施例27
本发明化合物I-5（实施例8）的动物活性通过以下方式测定：
试验动物：
昆明种小鼠，雌雄兼用，(24±2)g，由军事医学科学院实验动物中心提供，许可证号SCXK2(军)20022001。实验前在实验室适应饲养1周，室温(22±2)℃，相对湿度65%～70%。日光照12h，自由饮食、摄水。
药品、试剂与仪器：
顺式和反式委陵菜黄酮，自制，高效液相色谱法测定其质量分数分别为9417%、9814%(峰面积归一化法)，四氧嘧啶(Sigma公司)，盐酸二甲双胍片(天津太平洋制药公司，批号061104)。甘油三酯(TG)试剂盒、总胆固醇(TC)试剂盒(中生北控生物科技有限公司)。血糖仪(美国强生ONETOUCHUltra)，低速自动平衡离心机(河北省安新县离心机厂)，UV—240紫外分光光度计(日本岛津)。
方法：
动物禁食(不禁水)约12h后，新配制的四氧嘧啶溶液70mg/kg，60h后再禁食(不禁水)12h，剪尾尖取血，用血糖仪测血糖值，血糖值大于14.0mmol/L的小鼠为实验性糖尿病模型。实验动物共分为9组，其中糖尿病模型小鼠，按血糖值分层随机分成7组，分别为模型组给予蒸馏水(10mL/kg)、阳性（盐酸二甲双胍，125mg/kg）和各给药组。各组连续给药15d。末次给药前禁食不禁水，12h后，剪尾尖取血，血糖仪测血糖值。
表3各组给药前后小鼠体质量和空腹血糖比较
结果表明：本发明化合物I-5（实施例8）具有一定的降血糖活性。
制剂可以采用本发明中的任意一个化合物作为活性成分，典型的例子如下：
实施例1
每片含100mg活性成分的片剂制备：
mg/片
I-5100
乳糖50
微晶纤维素80
淀粉50
羟甲纤维素40
硬脂酸镁5
将活性成分，乳糖、淀粉、微晶纤维素过100目筛，并充分混匀，将2%羟甲纤维素水溶液加入到上述混合粉末中混合，过20目筛制软材，制得湿颗粒于45-55℃干燥，将羧甲淀粉钠、硬脂酸镁加入到上述的干燥颗粒中压片。
实施例2
每囊含100mg活性成分的胶囊的制备如下：
用量/囊重量浓度(%)
I-19100mg30.0
聚氧乙烯脱水山梨0.05mg0.02
糖醇单油酸酯
淀粉250mg69.98
总计350.05mg100.00。
Claims (6)
1.化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物为：
I-1：5-苯基亚甲基-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮；
I-2：5-(2-氟苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮；
I-5：5-(3-氯苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮；
I-7：5-(3-甲基苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮；
I-8：5-(4-甲基苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮；
I-10：5-(4-苄氧基苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮；
I-11：5-苯基亚甲基-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)-4-噻唑啉酮；
I-12：5-(2-氟苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)-4-噻唑啉酮；
I-13：5-(4-氟苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)-4-噻唑啉酮；
I-14：5-(2-氯苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)-4-噻唑啉酮；
I-15：5-(3-氯苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)-4-噻唑啉酮；
I-16：5-(4-氯苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)-4-噻唑啉酮；
I-17：5-(3-甲基苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)-4-噻唑啉酮；
I-18：5-(3-甲氧基苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)-4-噻唑啉酮；
I-19：5-(4-甲基苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)-4-噻唑啉酮；
I-20：5-(3-苄氧基苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)-4-噻唑啉酮。
2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于以式（Ⅱ）、式(III)和巯基乙酸为起始原料，以N,N'-二环己基碳化二亚胺为脱水试剂，室温下一锅反应制备得4-噻唑烷酮中间体，然后在醇钠和醇溶液中，和式（Ⅳ）反应，制备得权利要求1所述化合物；
其中：
当n=0时，
R1为4-乙氧基羰基；
R2为苯基；
R3选自苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲基苯基、3-苄氧基苯基；
当n=1时，
R1为4-乙氧基羰基；
R2为苯基；
R3选自苯基、2-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-苄氧基苯基。
3.权利要求2所述制备方法，其特征在于所用的醇钠和醇溶液选自乙醇钠和乙醇溶液、甲醇钠和甲醇溶液。
4.一种药物组合物，其特征在于它包含至少一种作为活性成分的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
5.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗糖尿病药物中的应用。
6.5-(3-苄氧基苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)-4-噻唑啉酮或其药学上可接受的盐在制备抗癌药物中的应用。
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