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CN102724975A - IRE-1α抑制剂 - Google Patents

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CN102724975A
CN102724975A CN2010800541322A CN201080054132A CN102724975A CN 102724975 A CN102724975 A CN 102724975A CN 2010800541322 A CN2010800541322 A CN 2010800541322A CN 201080054132 A CN201080054132 A CN 201080054132A CN 102724975 A CN102724975 A CN 102724975A
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hydroxyalkyl
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    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
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Abstract

发明提供体外直接抑制IRE-1α活性的化合物，前体药物和其药学上可接受的盐。所述化合物和前体药物用于治疗未折叠蛋白反应相关疾病，并能作为单独试剂使用或用于联合治疗。

Description

IRE-1α抑制剂
本申请要求与2009年11月3日提交的序列号61/257,696的权益，并通过引用将其纳入。
技术领域
发明涉及IRE-1α抑制剂和其治疗应用。
发明背景
细胞内质网的蛋白质折叠压力启动称为未折叠蛋白反应或UPR的信号转导级联反应。一个关键酶肌醇需要酶1(IRE-1α)通过提高分子伴侣活性来减轻蛋白质折叠压力，并因此保护细胞免于压力导致的细胞凋亡。IRE-1α抑制剂对于治疗至少B细胞自体免疫疾病，某些肿瘤和一些病毒感染有用。
附图说明
图1A是实施例29所述实验的示意图。
图1B和图1C是在4％琼脂糖凝胶上分离RT-PCR产物的反向图，显示复合物12-4(CN-4)在肝脏(图1B)和肾脏(图1C)中对XBP-1剪接的剂量依赖性抑制。见实施例29。
发明详述
发明提供IRE-1α抑制化合物，前体药物和其药学上可接受的盐。发明也提供药物组合物和IRE-1α抑制化合物，前体药物和其药学上可接受盐的使用方法来治疗未折叠蛋白反应相关疾病。可治疗的患者包括B细胞自体免疫疾病，某些肿瘤和一些病毒感染。
IRE-1α抑制化合物
本发明的IRE-1α抑制化合物直接抑制IRE-1α。复合物被认为通过抑制酶RNAse活性起作用。发明具体实施方式中，所述活性用IRE-1α体外10-100％切割人体小XBP-1mRNA茎-环底物5′-CAGUCCGCAGGACUG-3′(SEQ ID NO：1)来测定。其他底物也能用来检测切割。见美国2007/0105123。
发明的IRE-1α抑制化合物符合下述标准的任何一条或全部两条：
a.发明的一些复合物在体外检测中抑制IRE-1α，IC50约为0.0005-20礛。一些这类复合物在所述检测中的IC50约为1-20礛。
其他复合物在所述检测中的IC50约为0.1-1μM。仍有其他复合物的IC50约为0.0005-0.1μM。
b.发明的一些复合物在体内XBP-1剪接实验(例如骨髓瘤细胞)中抑制IRE-1α，EC50范围约0.05-80礛。一些这类复合物在所述检测中的EC050约为10-80礛其他复合物在所述检测中的EC050约为1-10μM。仍有其他复合物在所述检测中的EC050约为0.05-1μM。
定义
在本说明书中使用以下术语：
“卤素”包括氟、氯、溴和碘；
除非另有说明，本文使用的术语“烷基”指有1、2、3、4、5或6个碳原子的饱和单价烃基(“C1 C6烷基”)，并且可以是直链、支链或其组合。“C1 C6烷基”包括C1 C5烷基，C1 C4烷基，和C1 C3烷基。C1 C6烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，仲丁基，叔丁基，n-丁基，2-丁基，戊基和己基。
本文使用的“烷氧基”指-O-烷基，其中“烷基”如上定义，可以是直链、支链或其组合。C1C6烷氧基的例子包括例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，2-丙氧基，丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“全氟烷基”指上述定义烷基中，所有氢原子都被氟原子取代。术语“全氟烷氧基”指如上定义的烷基部分是全氟烷基的烷氧基。
本文使用的术语“羟烷基”指如上定义的烷基被羟基取代。
术语“烷氧烷基”指式CaH2a+1-O-(CH2)b-的基团，其中a和b单独是1，2，3，4，5或6。
“环烷基”是饱和或部分饱的3-到14元(即3-，4-，5-，6，7-，8-，9-，10-，11-，12-，13-，或14元)单环或多环，例如5-，6-，或7-元单环或10-元双环，其中所有环成员都是碳原子。环烷基的例子包括环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。
“芳基”单独使用或作为其他术语一部分时，指碳环芳香环，包括5-14元(例如5，6，7，8，9，10，11，12，13，或14元)，并能为单环或多环。芳基的例子包括苯基，萘基，蒽基和菲基。
“杂环”，“杂环基”，和“杂环的环”是饱和或部分饱和的4-14元(即4，5，6，7，8，9，10，11，12，13或14元)单环或多环(融合)，例如5-，6-或7-元单环或10-元双环，具有选自氮(N)、氧(O)和硫(S)的1、2、3或4个杂原子。氮和硫杂原子的任何一个可以被氧化，并且任何氮杂环原子可选被季铵化。杂环可以连接在任何合适的杂原子或碳原子上。杂环例子包括氮七环基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，吡啶基，吡嗪基，哌嗪基，哒嗪基，三唑基，异苯并呋喃基，呋吖基，吲哚基，喹啉基，恶唑基，咪唑啉基，异噁唑基，喹啉基，萘啶基，吩恶嗪基，菲啶基，色烯(苯并吡喃)基，三嗪基，嘌呤基，苯噻吩基，苯咪唑基，苯并吡喃基，苯并噻唑基，苯并恶唑基，苯并[b]噻吩基，萘并[2，3-b]-噻吩基，异噻唑基，噻唑基，异噻唑基，异喹啉基，噻二唑基，恶二唑基，四氢化喹啉基，吲嗪基，异吲哚基，吲唑基，异喹啉基，酞嗪基，四氢化喹啉基，和噌啉基。
“杂方基”是饱和的4-14元(即4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，或14元)单环或多环(融合)，例如5-、6-或7-元单环或10-元双环，具有选自氮(N)、氧(O)和硫(S)的1、2、3或4个杂原子。氮和硫杂原子的任何一个可以被氧化，并且任何氮杂环原子可任选被季铵化。杂芳基可以连接在任何合适的杂原子或碳原子上。杂芳基的例子包括吡啶基，咪唑基，吡咯基，噻吩基，呋喃基，吡喃基，嘧啶基，哒嗪基，吲哚基，喹啉基，萘啶基，和异恶唑基。
化合物
发明的化合物是下述结构式中的一种或多种。这些式范围内的复合物的非限制性例子在表1和实施例中提供。
发明的一些实施方式只包括结构式(1)的化合物：
包括式(1a)，(1b)，(1c)和(1d)，其中
在式(1a)中：
R3，R4和R8分别是氢，卤素，全氟烷基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，全氟烷氧基，烷氧基，羟烷基，或烷氧烷基；
R5是氢或R7；
R6是氢，卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，烷基，烷氧基，
羟烷基，或烷氧烷基；
R7是卤素；-CN；-CONH2；-CON(CH3)2；烷基；全氟烷基；
烷氧基；羟烷基；烷氧烷基；全氟烷氧基；
Figure BPA00001563375800051
苯基，任选用独立选自下组的1、2，或3个取代基取代：卤素，-CN，烷基，全氟烷基，烷氧基，羟烷基，烷氧烷基，全氟烷氧基，
Figure BPA00001563375800053
用独立选自下组的1、2或3个取代基取代的5或6元杂芳基：卤素，-CN，烷基，全氟烷基，烷氧基，羟烷基，烷氧烷基，全氟烷氧基，
Figure BPA00001563375800054
氨基，
Figure BPA00001563375800055
Figure BPA00001563375800056
其中，n是0、1或2；
Figure BPA00001563375800057
Figure BPA00001563375800058
R9是烷基，烷氧烷基，全氟烷氧烷基，芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂环，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基，或
Figure BPA00001563375800061
其中，n是0、1、2或3，且R10是氢或R9；或
R9和R10与它们相连的氮原子一起形成包含选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子的杂环，可选用独立选自R11的1、2或3个取代基取代；
R11是氢，烷基，芳基，杂环基，包括选自N、O和S的1或2个杂原子；环烷基；杂芳基烷基，其中杂芳基包括选自N、O和S的1或2个杂原子；
Figure BPA00001563375800062
Figure BPA00001563375800063
R12是氨基，烷氧基；芳基，可选用独立选自R11的1、2或3个取代基取代；5或6元杂环，有选自N、O和S的1、2或3个杂原子和可选用独立选自R11的1、2或3个取代基取代；或5或6元杂环芳基，有选自N、O和S的1、2、或3个杂原子和可选用独立选自R11的1、2或3个取代基取代；
R13是烷基；烷氧烷基；全氟烷氧烷基；芳基，可选用选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂环，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基，或，
Figure BPA00001563375800071
其中，n是0、1、2或3，和R14是氢或R13；或
R13和R14与它们相连的氮原子一起形成包含独立选自N、O和S的1、2或3个杂原子的杂环，可选用独立选自R16的1、2或3个取代基取代；
R15是氨基，烷氧基，芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂环，有选自N、O和S的1、2或3个杂原子和可选用选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；或5或6元杂芳基，有选自N、O和S的1，2或3个杂原子和可选用选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；
R16是氢；烷基；芳基；杂环基，包括选自N、O和S的1或2个杂原子；环烷基；杂芳基烷基，其中杂芳基包括选自N、O和S的1或2个杂原子；
Figure BPA00001563375800072
氨基；
Figure BPA00001563375800073
R17是烷基；烷氧烷基；全氟烷氧烷基；芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂环，可选用独立选自下组的1，2，或3个取代基取代：卤素，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，全氟烷基，全氟烷氧基，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基，或，其中，n是0、1、2或3，和R18是氢或R17；或
R17和R18与它们相连的氮原子一起形成含独立选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子的杂环，可选用独立选自R20的1、2或3个取代基取代；
R19是烷氧基；芳基，可选用独立选自下组的1、2，或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂环，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，全氟烷基，全氟烷氧基，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；
R20是卤素；全氟烷基；全氟烷氧基；-CN；-CONH2；-CON(CH3)2；烷基；烷氧基；羟烷基；烷氧烷基；和5或6元杂环，有选自N、O和S的1或2个杂原子且可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，全氟烷基，全氟烷氧基，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；或5或6元杂芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，全氟烷基，全氟烷氧基，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基。
除了其中R5、R6、R7和R8独立是氢、卤素、-CH3、-OCH3或羟甲基的化合物；
在式(1b)中：
Figure BPA00001563375800091
和
R9和R10如上所定义与化学式(1a)相关联，除了R7和R6不能都为甲氧基；
在式(1c)中：
R3，R4和R8分别是氢，卤素，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，C2-C6烷氧基，羟烷基，或烷氧烷基；
R5，R6，和R7分别是氢；卤素；-CN；-CONH2；-CON(CH3)2；烷基；全氟烷基；C2-C6烷氧基；羟烷基；烷氧烷基；全氟烷氧基；
Figure BPA00001563375800092
苯基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，-CN，烷基，全氟烷基，烷氧基，羟烷基，烷氧烷基，全氟烷氧基，
Figure BPA00001563375800093
5或6元杂环基，即可选用卤素，-CN，烷基，全氟烷基，烷氧基，羟烷基，烷氧烷基，全氟烷氧基，
Figure BPA00001563375800094
的单-或二-或三-取代，其中，n是0、1或2；
Figure BPA00001563375800101
R9，R10，R11，和R12如上所定义与式(1a)相关联，只要符合以下任一：(1)R3，R4，R5，和R8中的至少一个不是氢；或(2)如果R4，R5，R6，R7和R8每个都是氢，则R3不是氢，甲氧基，
Figure BPA00001563375800102
在式(1d)中：
R3，R4和R8分别是氢；卤素；全氟烷基；-CN；-CONH2；-CON(CH3)2；全氟烷氧基；烷基；烷氧基；羟烷基；烷氧烷基；
R5，R6和R7，在[R5，R6，和R7]与[R3，R4，R5，R7，和R8]不同时为氢的条件下，分别是氢；卤素；-CN；-CONH2；
-CON(CH3)2；烷基；全氟烷基；C2 C6烷氧基；羟烷基；烷氧烷基；全氟烷氧基；苯基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：-CN，全氟烷基，烷氧基，烷氧烷基，全氟烷氧基，和
Figure BPA00001563375800104
5或6元杂芳基，用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：-CN，烷基，全氟烷基，羟烷基，烷氧烷基，全氟烷氧基，和
Figure BPA00001563375800106
其中，n是0、1或2；
Figure BPA00001563375800107
Figure BPA00001563375800108
R9，R10，R11和R12如上述定义与化学式(1a)相关联，前提是，如果R3，R4，R5，R8以及R6与R7之一是氢，并且R6与R7中的另一个是
Figure BPA00001563375800111
则R12不是苯基。
Figure BPA00001563375800112
的例子包括下列，其中“X”是卤素，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，C1 C4烷基，C1 C4烷氧基，C1 C4羟烷基或C1 C4烷氧烷基：
Figure BPA00001563375800113
Figure BPA00001563375800121
另一个实施方式只包括从式(1a)的化合物，其中，R6是全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，烷基，烷氧基，羟烷基，或烷氧烷基；和R7是-CN；-CONH2；-CON(CH3)2；烷基；全氟烷基；烷氧基；羟烷基；烷氧烷基；全氟烷氧基；苯基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，-CN，烷基，全氟烷基，烷氧基，羟烷基，烷氧烷基，全氟烷氧基，
Figure BPA00001563375800131
Figure BPA00001563375800132
经碳原子连结的5或6元杂芳基，用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，-CN，烷基，全氟烷基，烷氧基，羟烷基，烷氧烷基，全氟烷氧基，
Figure BPA00001563375800133
氨基，
Figure BPA00001563375800134
其中，n是0、1或2；和
另一个实施方式只包括式(1a)的化合物，其中，R5是R7，并R7是
另一个实施方式只包括式(1a)的化合物，其中，R5是R7，并R7是
Figure BPA00001563375800137
另一个实施方式只包括式(1a)的化合物，其中，R5是R7，并R7是
Figure BPA00001563375800138
Figure BPA00001563375800139
另一个实施方式只包括式(1a)的化合物，其中R9和R10与它们相连的氮原子一起形成包含选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子的融合杂环，总数少于12个原子，可选用独立选自R11的1、2或3个取代基取代。
另一个实施方式只包括式(1a)的化合物，其中R11是芳基。
另一个实施方式只包括式(1a)的化合物，其中R11是含选自N、O和S的1或2个杂原子的杂芳基。
另一个实施方式只包括式(1a)的化合物，其中R11是芳基烷基。
另一个实施方式只包括式(1a)的化合物，其中R11是含选自N、O和S的1或2个杂原子的芳基烷基。
另一个实施方式只包括式(1a)的化合物，其中，一个或多个烷基，全氟烷基，烷氧基，羟烷基，烷氧烷基，全氟烷氧基是C1 C4烷基，C1 C4全氟烷基，C1 C4烷氧基，C1 C4羟烷基，C1 C4烷氧烷基或C1 C4全氟烷氧基。
另一个实施方式只包括式(1a)的化合物，其中R4和R8是氢。这些化合物中，R5是R7，R7是苯基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，-CN，烷基，全氟烷基，烷氧基，羟烷基，烷氧烷基，全氟烷氧基，
Figure BPA00001563375800141
或5或6元杂环基，用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，-CN，烷基，全氟烷基，烷氧基，羟烷基，烷氧烷基，全氟烷氧基，
Figure BPA00001563375800142
另一个实施方式只包括式(1a)的化合物，其中R4和R8是氢；R5是R7，R7是
Figure BPA00001563375800143
其中，n是0、1和2；或
另一个实施方式只包括式(1a)的化合物，其中，R4和R8是氢；R5是R7，R7是
Figure BPA00001563375800151
另一个实施方式只包括式(1b)的化合物，其中，R6和R7分别是
Figure BPA00001563375800152
Figure BPA00001563375800153
其中，n是0、1或2；
Figure BPA00001563375800154
Figure BPA00001563375800155
另一个实施方式只包括式(1b)的化合物，其中R6和R7分别是
Figure BPA00001563375800156
另一个实施方式只包括式(1b)的化合物，其中R6和R7分别是
Figure BPA00001563375800157
另一个实施方式只包括式(1b)的复合物，其中R6和R7分别是
Figure BPA00001563375800158
Figure BPA00001563375800159
另一个实施方式只包括式(1c)的化合物，其中R5，R6和R7分别是
Figure BPA000015633758001510
另一个实施方式只包括式(1c)的化合物，其中，R5，R6和R7分别是-CN；-CONH2；-CON(CH3)2；烷基；全氟烷基；C2-C6烷氧基；羟烷基；烷氧烷基；全氟烷氧基；苯基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，-CN，烷基，全氟烷基，烷氧基，羟烷基，烷氧烷基，全氟烷氧基，
Figure BPA00001563375800161
经碳相连的5或6元杂芳基，可选用卤素，-CN，烷基，全氟烷基，烷氧基，羟烷基，烷氧烷基，全氟烷氧基，
Figure BPA00001563375800162
的单-或二-或三-取代；
Figure BPA00001563375800163
其中，n是0、1或2；
Figure BPA00001563375800164
另一个实施方式只包括式(1c)的化合物，其中R5，R6和R7分别是
Figure BPA00001563375800165
另一个实施方式只包括式(1c)的化合物，其中R5、R6和R7分别是
Figure BPA00001563375800166
另一个实施方式只包括式(1c)的化合物，其中，式(1d)中一个或多个烷基，烷氧基，羟烷基，或烷氧烷基分别是C1 C4烷基，C1 C4烷氧基，C1 C4羟烷基，或C1 C4烷氧烷基。
另一个实施方式只包括式(1d)的复合物，其中，R5，R6和R7分别是-CN；-CONH2；-CON(CH3)2；烷基；全氟烷基；C2-C6烷氧基；羟烷基；烷氧烷基；全氟烷氧基；苯基，可选用独立选自下组的1、2、或3个取代基取代：-CN，全氟烷基，烷氧基，烷氧烷基，全氟烷氧基，和
Figure BPA00001563375800167
5或6元杂芳基，用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：-CN，烷基，全氟烷基，羟烷基，烷氧烷基，全氟烷氧基，
Figure BPA00001563375800171
其中，n是0、1或2；
Figure BPA00001563375800172
另一个实施方式只包括式(1d)的化合物，其中R5，R6和R7分别是
Figure BPA00001563375800173
另一个实施方式只包括式(1d)的化合物，其中R5，R6和R7分别是
Figure BPA00001563375800174
另一个实施方式只包括式(1d)的化合物，其中R5，R6，和R7分别是
Figure BPA00001563375800175
另一个实施方式只包括式(1d)的化合物，其中，一个或多个烷基，烷氧基，羟烷基，或烷氧烷基分别是C1 C4烷基，C2 C6或C2 C4烷氧基，C1 C4羟烷基，或C1 C4烷氧烷基。
发明的一些实施方式只包括结构式(2)的化合物：
Figure BPA00001563375800181
包括结构式(2a)，(2b)和(2c)，其中：
在式(2a)：
R3是氢；卤素；或烷基。
R6是
Figure BPA00001563375800182
A是
(a)4-，5-，或6-元的饱和环烷基；或
(b)4-，5-，或6-元的饱和杂环，包括选自N、O和S的1或2个杂原子；和
R11如上述定义与化学式(1a)相关联；
在式(2b)中：
R3是氢或-CN；
R6是
Figure BPA00001563375800183
Het是5元杂芳基，包括选自N、O和S的1、2或3个杂原子并且可选用烷基取代，前提是Het不是未取代的
Figure BPA00001563375800191
R24是-OH或
R9和R10分别是烷基；或
R9和R10与其连接的原子一起形成4-，5-，6-或7元杂芳基或杂环，包括选自N、O和S的1或2个杂原子，可选用烷基替代；或
R9是氢，并且R10是
Figure BPA00001563375800193
其中，n是0、1、2或3；和
R25是C1 C3烷氧基或5，或6元杂芳基或杂环，有选自N、O和S的1或2个杂原子且可选用烷基取代，前提是Het为
Figure BPA00001563375800194
时，R24不是-OH，
Figure BPA00001563375800195
和
Figure BPA00001563375800196
R6是氢或卤素；和
R9和R10如上所定义与式(1a)相关联；
一些实施方式只包括式(2)的化合物，其中R6通过碳原子连接。
一些实施方式只包括式(2)的复合物，其中R6通过氮原子连接。
一些实施方式只包括式(2a)的化合物，其中R3是C1 C6烷基。
另一些实施方式只包括式(2a)的化合物，其中A通过碳原子连接。
另一些实施方式只包括式(2a)的化合物，其中A是含有氮原子的4-，5-或6-元饱和杂环，并通过氮原子连接。
另一些实施方式只包括式(2a)的复合物，其中A是
Figure BPA00001563375800201
并且R11如上所定义与式(1a)相关联。一些这类化合物中，R11选自氢；烷基；
Figure BPA00001563375800202
芳基；杂芳基，包括选自N、O和S的1、或2个杂原子；芳基烷基；杂芳基烷基，其中杂芳基包括选自N、O和S的1或2个杂原子；
Figure BPA00001563375800203
并且R11和R13如上所定义与式(1a)相关联。一些这类化合物中，烷基是C1 C6或C1 C4烷基；芳基烷基是芳基-C1 C6或芳基-C1 C4烷基；和/或R3是氢，卤素，或烷基(包括C1 C6或C1 C4烷基)。
另一实施方式只包括式(2a)的化合物，其中A是
Figure BPA00001563375800204
R11是
Figure BPA00001563375800205
并且R13和R14如上所定义与式(1a)相关联。一些化合物中，烷基是C1 C4烷基。一些化合物中，R3是氢。
另一实施方式只包括式(2a)的化合物，其中A是
Figure BPA00001563375800206
其中R13是
Figure BPA00001563375800207
其中，n是0、1、2或3；R14是氢或甲基；并且R12是C1 C3烷氧基或含选自N、O和S的1或2个杂原子的6元杂环。
另一实施方式只包括式(2a)的化合物，其中A是R23是碳或氮；R11是氢，
Figure BPA00001563375800212
并且R13和R14如上所定义与式(1a)连接。
另一个实施方式只包括式(2a)的化合物，其中，R13是甲基；苯甲基；或
Figure BPA00001563375800213
并且R14是R13或氢。
另一个实施方式只包括式(2a)的化合物，其中，R13和R14与其连接的氮原子一起形成6元杂环，所述杂环包括选自N、O和S的1、2或3个杂原子，可选用C1 C6或C1 C4烷基替代。
另一个实施方式只包括式(2a)的化合物，其中，式(1d)中的一个或多个烷基，烷氧基，羟烷基，或烷氧烷基分别是C1 C4烷基，C1 C4烷氧基，C1 C4羟烷基，或C1 C4烷氧烷基。
另一实施方式只包括式(2b)的化合物，其中Het通过碳原子连接。
另一实施方式只包括式(2b)的化合物，其中Het通过氮原子连接。
另一实施方式只包括式(2b)的化合物，其中式(5b)的一个或多个烷基是C1 C4烷基。
另一个实施方式只包括式(2c)的化合物，其中R3是-CN，C1 C6烷基，
Figure BPA00001563375800221
其中，n是0、1或2。
另一个实施方式只包括式(2c)的化合物，其中R3是
Figure BPA00001563375800222
另一个实施方式只包括式(2c)的化合物，其中R3是
发明的一些实施方式只包括结构式(3)的化合物：
Figure BPA00001563375800224
包括式(3a)，(3b)，(3c)，(3d)，(3e)，(3f)，(3g)和(3h)，其中R6选自下组：
Figure BPA00001563375800225
其中：
Het是5元杂芳基，包括选自N、O和S的1、2或3个杂原子并可选用烷基替代；
n是0或1；和
R9和R10与其连接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7元杂环，所述杂环包括选自N、O和S的1或2个杂原子，可选用烷基替代；
其中，R9和R10分别但不同时是氢；或分别是C1 C6直链烷基或C6支链烷基；
Figure BPA00001563375800232
Figure BPA00001563375800233
其中，R9和R10如上所定义与化学式(1a)相关联；R26是氢或-NH2；
(3d)取代有卤素，C1 C3烷氧基，
Figure BPA00001563375800234
Figure BPA00001563375800235
的嘧啶；R9和R10与其连接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7元饱和杂环，所述杂环包括1或2个杂原子并可选用烷基替代；或R9和R10分别是烷基；或R9是氢，R10是
Figure BPA00001563375800236
其中，n是0、1、2或3；并且R12是烷氧基或5-或6-元饱和杂环，所述杂环有选自N、O和S的1或2个杂原子并可选用烷基替代；
其中R27是-OH，烷氧基，或
Figure BPA00001563375800238
R9和R10分别是氢，甲基，苯甲基，或或R9和R10与其连接的氮原子一起形成6-元杂环，所述杂环包括选自N、O和S的1或2个杂原子，可选用烷基替代；
Figure BPA00001563375800241
其中R30是氢或卤素；R28和R29的一个是氢，另一个是
Figure BPA00001563375800242
R31是-OH或
Figure BPA00001563375800243
R9和R10分别是氢，甲基，苯甲基，或
Figure BPA00001563375800244
或R9和R10与其连接的氮一起形成6-元饱和杂环，可选用C1 C3烷基替代，条件是(1)R30和R28不都是氢；或(2)R30和R29不都是氢；
Figure BPA00001563375800245
其中R32是烷氧基，-OH或
Figure BPA00001563375800246
R12是氢和R11是苯甲基，可选用C1 C3烷氧基替代；环己烷，6-元饱和杂环，有选自N、O和S的1，或2个杂原子；或苯基，可选用1-甲基-哌嗪或二甲基哌嗪取代；或R11和R12，与其连接的氮原子一起形成6-元杂环，所述杂环包含选自N、O和S的1或2个杂原子，可选用C1-C3烷基或苯基替代；并且n是1、2或3；和
Figure BPA00001563375800247
其中R33是C2-C6烷基；C2-C6烷氧烷基；C2-C6全氟烷氧烷基；芳基；通过碳相连的5-或6-元杂环；或通过碳相连的5-或6-元杂芳基。C2-C6烷基，C2-C6烷氧烷基，C2-C6全氟烷氧烷基，芳基，5-或6-元杂环，5-或6-元杂芳基中的任何一个可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，烷基，烷氧基，羟烷基，烷氧烷基和 其中n是0、1或2；
Figure BPA00001563375800253
Figure BPA00001563375800254
并R9和R10如上所定义与化学式(1a)相关联。
另一实施方式只包括式(3)的化合物，其中R6通过碳原子连接。
另一实施方式只包括式(3)的化合物，其中R6通过氮原子连接。
另一实施方式只包括式(3a)的化合物，其中Het通过碳原子连接。
另一实施方式只包括式(3a)的化合物，其中Het用C1 C6或C1 C4烷基取代。
另一实施方式只包括式(3d)的化合物，其中R6通过碳原子连接。
另一实施方式只包括式(3d)的化合物，其中R6通过氮原子连接。
另一实施方式只包括式(3d)的化合物，其中一个或多个烷基是C1 C4烷基。
另一实施方式只包括式(3d)的化合物，其中一个或多个烷氧基是C1 C4烷氧基。
另一实施方式只包括式(3e)的化合物，其中一个或多个烷基是C1 C4烷基。
另一实施方式只包括式(3e)的化合物，其中烷氧基是C1 C4烷氧基。
另一实施方式只包括式(3g)的化合物，其中n是2。
另一实施方式只包括式(3g)的化合物，其中n是2。R32是-OH，烷氧基，或
Figure BPA00001563375800261
并且R11和R12分别是氢，C1-C4烷基，苯甲基，或
Figure BPA00001563375800262
或R11和R12，与其连接的氮原子一起形成6-元饱和杂环，可选用C1 C6烷基替代。
发明的一些实施方式只包括结构式(4)的化合物：
Figure BPA00001563375800263
其中：
R5是
Figure BPA00001563375800264
和
R9和R10如上所定义与式(1a)相关联；
另一实施方式只包括式(4)的化合物，其中R9不是-OH或甲氧基。
另一个实施方式只包括式(4)的化合物，其中R5是
Figure BPA00001563375800271
另一个实施方式只包括式(4)的化合物，其中R5是
另一个实施方式只包括式(4)的化合物，其中R5是
Figure BPA00001563375800273
表1提供化合物示例，包括上述结构式结构的一个或多个。表1中，“CHO”表示
Figure BPA00001563375800274
“Bn”是苯甲基；“Ph”是苯基；并且“Me”是甲基。IC50和EC50的平均值如以下实施例所述测定。
表1.
Figure BPA00001563375800281
Figure BPA00001563375800291
Figure BPA00001563375800301
Figure BPA00001563375800311
Figure BPA00001563375800331
Figure BPA00001563375800341
Figure BPA00001563375800361
Figure BPA00001563375800371
Figure BPA00001563375800391
Figure BPA00001563375800401
Figure BPA00001563375800411
Figure BPA00001563375800431
Figure BPA00001563375800441
Figure BPA00001563375800451
Figure BPA00001563375800461
Figure BPA00001563375800471
Figure BPA00001563375800481
Figure BPA00001563375800491
Figure BPA00001563375800501
Figure BPA00001563375800521
Figure BPA00001563375800531
药学上可接受的盐；立体异构体；互变异构体
IRE-1α抑制化合物包括游离形式化合物和其药学上可接受的盐和立体异构体。本文描述的一些特定IRE-1α抑制化合物是胺化合物的质子化盐。术语“游离形式”表示非盐形式的胺化合物。所涵盖的药学上可接受的盐不仅包括本文所述特定化合物的盐，也包括本发明IRE-1α抑制化合物游离形式的所有典型药学上可接受盐和其前体药物。
描述的特定盐化合物的游离形式可以用本领域已知技术分离。例如，游离形式可通过用适当稀释水性碱溶液处理盐来再生，所述碱溶液例如稀释水性NaOH，碳酸钾，氨和碳酸氢钠。游离形式在某些物理性质如极性溶剂中的溶解度方面不同于其各自的盐形式，但是在本发明目的方面，酸和碱盐在药学上等同于其各自的游离形式。
所述IRE-1α抑制化合物的药学上可接受盐能通过常规化学方法从含碱或酸性部分的本发明化合物中合成。一般，碱性化合物的盐通过离子交换色谱或通过游离碱在合适溶剂或多种溶剂组合中与化学计量量或过量的所需形成盐的无机或有机酸反应来制备。相似地，酸性化合物的盐通过与合适的无机或有机碱反应形成。
IRE-1α抑制化合物的药学上可接受盐包括通过碱性化合物与无机或有机酸反应形成的化合物的常规非毒性盐。例如，这种常规无毒盐包括衍生自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐；由有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、延胡索酸、甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸、三氟乙酸等制备的盐。
当IRE-1α抑制化合物是酸性时，合适的药学上可接受盐包括从药学上可接受的非毒性碱制备的盐，所述碱包括无机碱和有机碱。衍生自无机碱的盐包括铝，铵，钙，铜，铁，亚铁，锂，镁，锰盐，锰，钾，钠，锌等。具体盐是铵，钙，镁，钾和钠盐。衍生自药学上可接受的有机非毒性碱的盐包括一级、二级和三级胺，取代胺包括天然发生的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸，甜菜碱咖啡因，胆碱，N，N1-双苄基乙撑二胺，二乙胺，2-二乙氨基乙醇，2-二甲氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基吗啉，N-乙基六氢吡啶，葡甲胺，葡糖胺，组氨酸，哈胺，异丙胺，赖氨酸，甲葡萄糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，多胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺三丙胺，氨基丁三醇等。上述药学上可接受盐和其他典型药学上可接受盐的制备由Berg等，“Pharmaceutical Salts(药用盐)”，J.Pharm.Sci.，1977：66：119更详细描述。
一些IRE-1α化合物或前体药物是潜在的内部盐或两性离子，因为在生理条件下，化合物的去质子化酸性部分例如羧基，可以是阴离子，并且此电荷可随后与质子化或烷基化的碱性部分如季氮原子的阳离子电荷内部平衡。
IRE-1α抑制化合物或前体药物可以有不对称中心，手性轴，和手性平面(如描述于：E.L.Eliel和S.H.Wilen，Stereochemistry of Carbon Compounds(碳化合物的立体化学)，纽约John Wiley&Sons，1994，第1119 1190页)，并可以作为外消旋物，外消旋混合物，和单独非对映异构体存在，与其所有可能异构体和混合物(包括光学异构体)，包括在本发明中。
IRE-1α抑制化合物或前体药物可具有的性质使其组成原子能以两种或更多方式空间排列，尽管化合键相同。因此，此化合物以立体异构体形式存在。顺/反异构性只是立体异构体的一种。如果立体异构体是不能重叠的映像和镜像，则它们是有手性或旋向性的对映结构体，因为其形成结构中存在一个或多个非对称碳原子。对映结构体有光学活性，并且由于它们旋转偏振光平面程度相同但方向不同，因此能区分开。
如果两个或多个不对称碳原子在IRE-1α化合物中出现，这些碳原子各存在两种可能的构象。例如，如果出现两个不对称碳原子，则存在四种可能得立体异构体。另外，这四种可能的立体异构体能分成六对可能的彼此不同的立体异构体。为了对具有多于一个不对称碳的分子对为对映结构体，它们必须在每一个不对称碳上有不同的构象。那些不是对映结构体的对有不同的立体化学关系，称为非对映关系。不是对映结构体的立体异构体被称为非对映立体异构体，或更常见的，非对映异构体。
所有这些发明化合物立体化学的熟知方面被认为是本发明的一部分。因此本发明涵盖为立体异构体的IRE-1α抑制化合物，并且如果这些是对映异构体，单独的对映异构体，所述对映异构体的外消旋混合物，和人造的即合成的混合物，包括这些对映异构体比例不同于外消旋混合物中观察到的对映异构体比例。如果IRE-1α抑制化合物有为非对映异构体的立体异构体，该化合物包括单独非对映异构体和任何所需比例的两种或更多种这些非对映异构体的混合物。
下列作为解释：如果IRE-1α抑制化合物中存在一个产生其(-)(R)和(+)(S)对映异构体的非对称碳原子，该IRE-1α抑制化合物包括所有药学上可接受的盐形式、前体药物和其代谢物，其有治疗活性并用于治疗或预防本文进一步描述的疾病和病症。如果IRE-1α抑制化合物有(-)(R)和(+)(S)对映异构体形式，该化合物也包括单独(+)(S)对映异构体或(-)(R)对映异构体形式，如果所有、几乎所有或主要的治疗活性只存在于这些对映异构体的中一种，或不需要的副作用只存在于这些对映异构体中的一种。如果两个对映异构体的生物特性没有本质区别，该发明化合物还包括(+)(S)对映异构体和(-)(R)对映异构体，以相应部分的任何需要比率一起作为外消旋混合物或非外消旋混合物。
IRE-1α抑制化合物的一对或一组对映异构体的特定生物效果和/或物理和化学特性—如果出现—显然可以某些比例使用这些对映异构体，例如形成最终治疗产物。下列用于：如果存在一对对映异构体，该对映异构体能以下列比例使用，如90％(R)-10％(S)，80％(R)-20％(S)，70％(R)-30％(S)，60％(R)-40％(S)，50％(R)-50％(S)，40％(R)-60％(S)，30％(R)-70％(S)，20％(R)-80％(S)，和10％(R)-90％(S)。对IRE-1α抑制化合物的多种对映异构体的特性进行评价后—如果其存在—相应剂量的一种或多种这些对映异构体有某些形成最终治疗产物的所需特性，其能用简单方式测定。
本文所述IRE-1α抑制化合物可以存在互变异构体，两种互变异构体都包括在该发明中，尽管只描述一种互变异构体。例如，如下所示采用酮基互变异构体形式的化合物包括烯醇互变异构体，且反之亦然，以及包括其混合物。
Figure BPA00001563375800571
发明也包括药学上可用的立体异构体，E/Z异构体，对映异构体，外消旋化合物，非对映异构体，水合物和上述化合物的溶剂化物。“溶剂化物”是在化合物上加成惰性溶剂分子，由于其互相吸引力而形成。例如，溶剂化物是一水合物，二水合物或醇化物。
前体药物
发明也提供给予后代谢成活性IRE-1α抑制化合物的前体药物。例如，本文所述IRE-1α抑制化合物能用例如烷基或芳基、糖或寡肽修饰，并且体内快速切割释放活性IRE-1α抑制化合物。
相应的芳香醇衍生物能用作芳香醛的前体药物，因为醇和醛可在代谢上互相转化，根据以下通用方案：
Figure BPA00001563375800572
醛，酮，醇和其他官能基的前体药物的例子描述于Wermuth等，1996，Designing Prodrugs and Bioprecursors I：Carrier Prodrugs(《设计前体药物和生物前体I：载体前体药物》)，于In The Practice of Medicinal Chemistry(《医药化学实践》)，第672-696页；和Wermuth，1996，“Preparation ofWater-soluble Compounds by Covalent Attachment of Solubilizing Moieties(《通过溶解部分共价连接制备水溶化合物》”，于Wermuth编《医药化学实践》，第756-776页。其他一些能起前体药物功能的常见醛衍生物和醇衍生物，及其制备方法描述于Cheronis等，1965，Semimicro QualitativeOrganic Analysis《(半微量定量有机化学分析》)，纽约：Interscience，第465-518页。
本发明IRE-1α抑制化合物和前体药物的制备方法
IRE-1α抑制化合物和其合成起始材料能用本领域已知的适当修饰方法如文献所述制备，例如，标准操作如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie(有机化学方法)，Georg-Thieme-Verlag，斯图加特。也可在MDL？CrossFireBeilstein数据库中用计算机检索发现的方法，其中反应区详述物质的制备。另见本文下述特定实施例。
药物制备
本文所述任何IRE-1α抑制化合物和前体药物能用本领域熟知的药物配制。发明的药物制剂一般包括至少一个IRE-1α抑制化合物或前体药物，与载体混合，用稀释液稀释，和/或用可吸收载体以胶囊、小袋、扁囊剂、纸包或其他容器的形式或通过一次性容器如安瓿，包封或装入胶囊。
载体或稀释剂可以是固体，半固体，或液体物质。能用于本发明药物组合物的稀释剂或载体的一些例子是乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨醇，甘露醇，丙二醇，液体石蜡，白色软石蜡，高岭土，微晶纤维素，硅酸钙，二氧化硅聚乙烯吡咯烷酮，棕榈醇，淀粉，阿拉伯胶，磷酸钙，可可脂，可可油，花生油、海藻酸盐，黄蓍胶，明胶，甲基纤维素，聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯，乳酸乙酯，对羟基苯甲酸丙酯，三油酸山梨坦，倍半油酸山梨坦，和油属醇。
本发明药物组合物可用本领域熟知的方法制造，包括常规混合，溶解，粒化，制备糖衣丸剂，研粉，乳化，胶囊化，网化(entrapping)，或冻干过程。
就注射而言，本发明的IRE-1α抑制化合物可配制在水溶液中，优选生理相容性缓冲液，如汉克斯(Hank’s)溶液、林格(Ringer’s)溶液或生理盐水缓冲液。就经粘膜给药而言，在制剂中采用适合待渗透屏障的渗透剂。本领域通常已知此类渗透剂。如果需要，本文所述的任何IRE-1α抑制化合物或前体药物能以无热原的药学上可接受载剂提供。
就口服给药而言，IRE-1α抑制化合物或前体药物能与药学上可接受载体或载剂结合，所述载体或载剂能使IRE-1α抑制化合物或前体药物配制成药片，药丸，糖衣丸，胶囊，液体，凝胶体，糖浆，浆，悬浮液等。可使用填充剂，如凝胶，糖(即乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇)；纤维素制剂(即玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可加入崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或藻酸或其盐如藻酸钠。
糖衣剂芯体能具有合适包衣。出于这种目的，可使用浓缩糖溶液，其可任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或色素能加入药片或糖衣丸包衣以便于鉴定。
可口服使用的其它药物制剂包括明胶制成的推入式(push-fit)胶囊，以及明胶和增塑剂(如甘油或山梨糖醇)制成的密封胶囊。压接胶囊可含有活性成分，该活性成分可与填充剂如乳糖、粘结剂如淀粉、和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁以及任选的稳定剂混合。在软胶囊中，IRE-1α抑制化合物或其前体药物可溶解或悬浮于合适液体，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可加入稳定剂。所有的口服给药制剂优选采用适合该给药的剂量。
就含服给药而言，该组合物可采用常规方式配制的片剂或锭剂形式。
就吸入给药而言，采用合适的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体，以气溶胶喷雾形式从加压包或喷雾器中方便地递送本发明的药物制剂。如果需要，可采用阀递送测定量。用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如由明胶组成)能制成含有IRE-1α抑制化合物或前体药物和合适粉末基料如乳糖或淀粉的粉末混合物。
可以配制通过注射如推注或连续输注，进行胃肠外给药的IRE-1α抑制化合物或前体药物。用于注射的制剂可以是单位剂型，例如装在安瓿或多剂量容器中，添加有防腐剂。该组合物可以是诸如油性或水性载剂中的悬浮液、溶液或乳剂的形式，可含有配方试剂，如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。
胃肠外给药的药物制剂包括IRE-1α抑制化合物或其前体药物的水溶液。另外，IRE-1α抑制化合物或其前体药物的悬浮液能作为合适的油性注射悬浮液制备。合适的亲脂性溶剂或载剂包括脂肪油如芝麻油，合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬液可包含增加悬液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或右旋糖苷。悬液还可任选包含合适的稳定剂或增加IRE-1α抑制化合物和其前体药物溶解度以制备高浓缩溶液的试剂。
或者，IRE-1α抑制化合物或其前体药物可以是使用前用合适载剂如无菌无热原的水进行重建的粉末形式。
IRE-1α抑制化合物或其前体药物也可配制成直肠组合物，例如栓剂或滞留灌肠剂，例如含有常规栓剂基料，如可可油或其他甘油酯。
除了前述的制剂，IRE-1α抑制化合物或其前体药物也能配制为长效制剂。这种长效制剂可通过植入(例如皮下或肌肉内植入)或肌肉内注射给药。因此，例如，IRE-1α抑制化合物或其前体药物也可用合适的聚合材料或疏水材料(例如，可接受油中的乳剂)或离子交换树脂配制，或者配制成微溶性衍生物，例如，微溶性盐。
药物组合物也能包括合适的固体或凝胶体相载体或赋形剂。这些载体或赋形剂的例子包括但不限于：碳酸钙，磷酸钙，各种糖，淀粉，纤维素衍生物，明胶，聚合物如聚乙二醇。
除了上述普通剂型，IRE-1α抑制化合物或其前体药物能用控释方式和/或递送装置给药，所述装置包括ALZET□渗透泵(阿尔扎公司(AlzaCorporation))。合适的递送装置描述于美国专利号3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；3,944,064；和4,008,719。
治疗方法
IRE-1α抑制化合物或其前体药物可在上述药物制剂中给予患者，所述患者优选人患者，所述药物制剂优选不含热原的药学上可接受载剂，所用剂量有效治疗或缓解未折叠蛋白反应相关的疾病症状。
UPR相关疾病
细胞生命和死亡之间存在一个精密平衡，取决于细胞如何控制蛋白质折叠压力(蛋白质内稳态)。蛋白质内稳态的失衡导致很多代谢病，肿瘤，神经变性疾病，炎症，心血管疾病和传染病(Balch等，Science 319，916，2008)。UPR特定涉及内质网的蛋白质内稳态，所有分泌蛋白和膜蛋白经翻译，折叠和加工以递送到其单独的作用位点。因此，UPR的激活增强ER中的蛋白折叠，使得细胞存活。如果ER不能控制蛋白质折叠压力，则细胞开始凋亡。
蛋白质折叠压力可以是细胞类型的自然标志，例如分泌胰岛素的β胰岛细胞或分泌抗体的浆细胞。这两种情况中，细胞精调机制来应对UPR激活的压力。取决于疾病类型，诱导或抑制UPR可以对治疗有帮助。例如，在II型糖尿病或阿滋海默病中，激活UPR对治疗有利，其中β胰岛细胞在过量生成胰岛素的压力下存活，或神经元在未折叠β淀粉样蛋白积聚的凋亡影响下存活。诸如癌，炎症，和病毒感染等疾病可以通过抑制UPR来治疗性调节。在这类病症中，可以影响由于UPR损伤导致的细胞存活。ER的蛋白折叠对肿瘤环境中的这些病症有负面影响，例如组织缺氧，葡萄糖饥饿，氨基酸缺失，酸中毒和突变错折叠和原癌蛋白。另外，化学、生物和放射治疗能导致蛋白折叠压力。可以通过抑制UPR抗凋亡效果来诱导这些病症中的细胞凋亡。从分泌肿瘤抗体的浆细胞获得的骨髓癌提供可应用本方法的病症例子。
最终，必须使用包膜病毒并且破坏所述系统以保证从感染细胞中产生后代。病毒常生产大量的在ER中折叠和修饰的病毒膜糖蛋白。因此，完全可以相信为了该目的，病毒激活UPR作为存活机制。因此，逻辑是，病毒感染过程中，抑制UPR能以有利方式影响疾病结果。
只有特定分泌细胞和疾病细胞为其自身利益激活UPR。大部分细胞不在这种细胞折叠压力下，并因此不受UPR抑制剂的影响。因此，本文使用的“UPR相关疾病”指抑制UPR可产生有利影响的发病机理。在发明的各种实施方式中，通过抑制IRE-1α实现这种UPR抑制。
在一些实施方式中，IRE-1α抑制化合物或其前体药物可用于治疗或缓解B细胞自体免疫疾病，某些肿瘤，和使用内质网作为病毒工厂表达发芽和感染的病毒表面和突起蛋白的包膜病毒感染的症状。IRE-1α抑制化合物或其前体药物能如下所述用作单一试剂或组合疗法。
可治疗的B细胞自体免疫疾病包括但不限于：阿狄森氏病，抗磷脂综合征，再生障碍性贫血，自身免疫性溶血性贫血，自身免疫性肝炎，自身免疫性垂体炎，自身免疫性淋巴组织增生性疾病，自身免疫性心肌炎，变应性肉芽肿性血管炎(Churg-Strauss综合征)，获得性大疱性表皮松解症，巨细胞动脉炎，肺出血肾炎(古德帕斯彻氏(Goodpasture))综合征，甲状腺机能亢进(格雷夫斯病(Graves′病))，吉兰-巴雷(Guillain-Barr□)综合征，桥本(Hashimoto)甲状腺炎，特发性血小板减少性紫癜，IgA肾病，重症肌无力，叶状天疱疮，寻常型天疱疮，结节性多动脉炎，多发性肌炎/皮肌炎，类风湿关节炎，硬皮病，干燥(Sj鰃ren)综合征，系统性红斑狼疮，大动脉炎，和韦格纳(Wegener)肉芽肿。
可治疗的肿瘤包括实体瘤，例如乳腺，骨骼，前列腺，肺，肾上腺(例如肾上腺皮质肿瘤)，胆管，膀胱，支气管，神经组织(包括神经元和神经胶质瘤)，胆囊，胃，唾腺，食管，小肠，子宫颈，结肠，直肠，肝，卵巢，胰腺，垂体腺瘤和分泌性腺瘤。本发明的方法特别适用于治疗耐受药物或放射的实体瘤。
同样可治疗的血癌(例如淋巴瘤和白血病)包括但不限于：多发性骨髓瘤，霍奇金(Hodgkin)淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤(例如皮肤T细胞淋巴瘤，如赛塞利(Sezary)综合征和蕈样肉芽肿，弥漫性大细胞淋巴瘤，HTLV-1相关T细胞淋巴瘤，淋巴结周边T细胞淋巴瘤，结外周边T细胞淋巴瘤，中枢神经系统淋巴瘤，和艾滋病相关淋巴瘤)。白血病包括急性和慢性淋巴细胞和粒细胞白血病(例如急性淋巴细胞或淋巴细胞白血病，急性骨髓性白血病，急性髓细胞白血病，慢性骨髓性白血病，慢性淋巴细胞白血病，T细胞幼淋巴细胞白血病，成人T细胞白血病，和毛细胞白血病)。也能治疗意义不明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)，骨髓瘤前体。
可治疗的病毒感染，包括当复制和形成感染后裔时使用未折叠蛋白反应通路的包膜病毒感染(即麻疹，痘病毒，伊波拉病毒等)。感染包括爱泼斯坦-巴尔二氏(Epstein Barr)病毒(EBV)，巨细胞病毒(CMV)，抗黄病毒(即日本乙型脑类病毒和西尼罗河病毒)，和丙型肝炎病毒(HCV)。
联合治疗
各种类型的生理压力包括未折叠蛋白反应，包括但不限于，缺氧，营养饥饿，酸中毒，遗传损伤，导致突变或过度表达错折叠蛋白质(致癌压力)。癌细胞中证实了一种或多种这类情况，其可以通过肿瘤微环境部分调节。可能未折叠蛋白反应(UPR)的细胞保护臂在肿瘤存活中起抗调亡作用。另外，生物和化学治疗药物和放射治疗还可以影响ER中的蛋白折叠和降解循环，从而作为保护抵御机制诱导UPR。患者患有肿瘤，因为肿瘤耐受传统治疗，或在对治疗的初始反应后返回抗性形式，因此需要新治疗和组合治疗。
血管发生抑制剂通过抑制新血管形成来阻止肿瘤生长，该方法能提高肿瘤微环境的压力效果。进一步降低肿瘤负担的有前途的方法是联合给予抗血管发生剂与IRE-1α/XBP-1抑制剂以达到与RNAi敲减GRP78类似的效果，GRP78是ER的主要分子伴侣和XBP-1s的靶标(Dong等，Cancer Res.2007年7月15日；67(2)：6700-7)。另外，通过影响VEGF的表达，IRE-1自身调节血管发生。
蛋白酶体抑制剂和Hsp90抑制剂被认为通过分别阻止蛋白降解和折叠、诱导凋亡来部分起作用(Davenport等，Blood 2007年10月1日；110(7)：2641-9)。尽管Hsp90抑制剂诱导XBP-1剪接和UPR激活已经明确，但是蛋白酶体抑制剂激活IRE-1仍然不清楚。现有科学文献提示，IRE-1不被蛋白酶体抑制剂激活，或只是最小激活，所述抑制剂例如硼替佐米或MG-132(Davenport等，Blood 2007年10月1日；110(7)：2641-9)。
UPR干扰可以使癌细胞对多种提高细胞压力的化学治疗敏感。包括IRE-1α抑制剂的组合治疗可以与肿瘤的现有和进一步治疗标准结合，成为重要疗法。
尽管实体瘤中IRE-1α激活水平目前未知，但显然，通过GRP78诱导证实了药物抗性肿瘤患者切片中的UPR诱导(Moenner等，Cancer Res.2007年11月15日；67(22)：10631-4；Lee，Cancer Res.2007年4月15日；67(6e)：3496-9)。
XBP-1剪接抑制的效果可高于预期，因为XBP-1未剪切形式可以作为XBP-1和ATF-6转录活性的显性抑制。阻止RNAse活性但不是IRE-1α激酶活性的其他抑制剂可以通过JNK通路加入信号传递益处，该信号可有促凋亡效果。
在一些实施方式中，IRE-1α抑制化合物或其前体药物，与诱导或上调IRE-1α表达的治疗剂(例如Hsp90和或HDAC抑制剂，两者都诱导IRE-1α激活和XBP-1剪接)或IRE-1α表达时效果较小的治疗剂(例如17-AAG(坦螺旋霉素和辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA))，组合给予。
在一些实施方式中，IRE-1α抑制化合物或其前体药物与癌治疗剂组合使用，例如下述放射治疗或癌治疗剂(例如化疗剂或生物治疗试剂)。癌治疗剂可以单独或者与IRE-1α抑制化合物共同给予。癌治疗剂能与IRE-1α抑制化合物在基本同时给予或在IRE-1α抑制化合物之前或之后给予。
根据本发明使用的癌治疗剂包括但不限于以下种类的试剂(可有重叠)：
a.蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米(bortezomib)([(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧代-3-苯基-2-[(哌嗪基羰基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸；MG-341；VELCADE？，MG-132(N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-leucyl-N-[(1S)-1-甲酰-3-甲基丁基]-L-亮氨酰胺)；
b.抗代谢物，例如：
i.嘧啶类似物(例如，5-五氟脲嘧啶，氮尿苷，卡培他滨(capecitabine)，吉西他滨(gemcitabine)，和阿糖孢苷(Cytarabine)；
ii.嘌呤类似物：
iii.叶酸拮抗剂和相关抑制剂(即巯基嘌呤，硫鸟嘌呤，喷司他丁(pentostatin)和2-氯脱氧腺苷[克拉屈滨])；
iv.叶酸类似物(即氨甲蝶呤)；
c.抗有丝分裂试剂，包括：
i.天然产物，例如长春花生物碱(例如长春花碱，长春新碱，和长春瑞滨)；
ii.烷基化剂，例如氮芥(例如，二氯甲基二乙胺，环磷酰胺及类似物，马法兰，苯丁酸氮芥)，乙荃亚胺和甲基三聚氰胺(例如，六甲蜜胺和塞替哌)，烷基磺酸白消安，亚硝基脲(例如，卡氮芥(BCNU)和类似物，链佐星)，三氮烯-达卡巴嗪(trazenes-dacarbazinine，DTIC))；
d.微管干扰剂，如紫杉(紫杉醇，多西紫杉醇)，长春新碱，长春碱，诺考达唑(nocodazole)，埃博霉素和诺维本(navelbine)，和epidipodophyllotoxins(例如，替尼泊苷(teniposide))；
e.DNA损伤剂，如放线菌素，安吖啶(amsacrine)，蒽环类(anthracyclines)，博莱霉素，白消安，喜树碱，卡铂，苯丁酸氮芥，顺铂，环磷酰胺，癌得星，更生霉素(dactinomycin)，柔红霉素，多西紫杉醇，阿霉素，表阿霉素，六甲密胺草酸铂(hexamethylmelamineoxaliplatin)，异环磷酰胺(iphosphamide)，马法兰，甲氯乙胺，丝裂霉素，米托蒽醌，亚硝基脲，紫杉醇，普卡霉素(plicamycin)，丙卡巴肼，替尼泊苷，三亚乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和依托泊苷(VP 16)；
f.抗生素，例如更生霉素(放线菌素D)，柔红霉素，阿霉素(亚德里亚霉素)，伊达比星(去甲氧柔红霉素)，蒽环类，米托蒽醌，博来霉素，普卡霉素(光神霉素)和丝裂霉素；
g.酶，例如L-天门冬酰胺酶；
h.抗血小板剂；
i.铂配合物复合物(例如顺铂，卡铂)，丙卡巴肼，羟基脲，米托坦，氨鲁米特(aminoglutethimide)；
j.激素，激素类似物(例如雌激素，他莫昔芬(tamoxifen)，戈舍瑞林(goserelin)，比卡鲁胺(bicalutamide)，尼鲁米特(nilutamide))；
k.芳香化酶抑制剂(例如来曲唑(letrozole)，阿那曲唑(anastrozole))；
l.抗凝血剂(例如肝素，合成肝素盐及其他凝血酶抑制剂)；
m.纤维蛋白溶解剂(例如组织纤溶酶原激活剂，链激酶和尿激酶)，阿司匹林，COX-2抑制剂，潘生丁(dipyridamole)，噻氯匹定(ticlopidine)，氯吡格雷(clopidogrel)，阿昔单抗(abciximab)；
n.抗转移剂；
o.抑分泌剂(例如，breveldin)；免疫抑制剂(例如，环孢素(cyclosporine)，他克莫司(tacrolimus)(FK-506)，西罗莫司(sirolimus)(雷帕霉素)，硫唑嘌呤，霉酚酸酯)；
p.抗血管生成化合物(例如，TNP-470，染料木黄酮)和生长因子抑制剂(如血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂，表皮生长因子(EGF)抑制剂)；
q.血管紧张素受体阻滞剂；
r.一氧化氮供体；
s.反义寡核苷酸；
t.抗体(例如曲妥珠单抗(trastuzumab)(HERCEPTIN□)，AVASTIN□，ERBITUX□)；
u.细胞周期抑制剂和分化诱导剂(例如维甲酸)；
v.mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶)抑制剂(例如依维莫司(everolimus)，西罗莫司(sirolimus))；
u.拓扑异构酶抑制剂(即阿霉素(亚德里亚霉素)，安吖啶(amsacrine)，喜树碱，柔红霉素，更生霉素，京尼平甙(eniposide)，表柔比星(epirubicin)，依托泊苷，伊达比星(idarubicin)，伊立替康(CPT-11)和米托蒽醌，拓扑替康(topotecan)，伊立替康(irinotecan))；
x.皮质类固醇激素(例如可的松，地塞米松(dexamethasone)，氢化可的松(hydrocortisone)，甲基泼尼松龙(methylpednisolone)，去氢可的松(prednisone)和泼尼龙(prenisolone)；
y.生长因子信号转导激酶抑制剂；
z.线粒体功能障碍诱导剂；
aa.天冬氨酸蛋白水解酶激活剂；和
bb.染色质干扰剂。
一些实施方式中，癌治疗剂选自下组：阿仑单抗，氨鲁米特(aminoglutethimide)，安吖啶(amsacrine)，阿那曲唑(anastrozole)，天门冬酰胺酶，beg，贝伐单抗(bevacizumab)，比卡鲁胺(bicalutamide)，博来霉素(bleomycin)，硼替佐米(bortezomib)，布舍瑞林(buserelin)，喜树碱(Camptothecin)，卡培他滨(capecitabine)，卡铂，卡氮芥(carmustine)，CeaVac，西妥昔单抗(cetuximab)，苯丁酸氮芥，顺铂，克拉屈滨(cladribine)，氯屈膦酸(clodronate)，秋水仙碱(colchicine)，环磷酰胺(cyclophosphamide)，环丙孕酮(cyproterone)，阿糖胞苷(cytarabine)，达卡巴嗪(dacarbazine)，达利珠单抗(daclizumab)，更生霉素，柔红霉素，己二烯雌酚(dienestrol)，己烯雌酚(diethylstilbestrol)，多西他赛(docetaxel)，阿霉素，依决洛单抗(edrecolomab)，表阿霉素(epirubicin)，依帕珠单抗(epratuzumab)，埃罗替尼(erlotinib)，雌二醇，雌氮芥(estramustine)，依托泊苷(etoposide)，依西美坦(exemestane)，非格司亭(filgrastim)，氟达拉滨(fludarabine)，氟氢可的松(fludrocortisone)，五氟脲嘧啶(fluorouracil)，氟甲睾酮(fluoxymesterone)，氟他胺(flutamide)，吉西他滨(gemcitabine)，吉妥单抗(gemtuzumab)，染料木黄酮(genistein)，戈舍瑞林(goserelin)，huJ591，羟基脲(hydroxyurea)，ibritumomab，伊达比星(idarubicin)，异环磷酰胺(ifosfamide)，IGN-101，伊马替尼(imatinib)，干扰素，伊立替康(irinotecan)，伊浓替康(ironotecan)，来曲唑(letrozole)，甲酰四氢叶酸(leucovorin)，亮丙瑞林(leuprolide)，左旋咪唑(levamisole)，林妥珠单抗(lintuzumab)，洛莫司汀(lomustine)，MDX-210，氮芥，甲羟孕酮(medroxyprogesterone)，甲地孕酮(megestrol)，美法仑(Melphalan)，巯基嘌呤(mercaptopurine)，美司钠(Mesna)，甲氨蝶呤(methotrexate)，丝裂霉素(mitomycin)，米托坦(mitotane)，米托蒽醌(mitoxantrone)，米妥莫单抗(mitumomab)，尼鲁米特(nilutamide)，诺考达唑(nocodazole)，奥曲肽(octreotide)，奥沙利铂(oxaliplatin)，紫杉醇(paclitaxel)，帕米膦酸钠(pamidronate)，喷司他丁(pentostatin)，帕妥珠单抗(pertuzumab)，普卡霉素(plicamycin)，卟吩姆(porfimer)，丙卡巴肼(procarbazine)，雷替曲塞(raltitrexed)，美罗华(rituximab)，链佐星(Streptozocin)，舒尼替尼(sunitinib)，苏拉明(suramin)，他莫昔芬(tamoxifen)，替莫唑胺(temozolomide)，替尼泊苷(teniposide)，睾酮(testosterone)，沙利度胺(thalidomide)，硫鸟嘌呤(thioguanine)，塞替派(thiotepa)，二氯二茂钛(titanocene dichloride)，拓扑替康(topotecan)，托西莫单抗(Tositumomab)，曲妥珠单抗(trastuzumab)，维甲酸(tretinoin)，瓦他拉尼(vatalanib)，长春花碱(vinblastine)，长春新碱(vincristine)，长春地辛(vindesine)，和长春瑞滨(vinorelbine)。
给药途径
本发明药物制品能局部或系统性给药。合适的给药途径包括口服，肺部，直肠，透粘膜，肠，胃肠外(包括肌肉内，皮下，髓内途径)，节点内，脑脊髓膜内，直接心室内，静脉内，腹膜内，鼻腔内，眼内，透皮吸收，外用和阴道途径。如上面更详细描述，剂型包括但不限于，片剂，药片，分散剂，混悬剂，栓剂，溶液，胶囊剂，膏剂，药膏，微泵等。也能使用靶向递送系统(例如，靶标特异性抗体包被的脂质体)。
剂量
本发明药物组合物包括治疗有效剂量的至少一种活性成分(IRE-1α抑制化合物或其前体药物)。“治疗有效剂量”是IRE-1α抑制化合物或其前体药物的剂量给予患者用药超过一定治疗时间时，使得所治疗疾病特征明显改善(例如，实验室数值的改善，症状的滞后发展，症状严重性降低，或合适生物标记水平增加)。
治疗有效剂量的测定在本领域技术范围内。治疗有效剂量最初能从体外酶实验，细胞培养实验，和/或动物模型中推测出来。例如，剂量可以在动物模型中配制，以使循环浓度范围至少达到体外酶实验或细胞培养中测得的IC50浓度(即，测试化合物达到半最大抑制IRE-1α活性的浓度)。可利用这些信息更精确地确定人用剂量。参见FDA指南文件“Guidance for Industry andReviewers Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeuticsin Adulti Healthy Volunteers(行业和审查员指南—对健康成人志愿者进行临床试验的安全起始剂量估计)”(HFA-305)，其提供基于体内动物研究计算人体等价剂量(HED)的等式。
相关疾病的合适动物模型为本领域已知。参见，例如，Lupus.1996年10月；5(5b)：451-5(抗磷脂综合征)；Blood.1974年7月；44(1)：49-56(再生障碍性贫血)；Autoimmunity.2001；33(5)：265-74(自身免疫性垂体炎)；Methods.2007年1月；41(1)：118-22(自身免疫性心肌炎)；Clin Exp Rheumatol.2003年11月-12月；21(6增刊32)：S55-63(变应性肉芽肿性血管炎，韦格纳肉芽肿病)；J Clin Invest.2005年4月；115(5)：870-8(获得性大疱性表皮松解症)；Circulation.2005年6月14日；111(23)：3135-40.Epub 2005年6月6日(巨细胞动脉炎；大动脉炎)；Int J Immunopathol Pharmacol.2005年10月-12月；18(5)：701-8(IgA肾病)；Vet Rec.1984年5月12日；114(19)：479(红斑型天疱疮)；J.Neuroimmunol.98，130-35，1999(多发性肌炎)；Am.J.Pathol.120，323-25，1985(皮肤肌炎)；Cell.Mol.Immunol.2，461-65，2005(重症肌无力)；Arthritis Rheum.50，3250-59，2004(红斑狼疮)；Clin.Exp.Immunol.99，294-302，1995(格雷夫斯病)；J.Clin.Invest.116，961-973，2006(风湿性关节炎)；Exp Mol Pathol.77，161-67，2004(桥本甲状腺炎)；Rheumatol.32，1071-75，2005(干燥综合征)；Brain Pathol.12，420-29，2002(吉兰-巴雷综合征)；Vet.Pathol.32，337-45，1995(结节性多动脉炎)；Immunol.Invest.3，47-61，2006(寻常性天疱疮)；Arch.Dermatol.Res.297，333-44，2006(硬皮病)；J.Exp.Med.191，899-906，2000(古德帕斯彻氏综合征)；Clin.Exp.Immunol.99，294-302，1995(格雷夫斯病)；J.Clin.Invest.91，1507-15，1993(膜性肾病)；J.Immunol.169，4889-96，2002(自身免疫性肝炎)；Surgery128，999-1006，2000(阿狄森氏病)；Eur.J.Immunol.32，1147-56，2002(自身免疫性溶血性贫血)；和Haematologica 88，679-87，2003(自身免疫性血小板减少性紫癜)。
LD50(50％群体的致死剂量)和ED50(50％群体的治疗有效剂量)能在细胞培养和/或实验动物中用标准药物方法测定。细胞培养实验或动物研究得到的数据能用于确定人起始剂量。如本领域已知，剂量会依据剂型和使用的给药路径而变化。
人患者的系统性给药常用剂量范围为1μg/kg-100mg/kg(例如，1-10μg/kg，20-80μg/kg，5-50μg/kg，75-150μg/kg，100-500μg/kg，250-750μg/kg，500-1000μg/kg，1-10mg/kg，5-50mg/kg，25-75mg/kg，50-100mg/kg，5mg/kg，20mg/kg，或50mg/kg)。在一些实施方式中，治疗方案可能需要IRE-1α抑制化合物的血浆浓度维持一段时间(例如数天或一周)，然后停滞给药一段时间以允许衰退(例如1，2，3或4周)。当然，组合物给药剂量会根据治疗对象，对象体重，疾病严重程度，给药方式和处方医师的判断而定。
本公开中引用的所有专利、专利申请和参考文献均明确地通过引用纳入本文。以上内容在总体上描述了本发明。参照以下具体实施例可获得更全面的理解，所述实施例仅用于说明的目的，不意在对本发明的范围构成限制。
实施例
用于实施例1-20的分析LC/MS法采用提取220nm的可变波长检测器Agilent 1200和Agilent 6140单四极质谱仪。HPLC柱是Zorbax SB-C18，3.5μm，2.1mm x 30mm，维持在40癈。HPLC梯度是0.4mL/分钟，95∶5∶0.1水∶乙腈∶甲酸0.1分钟，然后5∶95∶0.1水∶乙腈∶甲酸3.9分钟，维持0.5分钟。
实施例1
2-羟基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-萘-1-甲醛盐酸盐1-1的合成
Figure BPA00001563375800731
2-羟基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-萘-1-甲醛盐酸盐1-1
6-溴-2-羟基-萘-1-甲醛(1a，WO2008154484)(100mg，0.4mmol)，1-甲基-哌嗪(44mg，0.44mmol)，叔丁醇钠(84mg，0.88mmol)，三(二苄又丙酮)二钯(0))(25mg，28μmol)，(2-联苯)二叔丁基膦(18mg，26μmol)溶解在12mL的干二恶烷中。得到的黄褐色浆加热到100癈持续1小时。蒸发反应混合物并且在20mL氯仿和20mL水中分开。水相pH值用乙酸中和调节，然后分开，用另外20mL氯仿部分提取。合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤并且蒸发。得到的固体物质用氯仿作为洗脱液，通过色谱纯化。所得粗产物用二乙醚磨碎以提供1-1(50mg，19mmol，46％)。
LC/MS ESI：M+H＝271，Rt：2.70分钟；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.72(br.s.，1H)，11.03(br.s.，1H)，10.76(s，1H)，8.85(d，J＝9.3Hz，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49(dd，J＝9.4，2.6Hz，1H)，7.32(d，J＝2.8Hz，1H)，7.23(d，J＝9.0Hz，1H)，3.84-3.97(m，2H)，3.45-3.58(m，2H)，3.17(d，J＝9.3Hz，4H)，2.81(d，J＝4.8Hz，3H)
上述方法制得下列化合物：
Figure BPA00001563375800741
Figure BPA00001563375800751
Figure BPA00001563375800761
Figure BPA00001563375800771
Figure BPA00001563375800781
Figure BPA00001563375800791
实施例2
2-羟基-6-[3-(吗啉-4-羰基)-吡咯烷-1-基]-萘-1-甲醛2-1的合成
Figure BPA00001563375800792
6-溴-2-羟基-萘-1-甲醛1a(150mg，0.6mmol)，吗啉-4-基-吡咯烷3-基-甲酮(158mg，0.72mmol)，叔丁醇钠(207mg，2.16mmol)，三(二苄又丙酮)二钯(0)(38mg，41μmol)，(2-联苯)二叔丁基膦(25mg，84μmol)溶解在12mL的干二恶烷中。得到的黄褐色浆加热到100癈持续3小时。蒸发反应混合物并且在30mL氯仿和30mL水中分开。水相pH值用乙酸中和调节，然后分开，用另外30mL氯仿部分提取。合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤并且蒸发。得到的固体物质用氯仿作为洗脱液，通过色谱纯化。所得粗产物用二乙醚磨碎以提供2-1(108mg，31mmol，51％)。
LC/MS ESI：M+H＝355，Rt：3.43分钟；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm12.80(s，1H)，10.75(s，1H)，8.21(d，J＝9.3Hz，1H)，7.81(d，J＝9.0Hz，1H)，7.08(dd，J＝9.3，2.5Hz，1H)，7.05(d，J＝9.0Hz，1H)，6.78(d，J＝2.5Hz，1H)，3.58-3.78(m，10H)，3.52-3.58(m，1H)，3.45-3.51(m，1H)，3.35-3.45(m，1H)，2.34-2.46(m，1H)，2.21-2.33(m，1H)。
上述方法制得下列化合物：
Figure BPA00001563375800801
Figure BPA00001563375800811
实施例3
2-羟基-6-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基)-萘-1-甲醛3-1的合成
Figure BPA00001563375800831
6-溴-2-羟基-萘-1-甲醛1a(83mg，0.32mmol)，1-吡啶-2-基甲基-哌嗪盐酸盐(84mg，0.39mmol)，叔丁醇钠(138mg，1.44mmol)，三(二苄又丙酮)二钯(0)(20mg，22μmol)，(2-联苯)二叔丁基膦(25mg，47μmol)溶解在8mL的干燥二恶烷中。得到的黄褐色浆加热到100癈持续3小时。蒸发反应混合物并且在15mL氯仿和15mL水中分开。水相pH值用乙酸中和调节，然后分开，用另外15mL氯仿部分提取。合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤并且蒸发。得到的固体物质用氯仿/甲醇(98/2)作为洗脱液，通过色谱纯化。所得粗产物在含5mLHCl的二恶烷中悬浮，过滤并用二乙醚洗涤以提供3-1(26mg，0.7mmol，21％)。
LC/MS ESI：M+H＝348，Rt：2.75分钟；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.64(br.s.，1H)，10.76(s，1H)，8.85(d，J＝9.3Hz，1H)，8.71(d，J＝4.3Hz，1H)，7.94-8.02(m，2H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.2，4.9Hz，1H)，7.47(dd，J＝9.3，2.5Hz，1H)，7.30(d，J＝2.5Hz，1H)，7.24(d，J＝9.0Hz，1H)，4.58(s，2H)，3.58(br.s.，4H)，3.44(d，J＝4.0Hz，4H).
上述方法制得下列化合物：
Figure BPA00001563375800832
Figure BPA00001563375800841
Figure BPA00001563375800851
Figure BPA00001563375800871
实施例4
2-羟基-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-萘-1-甲醛盐酸盐4-1的合成
Figure BPA00001563375800891
哌嗪-1-羧酸叔丁酯(562mg，3.02mmol)和三乙基胺(915mg，9.06mmol)溶解在30mL二氯乙烷中，冷却到0癈，逐滴加入甲基磺酰氯(257礚，3.32mmol)，并且混合物在冷水浴中搅拌2小时。然后用5％柠檬酸和卤水提取。有机相在硫酸钠上干燥，过滤并且蒸发，以提供白色固体(644mg，2.44mmol，80％)。
1-甲磺酰基-哌嗪盐酸盐4b
4-甲磺酰基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(640mg，2.42mmol)在醋酸乙酯(20mL)中溶解，并且将含有HCl的醋酸乙酯在0癈加入溶液，并使其达到室温。3小时搅拌后，过滤悬浮液，并用二乙醚洗涤以获得4b(420mg，2.1mmol，86％)。
 2-羟基-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-萘-1-甲醛4-1
6-溴-2-羟基-萘-1-甲醛1a(150mg，0.6mmol)，1-甲磺酰基-哌嗪盐酸盐4b(132mg，0.66mmol)，叔丁醇钠(190mg，1.98mmol)，三(二苄又丙酮)二钯(0)(38mg，41祄ol)，(2-联苯)二叔丁基膦(27mg，90祄ol)溶解在18mL的干燥二恶烷中。得到的悬浮液加热到100癈持续3小时。蒸发反应混合物并且在30mL二氯甲烷和30mL水中分开。水相pH值用乙酸中和调节，然后分开，用另外30mL二氯甲烷部分提取。合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤并且蒸发。得到的固体物质用氯仿作为洗脱液，通过色谱纯化。所得粗产物用二乙醚磨碎以提供作为暗黄色固体的4-1(78mg，0.23mmol，39％)。
LC/MS ESI：M+H＝335，Rt：3.42分钟；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.68(br.s.，1H)，10.76(s，1H)，8.80(d，J＝9.3Hz，1H)，7.98(d，J＝9.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝9.3，2.8Hz，1H)，7.27(d，J＝2.8Hz，1H)，7.16(d，J＝9.0Hz，1H)，3.31(br.s.，8H)，2.94(s，3H)。
上述方法制得下列化合物：
Figure BPA00001563375800901
实施例5
N-[1-(5-甲酰-6-羟基-萘-2-基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-乙酰胺5-2的合成
Figure BPA00001563375800912
6-溴-2-羟基-萘-1-甲醛1a(150mg，0.6mmol)，甲基-吡咯烷3-基-氨基甲酸叔丁酯(144mg，0.72mmol)，叔丁醇钠(253mg，2.64mmol)，三(二苄又丙酮)二钯(0)(38mg，42μmol)，(2-联苯)二叔丁基膦(25mg，90μmol)溶解在16mL的干燥二恶烷中。得到的黄褐色浆加热到100癈持续3小时。蒸发反应混合物并且在20mL氯仿和20mL水中分开。水相pH值用乙酸中和调节，然后分开，用另外20mL氯仿部分提取。合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤并且蒸发。得到的固体物质用氯仿作为洗脱液，通过色谱纯化。所得粗中间物用二乙醚磨碎。所得固体在含有HCl的二乙醚(10mL)中0癈溶解并使其达到室温。2小时后，过滤悬浮液，并用二乙醚洗涤以得到5-1(78mg，0.23mmol，99％)。
LC/MS ESI：M+H＝271，Rt：2.67分钟；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)盐δppm 11.67(br.s.，1H)，10.75(s，1H)，9.37(br.s.，2H)，8.80(d，J＝9.3Hz，1H)，7.95(d，J＝9.0Hz，1H)，7.08-7.22(m，2H)，6.90(d，J＝2.5Hz，1H)，3.84-3.93(m，1H)，3.59-3.67(m，1H)，3.51-3.59(m，2H)，3.28-3.41(m，1H)，2.62(t，J＝5.4Hz，3H)，2.32-2.45(m，1H)，2.14-2.30(m，1H)。
N-[1-(5-甲酰-6-羟基-萘-2-基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺5-2
2-羟基-6-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-萘-1-甲醛双盐酸盐5-1溶解在3mL无水(abs.)二氯甲烷中，并加入乙酸酐(54mg，53mmol)。室温搅拌30分钟后，加入1mL饱和碳酸氢钠。混合物转入分离漏斗，分离有机层，在硫酸钠上干燥，蒸发并用二乙醚磨碎。得到的浆滤出并干燥，以提供5-2(40mg，13mmol，73％)。
LC/MS ESI：M+H＝313，Rt：3.46分钟；1H NMR(400MHz，CDCl3)转子流量计A和B比例为70∶30δppm 12.81(s，1H，A+B)，10.75(s，1H，A+B)，8.17-8.27(m，1H，A+B)，7.76-7.87(m，1H，A+B)，6.97-7.13(m，2H，A+B)，6.78(br.s.，1H，A+B)，5.37-5.55(m，0.7H，A)，4.57-4.79(m，0.3H，B)，3.50-3.68(m，2H，A+B)，3.24-3.46(m，2H，A+B)，2.98(s，2.1H，A)，2.92(s，0.9H，B)，2.24-2.37(m，0.7H，A)，2.23(s，0.9H，B)，2.14(s，2.1H，A)，2.04-2.13(m，0.7H，A)。
实施例6
N-[1-(5-甲酰-6-羟基-萘-2-基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺(IRE-1508)6-1的合成
Figure BPA00001563375800931
3-氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.0g，10.75mmol)溶解于20mL二氯乙烷和乙酸酐(1.15g，11.29mmol)，并且加入三乙基胺(1.14g，11.29)。室温搅拌1小时后，蒸发混合物，并且剩余物用氯仿作为洗脱液，挤过硅胶塞，以提供6a(2.2g，9.65mmol，90％)。
N-吡咯烷-3-基-乙酰胺盐酸盐6b
3-乙酰氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯6a(2.2g，9.65mmol)在0癈溶解于含有HCl的醋酸乙酯(20mL)，并使之达到室温。2小时搅拌后，蒸发悬浮液(如果过滤则吸湿)。从油质原料中蒸发乙醇和随后的二乙醚以去除HCl，并提供作为褐色油的6b(1.15g，7.02mmol，73％)。
N-[1-(5-甲酰-6-羟基-萘-2-基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺6-1
6-溴-2-羟基-萘-1-甲醛1a(151mg，0.6mmol)，N-吡咯烷-3-基-乙酰胺盐酸盐6b(115mg，0.90mmol)，叔丁醇钠(280mg，3.0mmol)，三(二苄又丙酮)二钯(0)(38mg，42μmol)，(2-联苯)二叔丁基膦(27mg，0.90μmol)溶解在12mL的干燥二恶烷中。得到的黄褐色浆加热到100癈持续3小时。蒸发反应混合物并且在20mL氯仿和20mL水中分开。水相pH值用乙酸中和调节，然后分开，用另外20mL氯仿部分提取。合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤并且蒸发。得到的固体物质用98∶2氯仿/甲醇洗脱纯化。所得粗产物用二乙醚磨碎以提供6-1(34mg，0.11mmol，19％)。
LC/MS ESI：M+H＝299，Rt：3.22分钟；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.55(s，1H)，10.75(s，1H)，8.75(d，J＝9.3Hz，1H)，8.17(d，J＝7.0Hz，1H)，7.92(d，J＝9.0Hz，1H)，7.06-7.15(m，2H)，6.82(d，J＝2.5Hz，1H)，4.34-4.44(m，1H)，3.56(dd，J＝9.7，6.4Hz，1H)，3.41-3.50(m，1H)，3.34-3.40(m，1H)，3.14(dd，J＝9.8，4.3Hz，1H)，2.15-2.26(m，1H)，1.86-1.96(m，1H)，1.82(s，3H)。
上述方法制得下列化合物：
Figure BPA00001563375800951
实施例7
三氟甲磺酸8-甲酰-7-羟基-萘-2-基酯7-1的合成
Figure BPA00001563375800952
添加嘧啶(2.85mL，2.8g，35mmol，用KOH干燥)到溶于二氯甲烷(10mL，从CaH2蒸馏)的2，7-二羟基萘(0.8g，5mmol)悬浮液中。反应混合物在冰水中冷却，低于5℃逐滴加入三氟甲磺酸酐(1mL，1.64g，6mmol)，并且冷水浴搅拌混合物2小时。然后加入1N盐酸(12mL)，分离水层并用二氯甲烷提取(2x5mL)。合并的有机层用水洗涤(3x5mL)，硫酸镁干燥，并蒸发至干。油质粗产物用硅胶柱色谱纯化，用2∶1己烷/醋酸乙酯洗脱。本方法中，得到作为厚油的7-三氟甲磺酰氧基-2-萘酚7a(0.70g，产量：48％)，其在固定后凝固。
LC/MS ESI：M-H＝291，Rt：3.83分钟
该中间物无须进一步纯化即可用于下一步骤。
三氟甲磺酸8-甲酰-7-羟基-萘-2-基酯7-1的合成
溶于二氯甲烷(10mL，从CaH2蒸馏)的7-三氟甲磺酰氧基-2-萘酚7a(0.40g，1.37mmol)溶液在冰水浴上搅拌，在低于10℃下加入四氯化钛(0.30mL，0.52g，2.74mmol)和随后的二氯甲基甲醚(0.37mL，0.47g，4.1mmol)。混合物在冷水浴中搅拌2小时。然后加入2N盐酸(10mL)；分离水层和用二氯甲烷提取(2x5mL)。合并的有机层用卤水洗涤(5x5mL)，硫酸镁干燥，并蒸发至干。粗产物用硅胶柱色谱纯化，用4∶1己烷/二乙醚洗脱。本方法得到作为半固体的7-1(0.26g，产量：59％)。用异丙醚研磨样品得到白色粉末。
LC/MS ESI：M+H＝319，Rt：4.09分钟；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm13.22(s，1H)，10.73(s，1H)，8.22(d，J＝2.3Hz，1H)，8.03(d，J＝9.3Hz，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.36(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，7.25(d，J＝9.0Hz，1H)。
实施例8
5-甲酰-6-羟基-萘-2-氧基-乙酸8-1的合成
Figure BPA00001563375800971
溶于二甲基甲酰胺(90mL)的2，6-二羟基萘(3g，18.75mmol)溶液中加入NaH(822mg，～60％油分散液)。1小时搅拌后，加入溴乙酸乙酯(2.29mL，20.62mmol)。室温再搅拌悬浮液4小时。溶剂在降低的压力下蒸发，然后悬于水(200mL)中，并用10％盐酸酸化，然后用醋酸乙酯(2x150mL)提取。合并的有机层用硫酸镁干燥，并蒸发至干。粗产物用硅胶柱色谱纯化，用氯仿洗脱以提供作为固体的8a(1.54g，6.26mmol，33％)。
LC/MS ESI：M+H＝247，Rt：3.28分钟。
该中间物无须进一步纯化即可用于下一步骤。
(5-甲酰-6-羟基-萘-2-氧基)-乙酸乙酯8b
加入含6-羟基-萘-2-氧基-乙酸乙酯8a(2.11g，8.58mmol)的二氯甲烷(45mL，从CaH2蒸馏)到0癈搅拌的含四氯化钛(1.55mL，14.3mmol)和二氯甲基甲醚(2.3mL，25.7mmol)的二氯甲烷(35mL，从CaH2蒸馏)溶液中，并且混合物在冷水浴搅拌1小时，然后室温过夜。加入1N盐酸(80mL)；分开有机层并用1N盐酸(2x80mL)提取，然后用100mLEDTA二钠盐。有机层用50mL饱和碳酸氢钠洗涤，硫酸镁干燥，并蒸发至干。粗产物用硅胶柱色谱纯化，用己烷/醋酸乙酯洗脱以提供作为微红色固体的8b(355mg，1.29mmol，15％)。
LC/MS ESI：M+H＝275，Rt：3.66分钟。
5-甲酰-6-羟基-萘-2-氧基-乙酸8-1
(5-甲酰-6-羟基-萘-2-氧基)-乙酸乙酯8b(340mg，1.24mmol)溶解在40mL 1∶1的二恶烷-10％水性氢氧化钠混合物中，并且室温搅拌30分钟。向反应混合物中加入50mL二氯甲烷，分离水层，并用50mL二氯甲烷洗涤，用1N盐酸酸化，并且滤出沉淀，用水洗涤以提供作为粉红色固体的8-1(270mg，1.09mmol，88％)。
LC/MS ESI：M-H＝245，Rt：2.99分钟；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.69(br.s.，1H)，10.76(s，1H)，8.86(m，1H)，8.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.21(d，J＝9.2Hz，1H)，4.76(s，2H)。
实施例9
2-羟基-7-(2-吗啉4-基-2-氧代-乙氧基)-萘-1-甲醛9-1的合成
Figure BPA00001563375800981
8-甲酰-7-羟基-萘-2-氧基)-乙酸(123mg，0.5mmol)，1-羟基苯并三唑(149mg，1.1mmol)，吗啉(95μL，1.1mmol)，三乙基胺(350μL，2.5mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亚胺盐酸盐(210mg，1.1mmol)溶解在四氢呋喃(4mL)中，并且混合物室温搅拌过夜。溶剂在降低的压力下蒸发，并且剩余物倒入30mL饱和碳酸氢钠，并用氯仿提取(2x30mL)。合并的有机层用硫酸镁干燥，并蒸发至干。粗产物用硅胶柱状色谱纯化，用氯仿洗脱，然后用二乙醚研磨，产生作为黄色粉末的9-1(65mg，0.206mmol，41％)。
LC/MS ESI：M+H＝316，Rt：3.11分钟；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.90(br.s.，1H)，10.77(s，1H)，8.38(d，J＝2.5Hz，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(d，J＝9.0Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，7.05(d，J＝9.0Hz，1H)，4.97(s，2H)，3.69(br.s.，2H)，3.60(br.s.，2H)，3.54(br.s.，2H)，3.47(br.s.，2H)。
上述方法制得下列化合物：
Figure BPA00001563375801001
实施例10
2-羟基-7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-萘-1-甲醛10-1的合成
Figure BPA00001563375801011
亚硫酰氯(20mL)加入到8-甲酰-7-羟基-萘-2-氧基)-乙酸(200mg，0.81mmol)中，并且回流混合物2小时。在降低压力下蒸发溶剂，并且剩余物不须进一步纯化即可用于下一步骤。
2-羟基-7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-萘-1-甲醛10-1
0癈下向含N-甲基哌嗪(123μL，0.89mmol)和三乙基胺(340μL，2.44mmol)的15mL二氯乙烷溶液中加入8-甲酰-7-羟基-萘-2-氧基-乙酸10a，并且混合物升至室温。然后混合物用水(25mL)提取，并且水层用二氯甲烷洗涤(2x25mL)。合并的有机层用硫酸镁干燥，并蒸发至干。粗产物用硅胶柱色谱纯化，用40∶1氯仿/甲醇洗脱。所得产物用二乙醚研磨，并过滤得到10-1(20mg，60.9祄ol，8％)。
LC/MS ESI：M+H＝329，Rt：2.49分钟；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.92(br.s.，1H)，10.77(s，1H)，8.37(d，J＝2.5Hz，1H)，8.04(d，J＝9.0Hz，1H)，7.80(d，J＝9.0Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.05(d，J＝8.8Hz，1H)，4.95(s，2H)，3.44-3.56(m，4H)，2.43(br.s.，2H)，2.33(br.s.，2H)，2.23(s，3H)。
实施例11
2-羟基-6-[(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯氧基]-萘-1-甲醛()11-1的合成
Figure BPA00001563375801021
萘-2，6-二醇(2.28g，14.25mmol)，4-氟-氰苯(1.72g，14.25mmol)和K2CO3(1.96g，14.25mmol)溶解在60mL DMF中，并且混合物加热到150癈持续2小时。反应混合物在水和二氯甲烷之间分开。分离有机层并提取，用1N盐酸洗涤，分离，用硫酸钠干燥，过滤并蒸干。得到的粗产物用硅胶柱色谱纯化，用20∶1氯仿/甲醇洗脱，以提供11a(610mg，2.34mmol，16％)。
4-(5-甲酰-6-羟基-萘-2-氧基)-氰苯11b
加入含4-(6-羟基-萘-2-氧基)-氰苯11a(550mg，2.03mmol)的二氯甲烷(10mL，从CaH2蒸馏)到0癈搅拌的含四氯化钛(0.67mL，3.39mmol)和二氯甲基甲醚(0.62mL，6.09mmol)的二氯甲烷(10mL，从CaH2蒸馏)溶液中，并且混合物在0癈搅拌1小时，然后室温过夜。然后加入1N盐酸(20mL)；分离有机层且用1N盐酸提取(2x20mL)。有机层用10mL饱和碳酸氢钠洗涤，硫酸镁干燥，并蒸发至干。粗产物用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷洗脱以提供11b(190mg，0.66mmol，32％)。
LC/MS ESI：M-H＝288，Rt：4.05分钟；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.80(br.s.，1H)，10.79(s，1H)，9.06(d，J＝9.2Hz，1H)，8.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.84(m，2H)，7.65(d，J＝2.4Hz，1H)，7.45(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)7.27(d，J＝8.8Hz，1H)，7.07(m，2H)。
4-(5-甲酰-6-羟基-萘-2-氧基)-苯甲酸11c
4-(5-甲酰-6-羟基-萘-2-氧基)-氰苯11b(170mg，0.59mmol)溶解在20mL甲醇和20mL 10％水性氢氧化钠的混合物中。反应加热到80℃持续12小时。冷却的反应混合物用浓缩的水性盐酸酸化，并且过滤所得沉淀，粗产物用硅胶柱色谱纯化，用20∶1氯仿/甲醇洗脱，以提供11-1(60mg，0.19mmol，32％)。
LC/MS ESI：M-H＝307，Rt：3.69分钟；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，10.79(s，1H)，9.04(d，J＝9.6Hz，1H)，8.09(d，J＝9.2Hz，1H)，7.95(m，2H)，7.61(d，J＝2.4Hz，1H)，7.45(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，1H)，7.07(m，2H)。
2-羟基-6-[(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯氧基]-萘-1-甲醛11-1
4-(5-甲酰-6-羟基-萘-2-氧基)-苯甲酸(40mg，0.13mmol)，1-羟基苯并三唑(38mg，0.29mmol)，N-甲基-哌嗪(32μL，0.39mmol)，三乙基胺(90μL，0.65mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亚胺盐酸盐(55mg，0.29mmol)溶解在二甲基甲酰胺(4mL)中，并且混合物室温搅拌过夜。溶剂在降低的压力下蒸发，并且剩余物倒入10mL饱和碳酸氢钠，并用氯仿提取(2x10mL)。合并的有机层用硫酸镁干燥，并蒸发至干。粗产物11-1用硅胶柱色谱纯化，用氯仿洗脱，然后用含有HCl的醋酸乙酯处理后最终分离作为HCl盐(29mg，0.07mmol，54％)。
LC/MS ESI：M+H＝391，Rt：2.89分钟；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，11.81(s，1H)，10.90(br，s，1H)，10.79(s，1H)，9.05(d，J＝9.2Hz，1H)，8.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56(d，J＝2.8Hz，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，4.20(br，2H)3.40(br，4H)3.05(br，2H)2.77(s，3H)。
实施例12
2-羟基-6-[4-甲基-5-(吗啉-4-羰基)-噻唑-2-基]-萘-1-甲醛12-1的合成
Figure BPA00001563375801041
2-溴-4-甲基-噻唑-5-羧酸(250mg，1.13mmol)在5mL亚硫酰氯中溶解。回流1小时后，蒸发混合物，溶于10mL甲苯并再蒸发以提供2-溴-4-甲基-噻唑-5-羰基氯12a(228mg，0.91mmol，84％)。
(2-溴-4-甲基-噻唑-5-基)吗啉-4-基-甲酮12b
0癈下向含吗啉(87mg，1.0mmol)和二异丙基-乙基-胺(184mg，1.43mmol)的7mL无水二氯乙烷搅拌混合物中逐滴加入含2-溴-4-甲基-噻唑-5-羰基氯12a(228mg，0.95mmol)的7mL无水二氯乙烷。混合物室温再搅拌2小时。反应混合物用15mL饱和碳酸氢钠提取；分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，以提供作为黄色油的(2-溴-4-甲基-噻唑-5-基)吗啉-4-基-甲酮12b。(226mg，78mmol，82％)。
2-羟基-6-[4-甲基-5-(吗啉-4-羰基)-噻唑-2-基]-萘-1-甲醛12-1
(2-溴-4-甲基-噻唑-5-基)吗啉-4-基-甲酮12b(226mg，0.78mmol)，2-羟基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-萘-1-甲醛(12c，WO2008154484)(231mg，0.78mmol)，碳酸钠(660mg，6.24mmol)，和四(三苯膦)钯(27mg，0.023mmol)溶解在18mL DMF和18mL水的混合物中。120癈氩气下搅拌反应混合物1小时。反应混合物蒸发至干，并且固体剩余物在氯仿和水中分离。水相用乙酸酸化至pH 6。分离有机相，再用氯仿再提取水层一次。合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤并且蒸发。剩余物用氯仿作为洗脱剂，通过柱色谱纯化。粗产物用二乙醚研磨，过滤并空气干燥，提供12-1(116mg，0.31mmol，39％)。
LC/MS ESI：M+H＝383，Rt：3.47分钟；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm13.21(s，1H)，10.83(s，1H)，8.41(d，J＝9.0Hz，1H)，8.36(d，J＝1.5Hz，1H)，8.13(dd，J＝8.9，1.5Hz，1H)，8.06(d，J＝9.3Hz，1H)，7.21(d，J＝9.0Hz，1H)，3.73-3.78(m，4H)，3.65-3.73(m，4H)，2.55(s，3H)。
上述方法制得下列化合物。
Figure BPA00001563375801051
Figure BPA00001563375801061
Figure BPA00001563375801071
Figure BPA00001563375801081
Figure BPA00001563375801091
实施例13
2-(5-甲酰-6-羟基-萘-2-基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺13-1的合成
Figure BPA00001563375801101
0癈下向含4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(801mg，4.0mmol)和二异丙基-乙基-胺(517mg，4.0mmol)的40mL无水二氯甲烷搅拌混合物中逐滴加入含2-溴-4-甲基-噻唑-5-羰基氯12a(960mg，4.0mmol)的10mL无水二氯乙烷。混合物室温再搅拌2小时。反应混合物用50mL饱和碳酸氢钠提取；分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，以提供13a(1.1g，2.72mmol，68％)。
2-溴-4-甲基-噻唑-5-羧酸哌啶-4-酰胺盐酸盐13b
癈下4-[(2-溴-4-甲基-噻唑-5-羰基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(660mg，1.63mmol)在含cca.4M HCl的醋酸乙酯(20mL)中悬浮，并使之升至室温。3小时搅拌后，蒸发悬浮液并用二乙醚过滤，以得到13b(276mg，0.81mmol，50％)。
2-溴-4-甲基-噻唑-5-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺13c
向含2-溴-4-甲基-噻唑-5-羧酸哌啶-4-酰胺盐酸盐13b(457mg，1.34mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入碳酸氢钠(124mg，1.48mmol)，37％水性甲醛(1.091g，13.5mmol)和NaBH3CN(101mg，1.6mmol)。反应在室温下搅拌过夜，然后蒸发。残余物在饱和碳酸氢钠中悬浮并用醋酸乙酯提取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。剩余物用柱色谱纯化，用氯仿∶甲醇作为洗脱液，以提供作为固体的13c(250mg，0.78mmol，58％)。
2-(5-甲酰-6-羟基-萘-2-基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺13-1
2-羟基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-萘-1-甲醛(12c，149mg，0.5mmol)，2-溴-4-甲基-噻唑-5-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺13c(159mg，0.5mmol)，碳酸钠(318mg，3mmol)，和四(三苯膦)钯(17mg，0.015mmol)溶解在5mL DMF和5mL水的混合物中。100℃氩气下搅拌反应混合物1小时。反应混合物蒸发至干，并且固体剩余物在二氯甲烷和水中分离。分离有机相，再用氯仿再提取水层一次。合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤并且蒸发。剩余物用柱色谱纯化，用氯仿∶甲醇洗脱。粗产物用二乙醚研磨，过滤并空气干燥，提供13-1(45mg，0.11mmol，22％)。
LC/MS ESI：M+H＝410，Rt：2.79分钟；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.70(s，1H)，9.09(d，J＝9.0Hz，1H)，8.38(d，J＝1.8Hz，1H)，8.19(d，J＝7.5Hz，1H)，8.13(d，J＝9.3Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，7.18(d，J＝9.0Hz，1H)，3.72-3.82(m，1H)，2.86-2.97(m，2H)，2.61(s，3H)，2.31(s，3H)，2.20-2.29(m，2H)，1.79-1.89(m，2H)，1.62-1.72(m，2H)。
上述方法制得下列化合物。
Figure BPA00001563375801121
Figure BPA00001563375801131
实施例14
2-(5-甲酰-6-羟基-萘-2-基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸哌啶-4-酰胺盐酸盐14-1的合成
Figure BPA00001563375801132
0癈下向含4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(801mg，4.0mmol)和二异丙基-乙基-胺(517mg，4.0mmol)的40mL无水二氯甲烷搅拌混合物中逐滴加入含2-溴-4-甲基-噻唑-5-羰基氯(见实施例，，Arev”/步骤A；960mg，4.0mmol)的10mL abs.二氯乙烷。混合物室温再搅拌2小时。反应混合物用50mL饱和碳酸氢钠提取；分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并且蒸干，以提供14a(1.1g，2.72mmol，68％)。
2-(5-甲酰-6-羟基-萘-2-基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸哌啶-4-酰胺盐酸盐14-1
2-羟基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-萘-1-甲醛)(12c，298mg，1mmol)，4-[2-溴-4-甲基-噻唑-5-羰基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯14a(404mg，1mmol)，碳酸钠(636mg，6mmol)，和四(三苯膦)钯(34mg，0.03mmol)溶解在9mL DMF和9mL水的混合物中。100癈氩气下搅拌反应混合物1小时。反应混合物蒸干至干，并且固体残留物在氯仿和盐水之间分开。分离有机相，再用氯仿再提取水层一次。合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤并且蒸发。剩余物用柱色谱纯化，用氯仿洗脱。粗产物用二乙醚研磨，过滤并空气干燥。所得液体溶于5mL甲醇，并在0癈加入含有HCl的醋酸乙酯(2mL)，并使其达到室温。搅拌3小时后，在降低的压力下浓缩悬浮液，并用二乙醚研磨以得到14-1(163mg，0.38mmol，38％)。
LC/MS ESI：M+H＝396，Rt：2.80分钟；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.09(br.s.，1H)，10.79(s，1H)，9.09(d，J＝9.0Hz，1H)，8.86-9.06(m，2H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.46(d，J＝7.5Hz，1H)，8.29(d，J＝9.0Hz，1H)，8.11(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.40(d，J＝9.0Hz，1H)，3.96-4.10(m，1H)，3.29(d，J＝12.8Hz，2H)，2.91-3.07(m，2H)，2.63(s，3H)，1.91-2.07(m，2H)，1.72-1.87(m，2H)。
上述方法制得下列化合物：
Figure BPA00001563375801161
Figure BPA00001563375801171
实施例15
2-羟基-6-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-萘-1-甲醛15-3的合成
Figure BPA00001563375801181
向含6-溴-2-羟基-萘-1-甲醛1a(1g，4mmol)的4mL二甲基甲酰胺溶液中加入丙烯酸乙酯(521礚，4.8mmol))，三乙基胺(780礚，5.6mmol))和四(三苯膦)钯(23mg，0.02mmol)，混合物在氮气下100癈搅拌1小时。在降低的压力下蒸发溶剂，然后残余物在水(500mL)中悬浮，并用二氯甲烷提取(2x50mL)。合并的有机层用硫酸镁干燥，并蒸发至干。粗产物用硅胶柱色谱纯化，用甲苯洗脱以提供作为黄色固体的15-1(600mg，2.22mmol，55％)。
LC/MS ESI：M+H＝271，Rt：3.18分钟；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm13.17(s，1H)，10.81(s，1H)，8.36(d，J＝8.8Hz，1H)，8.00(d，J＝9.0Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.74-7.84(m，2H)，7.18(d，J＝9.0Hz，1H)，6.54(d，J＝15.8Hz，1H)，4.30(q，J＝7.0Hz，2H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)。
3-(5-甲酰-6-羟基-萘-2-基)-丙烯酸15-2
3-(5-甲酰-6-羟基-萘-2-基)-丙烯酸乙酯15-1(534mg；1.97mmol)溶解在25mL二恶烷和20mL 1N氢氧化钠的混合物中，并加热至50癈持续0.5小时。反应混合物用30mL氯仿提取，并且水层冷却到0癈，逐滴加入6N盐酸。过滤沉淀固体，用蒸馏水洗涤，以提供15-2。(418mg，1.55mmol，87％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.39(br.s.，1H)，12.04(s，1H)，10.79(s，1H)，8.95(d，J＝9.0Hz，1H)，8.10-8.22(m，2H)，7.96(dd，J＝8.9，1.6Hz，1H)，7.69(d，J＝16.1Hz，1H)，7.29(d，J＝9.0Hz，1H)，6.63(d，J＝15.8Hz，1H)。
2-羟基-6-(3-吗啉4-基-3-氧代-丙烯基)-萘-1-甲醛15-3
3-(5-甲酰-6-羟基-萘-2-基)-丙烯酸15-2(73mg，0.3mmol)，1-羟基苯并三唑(89mg，0.66mmol)，吗琳(58mg，0.66mmol)和三乙基胺(151mg，1.5mmol)溶解在5mL THF中。室温下搅拌加入1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亚胺盐酸盐(127mg，0.66mmol)。2小时后，加入5mL2N水性盐酸，并且混合物再搅拌2小时。反应混合物蒸干至干，并且固体残余物在15mL氯仿和15mL饱和碳酸氢钠之间分离。水相用另外15mL氯仿提取；合并的有机相用卤水提取，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。固体物质用硅胶柱色谱纯化，用氯仿作为洗脱液以提供15-3。(50mg，0.16mmol，54％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 13.14(br.s.，1H)，10.81(s，1H)，8.34(d，J＝8.8Hz，1H)，8.00(d，J＝9.0Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.82(d，J＝15.6Hz，1H)，7.80(d，J＝7.0Hz，1H)，7.18(d，J＝9.0Hz，1H)，6.95(d，J＝15.3Hz，1H)，3.75(br.s.，8H)。
上述方法制得下列化合物。
Figure BPA00001563375801201
2-羟基-6-(3-吗啉4-基-3-氧代-丙基)-萘-1-甲醛16-3
Figure BPA00001563375801212
3-(5-甲酰-6-羟基-萘-2-基)-丙烯酸乙酯(15-1，570mg，2.11mmol)溶解在10mL醋酸乙酯中，并加入50mg Pd/C(10％)。混合物在氢气下室温搅拌72小时。滤出催化剂，过滤液在降低的压力下蒸干。得到的茶色油用硅胶柱色谱纯化，用98∶2甲苯∶甲醇的混合物洗脱，以提供作为固体的16-1(212mg，0.78mmol，37％)。
LC/MS ESI：M+H＝273，Rt：3.72分钟；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm13.06(s，1H)，10.80(s，1H)，8.28(d，J＝8.5Hz，1H)，7.92(d，J＝9.0Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.49(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，7.13(d，J＝9.0Hz，1H)，4.13(q，J＝7.0Hz，2H)，3.10(t，J＝7.7Hz，2H)，2.71(t，J＝7.7Hz，2H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)。
加入3-(5-甲酰-6-羟基-萘-2-基)-丙酸乙酯16-1(158mg，0.58mmol)到50mL 1∶1二恶烷-氢氧化钠(10％)混合物中，并室温搅拌30分钟。加入50mL二氯甲烷，分离水层，并用50mL二氯甲烷洗涤。水层用1N盐酸酸化，过滤沉淀物并用水洗涤三次，然后在红外线灯下干燥，以提供作为固体的16-2(94mg，0.39mmol，63％)。
LC/MS ESI：M+H＝245，Rt：2.28分钟；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.14(br.s.，1H)，11.89(br.s.，1H)，10.79(s，1H)，8.83(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(d，J＝9.0Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.52(dd，J＝8.9，1.6Hz，1H)，7.21(d，J＝9.0Hz，1H)，2.95(t，J＝7.5Hz，2H)，2.62(t，J＝7.5Hz，2H)。
3-(5-甲酰-6-羟基-萘-2-基)-丙酸(150mg，0.67mmol)，1-羟基苯并三唑(109mg，0.8mmol)，吗啉(64mg，0.74mmol)，三乙基胺(270mg，2.68mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亚胺盐酸盐(153mg，0.8mmol)溶解在二甲基甲酰胺(4mL)中，并且混合物室温搅拌过夜。溶剂在降低的压力下蒸发，加入30mL 1N盐酸，悬浮液用氯仿提取(2x30mL)，然后合并的有机层用30mL饱和碳酸氢钠洗涤。有机层用硫酸镁干燥，蒸发至干。粗产物用准备的HPLC纯化，以提供16-3(26mg，83祄ol，14％)。
LC/MS ESI：M+H＝314，Rt：2.92分钟；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.95(br.s.，1H)，10.79(s，1H)，8.83(d，J＝8.8Hz，1H)，8.05(d，J＝9.0Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.53(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，7.20(d，J＝9.0Hz，1H)，3.45-3.53(m，4H)，3.39-3.45(m，4H)，2.95(t，J＝7.7Hz，2H)，2.70(t，J＝7.7Hz，2H)。
上述方法制得下列化合物：
Figure BPA00001563375801231
实施例17
4-氯-3-(5-甲酰-6-羟基-萘-2-基)-苯甲酸17-1的合成
Figure BPA00001563375801241
6-溴-2-羟基-萘-1-甲醛1a(1.5g，6.0mmol)，2-氯-5-羧基苯基硼酸(1.36g，6.6mmol)，碳酸钠(660mg，36mmol)，和四(三苯膦)钯(200mg，0.17mmol)溶解在100mL DMF和100mL水的混合物中。100℃氩气下搅拌反应混合物6小时。反应混合物用150mL 1N氢氧化钠提取两次。合并的水相用50mL氯仿提取三次。分离水层，冷却至0癈，并剧烈搅拌，逐滴加入5N盐酸。过滤沉淀的白色固体，用水和二乙醚洗涤。100mg粗产物部分用硅胶柱色谱纯化，用95∶5氯仿/甲醇洗脱，以提供分析纯17-1。(59mg，0.18mmol，44％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.38(br.s.，1H)，12.04(br.s.，1H)，10.84(s，1H)，9.03(d，J＝9.0Hz，1H)，8.23(d，J＝9.0Hz，1H)，8.02(d，J＝2.0Hz，1H)，8.00(d，J＝1.8Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.3Hz，1H)，7.73(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.31(d，J＝9.0Hz，1H)。
上述方法制得下列化合物：
Figure BPA00001563375801242
Figure BPA00001563375801251
实施例18
5-(5-甲酰-6-羟基-萘-2-基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸18-1的合成
Figure BPA00001563375801252
2-羟基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-萘-1-甲醛12c(1.20g，4.0mmol)，5-溴-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯(1.03g，4.40mmol)，碳酸钠(2.54g，24.0mmol)，和四(三苯膦)钯(138mg，0.12mmol)溶解在100mL DMF和100mL水的混合物中。105℃氩气下搅拌反应混合物3小时。反应混合物蒸干至干，并且固体残留物在氯仿和水之间分离，水相用乙酸酸化至pH 6。分离有机相，再用氯仿再提取水层一次。合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤并且蒸发。得到的粗产物18a(900mg，2.76mmol，96％)可以不经过纯化即用于下一步骤。
5-(5-甲酰-6-羟基-萘-2-基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸18-1
5-(5-甲酰-6-羟基-萘-2-基)-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯18a(835mg；2.56mmol)溶解在30mL二恶烷和30mL 1N氢氧化钠的混合物中，并在50℃搅拌1小时。加入炭到混合物中，并再搅拌0.5小时，然后过滤。反应混合物用30mL氯仿洗涤，水层冷却到0℃，并逐滴加入6N盐酸。过滤沉淀固体，用蒸馏水洗涤，以提供18-1(675mg，2.16mmol，84％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.07(br.s.，1H)，11.99(s，1H)，10.81(s，1H)，9.04(d，J＝8.8Hz，1H)，8.23(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(d，J＝2.0Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.31(d，J＝9.0Hz，1H)，2.36(s，3H)。
实施例19
6-[2-氯-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-2-羟基-萘-1-甲醛19-1的合成
Figure BPA00001563375801261
6-[2-氯-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-2-羟基-萘-1-甲醛19-1
粗制5-氯-6-(5-甲酰-6-羟基-萘-2-基)-吡啶-2-羧酸(见实施例“O1；98mg，0.3mmol)，1-羟基苯并三唑(89mg，0.66mmol)，2-甲氧基-乙胺(57mg，0.66mmol)和三乙基胺(151mg，1.5mmol)溶解在5mL THF中。室温下加入1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亚胺盐酸盐(127mg，0.66mmol)到搅拌溶液中。2小时后，加入5mL 2N水性盐酸，并且混合物再搅拌2小时。反应混合物蒸干至干，并且固体残余物在15mL氯仿和15mL饱和碳酸氢钠之间分离。水相用另外加入15mL氯仿部分提取；合并的有机相用卤水提取，硫酸钠干燥，滤出并蒸发。固体物质用2-丙醇结晶，以提供19-1。(66mg，0.15mmol，56％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 13.17(s，1H)，10.86(s，1H)，8.43(d，J＝9.0Hz，1H)，8.03(d，J＝9.0Hz，1H)，7.87(d，J＝2.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.57(d，J＝8.3Hz，1H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.20(d，J＝9.0Hz，1H)，3.72(br.s.，8H)。
上述方法制得下列化合物：
Figure BPA00001563375801271
Figure BPA00001563375801281
Figure BPA00001563375801291
Figure BPA00001563375801301
Figure BPA00001563375801321
Figure BPA00001563375801331
Figure BPA00001563375801341
Figure BPA00001563375801361
Figure BPA00001563375801371
Figure BPA00001563375801381
实施例20
2-羟基-6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-5-基]-萘-1-甲醛20-1的合成
Figure BPA00001563375801382
2-羟基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-萘-1-甲醛12c(119mg，0.40mmol)，1-(5-溴-噻唑-2-基)-4-甲基-哌嗪(126mg，0.48mmol)，碳酸钠(170mg，1.60mmol)，和四(三苯膦)钯(14mg，0.023mmol)溶解在10mL DMF和5mL水的混合物中。120℃氩气下搅拌反应混合物2小时。反应混合物蒸发至干，并且固体残留物在氯仿和水之间分离，并且水相用乙酸酸化至中性pH。分离有机相，再用氯仿再提取水层一次。合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤并且蒸发。剩余物用柱色谱纯化，98∶2氯仿/甲醇洗脱。粗产物用二乙醚研磨，滤出并空气干燥，提供20-1(85mg，0.24mmol，60％)。
LC/MS ESI：M+H＝354，Rt：2.88分钟；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm13.05(s，1H)，10.80(s，1H)，8.31(d，J＝9.3Hz，1H)，7.94(d，J＝9.0Hz，1H)，7.70-7.75(m，2H)，7.50(s，1H)，7.15(d，J＝9.3Hz，1H)，3.52-3.65(m，4H)，2.50-2.59(m，4H)，2.37(s，3H)。
上述方法制得下列化合物。
Figure BPA00001563375801391
实施例21
IRE-1α分析
从500ml杆状病毒感染的昆虫细胞培养物中得到的含谷胱甘肽巯基转移酶(GST)和人IRE-1α的融合蛋白(GST-IRE-1α)能用于体外检测IRE-1α活性。
将含1X反应缓冲液(5X反应缓冲液是100mM Hepes pH 7.5，250mMKOAc，2.5mM MgCl2)、3mM DTT和0.4％聚乙二醇水的5μl反应混合物加入到384孔板的每一个孔中。将25纳升的1mM检测混合物溶液加入到检测孔中。将3μl128ng/ml IRE-1α制品加入到每一个检测孔和阳性对照孔中(终浓度5.82ng/孔)。阴性对照只包括反应混合物和检测混合物。
1200rpm旋转平板30秒钟后，将标记有5′末端荧光染料Cy5和3′末端Black Hole Quencher 2(BH2)的3μl IRE-1α人小XBP-1mRNA茎环底物5′-CAGUCCGCAGCACUG-3′(SEQ ID NO：1)加入到对照板的每一个孔中。平板以1200rpm再旋转30秒。分析的终浓度是：63nM IRE-1α底物，5.82ngIRE-1α蛋白质，和2.5μM检测混合物。
平板用盖子覆盖，并30℃培养1小时。平板然后转到ACQUESTTM酶标仪。数据用数据分析软件分析，并且计算IRE-1α的当前活性。
实施例22
IRE-1α抑制的IC50测定
IRE-1α抑制表1所鉴定化合物的IC50如实施例21所述测定。
实施例23
激酶选择性分析
分析发明的化合物在10μM浓度抑制86种不同激酶的能力。分析结果表明这些化合物对IRE-1α的选择性。
实施例24
基于细胞的分析
人骨髓瘤MM.1s细胞在用2mM二硫苏糖醇(DTT)给细胞压力前，与本发明化合物孵育1.25小时。与化合物和DTT再孵育45分钟(总共2小时)后，细胞用TRIZOL(苯酚和异硫氰酸胍)的单相溶液)收获，并且总RNA根据生产商(英杰公司(Invitrogen))指导制备。人XBP-1用下列引物经RT-PCR扩增，所述引物侧接有IRE-1α剪切的26碱基非常规内含子：
CCTGGTTGCTGAAGAGGAGG(SEQ ID NO：2)(正向)和
CCATGGGGAGATGTTCTGGAG(SEQ ID NO：3)(反向)
在无压力细胞中，IRE-1α没有活性，并因此26碱基内含子留在XBP-1mRNA中。然后，无压力(U)细胞的RT-PCR生成上面的条带。当细胞用内质网(ER)压力试剂DTT施加压力(S)时，由于未折叠蛋白的积累，IRE-1α被激活，并且得到的RT-PCR产物减短26个碱基对。增加的化合物量阻断IRE-1α-介导的XBP-1剪接，如从下面条带向上面条带的移位所证明。化合物的效力在体外酶试验中反映SAR。
IRE-1α抑制剂的细胞ED50的测定
通过特异性试验的化合物用骨髓瘤细胞中内源XBP-1剪接来分析细胞EC50。通过高度特异的IRE-1α内切核糖核酸酶活性对XBP-1mRNA的26个核苷内含子的剪切来调控XBP-1。所述剪接事件诱导XBP-1的C末端ORF的读框移位，导致翻译成更大的54kD活性转录因子而不是无活性的33kD形式。所述剪接事件用来测量IRE-1α对细胞和组织中XBP-1mRNA的活性。
简单说，化合物在有或没有ER压力剂(例如DTT)下培养，并且XBP-1u(未剪接)与XBP-1s(剪接)的比例用RT-PCR定量。ED50测定为50％XBP-1s相对总XPB-1水平。EC50等于或低于10μM的化合物用于标准细胞凋亡分析，包括膜联蛋白(Annexin)V染色和CASPASE-GLO
Figure BPA00001563375801421
。
用骨髓瘤细胞系(U266，RPMI8226和MM.1s)的增殖试验用于测定ED50。化合物可用作单独试剂，和与其他化学治疗药物联合。IRE-1α抑制混合物抑制RPMI8226骨髓瘤细胞的增殖，所述细胞有通路的内源生活性并由加入的硼替佐米进一步诱导。当IRE-1α抑制混合物与MG-132联用时，U266骨髓瘤细胞中观察到细胞凋亡增加。
实施例25
动物模型/临床前检验研究
临床前检验策略使用一组动物模型，所述模型代表化学压力下的正常组织和多种骨髓瘤异体移植。正常动物模型用作代理模型，其中化合物的剂量相关准确活性能在对标准UPR诱导剂如衣霉素敏感的组织中得到证实(Wu等，Dev Cell.2007 Sep；13(1d)：351-64)。正常小鼠组织不受ER压力，并因此XBP-1mRNA保持无活性的未剪接形式。衣霉素诱导后，组织诱导活性XBP-1mRNA剪接，并且该活性被IRE-1α抑制剂所抑制。所述准确ER压力动物模型是有用的筛选和早期药代动力学工具。
抗体生成在第二个代理模型中评估。然而，基于细胞的模型中，IRE-1α抑制剂已显示对抗体生成有抑制效力。
最终功效研究用如下所述的骨髓瘤异体移植模型实现。
实施例26
RPMI8226异体移植功效模型
在模型发育和鉴定的帮助下，评估SCID小鼠支持所需肿瘤细胞移植的能力。小鼠进行静脉内(5)注射或皮下(SC)或腹膜内(IP)移植。为生成模仿人体疾病的相关动物模型，需要评估所有三种方法是否改善移植率和相关疾病进展，所述方法为本领域熟知。SC注射提供检测肿瘤增长和功效的简单方法，并且IV和IP注射代表人体肿瘤扩散的生理学上更相关的模型。SC注射主要在腋下给予，而IV注射在尾静脉给予。对于SC和IP注射，用手限制鼠，对于IV注射，使用Broome鼠抑制器。
实施例27
在异体移植功效模型中评估IRE-1α抑制混合物
基于异体移植模型发展研究(上面)的结果，SCID小鼠通过IP、IV或SC途径移植肿瘤细胞(人体RPMI8226骨髓瘤细胞)。小鼠用化合物处理或者模拟处理(载剂)多至4-5周的时间。化合物给予可通过IV，IP，PO或SC途径。一些情况中，衣霉素通过IP注射给予以在动物中刺激压力。所述压力模仿动物在肿瘤生长时期内可能遭受的压力。衣霉素注射模仿压力时期内肿瘤的生长，并且允许用RT-PCR、免疫组织化学或Western印迹来评价指示化合物效力的生物标记(如XBP-1剪接)。
监控鼠的肿瘤生长，消退和总体健康。收集肿瘤并且用免疫组织化学和/或FACS分析鉴定。肿瘤用卡钳、超声或腹部灌洗来测量。评估血液或肿瘤的生物标记(主要是XBP-1剪接)。
一些实验中，在剂量的不同时间点(即第1天或第4周等)收集血液样品，以评价药代动力学分布。根据测试药物的药代动力学特性，血液收集的时间点可不同。血液样品的容积是每个时间点100微升，和给药后24小时内通过眼窝窦后两次对小鼠放血。如果使用相同小鼠，血液样品在24小时内从每一个眼中收集一次。
培养肿瘤细胞，并使用21G针头以约100μL体积对小鼠IP、IV(尾静脉)或SC(腋下)注射。小鼠用化合物或作为对照的单独载剂通过IV、IP、SC或PO途径处理，每周5天，多至4-5周。通过2个时间点(不同眼睛)的眼窝后放血收集血液。研究终点取决于小鼠的总体健康：大部分研究中，4-5周结束时鼠被安乐死，一些研究中，如果总体健康允许，小鼠可以维持到第40天。维持研究到40天的原因是确定测试混合物是否对抑制肿瘤生长有长期效果。观察到肿瘤消退的小鼠的安乐死取决于实验设计。在筛选模式中，在对照/未处理组肿瘤达到1.5cm、溃烂或当组中观察到运动性丧失时，实验结束。在追踪实验中，观察到肿瘤消退的小鼠可以维持更长，直到显示出肿瘤的不健康生长症状。
有人骨髓瘤RPMI8226肿瘤异体移植的SCID小鼠给予一周两次治疗剂量的硼替佐米0.75mg/kg IV，引起肿瘤生长抑制。然而，硼替佐米治疗停止后，肿瘤经常重现和增长成大块。因此，硼替佐米(如所述)和一天两次10-60mg/kg IRE-1/XBP-1抑制剂例如17-1混合物通过口服、IP或IV联合给药来治疗小鼠。鉴定降低肿瘤复发发生率的化合物。
实施例28
联合治疗
作为ATF-6的同型二聚体或异型二聚体的XBP-1剪接形式，转录调控涉及ER压力适应的基因(Wu等，Dev Cell.2007年9月；13(1d)：351-64)。很多这些下游靶标是主要分子伴侣，辅助分子伴侣和ER的ERAD成分。分子伴侣例如GRP78和GRP94是稳定和长寿命蛋白，其半衰期为数天(Wu等，DevCell.2007年9月；13(1d)：351-64)。因此，IRE-1/XBP-1抑制剂治疗癌，可能需要每个治疗周期多至5-6天。
在一些实施方式中，循环中给予的联合治疗例如蛋白酶体抑制剂，涉及给患者2天IRE-1α/XBP-1抑制剂的预处理，然后同时用化学治疗剂，直到达到药物动力学效果(一般在灌输硼替佐米后24小时)。硼替佐米一般以三周的周期给予，每1、4、8和11天给药(21天中)。IV给药的剂量是1.3mg/m2。IRE-1/XBP-1抑制剂能在灌输硼替佐米前2天和24小时后以10-100mg/kg通过IV或口服途径每天一次、两次或三次给药，这取决于PK/PD的关系。
相似的方法可用于Hsp90和或HDAC抑制剂。或者，两种试剂同时给予，各周期的持续时间取决于抑制剂的PK/PD关系。IRE-1/XBP-1抑制剂能与它莫西芬联合给予乳腺癌患者(Gomez等，FASEB J.2007年12月；21(2)：4013-27)，或与索拉菲尼联合给予其他多种癌，包括肾癌和肝细胞癌(Rahmani等，Mol Cell Biol.2007年8月；27(15)：5499-513)。
通常，因为很多激酶抑制剂通常对其目标激酶无选择性且经常影响很多其他激酶；它们可能引起激活UPR的非特异性细胞压力、。因此，使用IRE-1/XBP-1抑制剂作为敏化剂的组合方法可有效。
实施例29
化合物编号12-4在ER压力模型中体内抑制XPB1剪接
衣霉素1mg/kg IP处理SCID小鼠。2小时后，化合物编号12-4以下面三个剂量之一口服给药：10％羟丙基-β-环糊精(HPBCD)中100mg/kg，50mg/kg，或25mg/kg(2小时接触)。衣霉素的总接触是4小时，并且化合物12-4总接触是2小时。见图1A。
收获肝脏和肾脏，并用Trizol制备总RNA。使用侧接26-nt内含子的鼠特异性XBP1引物进行RT-PCR，产物在4％琼脂糖凝胶上分离。结果示于图1B(肝脏)和图1C，其中每一个泳道代表一只单独小鼠(n＝4)。就肝脏和肾脏而言，XBP-1剪接的剂量依赖性抑制都可见。
Figure IPA00001563375300011
权利要求书(按照条约第19条的修改)
权利要求修改
国际局2011年5月23日(23.05.2011)收到
1.一种具有选自式(1a)、式(1b)、式(1c)或式(1d)的结构式的化合物，各如下所示：
Figure FPA00001563375200011
或其药学上可接受的盐，
其中，在式(1a)中：
R3，R4和R8分别是氢，卤素，全氟烷基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，全氟烷氧基，烷氧基，羟烷基，或烷氧烷基；
R5是氢或R7；
R6是氢，卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，烷基，烷氧基，羟烷基，或烷氧烷基；
R7是卤素；-CN；-CONH2；-CON(CH3)2；烷基；全氟烷基；烷氧基；羟烷基；烷氧烷基；全氟烷氧基；
Figure FPA00001563375200012
苯基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，-CN，烷基，全氟烷基，烷氧基，羟烷基，烷氧烷基，全氟烷氧基，
Figure FPA00001563375200021
5-或6-元杂芳基，用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，-CN，烷基，全氟烷基，烷氧基，羟烷基，烷氧烷基，全氟烷氧基，氨基，
Figure FPA00001563375200023
其中，n是0、1或2；
Figure FPA00001563375200024
Figure FPA00001563375200025
R9是烷基；烷氧烷基；全氟烷氧烷基；芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂环，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基，或
Figure FPA00001563375200026
其中，n是0、1、2或3；和R10是氢或R9；或
R9和R10，与它们相连的氮原子一起形成包含选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子的杂环，可选用独立选自R11的1、2或3个取代基取代；
R11是氢；烷基；芳基；杂芳基，包括选自N、O和S的1或2个杂原子；芳基烷基；杂芳烷基，其中杂芳基包括选自N、O和S的1或2个杂原子；
Figure FPA00001563375200031
Figure FPA00001563375200032
R12是氨基；烷氧基；芳基，可选用独立选自R11的1、2或3个取代基取代；5或6元杂环，有选自N、O和S的1、2或3个杂原子并可选用独立选自R11的1、2或3个取代基取代；或5或6元杂芳基，有选自N、O和S的1、2或3个杂原子并可选用独立选自R11的1、2或3个取代基取代；
R13是烷基；烷氧烷基；全氟烷氧烷基；芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂环，可选用独立选自下组的1，2，或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；或，
Figure FPA00001563375200033
其中，n是0、1、2或3；并且R14是氢或R13；或
R13和R14，与它们相连的氮原子一起形成包含选自N、O和S的1、2或3个杂原子的杂环，可选用独立选自R16的1、2或3个取代基取代；
R15是氨基；烷氧基；芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂环，有选自N、O和S的1、2或3个杂原子且可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；或5或6元杂芳基，有选自N、O和S的1、2或3个杂原子且可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；
R16是氢；烷基；芳基；杂芳基，包括选自N、O和S的1或2个杂原子；芳烷基；杂芳烷基，其中杂芳基包括选自N、O和S的1或2个杂原子；
Figure FPA00001563375200041
氨基；或
Figure FPA00001563375200043
R17是烷基；烷氧烷基；全氟烷氧烷基；芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂环，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，全氟烷基，全氟烷氧基，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基，或，
Figure FPA00001563375200051
其中，n是0、1、2或3，和R18是氢或R17；或
R17和R18，与它们相连的氮原子一起形成包含选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子的杂环，可选用独立选自R20的1、2或3个取代基取代；
R19是烷氧基；芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂环，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，全氟烷基，全氟烷氧基，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；
R20是卤素；全氟烷基；全氟烷氧基；-CN；-CONH2；-CON(CH3)2；烷基；烷氧基；羟烷基；烷氧烷基；和5-或6-元杂环，有选自N、O和S的1或2个杂原子且可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，全氟烷基，全氟烷氧基，烷基，烷氧基，羟烷基和烷氧烷基；或5或6元杂芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，全氟烷基，全氟烷氧基，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；除了其中R5，R6，R7，和R8独立是氢，卤素，-CH3，-OCH3或羟甲基的化合物；
其中，在式(1b)中：
R3，R4，R5和R8是氢；
R6和R7分别是
Figure FPA00001563375200061
其中，n是0、1或2；
Figure FPA00001563375200062
Figure FPA00001563375200063
和
R9是烷基；烷氧烷基；全氟烷氧烷基；芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂环，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；或其中，n是0、1、2或3，和R10是氢或R9；或
R9和R10，与它们相连的氮原子一起形成包含选自N、O和S的1、2、3或4杂原子的杂环，可选用独立选自R11的1、2或3个取代基取代；
R11是氢；烷基；芳基；杂环基，包括选自N、O和S的1或2个杂原子；芳基烷基；杂芳烷基，其中杂芳基包括选自N、O和S的1或2个杂原子；
Figure FPA00001563375200065
Figure FPA00001563375200071
R12是氨基；烷氧基；芳基，可选用独立选自R11的1，2，或3个取代基取代；5或6元杂环，有选自N、O和S的1、2或3个杂原子且可选用独立选自R11的1、2或3个取代基取代；或5或6元杂芳基，有选自N、O和S的1、2或3个杂原子且可选用独立选自R11的1、2或3个取代基取代；
R13是烷基；烷氧烷基；全氟烷氧烷基；芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂环，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；或，
Figure FPA00001563375200072
其中，n是0、1、2或3；并且R14是氢或R13；或
R13和R14，与它们相连的氮原子一起形成包含选自N、O和S的1、2或3个杂原子的杂环，可选用独立选自R16的1、2或3个取代基取代；
R15是氨基；烷氧基；芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂环，有选自N、O和S的1、2或3个杂原子且可选用选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；或5或6元杂芳基，有选自N、O和S的1、2或3个杂原子且可选用选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；
R16是氢；烷基；芳基；杂芳基，包括选自N、O和S的1或2个杂原子；芳基烷基；杂芳烷基，其中杂芳基包括选自N、O和S的1或2个杂原子；
Figure FPA00001563375200081
Figure FPA00001563375200082
氨基；或
R17是烷基；烷氧烷基；全氟烷氧烷基；芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂环，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，全氟烷基，全氟烷氧基，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基，或，
Figure FPA00001563375200084
其中，n是0、1、2或3，和R18是氢或R17；或
R17和R18，与它们相连的氮原子一起形成包含选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子的杂环，可选用独立选自R20的1、2或3个取代基取代；
R19是烷氧基，芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂环，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，全氟烷基，全氟烷氧基，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；
R20是卤素；全氟烷基；全氟烷氧基；-CN；-CONH2；-CON(CH3)2；烷基；烷氧基；羟烷基；烷氧烷基；和5-或6-元杂环，具有选自N、O和S的1或2个杂原子并可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，全氟烷基，全氟烷氧基，烷基，烷氧基，羟烷基和烷氧烷基；或5或6元杂芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，全氟烷基，全氟烷氧基，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；
除了其中R5，R6，R7，和R8独立是氢，卤素，-CH3，-OCH3，或羟甲基的化合物；
R9和R10如式(1a)中所定义，除了R7和R6不能都为甲氧基；
其中，在式(1c)中：
R3和R8分别是氢，卤素，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，C2-C6烷氧基，羟烷基，或烷氧烷基；
R4是氢，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，C2-C6烷氧基，羟烷基，或烷氧烷基；
R5，R6，和R7分别是氢；卤素；-CN；-CONH2；-CON(CH3)2；烷基；全氟烷基；C2-C6烷氧基；羟烷基；烷氧烷基；全氟烷氧基；
Figure FPA00001563375200101
苯基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，-CN，烷基，全氟烷基，烷氧基，羟烷基，烷氧烷基，全氟烷氧基，
Figure FPA00001563375200102
Figure FPA00001563375200103
5-或6-元杂芳基，可选用卤素，-CN，烷基，全氟烷基，烷氧基，羟烷基，烷氧烷基，全氟烷氧基，
Figure FPA00001563375200104
进行单-或二-或三取代，其中，n是0、1或2；
Figure FPA00001563375200105
Figure FPA00001563375200106
和
R9，R10，R11和R12如式(1a)中所定义，条件是以下任一：(1)R3，R4，R5和R8中的至少一个不是氢；或(2)如果R4，R5，R6，R7，和R8每个都是氢，则R3不是氢，甲氧基，或
Figure FPA00001563375200107
和
其中，在式(1d)中：
R3，R4和R8分别是氢；卤素；全氟烷基；-CN；-CONH2；-CON(CH3)2；全氟烷氧基；烷基；烷氧基；羟烷基；烷氧烷基；
R5，R6和R7分别是氢，R5、R6和R7不同时是氢，且R3、R4、R5、R7和R8不同时是氢；卤素；-CN；-CONH2；-CON(CH3)2；烷基；全氟烷基；C2 C6烷氧基；羟烷基；烷氧烷基；全氟烷氧基；
Figure FPA00001563375200111
苯基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：-CN，全氟烷基，烷氧基，烷氧烷基，全氟烷氧基，和5或6元杂芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：-CN，烷基，全氟烷基，羟烷基，烷氧烷基，全氟烷氧基，其中，n是0、1或2；
Figure FPA00001563375200114
Figure FPA00001563375200115
和
R9，R10，R11和R12如化学式(1a)中所定义，条件为：如果R3，R4，R5，R8和R6与R7之一是氢，并且R6与R7中另一个是
Figure FPA00001563375200116
那么R12不是苯基。
2.一种具有选自式(2a)式(2b)和式(2c)的结构式的化合物，各如下所示：
Figure FPA00001563375200117
或其药学上可接受的盐，
其中，在式(2a)中：
R3是氢；卤素；或烷基；
R6是
Figure FPA00001563375200121
A是
(a)4-，5-，或6-元饱和环烷基；或
(b)4-，5-，或6-元饱和杂环，包括选自N、O和S的1或2个杂原子；和
R11如以上式(1a)中所定义；
其中，在式(2b)中：
R3是氢或-CN；
R6是
Het是5元杂芳基，包括选自N、O和S的1、2或3个杂原子，并且可选用烷基取代，条件是Het不是无取代的
Figure FPA00001563375200123
Figure FPA00001563375200124
R24是-OH或
Figure FPA00001563375200125
R9和R10分别是烷基；或
R9和R10，与其连接的原子一起形成4-，5-，6-，或7元杂芳基或杂环，包括选自N、O和S的1或2个杂原子，可选用烷基取代；或
R9是氢，并且R10是
Figure FPA00001563375200126
其中，n是0、1、2或3；和
R25是C1 C3烷氧基或5或6元杂芳基或杂环，有选自N、O和S的1或2杂原子，可选用烷基取代，条件是Het是时，R24不是-OH，
Figure FPA00001563375200132
和
其中，在式(2c)中：
R3是-OH，-CN，卤素，C1 C6烷基，
Figure FPA00001563375200133
Figure FPA00001563375200134
其中，n是0、1或2；
R6是氢或卤素；和
R9和R10如以上式(1a)中所定义。
3.一种具有结构式(3a)、(3b)、(3c)、(3d)、(3e)、(3f)、(3g)或(3h)的化合物，各如下所示：
Figure FPA00001563375200135
或其药学上可接受的盐；
其中，R6选自下组：
Figure FPA00001563375200136
其中
Het是5-元杂芳基，包括选自N、O和S的1、2或3个杂原子，并可选用烷基取代；
n是0或1；和
R9和R10，与其连接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7元杂环，包括选自N、O和S的1或2个杂原子，可选用烷基取代；
Figure FPA00001563375200141
其中，R9和R10各自但不是同时是氢；或各自是C1 C6直链烷基或C6支链烷基；
Figure FPA00001563375200142
Figure FPA00001563375200143
其中，R9和R10如式(1a)所定义；且R26是氢或-NH2；
(3d)用卤素，C1 C3烷氧基，
Figure FPA00001563375200145
取代的嘧啶；R9和R10，与其连接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7元饱和杂环，包括1或2个杂原子且可选用烷基取代；或R9和R10分别是烷基；或R9是氢并且R10是
Figure FPA00001563375200151
其中，n是0、1、2或3；和R12是烷氧基或5或6元饱和杂环，有选自N、O和S的1或2个杂原子且可选用烷基取代；
Figure FPA00001563375200152
其中R27是-OH，烷氧基，或
Figure FPA00001563375200153
R9和R10分别是氢，甲基，苯甲基，或或R9和R10，与其连接的氮原子一起形成6元杂环，包括选自N、O和S的1或2个杂原子，可选用烷基取代；
Figure FPA00001563375200155
其中R30是氢或卤素；
R28和R29中的一个是氢，另一个是
Figure FPA00001563375200156
R31是-OH或R9和R10分别是氢，甲基，苯甲基，或
Figure FPA00001563375200158
或R9和R10，与其连接的氮原子一起形成6-元饱和杂环，可选用C1 C3烷基取代，条件是(1)R30和R28不都是氢；或(2)R30和R29不都是氢；
Figure FPA00001563375200159
其中R32是烷氧基，-OH或
Figure FPA00001563375200161
R12是氢且R11是苯甲基，可选用C1 C3烷氧基取代；环己烷；6-元饱和杂环，有选自O、N和S的1或2个杂原子；或苯基，可选用1-甲基-哌嗪或二甲基-哌嗪取代；或者，R11和R12与其连接的氮原子一起形成6-元杂环，包含选自N、O和S的2个杂原子，可选用C1-C3烷基或苯基取代；并且n是1、2或3；和
Figure FPA00001563375200162
其中R33是C2-C6烷基；C2-C6烷氧烷基；C2-C6全氟烷氧烷基；芳基；通过碳相连接的5-或6-元杂环；或通过碳相连接的5-或6-元杂芳基；C2-C6烷基，C2-C6烷氧烷基，C2-C6全氟烷氧烷基，芳基，5-或6-元杂环，或5-或6-元杂芳基中的任何一个可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，烷基，烷氧基，羟烷基，烷氧烷基和
Figure FPA00001563375200163
Figure FPA00001563375200164
其中n是0、1或2；
Figure FPA00001563375200165
Figure FPA00001563375200166
并且R9和R10如式(1a)中所定义。
4.一种结构式(4)的化合物：
或者其药学上可接受的盐，其中，R5是
Figure FPA00001563375200172
并且R9和R10如式(1a)中所定义。
5.一种药物组合物，所述组合物包含：
权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；和
药学上可接受的载剂。
6.一种抑制IRE-1α的方法，所述方法包括将IRE-1α接触权利要求1-4中任一项所述化合物或其药学上可接受盐，从而抑制IRE-1α。
7.一种未折叠蛋白反应相关疾病的治疗方法，所述方法包括对需要的患者给予有效量的权利要求1-4中任一项所述化合物或其药学上可接受盐。
8.权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受盐在生产治疗未折叠蛋白反应相关疾病的药物中的应用。
9.权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受盐在治疗未折叠蛋白反应相关疾病中的应用。

Claims (9)

1.一种具有选自式(1a)、式(1b)、式(1c)或式(1d)的结构式的化合物，各如下所示：
Figure FPA00001563375700011
或其药学上可接受的盐，
其中，在式(1a)中：
R3，R4和R8分别是氢，卤素，全氟烷基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，全氟烷氧基，烷氧基，羟烷基，或烷氧烷基；
R5是氢或R7；
R6是氢，卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，烷基，烷氧基，羟烷基，或烷氧烷基；
R7是卤素；-CN；-CONH2；-CON(CH3)2；烷基；全氟烷基；烷氧基；羟烷基；烷氧烷基；全氟烷氧基；
Figure FPA00001563375700012
苯基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，-CN，烷基，全氟烷基，烷氧基，羟烷基，烷氧烷基，全氟烷氧基，
Figure FPA00001563375700021
5-或6-元杂芳基，用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，-CN，烷基，全氟烷基，烷氧基，羟烷基，烷氧烷基，全氟烷氧基，氨基，
Figure FPA00001563375700023
其中，n是0、1或2；
Figure FPA00001563375700024
Figure FPA00001563375700025
R9是烷基；烷氧烷基；全氟烷氧烷基；芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂环，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基，或
Figure FPA00001563375700026
其中，n是0、1、2或3；和R10是氢或R9；或
R9和R10，与它们相连的氮原子一起形成包含选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子的杂环，可选用独立选自R11的1、2或3个取代基取代；
R11是氢；烷基；芳基；杂芳基，包括选自N、O和S的1或2个杂原子；芳基烷基；杂芳烷基，其中杂芳基包括选自N、O和S的1或2个杂原子；
Figure FPA00001563375700032
R12是氨基；烷氧基；芳基，可选用独立选自R11的1、2或3个取代基取代；5或6元杂环，有选自N、O和S的1、2或3个杂原子并可选用独立选自R11的1、2或3个取代基取代；或5或6元杂芳基，有选自N、O和S的1、2或3个杂原子并可选用独立选自R11的1、2或3个取代基取代；
R13是烷基；烷氧烷基；全氟烷氧烷基；芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂环，可选用独立选自下组的1，2，或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；或，
Figure FPA00001563375700033
其中，n是0、1、2或3；并且R14是氢或R13；或
R13和R14，与它们相连的氮原子一起形成包含选自N、O和S的1、2或3个杂原子的杂环，可选用独立选自R16的1、2或3个取代基取代；
R15是氨基；烷氧基；芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂环，有选自N、O和S的1、2或3个杂原子且可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；或5或6元杂芳基，有选自N、O和S的1、2或3个杂原子且可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；
R16是氢；烷基；芳基；杂芳基，包括选自N、O和S的1或2个杂原子；芳烷基；杂芳烷基，其中杂芳基包括选自N、O和S的1或2个杂原子；
Figure FPA00001563375700041
Figure FPA00001563375700042
氨基；或
Figure FPA00001563375700043
R17是烷基；烷氧烷基；全氟烷氧烷基；芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂环，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，全氟烷基，全氟烷氧基，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基，或，
Figure FPA00001563375700051
其中，n是0、1、2或3，和R18是氢或R17；或
R17和R18，与它们相连的氮原子一起形成包含选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子的杂环，可选用独立选自R20的1、2或3个取代基取代；
R19是烷氧基；芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂环，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，全氟烷基，全氟烷氧基，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；
R20是卤素；全氟烷基；全氟烷氧基；-CN；-CONH2；-CON(CH3)2；烷基；烷氧基；羟烷基；烷氧烷基；和5-或6-元杂环，有选自N、O和S的1或2个杂原子且可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，全氟烷基，全氟烷氧基，烷基，烷氧基，羟烷基和烷氧烷基；或5或6元杂芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，全氟烷基，全氟烷氧基，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；除了其中R5，R6，R7，和R8独立是氢，卤素，-CH3，-OCH3或羟甲基的化合物；
其中，在式(1b)中：
R3，R4，R5和R8是氢；
R6和R7分别是
Figure FPA00001563375700061
其中，n是0、1或2；
Figure FPA00001563375700063
和
R9是烷基；烷氧烷基；全氟烷氧烷基；芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂环，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；或其中，n是0、1、2或3，和R10是氢或R9；或
R9和R10，与它们相连的氮原子一起形成包含选自N、O和S的1、2、3或4杂原子的杂环，可选用独立选自R11的1、2或3个取代基取代；
R11是氢；烷基；芳基；杂环基，包括选自N、O和S的1或2个杂原子；芳基烷基；杂芳烷基，其中杂芳基包括选自N、O和S的1或2个杂原子；
Figure FPA00001563375700065
Figure FPA00001563375700071
R12是氨基；烷氧基；芳基，可选用独立选自R11的1，2，或3个取代基取代；5或6元杂环，有选自N、O和S的1、2或3个杂原子且可选用独立选自R11的1、2或3个取代基取代；或5或6元杂芳基，有选自N、O和S的1、2或3个杂原子且可选用独立选自R11的1、2或3个取代基取代；
R13是烷基；烷氧烷基；全氟烷氧烷基；芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂环，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；或，
Figure FPA00001563375700072
其中，n是0、1、2或3；并且R14是氢或R13；或
R13和R14，与它们相连的氮原子一起形成包含选自N、O和S的1、2或3个杂原子的杂环，可选用独立选自R16的1、2或3个取代基取代；
R15是氨基；烷氧基；芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂环，有选自N、O和S的1、2或3个杂原子且可选用选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；或5或6元杂芳基，有选自N、O和S的1、2或3个杂原子且可选用选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；
R16是氢；烷基；芳基；杂芳基，包括选自N、O和S的1或2个杂原子；芳基烷基；杂芳烷基，其中杂芳基包括选自N、O和S的1或2个杂原子；
Figure FPA00001563375700081
Figure FPA00001563375700082
氨基；或
Figure FPA00001563375700083
R17是烷基；烷氧烷基；全氟烷氧烷基；芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂环，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，全氟烷基，全氟烷氧基，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基，或，
Figure FPA00001563375700084
其中，n是0、1、2或3，和R18是氢或R17；或
R17和R18，与它们相连的氮原子一起形成包含选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子的杂环，可选用独立选自R20的1、2或3个取代基取代；
R19是烷氧基，芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂环，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，全氟烷基，全氟烷氧基，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；
R20是卤素；全氟烷基；全氟烷氧基；-CN；-CONH2；-CON(CH3)2；烷基；烷氧基；羟烷基；烷氧烷基；和5-或6-元杂环，具有选自N、O和S的1或2个杂原子并可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，全氟烷基，全氟烷氧基，烷基，烷氧基，羟烷基和烷氧烷基；或5或6元杂芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，全氟烷基，全氟烷氧基，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；
除了其中R5，R6，R7，和R8独立是氢，卤素，-CH3，-OCH3，或羟甲基的化合物；
R9和R10如式(1a)中所定义，除了R7和R6不能都为甲氧基；
其中，在式(1c)中：
R3，R4和R8分别是氢，卤素，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，C2-C6烷氧基，羟烷基，或烷氧烷基；
R5，R6，和R7分别是氢；卤素；-CN；-CONH2；-CON(CH3)2；烷基；全氟烷基；C2-C6烷氧基；羟烷基；烷氧烷基；全氟烷氧基；
Figure FPA00001563375700091
苯基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，-CN，烷基，全氟烷基，烷氧基，羟烷基，烷氧烷基，全氟烷氧基，
Figure FPA00001563375700101
Figure FPA00001563375700102
5-或6-元杂芳基，可选用卤素，-CN，烷基，全氟烷基，烷氧基，羟烷基，烷氧烷基，全氟烷氧基，
Figure FPA00001563375700103
进行单-或二-或三取代，其中，n是0、1或2；
Figure FPA00001563375700104
Figure FPA00001563375700105
和
R9，R10，R11和R12如式(1a)中所定义，条件是以下任一：(1)R3，R4，R5和R8中的至少一个不是氢；或(2)如果R4，R5，R6，R7，和R8每个都是氢，则R3不是氢，甲氧基，或
Figure FPA00001563375700106
和
其中，在式(1d)中：
R3，R4和R8分别是氢；卤素；全氟烷基；-CN；-CONH2；-CON(CH3)2；全氟烷氧基；烷基；烷氧基；羟烷基；烷氧烷基；
R5，R6和R7分别是氢，R5、R6和R7不同时是氢，且R3、R4、R5、R7和R8不同时是氢；卤素；-CN；-CONH2；-CON(CH3)2；烷基；全氟烷基；C2 C6烷氧基；羟烷基；烷氧烷基；全氟烷氧基；
Figure FPA00001563375700111
苯基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：-CN，全氟烷基，烷氧基，烷氧烷基，全氟烷氧基，和
Figure FPA00001563375700112
5或6元杂芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：-CN，烷基，全氟烷基，羟烷基，烷氧烷基，全氟烷氧基，
Figure FPA00001563375700113
其中，n是0、1或2；
Figure FPA00001563375700114
Figure FPA00001563375700115
和
R9，R10，R11和R12如化学式(1a)中所定义，条件为：如果R3，R4，R5，R8和R6与R7之一是氢，并且R6与R7中另一个是
Figure FPA00001563375700116
那么R12不是苯基。
2.一种具有选自式(2a)式(2b)和式(2c)的结构式的化合物，各如下所示：
或其药学上可接受的盐，
其中，在式(2a)中：
R3是氢；卤素；或烷基；
R6是
Figure FPA00001563375700121
A是
(a)4-，5-，或6-元饱和环烷基；或
(b)4-，5-，或6-元饱和杂环，包括选自N、O和S的1或2个杂原子；和
R11如以上式(1a)中所定义；
其中，在式(2b)中：
R3是氢或-CN；
R6是
Figure FPA00001563375700122
Het是5元杂芳基，包括选自N、O和S的1、2或3个杂原子，并且可选用烷基取代，条件是Het不是无取代的
Figure FPA00001563375700123
Figure FPA00001563375700124
R24是-OH或
Figure FPA00001563375700125
R9和R10分别是烷基；或
R9和R10，与其连接的原子一起形成4-，5-，6-，或7元杂芳基或杂环，包括选自N、O和S的1或2个杂原子，可选用烷基取代；或
R9是氢，并且R10是
Figure FPA00001563375700126
其中，n是0、1、2或3；和
R25是C1 C3烷氧基或5或6元杂芳基或杂环，有选自N、O和S的1或2杂原子，可选用烷基取代，条件是Het是
Figure FPA00001563375700131
时，R24不是-OH，
Figure FPA00001563375700132
和
其中，在式(2c)中：
R3是-OH，-CN，卤素，C1 C6烷基，
Figure FPA00001563375700133
Figure FPA00001563375700134
其中，n是0、1或2；
R6是氢或卤素；和
R9和R10如以上式(1a)中所定义。
3.一种具有结构式(3a)、(3b)、(3c)、(3d)、(3e)、(3f)、(3g)或(3h)的化合物，各如下所示：
Figure FPA00001563375700135
或其药学上可接受的盐；
其中，R6选自下组：
Figure FPA00001563375700136
其中
Het是5-元杂芳基，包括选自N、O和S的1、2或3个杂原子，并可选用烷基取代；
n是0或1；和
R9和R10，与其连接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7元杂环，包括选自N、O和S的1或2个杂原子，可选用烷基取代；
Figure FPA00001563375700141
其中，R9和R10各自但不是同时是氢；或各自是C1 C6直链烷基或C6支链烷基；
Figure FPA00001563375700142
Figure FPA00001563375700143
其中，R9和R10如式(1a)所定义；且R26是氢或-NH2；
(3d)用卤素，C1 C3烷氧基，
Figure FPA00001563375700144
Figure FPA00001563375700145
取代的嘧啶；R9和R10，与其连接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7元饱和杂环，包括1或2个杂原子且可选用烷基取代；或R9和R10分别是烷基；或R9是氢并且R10是
Figure FPA00001563375700146
其中，n是0、1、2或3；和R12是烷氧基或5或6元饱和杂环，有选自N、O和S的1或2个杂原子且可选用烷基取代；
Figure FPA00001563375700151
其中R27是-OH，烷氧基，或
Figure FPA00001563375700152
R9和R10分别是氢，甲基，苯甲基，或
Figure FPA00001563375700153
或R9和R10，与其连接的氮原子一起形成6元杂环，包括选自N、O和S的1或2个杂原子，可选用烷基取代；
Figure FPA00001563375700154
其中R30是氢或卤素；
R28和R29中的一个是氢，另一个是
Figure FPA00001563375700155
R31是-OH或R9和R10分别是氢，甲基，苯甲基，或
Figure FPA00001563375700157
或R9和R10，与其连接的氮原子一起形成6-元饱和杂环，可选用C1 C3烷基取代，条件是(1)R30和R28不都是氢；或(2)R30和R29不都是氢；
其中R32是烷氧基，-OH或R12是氢且R11是苯甲基，可选用C1 C3烷氧基取代；环己烷；6-元饱和杂环，有选自O、N和S的1或2个杂原子；或苯基，可选用1-甲基-哌嗪或二甲基-哌嗪取代；或者，R11和R12与其连接的氮原子一起形成6-元杂环，包含选自N、O和S的2个杂原子，可选用C1-C3烷基或苯基取代；并且n是1、2或3；和
其中R33是C2-C6烷基；C2-C6烷氧烷基C2-C6全氟烷氧烷基；芳基；通过碳相连接的5-或6-元杂环；或通过碳相连接的5-或6-元杂芳基；C2-C6烷基，C2-C6烷氧烷基，C2-C6全氟烷氧烷基，芳基，5-或6-元杂环，或5-或6-元杂芳基中的任何一个可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，烷基，烷氧基，羟烷基，烷氧烷基和
Figure FPA00001563375700162
Figure FPA00001563375700163
其中n是0、1或2；
Figure FPA00001563375700164
Figure FPA00001563375700165
并且R9和R10如式(1a)中所定义。
4.一种结构式(4)的化合物：
或者其药学上可接受的盐，其中，R5是
Figure FPA00001563375700171
并且R9和R10如式(1a)中所定义。
5.一种药物组合物，所述组合物包含：
权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；和
药学上可接受的载剂。
6.一种抑制IRE-1α的方法，所述方法包括将IRE-1α接触权利要求1-4中任一项所述化合物或其药学上可接受盐，从而抑制IRE-1α。
7.一种未折叠蛋白反应相关疾病的治疗方法，所述方法包括对需要的患者给予有效量的权利要求1-4中任一项所述化合物或其药学上可接受盐。
8.权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受盐在生产治疗未折叠蛋白反应相关疾病的药物中的应用。
9.权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受盐在治疗未折叠蛋白反应相关疾病中的应用。
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