CN1039800A

CN1039800A - N-2，3-丁间二烯基，三-和四氨基烷烃衍生物

Info

Publication number: CN1039800A
Application number: CN89106173A
Authority: CN
Inventors: 菲利浦·贝; 大卫·马丁·斯蒂默里克; 米切尔·路易斯·爱德华; 阿兰·约瑟福·彼通迪
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Sanofi Aventis UK Holdings Ltd; Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1988-08-04
Filing date: 1989-08-04
Publication date: 1990-02-21
Also published as: NO172043C; AU617502B2; EP0353752B1; US4935449A; IL91184A0; ZA895840B; DE68912020D1; PH27214A; CA1321603C; DK381189D0; FI893681A0; NO893135D0; DK381189A; KR900003105A; NZ230155A; ATE99669T1; HU207833B; HUT58037A; KR0144155B1; DE68912020T2

Abstract

讨论了生物系统中聚胺的重要性及其在治疗各种疾病中的意义。揭示了新型化合物N-取代-2，3-丁间二烯基-三和四氨基烷烃及其药物组合物和在治疗疾病中的应用。

Description

本发明是关于新型化合物N-2，3-丁间二烯基，三-和四氨基烷烃衍生物，这些化合物具有适用的药理学性能。

虽然聚胺、精胺和亚精胺最初被认为是精液的成分，并因此而得名，但众所周知，这些聚胺及其前身腐胺（1，4-丁二胺）是哺乳动物细胞普遍存在的成分。导致聚胺形成和相互转化的酶促反应特点现已搞清。例如，可看P.Mccann等主编的“聚胺代谢的抑制”，Academic出版社，Inc.Harcourt Brace Jovanovich纽约，1987。虽然有些重要差异，如缺少哺乳动物由胍基丁胺到腐胺的精氨酸脱羧酶，但在哺乳动物细胞和原生动物中，这些反应一般与植物和细菌中发现的那些反应相类似。早期研究表明，在细胞生长过程中，腐胺和亚精胺的聚集增加;在应用促生长刺激后，鸟氨酸脱羧酶的活性迅速并大大地增强，提示聚胺在细胞增殖中起关键性作用。这种相互关系，现在已从几个方面更直接地被证实。已获得CHO细胞的变异体，这种变异体缺乏有功能的鸟氨酸脱羧酶（ODC），而且在缺乏腐胺或亚精胺时，它们是不能生存的。现在已经合成了能阻止聚胺合成的化合物，并已证明，这种化合物对于细胞的增殖。具有很大的抑制作用。二十多年来，在寻找这种聚胺生物合成抑制剂的同时对其作了深入研究。但是，聚胺领域的主要突破，应归于鸟氨酸脱羧酶（ODC）活性不可逆抑制剂的合成。这些抑制剂的应用已使许多实验，向聚胺的功能及其在细胞生理学上的价值方面深入进行。

细胞内依赖腺嘌呤黄素二核甘酸的聚胺氧化酶的作用造成聚胺，相互转变和降解。该酶的底物是互精胺和精胺N′乙酰化衍生物。因此，这些反应发生的范围受到苯偶氮基三苯甲烷的活动来调节，后者可被过量的聚胺和多种引起细胞损伤的物质所诱导。这些反应不仅使细胞聚胺浓度迅速减少，而且也可将聚胺中的腐胺组分回收利用这种再循环可能具有生理学上的价值，因为当聚胺氧化酶的有效抑制剂-N′，N⁴-二-（2，3-丁间二烯基）-1，4-丁二胺与抑制鸟氨酸脱羧酶（ODC）的α-二氟甲基鸟氨酸化合时，组织中亚精胺含量明显地减少。

Porter及其同事提出阻止聚胺合成的另一个方法。他们发现，某些聚胺合成的衍生物，如N¹·N⁸-二-（乙基）-亚精胺和N¹·N¹²-二（乙基）精胺，对ODC和AdoMetDC的抑制酷似它们母体聚胺的作用。因此，将细胞暴露在这些化合物中，会导致原来聚胺的消耗。然而，这些二（乙基）类似物不能维持L₁₂₁₀细胞的生长，但可能被作为抗肿瘤剂以及用于研究在细胞增殖中起关键作用的聚胺之功能。

在聚胺领域中，寄生原生物首先受到影响的迹象是对DFMO可完全治愈非洲锥虫T.b.brucei引起的小鼠急性感染的发现。这种惊人的发现，导致迅速使用DFMO来治疗非洲人晚期睡眠呼吸暂停病例中致命的抗药病人。

许多原生动物的胞子虫（Sporozoa）类包括Spp。艾美球虫都对DFMO的作用敏感，卡氏肺囊虫的敏感特性持续时间很长。然而，一些非常另人感兴趣的发现是对spp疟原虫的，后者是至今还在世界上最广泛地传播和流行的寄生虫病-疟疾的病因。虽然，来自几个实验室的初期研究表明，DFMO在体内对疟疾的红细胞期无疗效（如P.gallinaceum在鸡体内，P.berghei在小鼠体内），但DFMO在体外可阻断培养中红细胞期的复制（裂殖生殖）。最近发现DFMO可使P.berghei感染后的寄生虫血症明显减少。有趣的是，在研究红细胞外期裂殖生殖时，DFMO不仅抑制了感染小鼠的肝细胞周期，而且也完全抑制了传病媒介蚊子的孢子形成周期。所以，疟疾是使用聚胺生物合成和功能抑制剂的重要目标。

专利申请人目前发现了一类新的聚胺氧化酶（PAO）抑制剂。

本发明是关于N-取代2，3-丁间二烯基三-和四氨基烷烃的新型化合物或是它们在药物学上可接受的盐类。

式中：A和B各自独立的为一个键或是（C₁～C₈）亚烷基或（C₂～C₈）亚链烯基

R是甲基、乙基、丙基、2-丙烯基或2，3-丁间二烯基或

R是如下结构的基团。

式中：D是一个键或是（C₁～C₈）亚烷基或（C₂～C₈）亚链烯基。

R¹是氢，甲基，乙基，丙基，乙酰基，2-丙烯基或2，3-丁间二烯基，本发明的另一方面是关于这些化合物作为聚胺氧化酶抑制剂的能力，还有一方面是关于含有新型化合物的药学组合物及其制剂。

这里所用术语“（C₁～C₈）亚烷基”意味着从1～8个碳原子的直链或支链亚烷基。开链化合价可以是相同或不同的碳原子。实例包括亚甲基、1，2-乙二基（1，2-亚乙基），1-甲基-1，2-乙二基（1，2-亚丙基），1，2-丙二基，1，1-乙二基（亚乙基），1-甲基亚丙基（仲亚丁基），1，1-丙二基，2，2-二甲基亚丙基（亚新戊基），2-甲基-1，3-亚丙基，1，3-辛二基和1，6-己二基。

这里所用的术语“C₂～C₈亚链烯基”意味着从2～8个碳原子的直链或支链的亚链烯基，开链化合价可以是相同或不同的碳原子，实例包括亚乙烯基（1，2-乙烯二基），1，3-丙烯二基（1，3-亚丙烯基）及1，3-丁二烯-1，3-二基。

当使用任一类药物化合物时，推荐使用某些化合物或某些亚类化合物。对于分子式1那些化合物，申请人推荐A、B及D（如果在式中出现的话）是直链亚烷基的。对于这些，申请人推荐那些分子式1的化合物，式中A和B各是一个或两个碳原子的直链亚烷基。也推荐分子式1那些化合物，式中R是-CH₂-D-CH₂-NHR′，式中A和D各是一个或两个碳原子的直链亚烷基。这些当中，申请人特别推荐B是5～8个碳原子的直链亚烷基的那些化合物。此外，申请人推荐分子式1那些化合物，式中R是甲基、乙基、或丙基或R是2，3-丁间二烯基，以及R是-CH₂-D-CH₂-NHR′和R′是甲基、乙基、或丙基或是2，3-丁间二烯基。

本发明范围内包括的化合物实例为：

3，3-1，5-9-三氮杂-1，9-双-（2，3-丁二烯-1-基）壬烷;

4，4-1，6，11-四氮杂-1，11-双-（2，3-丁二烯-1-基）十一烷;

3，8，3-1，5，14，18-四氮杂-1，18-双（2，3-丁二烯-1-基）十八烷;

2，8，2-1，3，13，16-四氮杂-1，16，双-（2，3-丁二烯-1-基）十六烷;

3，6，3-1，3，11，16-四氮杂-1，16-双-（2，3-丁二烯-1-基）十六烷。

本发明药学上合适的盐类化合物的说明实例包括与无机酸

如氯化氢、溴化氢、硫酸、磷酸或与有机酸，如有机羧酸，诸如水杨酸、马来酸、丙二酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸以及有机磺酸，例如甲磺酸等形成的无毒酸加成盐。

通常，通过使用已知方法去除分子式2化合物的保护基团，氨基保护基P来制备分子式1的化合物。

式中A，B及R如分子式1所定义，P是一个氨基保护基团

选择氨基保护基P要考虑到有关反应的特性，如用于制备分子式2特殊化合物的反应及将它们除去的容易程度。保护基包括低链烷酰基，例如，乙酰基，丙酰基和三氟乙酰基、芳酰基。例如苯甲酰基，甲苯酰基;低烷氧羰基，例如甲氧羰基，乙氧羰基和叔丁氧羰基;苄酯基;苯磺酰基及甲苯磺酰基。

在制备分子式2的化合物过程中，用已知的方法，如将适当的伯或仲胺与低链烷酰或芳酰基氯酐，磺酰氯，叔丁氧基羧亚胺基-2-苯乙腈（BOC-ON），或二-叔丁基二碳酯〔（BOC）₂O〕反应，引进保护基团。推荐叔丁氧基羰基（碳酰）（BOC）为氨基保护基。

用本领域技术人员已知的方法，除去分子式2化合物的保护基，通常所述除去保护基，包括用有机酸或无机酸如三氟乙酸，盐酸等等的水解解离，或在无水条件下，用氯化氢气解离，所选用的溶剂取决于保护基除去反应的条件，例如，可用醚类，如二乙醚与氯化氢气进行解离，如果其它酸分子中存在敏感的官能团的话，为了避免不需要的副反应发生，那么，除去保护基选择的酸条件必须是弱酸。对苄基保护基的情况，采用催化氢解的已知方法，可以除去这种基团。

分子式2化合物（R是氢原子或是-CH₂-D-CH₂NHR′R′是氢原子，P是叔丁氧基羰基（BOC））可用下面流程图1所描绘的方法从分子式3的N-叔丁氧基羰基-W-氨基羧酸开始制备。

式中A和B如分子式1所定义。

在流程图1的第一步，用已知方法使分子式3化合物与炔丙胺（4）进行反应，生成分子式5化合物，在有机溶剂如乙腈中和在N，N′-二环乙基碳化二亚胺存在下，反应顺利进行。采用P.Crabbe等人J.C.S.Chem.Comm.859～860（1979），和H.Fillion Tet.letters，929～930等所描述的一般方法，可以将化合物5的乙炔基转化为化合物6的丙二烯基。按照这种方法，分子式5的被护氨基衍生物，经用甲醛和在α-碳原子上含有一个氢原子的仲胺来处理，和在含无机盐的有机溶剂中加热。加热过程中最好进行回流。推荐用的胺为二异丙基胺（DIPA）;推荐的无机盐为铜盐，特别是溴化亚铜或氯化铜;适宜的溶剂包括二噁烷，四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，苯乙腈和/或甲苯，转化被认为是通过对应的被保护氨基的仲氨基丙炔基化合物的衍生物进行的。

在第三步，用已知方法可将化合物6有选择地转变为化合物7，通过在二乙醚中锂和铝的氢化物的作用，可以顺利地使羰基还原。于是，用将BOC保护基团引入到仲胺上的已知的方法，化合物7可以转化为分子式8的化合物。例如，在四氢呋喃（THF）或二氯甲烷中，用二叔丁基碳酸酯处理，可以保护仲胺。

通常，用已知方法使分子式9的N-被保护-2，3-丁间二烯基胺与分子式10化合物反应，制备分子式2的化合物。分子式9中R是-CH₂，-CH₂·CH₂或-CH₂-CH₂-CH₃，-CH₂·CH＝C＝CH₂或-CH₂·CH＝CH₂·p是氨基保护基。

分子式10中，A和R如分子式1所定义，P是氨基保护基，X是离去基团。推荐的离去基团为磺酰酯，甲苯磺酸酯，溴化物或碘化物。碘化物是最好的离去基团。在四氢呋喃（THF），二乙醚，二甲基甲酰胺（DMF）或苯等有机溶剂中，在氢化钾、氢化钠或叔-丁醇钾或叔-丁醇钠，或二异丙胺等一当量强碱存在的情况下，反应能顺利进行。在-30℃～100℃温度下，反应时间从10分钟到24小时之间变化，可以存在催化量的碘化钠，最好的反应条件是在0°～25℃下，在二甲基甲酰胺（DMF）中，利用氢化钠进行反应。

用两个当量的分子式9的化合物与分子式11的化合物反应，可制备分子式2的化合物（分子式中R是-CH₂·CH＝C·CH₂）

式中：A和B的定义如分子式1所述。X是如分子式10所述的离去基团，P是氨基保护基，最好是BOC。如前所述，用已知的分子式9与分子式10的反应方法，这个反应能够进行。

用已知的方法，如下面流程图所描述的系列反应，从分子式8（见流程图1）的化合物开始，基本上能制得分子式2的化合物。该化合物式中R是-CH₂-D-CH₂NHR′，R′是乙酰基或氢原子。

流程图2的第一步，分子式8的化合物与丙烯腈（11），用已知方法进行反应，生成分子式12的化合物，在有碱存在的有机溶剂中，这个反应能顺利进行。

流程图2的第二步，用已知的方法，化合物12被还原生成分子式13的化合物，该化合物利用一般的（非催化的）方法，有选择地使氰基还原成为伯氨基。氢化锂铝是较好的试剂。采用一般的本领域熟知乙酰化技术，从化合物13制备分子式14的N-乙酰基衍生物。

从分子式15N-被保护2，3-炔丙基胺能够制备分子式9的N-被保护2，3-丁间二烯基胺化合物。

式中：P的定义如上所述，是氨基保护基，根据上文流程图1的第二步，叙述这种转变的过程。

分子式1的化合物是聚胺氧化酶的不可逆抑制剂，它能在自然条件下（体内）和试验室中（体外），用生物化学试验过程来说明，这些化合物抑制PAO能力的生物化学试验可用实例3来说明。

PAO的抑制剂，对于研究哺乳动物体内聚胺相互转变途径的生理学规律，具有特殊的重要性。此外，PAO的抑制剂能够防止N′-乙酰精胺伴随腐胺的形成而降解，在某些情况下，例如，为了提高细胞的增殖能力，减少哺乳动物体内腐胺循环量是很有利的。

可以确信，分子式1的化合物是PAO的“底物诱发”不可逆抑制剂，这些抑制剂在本领域亦被称为“活性酶不可逆抑制剂”，“自杀酶抑制剂”，“Kcat抑制剂”，或“基本机理抑制剂”，为了使化合物成为“底物诱发”不可逆酶抑制剂，这种化合物必须是目标酶的底物，而且，由于普通酶催化作用的结果，该化合物必须含有对不隐蔽基团敏感的潜在的反应基团。通过酶的作用，潜在反应基团的不隐蔽性产生一种烷基化的反应功能，在酶的反应点上出现一种亲核的沉淀物。因此，抑制剂与酶之间在活性点上形成共价键导致酶的不可逆失活。这种抑制剂非常特殊，因为抑制剂必须是目标酶的底物，同时也因为酶失去活性之前的作用，使抑制剂发生蜕变。

虽然确信按照底物诱发机理，分子式1化合物一般发挥它们的作用。但是，由于其它机理，如竞争抑制作用，抑制作用也能发生。

由于有效的PAO抑制作用的活性，本发明的化合物阻止了植物与动物两个体系内的聚胺合成，这些化合物在治疗恶性疟原虫感染和其它疾病时是有效的，使用时，这些化合物抑制PAO的浓度约为1～100微克分子。

被施加的活性组分的量，根据所使用的特殊药剂单位、疗期、病人的年龄和性别以及所治疾病的性质和程度等因素，可以有很大变化。服用活性组分的总用量，通常每天约5～500mg，单位剂量可以含有25～500mg的活性组分，而且，每天可服用一次或多次。分子式1的活性化合物可以通过用一般的剂量单位形式，经口部，非肠道的，或局部的，与药物的载体一起给药。

对于口服给药，化合物可以配制成固体或液体制剂，例如胶囊，丸剂片剂、锭剂，溶化物，粉剂、液剂、悬浮剂或乳浊剂固体单位药剂的形式可以是胶囊，它可以为正常硬度或是软壳的明胶状，含有例如，表面活性剂，润滑剂，及惰性填充剂，如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉，另一种方案是本发明的化合物可以与一般的片基、如乳糖、蔗糖和粘合剂刺槐（阿拉伯树胶），分解剂（是用以帮助药片的分离和溶解），例如马铃薯淀粉、藻酸、玉米淀粉和guar橡胶，润滑剂（是用以提高药片成粒的流动性，并防止药片表面的粘结面堵塞穿孔器），例如滑石，硬脂酸或硬脂酸镁，硬脂酸钙或硬脂酸锌，染料，着色剂、香味剂（用以提高药片的审美质量，使它们更易于被病人接受）一起压成片剂。适当的口服液药剂赋形剂，包括水和醇这样的稀释剂，例如，乙醇、苯甲醇及聚乙烯醇，加或不加药物学上接受的表面活性剂，悬浮剂或乳剂。

本发明的化合物可以非肠道（即皮下），静脉内，肌肉，或腹膜内给药，化合物在带有药物载体的生理学上能被接受的稀释剂中，可以作为注射药剂，药物载体可以是无菌液体或是液体的混合物，例如，水、盐水、含水葡萄糖和有关的糖溶液;醇类，如乙醇、异丙醇、或十六烷基醇;二醇类，如丙烯乙二醇或聚乙烯乙二醇甘油酮缩醇，如2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇;醚类，如聚1，2-亚乙基二醇400;油类，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯或乙酰化了的脂肪酸甘油酯的混合物，加或不加药物学上可接受的表面活性剂，如肥皂，或洗涤剂;悬浮剂，如果胶，Carbomers甲基纤维素，羟基-丙基-甲基纤维素或羟基-甲基纤维素或乳化剂和其它药物学上接受的辅助剂，本发明用于非肠道制剂中的油可以是石油、动、植物油或天然合成油，如花生油、豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、见士林和矿物油。适宜的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸;适宜的脂肪酸酯是油酸乙酸，十四烷酸异丙基酯;适宜的肥皂包括脂肪碱金属，铵，三乙醇胺盐，适宜的洗涤剂包括阴离子洗涤剂，例如二甲基二烷基铵氯化物，卤化烷基吡啶，乙酸烷基胺酯;阳离子洗涤剂例如，烷基、芳基、烯属磺酸酯，烷基、烯族烃、醚和单酸甘油硫酸酯，磺酸琥珀酯;非离子型洗涤剂，例如，脂肪胺氧化物，脂肪酸链烷醇酸胺，聚氧乙烯聚丙烯共聚物;两性洗涤剂，例如，β-氨基丙酸烷基酯，2-烷基咪唑啉季铵盐及混合物，本发明的非肠道组合物溶液中含活性组分约0.5-25%（重量）。也可使用杀菌剂和缓冲剂。为了减少或消除对注射部位的刺激，这种组合物可含有亲水-亲油平衡（HLB）约为12～17的非离子型表面活性剂，在此制剂中，表面活性剂的用量为5～15%（重量）。表面活性剂可以是具有上述HLB的单组分，也可以是所需HLB的双组分或多组分。非肠道制剂中所用的表面活性剂是一类聚乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，例如，油酸山梨醇和含有疏水基团的环氧乙烷高分子量的加成化合物，它通过氧化丙烯与丙烯1，2-乙二醇的缩合作用而生成。

下面用实施例来说明本发明的各个方面。

实施例1

N-2，3-丁间二烯基-N′-〔3-（2，3-丁间二烯基氨基）丙基〕-1，3-丙二胺三氢氯化物

双-（3-羟基丙基）胺与二-叔-丁基二碳酸酯转化成BOC衍生物（11.5g，0.05mol），三乙基胺（18.5g，0.18mol）溶于二氯甲烷（500ml）中，其溶液冷却至0℃，滴加氯化甲磺酰（12.5g，0.11mol）在二氯甲烷（85ml）中的溶液，将混合物搅拌1.5小时，用二氯甲烷（250ml）稀释，并用1N醋酸，碳酸氢钠水溶液，水及盐水萃取，把有机层干燥并蒸发，残留物经快速硅胶柱提纯，用乙酸乙酯/己烷（3/2）洗脱，得到8.8g白色固体N-丁氧基羰基-双-（3-甲磺酰丙氧基）胺分析（C₁₃H₂₇NO₃S₂）碳，氢，氮，硫。

将碘化钠（6.7g，44mol），氢化钠（1.96g，60%分散在油中，49mol），N-丁氧基羰基-双-（3-甲磺酰基丙氧基）胺（8.8g，22mol）加入到DMF（50ml）中，混合物冷却至0℃，加入丙二炔化合物N-丁氧基羰基-N-（2，3-丁间二烯基）胺（83g，48mol）在DMF（20ml）中的溶液，于0℃下将混合物搅拌3.5小时，除去溶剂，在乙酸乙酯中取出残留物，溶液用水萃取，干燥并蒸发有机层残留物用快速色谱法（25%乙酸乙酯/己烷）提纯，得到浓稠状油7.9g，双BOC衍生物标题所称的化合物。

双BOC衍生物溶解在乙醇（35ml）中，加入盐酸在乙醚（120ml，2N）中的溶液，混合物在环境温度下搅拌18小时，将混合物过滤，沉积物在P₂O₅中减压真空干燥，得产物三氢氯化物，溶熔点273～275℃（分解），分析：（C₁₄H₂₅N₃·3HCl）的碳、氢、氮、氯。

采用类似方法，用双（2-羟乙基）胺作原料，然而进行相同的系列反应，得到化合物，N-2，3-丁间二烯基-N′-〔2-（2，3-丁间二烯基-氨基）乙基〕-1，2-乙二胺三氢氯化物。

以类似方法，用双（4-羟基丁基）胺作原料，得化合物，N-2，3-丁间二烯基-N′-〔4-（2，3-丁间二烯基（氨基）丁基〕1，4-丁二胺。

实施例2

1，18-双（2，3-丁间二烯基-1-基）-5，14，18-四氮杂辛烷四氢氯化物

二酚N，N′-双-丁氧基羰基-N，N′-双-（3-羟基丙基）-1，8-二氨基辛烷转化为二甲基磺酸盐，二甲基磺酸盐与两个当量的N-叔-丁氧基羰基1-2，3-丁二基胺反应，用乙醇盐酸解封产物，可得四氢氯化物盐，熔点286～287℃（分解）。对C₂₂H₄₂N₄·4HCl进行分析，得：

计算：C 51.96;H 9.12;N 11.02;

Cl 27.89

实测值：C 51.80;H 9.12;N 11.12;

Cl 27.73

采用类似的系列方法，用以下起始物质可以转化为指定的化合物。

A：起始物质：N·N′-双-叔-丁氧基羰基-N，N′-双-（3-羟丙基）-1，7-二胺庚烷;

产物：1，17-双-（2，3-丁间二烯基-1-基）-1，5，13，17-四氮杂十七烷四氢氯化物。

B：起始物质：N，N′-双-叔-丁氧基羰基-N，N′-双-（2-羟基乙基）-1，8-二氨基辛烷。

产物：1，16，-双-（2，3-丁间二烯基-1-基）-1，4，13，16-四氮杂十六烷。

N，N′-双-叔-丁氧基羰基-N，N′-双-（3-羟丙基）-1，7-二氨基庚烷

将N，N′-双-（3-羟基丙基），N，N′-二苄基-1，7-二氨基庚烷（26.9g，0.063mol）溶解在乙醇（220ml）中，并在氢氧化镉（Pearlman's催化剂）（0.5g）存在的情况下，在帕尔氢化仪上进行加氢，发生了理论吸氢之后，将混合物过滤，并蒸发滤液，残留物溶解于二氯甲烷（300ml），加入二-叔-丁基二碳酸酯（44g，0.2mol），将混合物搅拌18小时，在旋转蒸发器上除去溶剂，用快速色谱法（硅胶，乙酸乙酯/甲苯）提纯，得到产物（22g），质谱检验分子离子（M+1）447。

对C₂₃H₄₆N₂O₆分析：

计算：C 61.85;H 10.38;N 6.27

实测值：C 62.04;H 10.26;N 6.25

采用相同的方法，用N，N′-双-（羟基丙基）-N，N′-二苄基-1，8-二氨基辛烷，获得化合物，N，N′-双-叔-丁氧羰基-N，N′-双-（3-羟丙基）-1，8-二胺。

采用相同的方法，用N，N′-双-（4-羟丁基）-N，N′-二苄基-1，7-二氨基庚烷，得到化合物，N，N′-双-叔-丁氧羰基-N，N′-双-（4-羟丁基）-1，7-二氨庚烷。

N，N′-双-（3-羟丙基）-N，N′-二苄基-1，7-二氨庚烷

将N，N′-二苄基-1，7-二氨基庚烷（26g，0.084mol），1-氯-3-羟基丙烷（15.9g，0.168mol）碳酸钠（53g，0.50mol）碘化钠（1.2g）和正丁醇（40mol）回流加热20小时，冷却混合物并用二氯甲烷（700ml）和水（500ml）的混合物稀释，分离开有机层，然后干燥和蒸发。残留物用快速色谱法（硅胶，乙酸乙酯/金属氢氧化物（10/1）提纯，从而得到产物（26.9g），该产物为粘稠的橡胶状。质谱分析表明分子离子（M+1）427

分析C₂₇H₄₂N₂O₂，

计算：C 76.01;H 9.92;N 6.57

实测值：C76.26;H 9.91;N 6.77

采用相同的条件，用N，N′-二苄基-1，8-二氨基辛烷，得到化合物，N，N′-双-（羟丙基）-N，N′二苄基-1，8-二氨基辛烷。

采用相同的条件，用1-氯-2-羟基乙烷或1-氯-4-羟基丁烷代替1-氯-3-羟基丙烷，可得到化合物，N，N′-双-（2-羟乙基）-N，N′-二苄基-1，7-二氨基庚烷和N，N′-双-（4-羟丁基）-N，N′-二苄基-1，7-二氨基庚烷。

N，N′-二苄基-1，7-二氨基庚烷

苯甲醛（46g，0.44mol）和1，7-二胺庚烷（26g，0.2mole）在乙醇（200ml）中的溶液在氧化铂（0.5g）存在的情况下，在帕尔摇动氢化器上，进行加氢，直至吸氢值H₂等于反应理论值为止，将混合物过滤，蒸发滤液，把残留物蒸馏得到27g产物，bp_0.4185℃。

采用相同的方法，用起始物质1，8-二胺辛烷，得到化合物，N，N′-二苄基-1，8-二胺辛烷。

实施例3

分子式1的化合物，对于PAO的体外抑制能力，可用下面的试验方法说明：

鼠组织内PAO活性的测定：

下面Bolkenius等人的方法（1985），“生物化学，生物物理Acta”838：69～76，使用乙酰基精胺作为底物，测定大鼠和小鼠肝组织的PAO活性。

在测定肝内PAO活性之前24小时，小鼠腹腔内用药。

采用Holtta，E.（1977）“生物化学”16∶91～100的方法，通过二乙基氨基乙基-纤维素离子交换层析，纯化小鼠的肝聚胺氧化酶。依照Bey等人（1985）“药物化学杂志”28：1所述的方法，部分提纯PAO，测定Ki和τ₅₀。参照Bolkenius等人（1985）“生物化学”生物物理Acta”838：69～76所述，将小鼠的肝组织匀浆化，并测定PAO活性。按照Bradford，M.（1976），“生物化学分析”72：248～254的方法，以牛血清清蛋白作为标准，计算蛋白质浓度。

Claims

1、如下分子式的化合物或其药学上可接受的盐类。

式中，A和B各自独立的为一个键，或是(C₁～C₈)亚烷基或是(C₂～C₈)亚链烯基。

R是甲基，乙基，丙基，2-丙烯基或2，3-丁间二烯基或R是下式的一个基团。

式中，D是一个键或是(C₁～C₈)亚烷基或(C₂～B₈)亚链烯基。R′是氢、甲基、乙基、丙基、乙酰基、2-丙烯基或2，3-丁间二烯基。

2、权利要求1的化合物，其中R是甲基，乙基，丙基，或2，3-丁间二烯基，A和B各自独立的是一个键或是（C₁～C₈）亚烷基。

3、权利要求1的化合物，其中R是甲基，乙基，丙基或是2，3-丁间二烯基，A和B各自独立的是一个键或是（C₁～C₈）的亚烷基基。

4、权利要求1的化合物，其中R是甲基，乙基，丙基，或是2，3-丁间二烯基，A和B各自为一个亚甲基。

5、权利要求1的化合物，其中R是2，3-丁间二烯基，A和B各自为一个亚甲基。

6、权利要求1的化合物，其中R是分子式-CH₂-D-CH₂-NHR′，A，B和D各自为一个键，或（C₁～C₈）亚烷基。

7、权利要求1的化合物，其中R是分子式-CH₂-D-CH₂-NHR′，A，B和D各自为一个键或（C₁～C₈）亚烷基。

8、权利要求7的化合物，其中R′是氢，甲基，乙基，丙基或2，3-丁间二烯基，A，B和D各自为一个键或（C₁～C₈）亚烷基。

9、权利要求7的化合物，其中R′是氢，甲基，乙基，丙基或2，3-丁间二烯基，A，D各自独立为一个键，或是（C₁～C₂）亚烷基，B是一个键，或是（C₅～C₈）亚烷基。

10、权利要求7的化合物，其中R′是氢，甲基，乙基，丙基或2，3-丁间二烯基，A和D各自为亚甲基，B是1，6-亚己基。

11、权利要求7的化合物，式中R′是2，3-丁间二烯基，A和D各自为亚甲基，B是1，6-亚己基。

12、含有权利要求1～11之一的化合物和药物学上可接受载体的药物组合物。

13、治疗病人疟疾感染的方法，包括给病人服用有效量的一种抗疟疾化合物，后者为权利要求1～11之一的一种化合物。

14、抑制病人聚胺氧化酶的方法，包括对病人服用有效量的一种聚胺氧化酶抑制剂化合物，后者是权利要求1～11之一的一种化合物。

15、抑制细胞内聚胺氧化酶的方法，包括使细胞与有效量的化合物接触，该化合物是权利要求1～11之一的一种化合物。