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CN103974950A - 作为ccr(4)拮抗剂的取代的苯并咪唑类和苯并吡唑类 - Google Patents

作为ccr(4)拮抗剂的取代的苯并咪唑类和苯并吡唑类 Download PDF

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CN103974950A CN201280058945.8A CN201280058945A CN103974950A CN 103974950 A CN103974950 A CN 103974950A CN 201280058945 A CN201280058945 A CN 201280058945A CN 103974950 A CN103974950 A CN 103974950A
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Abstract

提供了苯并咪唑、苯并吡唑和苯并三唑化合物，这些化合物结合CCR(4)，可用于治疗疾病，例如变应性疾病、自身免疫疾病、移植物排异和癌症。

Description

作为CCR(4)拮抗剂的取代的苯并咪唑类和苯并吡唑类
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年12月1日提交的美国临时申请序列号61/565,973的优先权，其内容通过引用全文纳入本文。
联邦资助研发下所作发明的权利的声明
不适用。
对以光盘形式递交的"序列表"、表格或计算机程序列表附件的引用
不适用。
发明背景
趋化因子是趋化性细胞因子，其由各种细胞释放，从而将巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞吸引至炎症部位(综述见Schall,Cytokine,3:165-183(1991),Schall等.,Curr.Opin.Immunol.6:865-873(1994)和Murphy,Rev.Immun.,12:593-633(1994))。除刺激趋化性外，趋化因子在应答细胞中有选择地诱导其它改变，包括细胞形状的改变、胞内游离钙离子([Ca2+])浓度的瞬时升高、颗粒胞吐、整联蛋白上调、生物活性脂质(例如，白三烯)形成和呼吸爆发，与白细胞激活相关。因此，趋化因子是炎症反应的早期触发剂，引起炎症介质释放、趋化性和外渗至感染或炎症部位。
根据前两个半胱氨酸是被一个氨基酸隔开(C-X-C)还是毗连(CC)，趋化因子主要有两类，CXC(α)和CC(β)。α趋化因子，例如白介素-8(IL-8)、嗜中性粒细胞活化蛋白-2(NAP-2)和黑素瘤生长刺激活性蛋白质(MGSA)主要对嗜中性粒细胞是趋化性的，而β趋化因子，例如RANTES、MIP-la、MIP-lb、单核细胞趋化蛋白l(MCPl)，MCP-2，MCP-3和嗜酸细胞活化趋化因子对于巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞是趋化性的(Deng等l.,Nature,381:661-666(1996))。趋化因子结合特定的细胞表面受体，这些受体属于G-蛋白-偶联的七跨膜结构域蛋白质家族，称为“趋化因子受体”(综述于Horuk,Trends Pharm.Sci.,15:159-165(1994))。
结合它们的同源的配体后，趋化因子受体通过相关的三聚G蛋白转换胞内信号，从而导致胞内钙浓度快速增加。有至少11种人趋化因子受体结合β趋化因子或对之起反应，有至少7种人趋化因子受体结合α趋化因子。此外，CX3CR1(fractalkine受体)可结合fractalkine趋化因子，其因前两个半胱氨酸之间的一系列三氨基酸而区分。趋化因子受体据认为是炎性和免疫调节性紊乱和疾病，包括哮喘和变应性疾病，以及自身免疫疾病，例如风湿性关节炎和动脉粥样硬化的重要介质。
Power等人首次鉴定的CC趋化因子受体4,CCR(4)(Power等.(1995)J.Biol.Chem.270:19495-19500)是G蛋白-偶联受体，其结合趋化因子，包括CCL22，也称为巨噬细胞-衍生趋化因子(MDC；CC趋化因子，据报道是外周血T细胞、树突细胞和天然杀伤(NK)细胞的Th2亚组的化学引诱物)，和CCL17，也称为TARC(胸腺和激活调节的趋化因子)，其还由单核细胞和树突细胞产生。
全长人CCR(4)蛋白(GenBank登录号.X85740；SWISS-PROT登录号.P51679)已见诸报道，参见例如Imai等.(1998)J.Biol.Chem.273:1764-1768，其序列示于SEQ IDNO:l。
虽然CCR(4)的整体分布未知，但该受体主要在外周血T淋巴细胞中表达，并见于约20％的成年人外周血效应细胞/记忆CD4+T细胞。CCR(4)涉及T淋巴细胞归巢皮肤和肺(参见，例如Campbell等.(1999)Nature400:776-780,Gonzalo等.(1999)J.Immunol.163:403-5411,Lloyd等.(2000)J.Exp.Med.191:265-273,Kawasaki等.(2001)J.Immunol.166:2055-2062)，在具有皮肤归巢表型的几乎所有T细胞，CTLA+T细胞上可见。因此，CCR(4)可能是白细胞参与其中的皮肤病的重要参与者。CCR(4)看起来也可能在一些其它细胞类型上表达，可能是单核细胞/巨噬细胞和树突细胞，等等。鉴于CCR(4)的临床重要性，鉴定调整CCR(4)功能的化合物代表了开发新治疗剂的有吸引力的思路。本文提供了此类化合物及其用法。
发明简述
本发明提供了化合物、组合物和所述化合物的使用方法。所述化合物如式(I)所示：
及其药学上可接受的盐，其中字母A、B、Q、W、X、Y和Z，标志R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10，以及下标m和n具有以下详述中提供的意义。
所述化合物在CCR(4)结合试验中表现出与各种疾病的治疗效力相关的活性。
所述化合物还可用于开发其它治疗剂作为CCR(4)试验中的对照。
本文还公开了制备式(I)所示化合物的有用方法以及它们的制备过程中的中间体，这些有用方法和中间体构成本发明的其它特征。
附图简述
图1提供了用于构建本文提供的化合物的诸部分的三种反应流程(方程1、方程2和方程3)。
图2提供了用于构建本文提供的化合物的诸部分的七种反应流程(方程4、方程5、方程6、方程7、方程8、方程9和方程10)。
图3提供了用于构建本文提供的化合物的诸部分的四种反应流程(方程11、方程12、方程13和方程14)。
图4提供了用于构建本文提供的化合物的诸部分的四种反应流程(方程15、方程16、方程17和方程18)。
图5提供了制备的反应流程(参见实施例2)。
图6提供了制备的反应流程(参见实施例3)。
图7提供了制备的反应流程(参见实施例4)。
图8提供了制备的反应流程(参见实施例5)。
图9提供了制备的反应流程(参见实施例6)。
图10提供了制备的反应流程(参见实施例7)。
图11提供了制备的反应流程(参见实施例8)。
图12提供了制备的反应流程(参见实施例9)。
图13提供了制备的反应流程(参见实施例10)。
图14提供了制备的反应流程(参见实施例11)。
图15提供了制备的反应流程(参见实施例12)。
图16提供了制备的反应流程(参见实施例13)。
图17提供了制备的反应流程(参见实施例14)。
图18提供了制备的反应流程(参见实施例15)。
图19提供了制备的反应流程(参见实施例16)。
图20提供了制备的反应流程(参见实施例17)。
图21提供了制备的反应流程(参见实施例18)。
图22提供了制备的反应流程(参见实施例19)。
图23提供了制备的反应流程(参见实施例20)。
图24提供了制备的反应流程(参见实施例21)。
图25提供了制备的反应流程(参见实施例22)。
图26提供了本文提供的代表性化合物的结构和活性(还参见生物学实施例1)。
发明详述
I.缩写和定义
除非另有表述，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有指定碳原子数(即，C1-8表示1-8个碳)的直链或支链烃基。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。术语“烯基”指具有一个或多个双键的不饱和烷基。类似地，术语“炔基”指具有一个或多个三键的不饱和烷基。此类不饱和烷基的例子包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基和高级同系物和异构体。术语“环烷基”是指具有指定环原子数并且完全饱和的或在环顶之间具有不超过一个双键的烃环(例如，C3-6环烷基)。“环烷基”也表示双环和多环烃环，例如双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷等。术语“杂环烷基”是指含有1-5个选自N、O或S的杂原子的环烷基，其中氮和硫原子任选被氧化，一个或多个氮原子任选被季铵化。杂环烷基可以是单环、双环或多环体系。杂环烷基的非限制性例子包括吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑烷酮、乙内酰脲、二氧戊环、苯邻二甲酰亚胺、哌啶、1,4-二噁烷、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S,S-氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢呋喃、四氢噻吩、奎宁环等。杂环烷基可以经环碳或杂原子连接于分子的其余部分。
术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自烷烃的二价基团，例如-CH2CH2CH2CH2-。烷基(或亚烷基)通常具有1-24个碳原子，其中本发明优选具有10个或较少碳原子的那些基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是较短链烷基或亚烷基，通常具有4个或更少的碳原子。类似地，“亚烯基”或“亚炔基”分别指具有双键或三键的不饱和形式的“亚烷基”。
在本文描述的任何化学结构中，横贯单键、双键或三键的本文所用波浪线表示该单键、双键或三键与分子的其余部分的连接点。所示的键表示任选的双键。因此，该标志指代单键或双键。
术语"烷氧基"、"烷基氨基"和"烷硫基"(或硫代烷氧基)以其常规意义使用，指代分别经氧原子、氨基或硫原子连接于分子的其余部分的那些烷基。此外，对于二烷基氨基，烷基部分可以相同或不同，也可组合形成3-7元环，其中各烷基与氮原子相连。因此，烷基氨基或-NRaRb所示基团表示包括哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基(azetidinyl)等。
术语"二-(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基"是指具有两个可以相同或不同的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基)的氨基，该基团通过C1-4烷基(1-4个碳的亚烷基连接基团)连接于分子的其余部分。二-(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基的例子包括二甲基氨基甲基、2-(乙基(甲基)氨基)乙基、3-(二甲基氨基)丁基，等等。
除非另有表述，术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分是指氟、氯、溴、或碘原子。此外，诸如“卤代烷基”等术语表示包括单卤代烷基或多卤代烷基。例如，术语“C1-4卤代烷基”表示包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基，等等。
除非另有表述，术语“酸电子等排物”表示可替换羧酸的基团，其具有的酸性官能团和空间及电特性可提供与羧酸类似的活性水平(或其它化合物特征，例如溶解性)。代表性的酸电子等排物包括，氧肟酸、磺酸、亚磺酸、磺酰胺类、酰基-磺酰胺类、膦酸、次膦酸、磷酸、四唑和氧-噁二唑。
除非另有表述，术语“芳基”表示多不饱和的，通常芳香性的烃基，其可以是单环或稠合在一起或共价连接的多环(最多三个环)。术语"杂芳基"是指含有选自N、O、或S的1-5杂原子的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选被氧化，一个或多个氮原子任选被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接于分子的其余部分。芳基的非限制性例子例包括苯基、萘基和联苯基，而杂芳基的非限制性例子包括吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基(benzothiaxolyl)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基，等等。以上芳基和杂芳基环系统各自的取代基选自下述可接受的取代基。
术语"芳烷基"意在包括其中芳基连接于烷基的那些基团(例如，苄基，苯乙基等等)。类似地，术语"杂芳基-烷基"意在包括其中杂芳基连接于烷基的那些基团(例如，吡啶基甲基、噻吩基乙基等等)。
在一些实施方式中，上述术语(例如，"烷基"，"芳基"和"杂芳基")同时述及所述基团的取代和未取代的形式。下文提供了各类基团的优选取代基。
烷基(包括常称为亚烷基、烯基、炔基和环烷基的那些基团)的取代基可以是选自下组的各种基团：-卤素、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NH-C(NH2)＝NH、-NR’C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”、-CN和-NO2，数量从0到(2m’+1)，其中m’是此类基团中的碳原子总数。R’、R”和R”’各自独立指代氢、未取代的C1-8烷基、未取代的芳基、用1-3个卤素、未取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基或C1-8硫代烷氧基取代的芳基、或未取代的芳基-C1-4烷基。当R’和R”连接于同一氮原子时，它们可与氮原子组合形成3-、4-、5-、6-或7-元环。例如，-NR’R”意在包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。
类似地，芳基和杂芳基有各种取代基，通常选自：-卤素、-OR’、-OC(O)R’、-NR’R”、-SR’、-R’、-CN、-NO2、-CO2R’、-CONR’R”、-C(O)R’、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”C(O)2R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NH-C(NH2)＝NH、-NR’C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”、-N3、全氟(C1-C4)烷氧基、和全氟(C1-C4)烷基，数量从0到芳环体系上开放价位的总数；并且，其中R’、R”和R”’独立选自氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基和C2-8炔基。其它合适的取代基包括通过1-4个碳原子的亚烷基链连接于环原子的以上芳基取代基中的每一种。
芳基或杂芳基环的毗连原子上的两个取代基可任选替换为式-T-C(O)-(CH2)q-U-所示取代基，其中T和U独立为-NH-、-O-、-CH2-或单键，q是0-2的整数。或者，芳基或杂芳基环的毗连原子上的两个取代基可任选替换为式-A-(CH2)r-B-所示取代基，其中A和B独立为-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-或单键，r是1-3的整数。如此形成的新环的单键之一可任选替换为双键。或者，芳基或杂芳基环的毗连原子上的两个取代基可任选替换为式-(CH2)s-X-(CH2)t-所示取代基，其中s和t独立为0-3的整数，X是-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR’-。-NR’-和-S(O)2NR’-中的取代基R’选自氢或未取代的C1-6烷基。
本文所用的术语“杂原子”意在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
术语"药学上可接受的盐"意在包括活性化合物的盐，其用相对无毒的酸或碱制备，取决于本文所述化合物上具体的取代基。当本发明化合物含有相对酸性的官能团时，可通过将中性形式的此类化合物与充足量的所需碱(纯净的或在合适的惰性溶剂中)接触来获得碱加成盐。来源于药学上可接受的无机碱的盐的例子包括铝、铵、钙、铜、铁，亚铁、锂、镁、锰，亚锰、钾、钠、锌等等。来源于药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺，包括取代的胺、环状胺、自然产生的胺等等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆硷、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、葡萄糖胺(glucosamine)、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等等。当本发明化合物含有相对碱性的官能团时，可通过将中性形式的此类化合物与充足量的所需酸(纯净的或在合适的惰性溶剂中)接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的例子包括源自无机酸的那些，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸(monohydrogencarbonic)、磷酸、单氢磷酸(monohydrogenphosphoric)、二氢磷酸(dihydrogenphosphoric)、硫酸、单氢硫酸(monohydrogensulfuric)、氢碘酸、或亚磷酸等等；源自相对无毒的有机酸的盐，例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，酒石酸、甲磺酸等等。还包括氨基酸的盐，例如精氨酸盐等等，和有机酸，例如葡萄糖醛酸(glucuronic acid)或半乳糖醛酸(galactunoric acid)等的盐(参见，例如Berge,S.M.等,“药物盐(Pharmaceutical Salts)”,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。本发明的某些具体化合物同时含有碱性和酸性官能团，从而能将化合物转换成碱加成盐或酸加成盐。
通过将盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物，可以再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与各种盐形式在某些物理性能(例如在极性溶剂中的溶解度)不同，但除此之外，就本发明的目的而言，那些盐与母体形式化合物是等价的。
除盐形式外，本发明提供前药形式的化合物。本文所述的化合物的前药是在生理条件下很容易经历化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。另外，前药可以在离体环境中通过化学或生物化学方法转变为本发明化合物。例如，当置于含合适的酶或化学试剂的经皮贴片贮器中时，前药可缓慢改变为本发明的化合物。
本发明的某些化合物可存在非溶剂化形式以及溶剂化形式，包括水合形式。溶剂化形式通常与非溶剂化形式等价，应包括在本发明范围内。本发明的某些化合物可以存在多晶型或无定形形式。就本发明所考虑的应用而言，所有物理形式通常是等价的，应包括在本发明范围内。
本发明的某些化合物拥有不对称碳原子(光学中心)或双键；消旋体、非对映体、几何异构体、区域异构体(regioisomer)和单独的异构体(例如，分离的对映体)均应包括在本发明范围内。本发明化合物还可在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。某同位素的非天然比例可以定义为从所讨论原子的天然发现的量到100％该原子的量。例如，化合物可以掺入放射性同位素，例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)，或非放射性同位素，例如氘(2H)或碳-13(13C)。除了本申请它处所述的那些用途，此类同位素变体可提供额外的用途。例如，本发明化合物的同位素变体可以有额外的用途，包括但不限于作为诊断的和/或成像试剂，或作为细胞毒性/放射毒性治疗剂。另外，本发明化合物的同位素变体可具有改变的药代动力学和药效学特征，从而有助于增加治疗期间的安全性、耐受性或效力。无论是否有放射性，本发明化合物的所有同位素变体均应包括在本发明范围内。
本文将"对象"定义为包括动物，例如哺乳动物，包括但不限于灵长类动物(例如，人)、奶牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、家兔、大鼠、小鼠等等。在优选的实施方式中，所述对象是人。
本文所用的短语"CCR(4)-介导的状况或疾病"和相关的短语及术语是指某种状况或疾病，其特征在于不适当的，例如，小于或大于正常的，CCR(4)功能活性。不适当的CCR(4)功能活性可因正常情况下不表达CCR(4)的细胞表达CCR(4)，CCR(4)表达增加(导致，例如炎性和免疫调节性紊乱和疾病)或CCR(4)表达降低所致。不适当的CCR(4)功能活性也可因通常情况下不分泌TARC和/或MDC的细胞分泌TARC和/或MDC，TARC和/或MDC表达增加(导致，例如炎性和免疫调节性紊乱和疾病)或TRAC和/或MDC表达降低所致。不适当的CCR(4)功能活性可以完全或部分介导CCR(4)介导的状况或疾病。然而，CCR(4)介导的状况或疾病是调节CCR(4)对潜在的状况或疾病产生某些效应的状况或疾病(例如，CCR(4)拮抗剂导致至少一些患者的患者舒适程度有某些改进)。
术语"治疗有效量"表示目标化合物的用量，其会引起研究人员，兽医、医师或其他临床医师所探寻组织、系统、动物或人的生物学或医学反应。
II.概述
本发明化合物可调节CCR(4)功能，可用于治疗各种炎性和免疫调节性紊乱和疾病。
III.本发明的实施方式
A.化合物
本文提供式(I)所示化合物：
及其药学上可接受的盐，式中：
R1选自：H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、和卤素；
各R2独立选自：H、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基、卤素、CN、和C1-8烷氧基；或者任选地，毗连碳原子上的两个R2基团可连接形成5或6元环(脂族或芳香族的，杂环或碳环)，任选被额外的R2基团取代；
R3选自：H、C1-4低级烷基和C1-4卤代烷基；
R4选自：H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟基烷基和＝O；
下标n各自独立选自：0、1、2和3；
下标m选自：0、1和2；
各A独立为C或N，并且至少一个A是N；
B选自：键、C(O)、C(O)NH、C(O)NRa、CH2C(O)NH、CH2C(O)NRa、NH和NRa；
Q选自：C、CH、N、O、S、S(O)和SO2；
W、X、Y、和Z独立为C、CH、或N，例外之处是同一分子中Q和W可以不是N；
R5和R6各自独立为不存在或选自：H、OH、卤素、C1-8烷基、C1-8羟基烷基、C1-8烷氧基、C1-8亚烷基-NH2、-C(O)NRaRb、-亚烷基-C(O)NRaRb、-CO2H和酸电子等排物、-亚烷基-CO2H和酸电子等排物、-亚烷基-NHC(O)NH2、-NRaRb、-亚烷基-NRaRb、-C(O)ORa、-亚烷基-C(O)ORa、CN、-C(O)Ra、-SO2Ra、和-N(Ra)C(O)Rb；
R7不存在或选自：H、卤素、C1-8烷基和C1-8卤代烷基；
R8不在此或选自：H、OH、NH2、NHRa、CN、C1-4氨基烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷基；
R9不存在或选自：H、C1-4烷基、C1-8卤代烷基、CN、和-CO2Ra；和
R10不存在或选自：H、CF3、C1-4烷基和CN；
其中，Ra和Rb独立选自：H、C1-8烷基、C3-8杂烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8环杂烷基、C3-8环卤代烷基和C1-8烷氧基。
在一个实施方式中，提供式(I)所示化合物，其中(i)下标m是0或1；(ii)下标m是1，Y是N，X选自：C和CH；(iii)下标m是1，Y是N，X是C，B是C(O)；(iv)下标m是1，Y是N，X是C，B是C(O)，具有Z作为环顶点的环选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基；和(v)下标m是1，Y是N，X是C，B是C(O)，具有Z作为环顶点的环选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基；并且R5、R6和R7中至少一个不是氢。
在所述实施方式(i)到(v)的任一个中，选择的实施方式是其中各R2选自：氟、氯、甲基和三氟甲基，和R3是甲基的那些。
对于鉴定为(i)其中m是0或1的式(I)的实施方式，选择的实施方式是其中(a)下标m是1，Y是CH，X是N；和(b)下标m是1，Y是CH，X是N，和B是C(O)的那些。在各实施方式(i)(a)和(i)(b)中，进一步选择的实施方式是(1)其中具有Z作为环顶点的环选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基；(2)其中具有Z作为环顶点的环选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基；各R2选自：氟、氯、甲基和三氟甲基，R3是甲基；和(3)其中具有Z作为环顶点的环选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基；R5、R6和R7中至少一个不是氢；各R2选自：氟、氯、甲基和三氟甲基，R3是甲基的那些。
对于鉴定为(i)其中m是0或1的式(I)的实施方式，其它选择的实施方式是其中(c)下标m is1，Y是N，和X是N；和(d)下标m是1，Y是N，X是N，和B是C(O)的那些。在各实施方式(i)(c)和(i)(d)中，进一步选择的实施方式是(1)其中具有Z作为环顶点的环选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基；(2)其中具有Z作为环顶点的环选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基；各R2选自氟、氯、甲基和三氟甲基，和R3是甲基；(3)其中具有Z作为环顶点的环选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基；R5、R6和R7中至少一个不是氢；各R2选自：氟、氯、甲基和三氟甲基，R3是甲基的那些。
在另一组实施方式中，提供的式(I)所示化合物如式(Ia)所示：
其中，字母、标志和下标具有参考式(I)提供的意义。
在式(Ia)的所选实施方式中，(i)B是键；(ii)B是C(O)；或(iii)B选自C(O)NH或C(O)NRa。在任何式(Ia)所示化合物或选择的实施方式(i)、(ii)或(iii)中，进一步的实施方式组是其中(a)各R2选自：氟、氯、甲基和三氟甲基，和R3是甲基；(b)具有Z作为环顶点的环选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基；各R2选自：氟、氯、甲基和三氟甲基；和R3是甲基；或(c)具有Z作为环顶点的环选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基；R5、R6和R7中至少一个不是氢；各R2选自：氟、氯、甲基和三氟甲基；和R3是甲基的那些。
在另一组实施方式中，提供的式(I)所示化合物如式(Ib)所示：
其中，字母、标志和下标具有参考式(I)提供的意义。
在式(Ib)的所选实施方式中，(i)X是C；(ii)X是C，和Y是N；(iii)X是C，Y是N，和B是C(O)；或(iv)X是N，Y是N，和B是C(O)。在任何式(Ib)所示化合物或选择的实施方式(i)、(ii)、(iii)或(iv)中，进一步的实施方式组是其中(a)各R2选自：氟、氯、甲基和三氟甲基，和R3是甲基；(b)具有Z作为环顶点的环选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基；各R2选自：氟、氯、甲基和三氟甲基；和R3是甲基；或(c)具有Z作为环顶点的环选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基；R5、R6和R7中至少一个不是氢；各R2选自：氟、氯、甲基和三氟甲基；和R3是甲基的那些。
在另一组实施方式中，提供的式(I)所示化合物如式(Ic)所示：
其中，字母、标志和下标具有参考式(I)提供的意义。
在式(Ic)的所选实施方式中，(i)X是C；(ii)X是C，和Y是N；(iii)X是C，Y是N，和B是C(O)；(iv)X是N，Y是N，和B是C(O)；或(v)R1是H和R9选自：H、CN和-CO2Ra。在任何式(Ic)所示化合物或选择的实施方式(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)中，进一步的实施方式组是其中(a)各R2选自：氟、氯、甲基和三氟甲基，和R3是甲基；(b)具有Z作为环顶点的环选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基；各R2选自：氟、氯、甲基和三氟甲基；和R3是甲基；或(c)具有Z作为环顶点的环选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基；R5、R6和R7中至少一个不是氢；各R2选自：氟、氯、甲基和三氟甲基；和R3是甲基的那些。
在另一组实施方式中，提供的式(I)所示化合物如式(Id)所示：
其中，字母、标志和下标具有参考式(I)提供的意义。
在式(Id)的所选实施方式中，(i)X是C；(ii)X是C，和Y是N；(iii)X是C，Y是N，和B是C(O)；(iv)X是N，Y是N，和B是C(O)；或(v)R1是H；一个R4是H和一个R4选自：H、C1-4烷基、和C1-4羟基烷基。在任何式(Id)所示化合物或选择的实施方式(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)中，进一步的实施方式组是其中(a)各R2选自：氟、氯、甲基和三氟甲基，和R3是甲基；(b)具有Z作为环顶点的环选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基；各R2选自：氟、氯、甲基和三氟甲基；和R3是甲基；或(c)具有Z作为环顶点的环选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基；R5、R6和R7中至少一个不是氢；各R2选自：氟、氯、甲基和三氟甲基；和R3是甲基的那些。
在另一组实施方式中，提供的式(I)所示化合物如式(Ie)所示：
其中，字母、标志和下标具有参考式(I)提供的意义。
在式(Ie)的所选实施方式中，(i)X是C；(ii)X是C，和Y是N；(iii)X是C、Y是N，和B是C(O)；(iv)X是N，Y是N，和B是C(O)；或(v)R1选自：氢和卤素；和R10是氢。在任何式(Ie)所示化合物或选择的实施方式(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)中，进一步的实施方式组是其中(a)各R2选自：氟、氯、甲基和三氟甲基；(b)具有Z作为环顶点的环选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基；和各R2选自：氟、氯、甲基和三氟甲基；或(c)具有Z作为环顶点的环选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基；R5、R6和R7中的至少一个不是氢；和各R2选自：氟、氯、甲基和三氟甲基的那些。
在所选的实施方式中，提供具有选自以下的分子式的化合物：
及其药学上可接受的盐。
B.组合物
除在上文提供的化合物外，用于调节人和动物中CCR(4)活性的组合物通常含有药物载体或稀释剂。
本文所用的术语"组合物"应包括含有特定量的特定成分的产品，以及组合特定量的特定成分而直接或间接产生的任何产品。"药学上可接受的"表示载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并且对其接受者无害。
用于本发明化合物给药的药物组合物可以方便地存在于单位剂型中，通过医学和药物递送领域中公知的任何方法制备。所有方法包括将活性成分与组成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。药物组合物的制备一般是通过将活性成分与液体载体或精细分级的固体载体或二者均匀和紧密地结合，然后，如果需要，将产品形成所需制剂。在药物组合物中，活性目标化合物的含量足以对疾病的过程或状况产生所需效果。
含有活性成分的药物组合物可以是适于口服应用的形式，例如作为片剂、锭剂、软糖、水性或油性悬液、可分散粉末或颗粒，乳液和自乳化液(如美国专利申请2002-0012680所述)，硬或软胶囊剂、糖浆、酏剂、溶液、口腔贴剂、口服凝胶、咀嚼胶、可咀嚼片剂、泡腾粉末和泡腾片剂。意欲口服使用的组合物可以根据药物组合物制备领域已知的任何方法制备，此类组合物可含有选自甜味剂、调味剂、着色剂、抗氧化剂和保藏剂中的一种或多种试剂，以便提供药学上上等和美味的制品。片剂含有与无毒的药学上可接受的赋形剂相混合的活性成分，这些赋形剂适用于制备片剂。这些赋形剂可以是，例如惰性稀释剂，如纤维素、二氧化硅、氧化铝、碳酸钙、碳酸钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，如PVP、纤维素、PEG、淀粉、明胶或阿拉伯胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。那些片剂可以是无包衣的或它们可通过已知技术经肠溶性或其它包衣以延迟在胃肠道的崩解和吸收，藉此在较长的时期提供持续作用。例如，可利用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。还可通过美国专利号4,256,108；4,166,452和4,265,874所述的技术对它们包衣，以便形成渗透性治疗片剂来控制释放。
口服应用的制剂也可以是硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或是软明胶胶囊，其中活性成分与水或油性介质，例如花生油，液体石蜡，或橄榄油混合。此外，乳液可用非水可混溶成分，例如油来制备，并用表面活化剂，例如单甘油酯-甘油二酯，PEG酯等进行稳定。
水性悬浮液含有与适合制备水性悬浮液的赋形剂相混合的活性成分。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯胶；分散或润湿剂可以是天然产生的磷脂，例如卵磷脂，或环氧乙烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七烷基亚氧乙基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与源自脂肪酸与己糖醇的偏酯如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯的缩合产物，或环氧乙烷与源自脂肪酸与己糖醇酸酐的偏酯如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯的缩合产物。水性悬浮液也可包含一种或多种防腐剂，如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
油性悬浮液可将活性成分悬浮于植物油或矿物油中配制而成，所述植物油例如为花生油、橄榄油、芝麻油或椰油，矿物油例如为液体石蜡。油性悬浮液可包含增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。还可加入如上所述的甜味剂和调味剂以提供可口的口服制品。这些组合物可通过加入抗氧化剂，如抗坏血酸进行防腐。
适用于通过加入水而制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒提供了与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂相混合的活性成分。适宜的分散剂或润滑剂和悬浮剂的实例为上文提及的那些。其它赋形剂，如甜味剂、调味剂和着色剂也可存在。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳液。油相可为植物油，如橄榄油或花生油，或矿物油，如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的树胶，如阿拉伯胶或黄芪胶，天然产生的磷脂，如大豆，卵磷脂和衍生自脂肪酸与己糖醇酐的酯或偏酯，如脱水山梨醇单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合物，如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳液也可包含甜味剂和调味剂。
糖浆和酏剂可用甜味剂配制，如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖。这种制剂还可包含缓和剂，防腐剂和调味剂和着色剂。口服溶液剂可与，例如环糊精、PEG和表面活化剂组合制备。
药物组合物可为无菌可注射水性或油性悬浮液。这种悬浮液可按照公知常识，采用上文所述的合适分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制品也可以是无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂配制的无菌可注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇溶液。在可接受的运载体和溶剂中，可采用水，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可利用任何温和的不挥发性油，包括合成单或二甘油酸酯。此外，脂肪酸，如油酸可用于制备可注射剂。
本发明化合物也可以采用栓剂形式以便直肠给药。可通过将药物与适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些组合物，所述赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，从而在直肠内熔化释放出药物。这种物质为椰子油和聚乙二醇。此外，可借助溶液或软膏，通过眼部递送给予化合物。还有，可借助离子渗透贴剂等实现本发明化合物的经皮给药。就局部使用而言，可利用含有本发明化合物的乳膏、软膏、凝胶剂、溶液或悬浮液等。本文所用的，局部应用也意在包括采用漱口剂和漱口药。
本发明化合物也可与载体偶联，所述载体是作为可靶向药物载体的合适聚合物。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基-丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基-天冬酰胺-苯酚，或用棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。此外，本发明化合物可以偶联于载体，该载体是一类生物可降解的聚合物，用于实现药物的控释，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚腈基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。可以将聚合物和半渗透聚合物基质形成成型制品，例如阀、支架、管道、假肢等。
C.使用方法
在另一方面，本发明提供治疗或预防CCR(4)介导的状况或疾病的方法，所述方法给予具有此类状况或疾病的对象治疗有效量的式I所示的任何化合物。用于本方法的优选化合物是本文作为优选实施方式的那些化合物，以及在下文实施例和附图中专门列出的化合物；和本文提供的特定结构的化合物。
炎症、感染和癌症相关的疾病和状况可用本发明化合物和组合物治疗或预防。在一组实施方式中，人或其他物种的疾病或状况，包括慢性病，可以用CCR(4)功能的抑制剂治疗。这些疾病或状况包括：(1)变应性疾病，例如全身过敏性或超敏性反应，药品过敏、昆虫叮咬过敏和食物过敏，(2)炎性肠病，例如克罗恩病、溃疡性结肠炎、回肠炎和肠炎，(3)阴道炎，(4)银屑病和炎性皮肤病，例如皮炎、湿疹、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、皮肌炎、扁平苔癣、大疱性类天疱疮、荨麻疹和瘙痒症，(5)脉管炎，(6)脊椎关节病，(7)硬皮病，(8)哮喘和呼吸变应性疾病，例如过敏性哮喘、运动诱导的哮喘、过敏性鼻炎，超敏性肺病等，(9)自身免疫性疾病，例如关节炎(包括类风湿性和银屑病性)、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、I型糖尿病、肾小球肾炎等，(10)移植物排斥(包括同种异体移植物排斥和移植物抗宿主病)，(11)白血病、淋巴瘤和其它血源性癌症，包括皮肤T细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿、急性淋巴细胞性白血病等，和(12)需要抑制不良炎症的其它疾病，例如动脉粥样硬化、肌炎、神经变性疾病(例如，阿耳茨海默病)、脑炎、脑膜炎、肝炎、肾炎、脓毒病、结节病、变态反应性结膜炎、耳炎、慢性阻塞性肺病、鼻窦炎、贝赫切特综合征和痛风。
在另一组实施方式中，疾病或状况可用CCR(4)功能激动剂治疗。待用CCR(4)激动剂治疗的疾病的例子包括癌症，其中血管生成或新血管形成起作用的疾病(肿瘤疾病、视网膜病和黄斑变性)，感染性疾病(病毒感染，例如HIV感染，和细菌感染)和免疫抑制性疾病，例如器官移植状况和皮移植状况。术语"器官移植状况"意在包括骨髓移植状况和实体器官(例如，肾、肝、肺、心脏、胰脏或其组合)移植状况。
优选地，本发明方法涉及选自下组的疾病或状况的治疗：变应性疾病(包括皮肤过敏和过敏性气道紊乱)、特应性过敏状况，包括特应性皮炎、银屑病、癌症(包括实体瘤和转移性疾病)和哮喘。取决于待治疗的疾病和对象的条件，本发明化合物可以通过口服、胃肠外(例如，肌肉内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入剂、经鼻、经鞘、经直肠、舌下、或局部给药途径给予，可以单独或或一起配制成含有适合各给药途径的常规无毒药学上可接受载体、佐剂和运载体的合适剂量单位制剂。本发明也考虑利用长效制剂给予本发明化合物。
本领域的技术人员将理解调节CCR(4)活性的药剂可在治疗方案中与其它治疗剂和/或化疗剂或辐射组合。在一些病例中，如果不与本发明的组合物一起提供，化疗剂或辐射的用量是亚治疗量。本领域的技术人员会知道"组合"可以涉及治疗方法的组合(即，两种或多种药品作为混合物施用，或至少同时或在不同时间至少引入对象，但使得二者同时在对象的血流中)。另外，本发明的组合物可以在第二治疗方案之前或之后给予，例如在某剂量的化疗或放疗之前或之后。
在治疗或预防需要趋化因子受体调节的状况中，合适的剂量水平通常是约0.001到100mg/公斤患者体重/天，所述剂量可以在一剂或多剂中给予。优选地，剂量水平是每天约0.01到约25mg/kg；更优选地，每天约0.05到约10mg/kg。合适的剂量水平可以是每天约0.01到25mg/kg，每天约0.05到10mg/kg，或每天约0.1到5mg/kg。在该范围内，剂量可以是每天0.005到0.05、0.05到0.5或0.5到5.0mg/kg。对于口服给药，优选以片剂的形式给予组合物，所述片剂含有1.0到1000毫克活性成分，特别是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性成分，用于对待治疗患者的症状调节剂量。所述组合物可以每天1-4次的方案给予，优选每天1次或2次。
然而，应该理解，任何具体患者的特定剂量水平和剂量频率可以变化，取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用长度、对象的年龄、体重、遗传特征、总体健康状况、性别和饮食，以及给药方式和时间、排出率，药物组合和所治疗对象的特定状况的严重程度。
在一组实施方式中，本文所述化合物和组合物可以与具有相关用途的其他化合物和组合物联用以治疗癌症和与CCR(4)信号传导相关的疾病或状况。此类其他药物可以通过其常用的途径和用量，与本发明的化合物或组合物同时或顺序地给予。当本发明的化合物或组合物与一种或多种其他药物同时使用时，除本发明化合物或组合物之外，含有此类其他药物的药物组合物是优选的。相应地，本发明的药物组合物包括除本发明化合物或组合物之外，还含有一种或多种其他活性成分或治疗剂的那些。可与本发明化合物或组合物联用、分别或在同一药物组合物中给予的其他治疗剂的例子包括但不限于：顺铂、紫杉酚、甲氨蝶呤、环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、亚硝脲氮芥、卡铂、长春新碱、长春花碱、噻替派、环己亚硝脲、甲基环己亚硝脲、5-氟尿嘧啶、皮质类固醇、钙依赖性磷酸酶抑制剂、NSAID、5-脂氧合酶抑制剂和阿糖胞苷。本发明的化合物与第二活性成分的重量比可以变化，取决于各成分的有效剂量。通常采用各自的有效剂量。因此，例如，当本发明的化合物与第二抗癌剂联用时，本发明化合物与第二剂的重量比通常为约1000:1–约1:1000，优选约200:1–约1:200。本发明化合物和其他活性成分的组合通常也在上述范围内，但在各情况下，应采用各活性成分的有效剂量。
治疗炎症的方法
此外，本发明的化合物和组合物可用于治疗炎症，可以与具有治疗用途的其他化合物和组合物联用，其可能需要在用本发明化合物治疗癌症或炎症之前、之后或同时进行治疗。因此，联用方法和组合物也是本发明的一部分，以预防好治疗感兴趣的状况或疾病，例如炎性或自身免疫失调、状况和疾病，包括银屑病、皮肌炎、炎性肠病、风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、多发性关节炎、多发性硬化症、变应性疾病、特应性皮炎和哮喘，和上述那些病变。
例如，在治疗或预防炎症或自身免疫疾病，或例如关节炎相关骨质疏松时，本发明化合物和组合物可与抗炎剂或镇痛剂联用，例如阿片类激动剂、脂氧合酶抑制物，例如5-脂氧合酶抑制剂，环氧酶抑制剂，例如环加氧酶-2抑制剂，白介素抑制剂，例如白介素-1抑制剂、NMDA拮抗剂、一氧化氮抑制剂或一氧化氮合成抑制剂、非甾体抗炎药、细胞因子抑制性抗炎药，例如与如醋氨酚、阿司匹灵、可待因、芬太奴、异丁苯丙酸、消炎痛、酮咯酸、吗啡、甲氧萘丙酸、非那西汀、吡罗昔康、甾体类镇痛剂、舒芬太尼、舒林酸、替尼达普等化合物联用。类似地，本发明化合物和组合物可以与以下药剂一起给予：以上所列的镇痛剂；增效剂，例如咖啡因、H2拮抗剂(例如，雷尼替丁)、二甲基硅油、氢氧化铝或镁；减充血剂，例如脱羟肾上腺素、盐酸苯丙醇胺、假麻黄碱、羟间唑啉、肾上腺素、萘唑啉、丁苄唑啉、六氢脱氧麻黄碱，或左脱氧麻黄素；止咳药，例如可待因、氢可酮、卡腊米芬、维静宁，或美沙芬；利尿剂；镇静性或非镇静性抗组胺药。
如前所述，本发明化合物和组合物可以与其他药品联用，其用于治疗、预防、抑制或改善本发明化合物和组合物有用的疾病或状况。此类其他药物可以通过其常用的途径和用量，与本发明化合物或组合物同时或顺序给予。当本发明化合物或组合物与一种或多种其他药物同时使用时，除本发明化合物或组合物之外，含有此类其他药物的药物组合物是优选的。所以，本发明的药物组合物包括除本发明的化合物或组合物之外，还含有一种或多种其他活性成分或治疗剂的那些。可与本发明化合物或组合物联用，分别给予或在同一药物组合物中给予的其它治疗剂的例子包括但不限于：(a)，VLA4拮抗剂，(b)皮质类固醇，例如氯地米松、甲基氢化泼尼松、倍他米松、脱氢可的松、泼尼松龙、氟美松、氟替卡松、氢化可的松、布地缩松、氟羟脱氢皮质醇、沙美特罗、沙美特罗、舒喘宁、福莫特罗；(c)免疫抑制剂，例如环孢菌素(环胞菌素A、 )、他克莫司(FK-506，)、雷帕霉素(西罗莫司，)和其他FK-506型免疫抑制剂，和麦考酚酸酯，例如，麦考酚酸乙酯(d)抗组胺药(H1组织受拮抗剂)，例如溴苯那敏、氯芬胺、右氯苯那敏、曲普立啶、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉林、特赖皮伦胺、羟嗪、甲吡咯嗪、异丙嗪、三甲泼拉嗪、哌吡庚啶、赛庚啶、安他心、非尼拉敏吡拉明、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、脱碳乙氧基氯雷他定等；(e)非甾体抗哮喘剂(例如，特布他林、二羟苯基异丙氨基乙醇、非诺特罗、异他林、舒喘灵、比托特罗和吡布特罗)、茶碱、色甘酸钠、阿托品、异丙托溴铵、白三烯拮抗药(例如，扎氟普汀、孟鲁司特、普仑司特、伊拉司特、泊比司特和SKB106，203)、白三烯生物合成抑制剂(zileuton，BAY-1005)；(f)非甾体抗炎药(NSAID)，例如丙酸衍生物(例如，阿明洛芬、苯恶洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟联苯丙酸、异丁苯丙酸、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡咯洛、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫恶洛芬)、乙酸衍生物(例如，吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、奥平酸(oxpinac)、舒林酸、硫平酸、托美丁、齐多美辛及佐美酸)、芬那酸衍生物(例如，氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸及托芬那酸)，联苯羧酸衍生物(例如，二氟尼柳及氟苯柳)、昔康类(例如，伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康及替诺昔康)、水杨酸酯(例如，乙酰水杨酸及柳氮磺胺吡啶)及吡唑啉酮(例如，阿扎丙宗、贝吡龙(bezpiperylon)、非普拉宗、莫非布宗、羟布宗及保泰松)；(g)环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，例如，塞来考昔和及罗非考昔(h)IV型磷酸二酯酶(PDE IV)的抑制剂；(i)金化合物，例如，金诺芬及金硫葡糖；(j)TNFα调节剂，例如依那西普(k)抗体治疗剂，例如，奥素克隆(OKT3)、达珠单抗巴利昔单抗B细胞调节剂，例如利妥昔及英夫利昔单抗(l)趋化因子受体，特别CCR1、CCR5、CXCR2、CXCR3、CCR2、CCR3、CCR(4)、CCR7、CCR9、CX3CR1和CXCR6的其他拮抗剂；(m)润滑剂或软化剂，例如矿脂和羊毛脂；(n)角质层分离剂(例如，他佐罗汀)；(o)维生素D3衍生物，例如，卡泊三烯或卡泊三醇(p)PUVA；(q)地蒽酚(r)依曲替酯和异维A酸；和(s)多发性硬化症治疗剂，例如干扰素β-1β干扰素(β-1α咪唑硫嘌呤格拉默醋酸盐糖皮质激素(例如，泼尼松龙)和环磷酰胺；(t)DMARDS，例如甲氨蝶呤；(u)T细胞共刺激调节剂，例如阿巴昔普(v)其他化合物，例如5-氨基水杨酸和其前药；羟化氯喹；D-青霉胺；抗代谢物，例如咪唑硫嘌呤、6-巯嘌呤和甲氨蝶呤；DNA合成抑制剂，例如羟基脲和微管破坏剂，例如秋水仙碱。可改变本发明化合物与第二活性成份的重量比，取决于各成份的有效剂量。一般而言，使用各成份的有效剂量。因此，例如，当本发明化合物与NSAID组合时，本发明化合物与NSAID的重量比通常为约1000∶1至约1∶1000，优选约200∶1至约1∶200。本发明化合物与其它活性成份的组合通常也处于上述范围内，但在各情况下，应使用各活性成份的有效剂量。
IV.实施例
提供以下实施例是为了说明，而非限制本发明。
以下使用的试剂和溶剂可从商业来源获得，例如奥尔德里奇化学公司(密尔沃基，威斯康星，美国)。1H-NMR谱用Varian Mercury400MHz NMR波谱仪记录。有效峰是相对于TMS提供且以以下顺序制表：多重性(s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰)及质子数量。质谱结果是以质荷比、各离子的相对丰度(括号中)来报告。在实施例中，对于含最常见原子同位素的M+H(或标记为M-H)离子报告单一m/e值。在所有情况中，同位素分布(isotope pattern)对应于预计式。电喷雾电离(ESI)质谱分析利用Hewlett-Packard MSD电喷雾质谱仪，利用HP1100HPLC以供样品递送。通常，将分析物以0.1毫克/毫升溶于甲醇并利用递送溶剂将1微升注入质谱仪，质谱仪自100至1500道尔顿扫描。所有化合物皆可以正ESI模式使用含有1％甲酸的乙腈/水作为递送溶剂来分析。下文所提供的化合物亦可以负ESI模式，使用乙腈/水配制的2mMNH4OAc作为递送系统来分析。
本发明实施例及整个说明书中使用以下缩写：rt，室温；HPLC，高压液相色谱；TFA，三氟乙酸；LC-MSD，液相色谱仪/质量选择检测器；LC-MS，液相色谱/质谱仪；Pd2dba3，三(二亚苄基丙酮)二钯；THF，四氢呋喃；DMF，二甲基甲酰胺或N,N-二甲基甲酰胺；DCM，二氯甲烷；DMSO，二甲亚砜；TLC，薄层色谱法；KHMDS，六甲基二硅胺烷钾；ES，电雾化；sat.，饱和的。
本发明范围内的化合物可采用技术人员已知的各种反应，如下所述合成。所属领域的技术人员也知道可采用其它方法合成本发明的目标化合物，在本文件主体之内描述的方法不是穷尽的，但为感兴趣的化合物确实提供了广泛适用的和实际的途径。
本专利中的某些分子可存在不同的对映体和非对映形式，本发明要求保护这些化合物的所有此类变体。
基于用来合成本文中关键化合物的实验过程的详述，通过鉴定它们的物理数据以及与它们有关的结构描述来描述这些分子。
本领域技术人员也会知道，在有机化学的标准操作期间，频繁使用酸和碱。在本专利之内描述的那些实验程序中，如果母体化合物具有必要的固有酸度或碱度，有时产生它们的此类盐。
制备化合物
本领域技术人员会知道，可采用各种方法合成权利要求所示的分子。一般来说，合成权利要求所示化合物的有用方法由5个步骤构成，它们可以任何次序实施：形成取代的苯并咪唑、苯并三唑或吲唑杂环，形成二环系统，稠合杂环和二环系统之间的偶联，在Q处加入取代基，和在各种取代基上加入和/或修饰官能团。
制备要求保护的化合物的几种方法如下所示(方程.1-15)。
方程1-3显示了形成取代的苯并咪唑、苯并三唑和吲唑的方法。方程4-9显示了通过不同方法制备二环系统的一些方法。
方程10-13显示了通过金属介导的偶联实施取代的苯并咪唑、苯并三唑或吲唑与二环系统的偶联。方程14-15显示了在Q处引入取代，然后产生本发明化合物的方法。
如上所述的各种方法已经用于制备本发明的化合物，实施例中描述了其中一些。
实施例
实施例1.(1R)-1-(2,4-二氯苯基)乙胺的拆分
室温下，将(S)-扁桃酸(40.2g,264.5mmol)加入3:2异丙醇(iPrOH)和乙醇(EtOH,500mL)的溶液，60℃加热悬浮液直至形成澄清的溶液。将外消旋2,4-二氯-α-甲基苄基胺(50g,264.5mmol)加入该热溶液，然后在2小时期间冷却至30℃，在该温度下搅拌24小时。过滤收集无色晶体，用丙酮(70mL)洗涤。室温下，将所得盐(37.3g,～90％ee,Mosher方法测定,J.Am.Chem.Soc.,1973,95,512.)重悬在3:2iPrOH/EtOH(400mL)中，混合物在60℃下加热得到澄清溶液。然后将该溶液冷却至室温并搅拌24小时。滤出无色晶体，用丙酮(40mL)洗涤从而得到所需盐(32.0g,>96％ee,Mosher方法测定)。向二氯甲烷(CH2Cl2,100mL)配制的一部分该盐(12.0g)中加入4M氢氧化钠水溶液(30mL)。室温下搅拌反应混合物1小时，二氯甲烷(2×100mL)萃取、无水硫酸钠(Na2SO4)干燥、过滤并在真空下浓缩得到无色液体状(1R)-1-(2,4-二氯苯基)乙胺(7.5g,39.5mmol,40％)。
实施例2:合成(1R)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙胺(参见图5)
a)向4’-氯-2’-氟苯乙酮(7.5g,43.6mmol)和(S)-(-)-叔丁亚磺酰胺(t-butanesulfinamide)(5.3g,44.0mmol)的无水四氢呋喃(THF,125mL)溶液中加入乙醇钛(IV)(Ti(OEt)4,24.8g,109.0mmol)。室温下搅拌反应混合物18小时。将混合物倒入盐水溶液，室温下搅拌该混合物1小时。过滤溶液，分离诸相。用盐水进一步洗涤有机层。然后用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥有机层，过滤并在真空下浓缩。粗产物不作进一步纯化直接使用(7.9g,28.7mmol,66％)。
b)-45℃下，向搅拌中的粗制(S)-N-(1-(4-氯-2-氟苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(6.8g,24.7mmol)的THF(200mL)溶液中滴加三仲丁基硼氢化锂溶液(L-Selectride,1.0M THF配制,62mL,61.8mmol)。将该反应体系缓慢升温至室温，在室温下搅拌18小时。真空下浓缩反应混合物，快速层析(SiO2,25–70％己烷配制的乙酸乙酯)纯化粗物质得到粘稠油状的所需产物(5.4g,19.5mmol,79％)。
c)0℃下，向(S)-N-((R)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5.4g,19.4mmol)的甲醇(150mL)溶液中加入盐酸的p-二氧六环溶液(4.0M p-二氧六环配制,19.4mL,77.6mmol)。将该反应体系缓慢升温至室温，在室温下搅拌18小时。真空下除去溶剂，将粗物质溶解于饱和的水性碳酸氢钠和二氯甲烷中。将该混合物搅拌45分钟得到澄清的溶液。分离诸相，水层用二氯甲烷(2×100mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。粗产物不作进一步纯化直接使用(3.1g,92％,>96％ee,Mosher方法测定)。
实施例3:合成(1R)-1-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙胺(参见图6)
a)向4-氯-2-(三氟甲基)苯甲醛(19.7g,94.3mmol)和(S)-(-)-叔丁亚磺酰胺(11.4g,94.3mmol)的二氯甲烷(235mL)溶液中加入Ti(OEt)4,(45.8g,207.5mmol)。室温下搅拌反应混合物48小时。将反应混合物倒入盐水溶液，室温下搅拌10分钟。经硅藻土垫过滤溶液，用二氯甲烷(3×300mL)清洗。分离诸相。用盐水进一步洗涤有机层。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并在真空下浓缩。粗产物不作进一步纯化直接使用(27.8g,89.3mmol,95％)。
b)-48℃下，向搅拌中的粗制(S)-N-(4-氯-2-(三氟甲基)亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(26.8g,86.0mmol)的二氯甲烷(290mL)溶液中滴加甲基溴化镁溶液(3.0M乙醚配制,63.0mL,189.0mmol)。该反应体系在-40℃搅拌18小时，将该反应体系缓慢升温至0℃，用50％饱和的水性氯化铵溶液(100mL)淬灭。分离诸相，用去离子水(50mL)洗涤有机层。用乙酸乙酯(2×50mL)进一步萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。粗物质经快速层析(SiO2,50％己烷配制的乙酸乙酯)纯化得到所需产物(14.6g,44.5mmol,52％)。
c)向(S)-N-((R)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(14.6g,44.5mmol)的甲醇(25mL)溶液中加入盐酸的p-二氧六环溶液(4.0M p-二氧六环配制,22.3mL,89.1mmol)，该反应在室温下搅拌30分钟。然后加入乙醚(400mL)，将浆液搅拌10分钟。过滤收集固体，用乙醚(2×200mL)洗涤。然后将固体溶解于5M氢氧化钠水溶液，用二氯甲烷(2×100mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。粗产物不作进一步纯化直接使用(7.8g,34.9mmol,79％,>96％ee,Mosher方法测定)。
实施例4:合成(4-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)((R)-哌啶-2-基)甲酮(参见图7)
a)向4-溴-2-氟-硝基苯(5.8g,25.6mmol)和(1R)-1-(2,4-二氯苯基)乙胺(实施例1制备,5.1g,26.8mmol)的无水二甲基亚砜(DMSO,55mL)溶液中加入碳酸钾(K2CO3,7.4g,53.1mmol)。反应混合物在120℃加热1小时。冷却至室温后，用去离子水(750mL)稀释该混合物，用iPrOH(25mL)清洗烧瓶。混合物搅拌30分钟，获得亮黄色固体。过滤收集固体，真空下干燥得到所需产物(9.7g,25.0mmol,94％)。MS:(ES)m/zC14H12BrCl2N2O2的计算值[M+H]+388.9,实测值390。
b)将铁粉(7.5g,146mmol)缓慢加入含6N水性盐酸(8.1mL,48.8mmol)的(R)-5-溴-N-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-2-硝基苯胺(9.5g,24.4mmol)甲酸(50mL)溶液。90℃下搅拌该异质混合物2小时。冷却至室温后，经硅藻土过滤该混合物并用乙醇洗涤。真空下浓缩滤液。将粗物质溶解于乙酸乙酯，用饱和的水性碳酸氢钠中和。将该混合物搅拌30分钟，分离诸层。用乙酸乙酯萃取水层。干燥(MgSO4)有机层，过滤并在真空下浓缩。快速层析(SiO2,20-100％己烷配制的乙酸乙酯)纯化得到的粗物质，得到所需产物(6.0g,16.8mmol,67％).MS:(ES)m/z C15H12BrCl2N2的计算值[M+H]+368.9,实测值370。
c)(R)-6-溴-1-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑(1.3g,3.5mmol)、(N-叔丁氧基羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)硼酸频那醇酯(1.2g,3.9mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4、0.20g,0.18mmol)和2M水性碳酸钾(5.3mL,10.5mmol)在甲苯(10mL)和乙醇(5mL)中的混合物。用氮气吹扫混合物5分钟，然后在100℃下加热2小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯(20mL)萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。快速层析(SiO2,0-100％己烷配制的乙酸乙酯)纯化得到的粗物质，得到90％纯度的所需产物(1.6g,3.4mmol,97％)。MS:(ES)m/z C25H28Cl2N3O的计算值[M+H]+472.2,实测值472。
d)0℃下，将三氟乙酸(5mL)加入(R)-4-(1-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.6g,3.4mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液，氮气气氛下搅拌1小时。真空除去过量的溶剂，用二氯甲烷(50mL)稀释残留物。用1M氢氧化钠水溶液中和有机层，用二氯甲烷(2×50mL)进一步萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。粗产物不作进一步纯化直接使用(1.2g,3.2mmol,95％)。MS:(ES)m/z C20H20Cl2N3的计算值[M+H]+372.1,实测值372。
e)0℃下，向搅拌中的粗制(R)-1-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(1.2g,3.1mmol)和(R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(0.71g,3.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF,10mL)溶液中加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(HATU,1.4g,3.7mmol)和二异丙基乙基胺(iPr2NEt,0.80g,6.2mmol)。室温下搅拌反应混合物1小时，用乙酸乙酯稀释。用饱和的水性碳酸氢钠和盐水洗涤混合物。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并在真空下浓缩。快速层析(SiO2,10-100％己烷配制的乙酸乙酯)纯化粗产物得到所需产物(1.5g,2.6mmol,85％)。
f)0℃，氮气气氛下，将三氟乙酸(2mL)加入(R)-2-(4-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.5g,2.6mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液。室温下搅拌反应混合物1小时。真空除去过量溶剂，用二氯甲烷(30mL)稀释残留物。用饱和的水性碳酸氢钠中和有机层，用二氯甲烷(2×30mL)进一步萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。快速层析(SiO2,3-10％二氯甲烷配制的甲醇)纯化粗产物得到白色固体状标题化合物(1.1g,2.3mmol,83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(d,J＝1.9Hz,1H),7.25–7.21(m,1H),7.16–7.13(m,1H),7.04(s,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.00–5.93(m,2H),4.29–4.07(m,2H),3.86–3.66(m,2H),3.30–3.26(m,1H),2.82–2.50(m,3H),1.99(d,J＝7.0Hz,3H),1.97–1.52(m,8H)；MS:(ES)m/zC26H29Cl2N4O的计算值[M+H]+483.2,实测值483。
实施例5:合成(R)-(1-氨基环己基)(4-(1-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲酮(参见图8)
利用1-(叔丁氧基羰基氨基)-1-环己烷羧酸作为偶联伴侣，如实施例4步骤e所示制备标题化合物。通过反相HPLC(C18柱,乙腈-H2O含0.1％TFA作为洗脱液)纯化最终化合物得到白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(s,1H),7.40–7.37(m,1H),7.20–7.12(m,2H),7.18–7.14(m,2H),6.35(q,J＝6.9Hz,1H),6.11(d,J＝7.6Hz,1H),4.33–4.11(m,2H),3.87–3.68(m,3H),3.27–3.24(m,1H),2.79–2.65(m,2H),2.53–2.35(m,4H),2.17(d,J＝6.9Hz,3H),1.97–1.47(m,4H),1.30–1.24(m,1H),0.90–0.86(m,1H)；MS:(ES)m/z C27H31Cl2N4O的计算值[M+H]+497.2,实测值497。
实施例6:合成(R)-6-(1-环己基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑(参见附图9)
向搅拌中的粗制(R)-1-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(实施例4步骤d制备,0.047g,0.13mmol)和环己酮(0.0.038g,0.38mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3,0.11g,0.52mmol)和乙酸(3滴)。室温下搅拌反应混合物18小时，用饱和的水性碳酸氢钠淬灭。用二氯甲烷(2×15mL)萃取混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。通过反相HPLC(C18柱,乙腈-H2O含0.1％TFA作为洗脱液)纯化所得粗物质得到白色固体(0.015g,0.032mmol,25％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.32(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),7.12(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.06(s,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),5.99–5.94(m,2H),3.30(d,J＝2.8Hz,2H),2.81–2.78(m,2H),2.58–2.48(m,2H),2.38–2.36(m,1H),1.97(d,J＝6.8Hz,3H),1.94–1.82(m,4H),1.67–1.64(m,1H),1.31–1.26(m,4H),1.15–1.11(m,1H)；MS:(ES)m/z C26H30Cl2N3的计算值[M+H]+454.2,实测值453。
实施例7:合成(4-(1-((R)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)((R)-吡咯烷-2-基)甲酮(参见附图10)
a)向4-溴-2-氟-硝基苯(3.8g,17.0mmol)和(1R)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙胺(实施例2制备,3.0g,17.2mmol)的无水DMSO(38mL)溶液中加入K2CO3(4.7g,34.1mmol)。反应混合物在120℃加热1小时。冷却至室温后，用去离子水(750mL)稀释该混合物，并搅拌30分钟形成亮黄色固体。过滤收集固体，真空下干燥得到所需产物(4.8g,12.7mmol,75％)。
b)将铁粉(2.6g,48.1mmol)缓慢加入(R)-5-溴-N-(1-(4-氯-2-氟苯基)乙基)-2-硝基苯胺(3.0g,8.0mmol)的乙酸(50mL)、去离子水(50mL)、乙醇(30mL)和浓盐酸(2mL)溶液中。90℃下搅拌该异质混合物1小时。冷却至室温后，经硅藻土过滤该混合物并用乙醇洗涤。真空下浓缩滤液。将粗物质溶解于二氯甲烷，用饱和的水性碳酸氢钠中和。将该混合物搅拌30分钟，分离诸层。用二氯甲烷萃取水层。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并在真空下浓缩。粗物质不作进一步纯化直接使用(1.8g,5.0mmol,62％)。
c)100℃下加热粗制(R)-5-溴-N-(1-(4-氯-2-氟苯基)乙基)苯-1,2-二胺(0.75g,2.0mmol)的甲酸(8mL)溶液1小时。冷却至室温后，真空除去过量溶剂。用二氯甲烷(50mL)稀释残留物，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。快速层析(SiO2,5-15％二氯甲烷配制的甲醇)纯化得到的粗物质，得到所需产物(0.70g,2.0mmol,98％)。
d)(R)-6-溴-1-(1-(4-氯-2-氟苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑(0.76g,2.1mmol)、(N-叔丁氧基羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)硼酸频那醇酯(0.73g,2.4mmol)、Pd(PPh3)4(0.032g,0.028mmol)和2M水性碳酸钾(3.2mL,6.4mmol)在甲苯(12mL)和乙醇(6mL)中的混合物。用氮气吹扫混合物5分钟，然后在100℃下加热2小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯(5mL)萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。快速层析(SiO2,25-70％己烷配制的乙酸乙酯)纯化得到的粗物质，得到所需产物(0.71g,1.6mmol,73％)。
e)将三氟乙酸(2mL)加入(R)-4-(1-(1-(4-氯-2-氟苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.7g,1.5mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，室温下搅拌1小时。真空除去过量的溶剂，用二氯甲烷(10mL)稀释残留物。用1M氢氧化钠水溶液中和有机层，用二氯甲烷(2×50mL)进一步萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。粗产物不作进一步纯化直接使用(0.62g,1.4mmol,89％)。
f)向搅拌中的粗制(R)-1-(1-(4-氯-2-氟苯基)乙基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(0.085g,0.24mmol)和(R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(0.057g,0.26mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入HATU(0.011g,0.29mmol)和iPr2NEt(0.062g,0.48mmol)。室温下搅拌反应混合物2小时，用乙醚稀释。用饱和的水性碳酸氢钠和盐水洗涤混合物。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并在真空下浓缩。粗产物不作进一步纯化直接使用(0.092g,0.17mmol,69％)。
g)将三氟乙酸(2mL)加入粗制(R)-2-(4-(1-((R)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.092g,0.17mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液并在室温下搅拌1小时。真空除去过量溶剂，用二氯甲烷(15mL)稀释残留物。用饱和的水性碳酸氢钠中和有机层，用二氯甲烷(2×15mL)进一步萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。快速层析(SiO2,5-20％二氯甲烷配制的甲醇)纯化粗产物得到白色固体状标题化合物(0.024g,0.053mmol,32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78–9.70(m,1H),9.32–9.22(m,1H),8.44–8.38(m,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.51–7.41(m,3H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),6.17–6.13(m,2H),4.61–4.54(m,1H),4.19–4.05(m,3H),3.89–3.85(m,1H),3.69–3.50(m,3H),2.52–2.34(m,1H),1.95(d,J＝6.8Hz,3H),1.90–1.70(m,3H)；MS:(ES)m/z C25H27ClFN4O的计算值[M+H]+453.2,实测值453.1。
实施例8:合成(4-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)((R)-哌啶-2-基)甲酮(参见附图11)
利用5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯作为起始材料，如实施例4所示制备标题化合物，从而得到所需化合物。将该物质溶解于乙腈，用1N水性盐酸溶液处理。将该溶液冻干得到白色固体状的标题化合物的二盐酸盐(1.2g,2.41mmol,90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15–8.95(m,1H),8.45(s,1H),7.62(s,1H),7.41–7.38(m,2H),7.15–7.13(m,2H),6.16–6.08(m,2H),4.35–4.23(m,3H),3.74–3.62(m,2H),3.26–3.22(m,2H),2.95–2.89(m,1H),2.04–1.95(m,1H),1.96(d,J＝7.2Hz,3H),1.78–1.53(m,7H)；MS:(ES)m/z C26H28Cl2FN4O的计算值[M+H]+501.2,实测值510.4。
实施例9:合成(4-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)((R)-哌啶-2-基)甲酮(参见附图12)
利用1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯作为起始材料，如实施例4所示制备标题化合物，从而得到白色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),8.47(s,1H),7.62(s,1H,),7.41–7.38(m,2H),7.15–7.13(m,2H),6.18–6.04(m,2H),4.34–4.22(m,2H),3.66–3.44(m,2H),3.30–3.26(m,2H),2.98–2.90(m,1H),1.97(d,J＝6.9Hz,3H),1.97–1.52(m,8H)；MS:(ES)m/z C26H28Cl2FN4O的计算值[M+H]+501.2,实测值510。
实施例10:合成(4-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-1-基)((R)-吡咯烷-2-基)甲酮(参见附图13)
a)用氮气吹扫(R)-6-溴-1-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑(实施例4步骤b制备,0.21g,0.54mmol)、1-(叔丁氧基羰基)哌嗪(0.14g,0.76mmol)、Pd2(dba)3(0.025g,0.027mmol)、BINAP(0.05g,0.081mmol)和Cs2CO3(0.24g,0.74mmol)在甲苯(2mL)中的混合物5分钟，然后在100℃下加热18小时。冷却至室温后，过滤混合物，用EtOAc(10mL)洗涤。真空浓缩滤液。用乙酸乙酯(20mL)稀释得到的粗制混合物，用去离子水洗涤，干燥(Na2SO4)并作真空浓缩。快速层析(SiO2,15％己烷配制的乙酸乙酯)纯化得到的粗物质得到偶联的产物(0.14g,0.29mmol,55％)。
b)将三氟乙酸(1mL)加入(R)-4-(1-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.14g,0.29mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液，并在室温下搅拌2小时。真空除去过量溶剂，用二氯甲烷(10mL)稀释残留物。用饱和的水性碳酸氢钠中和有机层，用二氯甲烷(2×10mL)进一步萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。粗产物不作进一步纯化直接使用。
c)向搅拌中的粗制(R)-1-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑(0.10g,0.27mmol)和(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸(0.064g,0.32mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HATU(0.12g,0.32mmol)和三乙胺(Et3N,0.2mL,1.4mmol)。室温下搅拌反应混合物2小时，用乙酸乙酯稀释。用饱和的水性碳酸氢钠和盐水洗涤混合物。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并在真空下浓缩。快速层析(SiO2,10％二氯甲烷配制的甲醇)纯化粗产物得到所需产物(0.11g,0.19mmol,71％2步)。
d)将三氟乙酸(0.5mL)加入(R)-2-(4-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.036g,0.062mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，室温下搅拌反应混合物1小时。真空除去过量溶剂，用二氯甲烷(10mL)稀释残留物。用饱和的水性碳酸氢钠中和有机层，用二氯甲烷(2×15mL)进一步萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。快速层析(SiO2,15％二氯甲烷配制的甲醇)纯化粗产物得到所需化合物(0.011g,0.024mmol,38％)。将该物质溶解于乙腈，并用1N水性盐酸溶液处理(0.048mL,0.048mmol)。将该溶液冻干得到白色固体状标题化合物的二盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02–9.92(m,1H),9.53(s,1H),8.49–8.42(m,1H),7.74(d,J＝2.0,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.35(d,J＝9.2Hz,1H),6.98(s,1H),6.24(q,J＝6.8Hz,1H),4.65–4.62(m,1H),3.67–3.63(m,5H),3.22–3.16(m,4H),2.39–2.34(m,2H),1.97(d,J＝6.8Hz,3H),1.93–1.78(m,3H)；MS:(ES)m/zC24H28Cl2N5O的计算值[M+H]+472.2,实测值472.1。
实施例11:合成((R)-4-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-甲基哌嗪-1-基)((R)-吡咯烷-2-基)甲酮(参见附图14)
a)用氮气吹扫(R)-6-溴-1-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑(实施例4步骤b制备,0.30g,0.81mmol)、(R)-2-甲基哌嗪(0.33g,3.2mmol)、Pd2(dba)3(0.037g,0.040mmol)、BINAP(0.076g,0.12mmol)和Cs2CO3(0.79g,2.4mmol)在甲苯(6mL)中的混合物5分钟，然后在100℃下加热16小时。冷却至室温后，过滤混合物，用EtOAc(20mL)洗涤。真空浓缩滤液。用乙酸乙酯(20mL)稀释得到的粗制混合物，用去离子水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并作真空浓缩。快速层析(SiO2,0-20％甲醇配制的二氯甲烷)纯化得到的粗物质得到偶联的产物(0.11g,0.28mmol,35％)。
b)向搅拌中的1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑(0.10g,0.27mmol)和(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸(0.046g,0.21mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入HATU(0.090g,0.23mmol)和iPr2NEt(0.069g,0.48mmol)。室温下搅拌反应混合物1小时，用乙醚稀释。用去离子水洗涤混合物，用乙醚(2×50mL)萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。快速层析(SiO2,5-20％二氯甲烷配制的甲醇)纯化粗产物得到所需产物(0.057g,0.097mmol,51％)。
c)将三氟乙酸(0.5mL)加入(R)-2-((R)-4-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.072g,0.12mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液，室温下搅拌得到的溶液1小时。真空除去过量溶剂，用二氯甲烷(10mL)稀释残留物。用饱和的水性碳酸氢钠中和有机层，用二氯甲烷(2×15mL)进一步萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。用反相HPLC(C18柱,乙腈-H2O含0.1％TFA作为洗脱液)纯化粗产物得到白色固体状产物(0.007g,0.014mmol,12％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝1.6Hz,1H),7.14(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.50(d,J＝2.0Hz,1H),5.89(q,J＝6.8Hz,1H),4.86–4.80(m,1H),4.56–4.85(m,1H),4.28–4.25(m,1H),3.99–3.94(m,1H),3.86–3.82(m,1H),3.73–3.70(m,1H),3.56–3.50(m,1H),3.44–3.31(m,2H),3.20–3.17(m,1H),2.86–2.81(m,2H),2.71–2.66(m,1H),2.16–2.06(m,1H),1.96(d,J＝6.8Hz,3H),1.48–1.25(m,3H)；MS:(ES)m/z C25H30Cl2N5O的计算值[M+H]+486.2,实测值486.4。
实施例12:合成((R)-4-(1-((R)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-甲基哌嗪-1-基)((R)-吡咯烷-2-基)甲酮(参见附图15)
a)用氮气吹扫(R)-6-溴-1-(1-(4-氯-2-氟苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑(实施例7步骤c制备,0.51g,1.4mmol)、(R)-2-甲基哌嗪(0.20g,2.0mmol)、Pd2(dba)3(0.026g,0.029mmol)、BINAP(0.26g,0.43mmol)和Cs2CO3(1.4g,4.3mmol)在甲苯(3mL)中的混合物5分钟，然后在100℃下加热18小时。冷却至室温后，过滤混合物，用EtOAc(10mL)洗涤。真空浓缩滤液。用乙酸乙酯(20mL)稀释得到的粗制混合物，用去离子水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并作真空浓缩。快速层析(SiO2,0-20％甲醇配制的二氯甲烷)纯化得到的粗物质得到偶联的产物(0.12g,0.34mmol,24％)。
b)向搅拌中的1-((R)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙基)-6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑(0.044g,0.11mmol)和(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸(0.047g,0.22mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入HATU(0.084g,0.22mmol)和Et3N(0.10mL,0.72mmol)。室温下搅拌反应混合物2小时，用乙酸乙酯稀释。用去离子水洗涤混合物，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。快速层析(SiO2,50％己烷配制的乙酸乙酯)纯化粗产物得到所需产物(0.018g,0.031mmol,28％)。
c)将三氟乙酸(0.5mL)加入(R)-2-((R)-4-(1-((R)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.022g,0.039mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，室温下搅拌得到的溶液1小时。真空除去过量溶剂，用二氯甲烷(10mL)稀释残留物。用饱和的水性碳酸氢钠中和有机层，用二氯甲烷(2×15mL)进一步萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。快速层析(SiO2,0–25％二氯甲烷配制的甲醇)纯化粗产物得到白色固体状标题化合物(0.008g,0.017mmol,44％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.67(dd,J＝4.0,8.8Hz,1H),7.13(d,J＝10.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.94–6.87(m,2H),6.58(d,J＝6.8Hz,1H),5.77(q,J＝6.8Hz,1H),4.71–4.78(m,1H),4.51–4.12(m,1H),3.64–3.62(m,1H),3.50–3.31(m,5H),3.26–3.20(m,1H),2.96–2.84(m,1H),2.74–2.70(m,1H),2.54–2.46(m,1H),2.15–2.02(m,2H),1.99(d,J＝6.8Hz,3H),1.52和1.38(d,J＝6.4和6.8Hz,3H)；MS:(ES)m/z C25H30ClFN5O的计算值[M+H]+470.2,实测值470.3。
实施例13:合成((R)-4-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-甲基哌嗪-1-基)((R)-吡咯烷-2-基)甲酮(参见附图16)
a)向2,4-二氟-硝基苯(2.0g,12.6mmol)和(1R)-1-(2,4-二氯苯基)乙胺(实施例1制备,2.4g,12.6mmol)的无水DMSO(20mL)溶液中加入K2CO3(3.5g,25.2mmol)。反应混合物在120℃加热1小时。冷却至室温后，用去离子水(100mL)稀释该混合物，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。粗产物不作进一步纯化直接使用(0.65g,2.0mmol,16％)。
b)向粗制(R)-N-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-5-氟-2-硝基苯胺(0.65g,2.0mmol)和(R)-4-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌嗪(0.40g,2.0mmol)的无水DMSO(5mL)溶液中加入K2CO3(0.55g,3.9mmol)。反应混合物在120℃加热18小时。冷却至室温后，用去离子水(100mL)稀释该混合物，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。快速层析(SiO2,0–50％己烷配制的乙酸乙酯)纯化粗产物得到所需化合物(0.43g,0.85mmol,43％)。
c)将铁粉(0.28g,5.1mmol)缓慢加入(R)-4-(3-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基氨基)-4-硝基苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.43g,0.85mmol)的含有6N水性盐酸(1mL，6mmol)的甲酸(5mL)溶液中。90℃下搅拌该异质混合物2小时。冷却至室温后，经硅藻土过滤该混合物并用乙醇洗涤。真空下浓缩滤液。将粗物质溶解于乙酸乙酯，用饱和的水性碳酸氢钠中和。将该混合物搅拌30分钟，分离诸层。用乙酸乙酯萃取水层。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并在真空下浓缩。快速层析(SiO2,二氯甲烷配制的含10％氨的甲醇)纯化粗物质得到所需产物(0.083g,0.21mmol,25％)。
d)向搅拌中的1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-((R)-2-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑(0.042g,0.11mmol)和(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸(0.024g,0.11mmol)的DMF(1mL)溶液中加入HATU(0.050g,0.11mmol)和iPr2NEt(0.06mL,0.33mmol)。室温下搅拌反应混合物1小时，用乙酸乙酯稀释。用饱和的水性碳酸氢钠洗涤混合物，乙酸乙酯(2×15mL)萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。粗产物不作进一步纯化直接使用。
e)将三氟乙酸(0.5mL)加入粗制(R)-2-((R)-4-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的二氯甲烷(2.0mL)溶液，室温下搅拌得到的溶液1小时。真空除去过量溶剂，用二氯甲烷(5mL)稀释残留物。用饱和的水性碳酸氢钠中和有机层，用二氯甲烷(2×10mL)进一步萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。快速层析(SiO2,二氯甲烷配制的20％7N氨/甲醇)纯化粗产物得到白色固体状标题化合物(0.011g,0.023mmol,21％,2个步骤)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝2.8Hz,1H),7.69(dd,J＝4.0,8.8Hz,1H),7.45(dd,J＝2.0,2.0Hz,1H),7.14(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),6.99–6.95(m,1H),6.83(dd,J＝4.8,8.4Hz,1H),6.59(dd,J＝2.0,18.4Hz,1H),5.90(q,J＝6.8Hz,1H),4.45–4.35(m,1H),3.82–3.43(m,4H),3.32–3.17(m,2H),3.11–2.94(m,2H),2.39–2.28(m,2H),1.98(dd,J＝2.4,6.8Hz,3H),1.94–1.80(m,3H),0.90和0.81(d,J＝6.4和6.0Hz,3H)；MS:(ES)m/z C25H30Cl2N5O的计算值[M+H]+486.2,实测值485。
实施例14:合成((R)-4-(1-((R)-1-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-甲基哌嗪-1-基)((R)-吡咯烷-2-基)甲酮(参见附图17)
a)向4-溴-2-氟-硝基苯(1.0,5.0mmol)和(R)-1-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙胺(实施例3制备,1.1g,5.1mmol)的无水DMSO(15mL)溶液中加入K2CO3(1.4g,10.0mmol)。反应混合物在120℃加热1小时。冷却至室温后，用去离子水(100mL)稀释该混合物，搅拌30分钟得到亮黄色固体。过滤收集固体，真空干燥得到所需产物(1.8g,4.3mmol,85％)。
b)将铁粉(1.8g,25.0mmol)缓慢加入(R)-5-溴-N-(1-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-硝基苯胺(1.8g,4.2mmol)的甲酸(17mL)溶液中。100℃下加热该异质混合物1小时。冷却至室温后，经硅藻土过滤该混合物并用乙醇洗涤。真空下浓缩滤液。将得到的粗物质溶解于乙酸乙酯，用饱和的水性碳酸氢钠中和。将该混合物搅拌30分钟，分离诸层。用二氯甲烷(2×100mL)萃取水层。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并在真空下浓缩。快速层析(SiO2,0–15％二氯甲烷配制的甲醇)纯化粗产物得到所需产物(1.5g,3.7mmol,90％)。
c)用氮气吹扫(R)-6-溴-1-(1-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑(0.25g,0.62mmol)、(S)-(+)-2-甲基哌嗪(0.13g,1.3mmol)、Pd2(dba)3(0.028g,0.031mmol)、BINAP(0.057g,0.093mmol)和Cs2CO3(0.60g,1.9mmol)在甲苯(10mL)中的混合物5分钟，然后在100℃下加热16小时。冷却至室温后，过滤混合物，用EtOAc(10mL)洗涤。真空浓缩滤液。用乙酸乙酯(20mL)稀释得到的粗制混合物，用去离子水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并作真空浓缩。快速层析(SiO2,0-20％二氯甲烷配制的甲醇)纯化得到的粗物质得到偶联的产物(0.13g,0.24mmol,39％)。
d)向搅拌中的1-((R)-1-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑(0.060g,0.14mmol)和(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸(0.029g,0.14mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入HATU(0.059g,0.15mmol)和iPr2NEt(0.054g,0.39mmol)。室温下搅拌反应混合物1小时，然后用乙醚稀释。用饱和的碳酸氢钠洗涤混合物，用乙醚(2×50mL)萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。粗产物不作进一步纯化直接使用(0.062g,0.1mmol,77％)。
e)将三氟乙酸(0.5mL)加入粗制1-((R)-1-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑(0.060g,0.1mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液，室温下搅拌得到的溶液1小时。真空除去过量溶剂，用二氯甲烷(10mL)稀释残留物。用饱和的水性碳酸氢钠中和有机层，用二氯甲烷(2×15mL)进一步萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。快速层析(SiO2,0-20％二氯甲烷配制的甲醇)纯化粗产物得到白色固体状标题化合物(0.027g,0.052mmol,52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.71(d,J＝2.8Hz,1H),7.65(d,J＝9.2Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),6.95–6.90(m,2H),6.49(d,J＝2.0Hz,1H),5.84(q,J＝6.8Hz,1H),4.78–4.84(m,1H),4.53–4.50(m,1H),4.25–4.20(m,1H),3.99–3.84(m,1H),3.88–3.82(m,1H),3.71–3.68(m,1H),3.54–3.51(m,1H),3.35–3.11(m,3H),2.87–2.75(m,2H),2.64–2.58(m,2H),1.99(d,J＝7.2Hz,3H),1.44–1.31(m,3H)；MS:(ES)m/z C26H30ClFN5O的计算值[M+H]+520.2,实测值520.4。
实施例15:合成((S)-4-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)((R)-吡咯烷-2-基)甲酮(参见附图18)
a)向(R)-N-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-5-氟-2-硝基苯胺(实施例14步骤a制备,1.6g,4.9mmol)和(S)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.99g,4.9mmol)的无水DMSO(10mL)溶液中加入K2CO3(1.88g,14.6mmol)。反应混合物在125℃加热并搅拌2小时。冷却至室温后，用去离子水(10mL)稀释该混合物，搅拌30分钟。二氯甲烷萃取水层。干燥(MgSO4)有机层，过滤并在真空下浓缩。真空干燥粗制的油状物得到所需化合物(1.9g,3.5mmol,73％)。
b)将铁粉(0.54g,9.8mmol)缓慢加入(S)-4-(3-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基氨基)-4-硝基苯基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.85g,1.6mmol)的含6N水性盐酸(3滴)的甲酸(15mL)溶液中。100℃下加热该异质混合物1小时。冷却至室温后，真空下浓缩该混合物。将得到的粗物质溶解于二氯甲烷，经硅藻土过滤。用饱和的水性碳酸氢钠中和滤液，分离诸层。用二氯甲烷萃取水层。干燥(MgSO4)有机层，过滤并在真空下浓缩。粗产物不作进一步纯化直接使用(0.38g,0.86mmol,53％)。
c)向搅拌中的粗制((S)-4-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-2-基)甲醇(0.065g,0.16mmol)和(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸(0.035g,0.16mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入HATU(0.074g,0.19mmol)和iPr2NEt(0.052mg,0.40mmol)。室温下搅拌反应混合物1小时，用乙醚稀释。用饱和的碳酸氢钠洗涤混合物，用乙醚(2×50mL)萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。粗产物不作进一步纯化直接使用(0.075g,0.12mmol,78％)。
d)将三氟乙酸(0.5mL)加入(R)-2-((S)-4-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.075g,0.12mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，室温下搅拌得到的溶液1小时。真空除去过量溶剂，用二氯甲烷(10mL)稀释残留物。用饱和的水性碳酸氢钠中和有机层，用二氯甲烷(2×10mL)进一步萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。快速层析(SiO2,0-20％二氯甲烷配制的甲醇)纯化粗产物得到白色固体状标题化合物(0.024g,0.048mmol,40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.14(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.94(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.55(d,J＝2.0Hz,1H),5.89(q,J＝6.8Hz,1H),4.76–4.72(m,1H),3.97–3.87(m,3H),3.80–3.77(m,1H),3.65–3.60(m,2H),3.44–3.41(m,1H),3.21–3.15(m,2H),2.89–2.82(m,2H),2.77–1.65(m,2H),1.96(d,J＝7.5Hz,3H),1.89–1.71(m,3H)；MS:(ES)m/z C25H30Cl2N5O2的计算值[M+H]+502.2,实测值502.4。
实施例16:合成(4-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吲唑-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)((R)-吡咯烷-2-基)甲酮(参见附图19)
a)-78℃，氮气气氛下，向2',4'-二氯苯乙酮(10.9g,77.0mmol)的无水THF(80mL)溶液中缓慢加入(+)-B-二异松蒎基氯硼烷(chlorodiisopinocampheylborane)((+)-Ipc2BCl,27.2,85.0mmol)的THF(15mL)溶液。加入完成后，将反应混合物缓慢升温至-25℃，在此温度搅拌2小时。然后用二乙醇胺(17.9g,170mmol)淬灭反应混合物，并搅拌10分钟。在此期间，固体形成，将其滤出。干燥(Na2SO4)滤液，过滤并在真空下浓缩。快速层析(SiO2,0–20％己烷配制的乙酸乙酯)纯化残留物得到(R)-1-(2,4-二氯苯基)乙醇(12.0g,63.3mmol,82％)。
b)0℃下，向搅拌中的N-氯琥珀酰亚胺(11.0g,82.4mmol)的THF溶液中加入三苯基膦(21.6g,82.4mmol)。反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后在室温下搅拌30分钟。然后加入(R)-1-(2,4-二氯苯基)乙醇(12.0g,63.4mmol)，再搅拌3小时。真空浓缩反应混合物，悬浮在己烷中。滤出固体并弃去。然后真空浓缩滤液，将得到的残留物重悬在己烷中。滤出固体并弃去。真空浓缩滤液，粗物质不作进一步纯化直接使用(12.1g,58mmol,91％)。
c)85℃下，向6-溴吲唑(3.4g,17.0mmol)和Cs2CO3(15.8g,48.5mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP,11mL)溶液中滴加粗制(S)-2,4-二氯-1-(1-氯乙基)苯(3.2g,15.4mmol)。加热反应混合物10分钟，冷却至室温。用乙酸乙酯(20mL)稀释该混合物，用去离子水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并作真空浓缩。快速层析(SiO2,5％己烷配制的乙酸乙酯)纯化粗物质得到(R)-6-溴-1-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吲唑(2.2g,6.0mmol,39％)。
d)(R)-6-溴-1-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吲唑(0.10g,0.28mmol)、(N-叔丁氧基羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)硼酸频那醇酯(0.12g,0.39mmol)、Pd(PPh3)4(0.033g,0.028mmol)和2M水性碳酸钾(0.5mL,1mmol)在甲苯(1.5mL)中的混合物。用氮气吹扫混合物5分钟，然后在100℃下加热18小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯(15mL)萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。快速层析(SiO2,0-15％己烷配制的乙酸乙酯)纯化得到的粗物质，得到所需产物(0.95g,0.20mmol,72％)。
e)将三氟乙酸(1.0mL)加入(R)-4-(1-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吲唑-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.095g,0.20mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液，室温下搅拌得到的溶液30分钟。真空除去过量的溶剂，用二氯甲烷(5mL)稀释残留物。用饱和的水性碳酸氢钠中和有机层，用二氯甲烷(2×10mL)进一步萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。粗产物不作纯化直接使用(0.065g,0.16mmol,80％)。
f)向搅拌中的(R)-1-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲唑(0.038g,0.10mmol)和(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸(0.044g,0.20mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入HATU(0.078g,0.20mmol)和Et3N(0.10mL g,0.72mmol)。室温下搅拌反应混合物30分钟，然后用二氯甲烷稀释。用去离子水洗涤混合物，用二氯甲烷(2×10mL)萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。快速层析(SiO2,50％己烷配制的乙酸乙酯)纯化粗产物得到所需产物(0.037g,0.065mmol,65％)。
g)将三氟乙酸(0.5mL)加入(R)-2-(4-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吲唑-6-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.037g,0.065mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液并在室温下搅拌得到的溶液30分钟。真空除去过量溶剂，用二氯甲烷(10mL)稀释残留物。用饱和的水性碳酸氢钠中和有机层，用二氯甲烷(2×15mL)进一步萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。快速层析(SiO2,15％二氯甲烷配制的甲醇)纯化粗产物得到白色固体状标题化合物(0.012g,0.025mmol,38％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.19–7.12(m,4H),6.20(d,J＝6.8Hz,1H),6.11–6.08(m,1H),4.82–4.74(m,1H),4.29–4.09(m,2H),3.98–3.70(m,2H),3.46–3.34(m,3H),2.70–2.48(m,3H),2.16–1.98(m,3H),2.00(d,J＝7.2Hz,3H)；MS:(ES)m/z C25H27Cl2N4O的计算值[M+H]+469.2,实测值469.4。
实施例17:合成(4-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)((R)-吡咯烷-2-基)甲酮(参见附图20)
a)用氮气吹扫(R)-6-溴-1-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吲唑(实施例17步骤c制备,0.36g,1.0mmol)、1-(叔丁氧基羰基)哌嗪(0.26g,1.4mmol)、BINAP(0.093g,0.15mmol)和Cs2CO3(0.65g,2.0mmol)在甲苯(1.5mL)中的混合物5分钟。然后加入Pd2(dba)3(0.091g,0.10mmol)，用氮气吹扫混合物1分钟。然后在100℃下加热反应18小时。冷却至室温后，过滤混合物，用EtOAc(50mL)洗涤。真空浓缩滤液。快速层析(SiO2,5-30％己烷配制的乙酸乙酯)纯化得到的粗混合物得到粘稠油状的偶联产物(0.11,0.24mmol,24％)。
b)将三氟乙酸(1.0mL)加入(R)-4-(1-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.12g,0.25mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液，室温下搅拌得到的溶液2小时。真空除去过量的溶剂，用二氯甲烷(20mL)稀释残留物。用饱和的水性碳酸氢钠中和有机层，用二氯甲烷(2×20mL)进一步萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。快速层析(SiO2,15％二氯甲烷配制的甲醇)纯化得到的粗产物得到所需化合物(0.051g,0.14mmol,57％)。
c)向搅拌中的(R)-1-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑(0.051g,0.14mmol)和(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸(0.061g,0.28mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入HATU(0.11g,0.28mmol)和iPr2NEt(0.10mL,0.57mmol)。室温下搅拌反应混合物30分钟，然后加入二氯甲烷。用去离子水洗涤混合物，用二氯甲烷(2×50mL)萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。快速层析(SiO2,10％二氯甲烷配制的甲醇)纯化粗产物得到(R)-2-(4-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.052g,0.088mmol,63％)。
d)将三氟乙酸(0.5mL)加入(R)-2-(4-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.052g,0.088mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液并在室温下搅拌得到的溶液30分钟。真空除去过量溶剂，用二氯甲烷(10mL)稀释残留物。用饱和的水性碳酸氢钠中和有机层，用二氯甲烷(2×15mL)进一步萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。快速层析(SiO2,30％二氯甲烷配制的甲醇)纯化粗产物得到白色固体状标题化合物(0.025g,0.052mmol,57％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),7.58(d,J＝9.2Hz,1H),7.38(d,J＝2.0Hz,1H),7.16–7.09(m,2H),6.86(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),6.64(s,1H),6.10(q,J＝6.8Hz,1H),4.35(dd,J＝6.4,8.4Hz,1H),3.91–3.85(m,1H),3.80–3.60(m,3H),3.31–3.11(m,6H),2.36–2.28(m,1H),1.99(d,J＝6.8Hz,3H),1.87–1.80(m,3H)；MS:(ES)m/zC24H28Cl2N5O的计算值[M+H]+472.2,实测值472.4。
实施例18:合成((R)-4-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-甲基哌嗪-1-基)((R)-吡咯烷-2-基)甲酮(参见附图21)
a)用氮气吹扫(R)-6-溴-1-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吲唑(实施例17步骤c制备,0.37g,1.0mmol)、(R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.28g,1.4mmol)、BINAP(0.093g,0.15mmol)和Cs2CO3(0.65g,2.0mmol)在甲苯(3mL)中的混合物5分钟。加入固体Pd2(dba)3(0.091g,0.10mmol)，用氮气吹扫混合物1分钟。然后在100℃下加热反应18小时。冷却至室温后，过滤混合物，用EtOAc(50mL)洗涤。真空浓缩滤液。快速层析(SiO2,15-30％己烷配制的乙酸乙酯)纯化得到的粗混合物得到粘稠油状的偶联产物(0.27,0.55mmol,55％)。
b)将三氟乙酸(1.0mL)加入酰胺(0.27g,0.55mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液，室温下搅拌得到的溶液2小时。真空除去过量的溶剂，用二氯甲烷(5mL)稀释残留物。用饱和的水性碳酸氢钠中和有机层，用二氯甲烷(2×10mL)进一步萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。粗产物不作进一步纯化直接使用。
c)向搅拌中的粗制1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑(0.078g,0.20mmol)和(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸(0.086g,0.40mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入HATU(0.15g,0.40mmol)和Et3N(0.10mL,0.72mmol)。室温下搅拌反应混合物30分钟，然后加入二氯甲烷。用去离子水洗涤混合物，用二氯甲烷(2×15mL)萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。快速层析(SiO2,30％己烷配制的乙酸乙酯)纯化粗产物得到所需产物(0.034g,0.058mmol,11％,2个步骤)。
d)将三氟乙酸(0.5mL)加入(R)-2-((R)-4-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.030g,0.050mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液并在室温下搅拌30分钟。真空除去过量溶剂，用二氯甲烷(10mL)稀释残留物。用饱和的水性碳酸氢钠中和有机层，用二氯甲烷(2×15mL)进一步萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。快速层析(SiO2,0-10％二氯甲烷配制的甲醇)纯化粗产物得到白色固体状标题化合物(0.023g,0.047mmol,93％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.56(dd,J＝4.0,8.4Hz,1H),7.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.17–7.10(m,2H),6.84–6.81(m,1H),6.61(d,J＝9.6Hz,1H),6.08(q,J＝7.2Hz,1H),4.87–4.68(m,2H),4.52–4.14(m,1H),3.67–3.53(m,3H),3.50–3.21(m,3H),3.04–2.91(m,1H),2.82–2.76(m,1H),2.62–2.55(m,1H),2.28–2.20(m,1H),2.13–2.02(m,1H),1.99(d,J＝6.8Hz,3H),1.53和1.40(d,J＝6.4和6.8Hz,3H)；MS:(ES)m/z C25H30Cl2N5O的计算值[M+H]+486.2,实测值486.4。
实施例19:合成((S)-4-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)((R)-吡咯烷-2-基)甲酮(参见附图22)
a)用氮气吹扫(R)-6-溴-1-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吲唑(实施例17步骤c制备,0.37g,1.0mmol)、(R)-2-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.22g,1.0mmol)、BINAP(0.093g,0.15mmol)和Cs2CO3(0.65g,2.0mmol)在甲苯(1mL)中的混合物5分钟。然后加入Pd2(dba)3(0.092g,0.10mmol)，用氮气吹扫混合物1分钟。然后在100℃下加热反应18小时。冷却至室温后，过滤混合物，用EtOAc(50mL)洗涤。真空浓缩滤液。快速层析(SiO2,40％己烷配制的乙酸乙酯)纯化得到的粗混合物得到粘稠油状的偶联产物(0.20,0.40mmol,40％)。
b)将三氟乙酸(0.5mL)加入(S)-4-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.20g,0.40mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，室温下搅拌2小时。真空除去过量的溶剂，用二氯甲烷(10mL)稀释残留物。用饱和的水性碳酸氢钠中和有机层，用二氯甲烷(2×20mL)进一步萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。粗产物不作进一步纯化直接使用。
c)向搅拌中的((S)-4-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吲唑-6-基)哌嗪-2-基)甲醇(0.072g,0.18mmol)和(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸(0.078g,0.36mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入HATU(0.14g,0.36mmol)和iPr2NEt(0.10mL,0.57mmol)。室温下搅拌反应混合物30分钟，然后用二氯甲烷稀释。用去离子水洗涤混合物，用二氯甲烷(2×15mL)萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。快速层析(SiO2,30-100％己烷配制的乙酸乙酯)纯化粗产物得到所需产物(0.072g,0.12mmol,30％,2步)。
d)将三氟乙酸(0.5mL)加入(R)-2-((S)-4-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.072g,0.12mol)的二氯甲烷(2mL)溶液并在室温下搅拌该混合物30分钟。真空除去过量溶剂，用二氯甲烷(15mL)稀释残留物。用饱和的水性碳酸氢钠中和有机层，用二氯甲烷(2×15mL)进一步萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。快速层析(SiO2,0-30％二氯甲烷配制的甲醇)纯化粗产物得到白色固体状标题化合物(0.012,0.024mol,20％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.18–7.09(m,2H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),6.60(s,1H),6.09(q,J＝6.8Hz,1H),4.82–4.78(m,2H),4.64–4.60(m,1H),4.12–4.07(m,2H),3.76–3.58(m,4H),3.43–3.38(m,2H),2.90–2.76(m,2H),2.48–2.36(m,1H),2.13–2.20(m,3H),1.98(d,J＝6.8Hz,3H)；MS:(ES)m/z C25H30Cl2N5O2的计算值[M+H]+502.2,实测值502.4。
实施例20:合成((R)-4-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-2-甲基哌嗪-1-基)((R)-吡咯烷-2-基)甲酮(参见附图23)
a)向(R)-N-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-5-氟-2-硝基苯胺(实施例14步骤a制备,1.6g,4.8mmol)和(R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.1g,5.3mmol)的无水DMSO(5mL)溶液中加入K2CO3(1.7g,12.2mmol)。反应混合物在125℃加热3小时。冷却至室温后，用去离子水(10mL)稀释该混合物，搅拌30分钟。此期间有固体形成，过滤收集该固体。真空干燥黄色固体得到所需化合物(2.4g,4.6mmol,95％)。
b)将铁粉(1.2g,20.3mmol)和氯化铵(3.2g,67.8mmol)缓慢加入(R)-4-(3-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基氨基)-4-硝基苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.3g,3.4mmol)的4:1乙醇/去离子水(40mL)溶液中。90℃下加热并搅拌该异质混合物1小时。冷却至室温后，硅藻土过滤混合物并用乙醇洗涤。真空浓缩滤液。将得到的粗物质溶解于乙酸乙酯，并用饱和的水性碳酸氢钠中和。用乙酸乙酯萃取水层。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。粗产物不作进一步纯化直接使用(1.2g,3.1mmol,92％)。
c)向粗制N-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-5-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)苯-1,2-二胺(0.72g,2.0mmol)的乙酸(7mL)溶液中加入亚硝酸钠(NaNO2,0.21g,3.0mmol)，室温下搅拌混合物18小时。加入饱和的水性碳酸氢钠淬灭反应。然后用乙酸乙酯萃取水层。干燥(MgSO4)有机层，过滤并在真空下浓缩。快速层析(SiO2,0-5％二氯甲烷配制的甲醇)纯化粗产物得到所需化合物(0.22,0.56mol,28％)。
d)向搅拌中的1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(0.075g,0.19mmol)和(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸(0.048g,0.22mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入HATU(0.090g,0.23mmol)和iPr2NEt(0.064mg,0.48mmol)。室温下搅拌反应混合物30分钟，用乙醚稀释。用去离子水洗涤混合物，用乙醚(2×20mL)萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。快速层析(SiO2,5-20％二氯甲烷配制的甲醇)纯化粗产物得到所需产物(0.075g,0.13mmol,67％)。
e)将三氟乙酸(0.5mL)加入(R)-2-((R)-4-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.075g,0.13mol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液，室温下搅拌该混合物1小时。真空除去过量溶剂，用二氯甲烷(15mL)稀释残留物。用饱和的水性碳酸氢钠中和有机层，用二氯甲烷(2×15mL)进一步萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。快速层析(SiO2,0-30％二氯甲烷配制的甲醇)纯化粗产物得到白色固体状标题化合物(0.022,0.037mol,30％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(dd,J＝0.8,0.8Hz,1H),7.15–7.14(m,2H),7.02(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),6.53(s,1H),6.23(q,J＝7.2Hz,1H),4.90–4.84(m,1H),4.58–4.54(m,1H),4.32–4.28(m,1H),3.97–3.74(m,3H),3.56–3.44(m,3H),3.20–3.16(m,1H),2.97–2.94(m,1H),2.85–2.80(m,1H),2.14(d,J＝6.8Hz,3H),1.82–1.71(m,3H),1.47–1.25(m,2H)；MS:(ES)m/zC24H29Cl2N6O的计算值[M+H]+487.2实测值487.3。
实施例21:合成(4-(1-((R)-1-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)((R)-哌啶-2-基)甲酮(参见附图24)
a)将铁粉(1.0g,18.6mmol)缓慢加入(R)-5-溴-N-(1-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-硝基苯胺(1.3g,3.1mmol)的4:1乙醇/去离子水(7.5mL)、乙酸(6mL)和6N水性盐酸(0.3mL)溶液中。90℃下加热该异质混合物45分钟。冷却至室温后，硅藻土过滤混合物并用乙醇洗涤。真空浓缩滤液。将得到的粗物质溶解于乙酸乙酯，并用饱和的水性碳酸氢钠中和。用乙酸乙酯萃取水层。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。粗产物不作进一步纯化直接使用(1.0g,2.5mmol,83％)。
b)向(R)-5-溴-N-(1-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙基)苯-1,2-二胺(0.49g,1.3mmol)的乙酸(6mL)溶液中加入NaNO2(0.099g,1.4mmol)，室温下搅拌混合物18小时。加入饱和的水性碳酸氢钠淬灭反应。用乙酸乙酯萃取水层。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并在真空下浓缩。快速层析(SiO2,0-100％己烷配制的乙酸乙酯)纯化粗产物得到所需化合物(0.32g,0.79mmol,63％)。
c)用氮气吹扫(R)-6-溴-1-(1-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(0.32g,0.8mmol),(N-叔丁氧基羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)硼酸频那醇酯(0.27g,0.8mmol)、Pd(PPh3)4(0.046g,0.039mmol)和2M水性碳酸钾(1.2mL,2.4mmol)在2:1甲苯/乙醇(3.6mL)中的混合物5分钟，然后在100℃加热2小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯(15mL)萃取混合物。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。快速层析(SiO2,0-100％己烷配制的乙酸乙酯)纯化得到的粗物质得到所需产物(0.33g,0.65mmol,83％)。
d)将三氟乙酸(2mL)加入(R)-4-(1-(1-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.1g,0.2mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，室温下搅拌该混合物1小时。真空除去过量的溶剂，用二氯甲烷(10mL)稀释残留物。用饱和的碳酸氢钠中和有机层，用二氯甲烷(2×20mL)进一步萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。粗产物不作进一步纯化直接使用(0.85g,0.2mmol,100％)。
e)向搅拌中的粗制(R)-1-(1-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(0.0095g,0.23mmol)和(R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(0.054g,0.23mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入HATU(0.11g,0.28mmol)和iPr2NEt(0.89mg,0.69mmol)。室温下搅拌反应混合物2小时，用乙醚稀释。用饱和的水性碳酸氢钠和盐水洗涤混合物。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并在真空下浓缩。粗物质不作进一步纯化直接使用。
f)将三氟乙酸(2mL)加入粗制(4-(1-((R)-1-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)((R)-哌啶-2-基)甲酮的二氯甲烷(1.5mL)溶液，室温下搅拌该混合物1小时。真空除去过量溶剂，用二氯甲烷(10mL)稀释残留物。用饱和的水性碳酸氢钠中和有机层，用二氯甲烷(2×10mL)进一步萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。快速层析(SiO2,0-20％二氯甲烷配制的甲醇)纯化粗产物得到白色固体状标题化合物(0.040g,0.077mmol,33％,2步)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.42–7.36(m,3H),7.24(s,1H),6.23(q,J＝6.8Hz,1H),6.13–6.07(m,1H),4.32–4.10(m,2H),3.85–3.70(m,3H),3.27–3.24(m,1H),2.80–2.51(m,3H),2.22(d,J＝6.8Hz,3H),1.98–1.88(m,4H),1.81–1.51(m,2H)；MS:(ES)m/z C25H28ClFN5O的计算值[M+H]+518.2,实测值517。
实施例22:合成((S)-4-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)((R)-吡咯烷-2-基)甲酮(参见附图25)
a)向(R)-N-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-5-氟-2-硝基苯胺(实施例14步骤a制备,1.6g,4.8mmol)和(R)-2-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.99g,4.9mmol)的无水DMSO(10mL)溶液中加入iPr2NEt(1.9g,14.6mmol)。反应混合物在125℃加热2小时。冷却至室温后，用去离子水稀释该混合物。用乙醚萃取水层。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并在真空下浓缩。快速层析(SiO2,30-50％己烷配制的乙酸乙酯)纯化粗产物得到所需化合物(1.9g,3.5mmol,73％)。
b)将铁粉(0.62g,11.1mmol)和氯化铵(2.0g,37.2mmol)缓慢加入(S)-4-(3-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基氨基)-4-硝基苯基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.92g,1.9mmol)的4:1乙醇/去离子水(50mL)溶液中。90℃下加热该异质混合物1小时。冷却至室温后，硅藻土过滤混合物并用乙醇洗涤。真空浓缩滤液。将得到的粗物质溶解于乙酸乙酯，并用饱和的水性碳酸氢钠中和。用二氯甲烷萃取水层。干燥(MgSO4)有机层，过滤并在真空下浓缩。粗产物不作进一步纯化直接使用(0.84g,1.7mmol,91％)。
c)向粗制(S)-4-(4-氨基-3-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基氨基)苯基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.51g,1.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入硝酸异戊酯(0.15g,1.2mmol)，室温下搅拌混合物18小时。用1N水性盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并在真空下浓缩。快速层析(SiO2,40-85％己烷配制的乙酸乙酯)纯化粗产物得到所需化合物(0.16,0.32mol,31％)。
d)将三氟乙酸(0.5mL)加入(S)-4-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.19g,0.38mol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液，室温下搅拌该混合物1小时。真空除去过量的溶剂，用二氯甲烷(15mL)稀释残留物。用饱和的碳酸氢钠中和有机层，用二氯甲烷(2×15mL)进一步萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。快速层析(SiO2,0-20％二氯甲烷配制的甲醇)纯化粗产物得到所需化合物(0.14,0.35mol,91％)。
e)向搅拌中的((S)-4-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)哌嗪-2-基)甲醇(0.070g,0.17mmol)和(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸(0.037g,0.17mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入HATU(0.076g,0.20mmol)and iPr2NEt(0.056mg,0.43mmol)。室温下搅拌反应混合物1小时，用乙醚稀释。用去离子水洗涤混合物，用乙醚(2×20mL)萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。粗物质不作进一步纯化直接使用(0.070g,0.11mmol,67％)。
f)将三氟乙酸(0.5mL)加入粗制(R)-2-((S)-4-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.065g,0.11mol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液，室温下搅拌得到的混合物1小时。真空除去过量溶剂，用二氯甲烷(10mL)稀释残留物。用饱和的水性碳酸氢钠中和有机层，用二氯甲烷(2×20mL)进一步萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。快速层析(SiO2,5-20％二氯甲烷配制的甲醇)纯化粗产物得到白色固体状标题化合物(0.032,0.064mol,59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.41(s,1H),7.16–7.15(m,2H),7.03(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),6.57(s,1H),6.24(q,J＝6.8Hz,1H),4.78–4.74(m,1H),4.02–3.76(m,4H),3.62–3.54(m,2H),3.22–3.16(m,1H),2.98–2.87(m,3H),2.14(d,J＝6.8Hz,3H),1.96–1.73(m,6H)；MS:(ES)m/zC24H29Cl2N6O2的计算值[M+H]+503.2,实测值503.4。
生物学实施例
生物学实施例1：配体结合试验
采用配体结合试验来测定潜在的CCR(4)拮抗剂阻断CCR(4)及其配体CCL17(TARC)之间相互作用的能力。将天然表达CCR(4)受体的CEM细胞(ATCC,弗吉尼亚州)离心并重悬在试验缓冲液中(20mM HEPES pH7.1，140mM NaCl，1mM CaCl2，5mM MgCl2，0.1％叠氮钠，含0.1％牛血清白蛋白)至5x105个细胞/mL的浓度。结合试验如下所示设置。首先，将0.1mL细胞(5x104个细胞/孔)加入含有化合物的试验平板，从而获得各化合物约2-10uM的终浓度以供筛选(或剂量反应的一部分以便测定化合物IC50)。然后加入0.1mL试验用缓冲液稀释至约50pM终浓度的125I标记TARC(获自美国沃尔瑟姆珀金埃尔默股份有限公司-PerkinElmer；Waltham,MA)，从而获得每孔约30,000cpm，密封平板，25℃下用振动台温育约3小时。利用真空细胞收集器(康涅狄格州梅里登帕卡德仪器公司-Packard Instruments；Meriden,CT)，将反应液吸到在0.3％聚乙烯亚胺(PEI)溶液中预浸渍的GF/B玻璃滤器上。将闪烁液(50uL；Microscint20,帕卡德仪器公司)加入各孔，密封平板，用Top Count闪烁计数仪(帕卡德仪器公司)检测放射性。仅含有稀释剂(用于总计数)或20uM化合物的对照孔用于计算化合物的总抑制百分比。采用加利福尼亚州圣迭戈GP公司(GraphPad,Inc.,San Diego,Ca)的计算机程序Prism计算IC50值。IC50值是将标记的TRAC与受体的结合降低50％所需的那些浓度。图26中，在结合试验中IC50值小于100nM的化合物标记为(+++)；100-500nM标记为(++)；500nM以上标记为(+)。
生物学实施例2
采用血清趋化试验测定潜在的受体拮抗剂阻断趋化因子受体，例如CCR(4)介导迁移的能力。采用微室系统与5-μm孔径聚碳酸酯膜，常规进行该试验。为开始此类试验，室温下以400x g离心来收集表达趋化因子受体的细胞(例如用于CCR(4)试验的CEM细胞)，然后以5000万/ml悬浮在人血清中。然后将所测试化合物或相等体积的其溶剂(DMSO)以最终DMSO浓度为0.25％(v/v)加入细胞/血清混合物。另用趋化缓冲液(HBSS+0.1％BSA)稀释重组人CCL22(MDC)，通常从0.01nM至500nM，然后将29μl稀释的趋化因子置于平板下部的孔中。将5-μm(孔径)聚碳酸酯膜置于平板上，将20μL细胞/化合物混合物转移到该膜的各孔上。平板在37℃下温育90分钟，然后除去聚碳酸酯膜，将5μl DNA-嵌入剂CyQUANT(英杰公司,卡尔斯巴德,加利福尼亚州)加入下部的孔。采用Spectrafluor Plus平板读数计(替康公司-TECAN,圣何塞,加利福尼亚州)检测对应于迁移细胞数的荧光量。
生物学实施例3
用噁唑酮诱导的皮肤迟发型超敏反应的鼠科模型评估本发明化合物。简言之，在第0天，用溶解于乙醇的噁唑酮1％溶液在小鼠的剃毛腹部上对8-10周龄BALB/c小鼠作局部致敏。在致敏后第6天，用0.5％的噁唑酮乙醇溶液在右耳作局部攻击，恰在该攻击之前或在其后4小时口服给予小鼠运载体或剂量渐增的本发明化合物1.005。随后一天(第7天)，采用卡尺测量检测耳朵厚度。与运载体处理的对照相比，用化合物处理的动物耳朵肿胀显著降低，表明化合物介导噁唑酮诱导的皮肤超敏反应降低。
生物学实施例4
利用过敏性哮喘的鼠科模型评估本发明的CCR(4)化合物。通过在第0天和第10天，用明矾佐剂配制的OVA致敏小鼠，从而在8-10周龄BALB/c小鼠中诱发哮喘。在第20天，用PBS配制的OVA鼻内攻击小鼠以引发呼吸道炎症。从第20天开始，用运载体或剂量渐增的本发明化合物1.005处理各组小鼠，持续至第23天。在鼻内OVA攻击后，随后在第23天分析动物在支气管肺泡灌洗(BAL)中的细胞浸润。在测试的全部剂量上，与运载体处理的小鼠相比，用本发明化合物处理的小鼠显示出BAL白细胞数量显著降低。
生物学实施例5
本实施例描述了评估CCR(4)拮抗剂治疗类风湿性关节炎的效力的过程。可通过用所选佐剂配制的II型胶原注射啮齿类动物，从而在这些动物中诱导类风湿性关节炎动物模型。在第0天和第21天，对三系列的啮齿类动物组皮下或真皮下注射完全弗氏佐剂乳化的II型胶原，每组由15只遗传敏感的小鼠或大鼠构成。一系列的啮齿类动物在最初致敏时以及随后不同的给药时间点(dosing schedule)，额外腹膜内接受PBS和吐温0.5％。第二系列由多组啮齿类动物构成，所述啮齿类动物在最初致敏时和随后不同的给药时间点，通过腹膜内、静脉内、皮下、肌肉内、口服或通过任何其它给药方式接受不同剂量的CCR(4)拮抗剂。第三系列啮齿类动物用作阳性对照，由在初始致敏时和随后的不同给药时间点用小鼠IL-10(腹膜内)或抗-TNF抗体(腹膜内)处理的多组构成。从第3周到第8周监测动物的肿胀关节或爪的产生情况，依据标准疾病严重程度表分级。通过关节的组织学分析证实疾病严重程度。
生物学实施例6
本实施例描述了评估CCR(4)拮抗剂治疗全身性红斑狼疮(SLE)的效力的过程。雌性NZB/W FI小鼠在6月龄开始自发产生SLE-样病理学特征，特征在于蛋白尿、血清自身抗体、肾小球肾炎和最终的死亡。如下所示，测试三系列的NZB/W FI小鼠组的CCR(4)拮抗剂效力，每组含20只小鼠：一系列的小鼠在断奶后不久和随后的不同给药时间点额外接受磷酸缓冲盐水(PBS)和吐温0.5％(腹膜内)。第二系列由断奶后不久和随后不同的给药时间点，通过腹膜内、静脉内、皮下、肌肉内、口服或通过任何其它给药方式接受不同剂量的CCR(4)拮抗剂的小鼠组构成。第三系列小鼠用作阳性对照，由在断奶后不久和随后不同的给药时间点用抗IL-10抗体处理的多组构成。依据最终的死亡率、肾脏组织学特性、血清自身抗体水平和蛋白尿来监测疾病的进展。
生物学实施例7
本实施例描述了评估CCR(4)拮抗剂治疗恶性肿瘤的效力的过程。给正常的小鼠系移植良好表征的小鼠肿瘤(细胞)系，包括小鼠胸腺瘤EL4，其已经转染了OVA，从而便于在用OVA作疫苗接种后评估肿瘤特异性抗原反应。如下所示测试来自任何这些肿瘤模型的3系列小鼠组的CCR(4)拮抗剂效力：一系列小鼠在肿瘤移植后不久以及随后不同的给药时间点，额外腹膜内接受PBS和吐温0.5％。第二系列由肿瘤移植后不久和随后不同的给药时间点，通过腹膜内、静脉内、皮下、肌肉内、口服或通过任何其它给药方式接受不同剂量的CCR(4)拮抗剂的小鼠组构成。第三系列小鼠用作阳性对照，由在肿瘤移植后不久和随后不同的给药时间点用抗-IL4抗体、抗-IFNg抗体、IL4或TNF(腹膜内)处理的多组构成。通过肿瘤生长与消退来监测效力。就OVA-转染的EL4胸腺瘤模型而言，可通过用OVA体外刺激引流淋巴结细胞和在72小时检测抗原特异性细胞毒性来检测细胞溶解性OVA-特异性反应。
生物学实施例8
本实施例描述了评估CCR(4)拮抗剂对银屑病的效力的过程。可通过将从BALB/c小鼠脾脏获得的纯化T细胞群(称为CD45Rbhi T细胞)静脉内转移入免疫缺陷性受者CB.17scid/scid小鼠来获得银屑病啮齿类动物模型。转移后8周，小鼠在它们的耳朵、腿部和尾部产生类似于人银屑病的发红、肿胀和皮肤病损的迹象。给3系列小鼠组注射纯化的CD45Rbhi T细胞，每组包含10-15只CB.17scid/scid小鼠。一系列小鼠在初始细胞转移时以及随后不同的给药时间点，额外腹膜内接受磷酸缓冲盐水(PBS)和吐温0.5％。第二系列由在初始细胞转移时和随后不同的给药时间点，通过腹膜内、静脉内、皮下、肌肉内、口服或通过任何其它给药方式接受不同剂量的CCR(4)拮抗剂的小鼠组构成。第三系列小鼠用作阳性对照，由在初始细胞转移时和随后不同的给药时间点用IL-12、IL-4、IFNg或TNF的抗体，或细胞因子IL-10处理的多组构成。细胞转移后，监测动物中银屑病样病损的产生，共计3个月。
生物学实施例9
本实施例描述了评估CCR(4)拮抗剂对炎性肠病(IBD)的效力的过程。现已开发了几种IBD(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)的小鼠模型。其中的一些是在经遗传过程改造而消除了某些细胞因子基因(例如，IL-10或IL-2)的转基因小鼠中产生的自发模型。将携带特定表面标志物表型(即，CD45RB hi)的高度纯化CD4+T淋巴细胞群转移入SCID小鼠来获得另一种IBD小鼠模型。如下所示，来自任何这些模型的3系列小鼠组可用于评估CCR(4)拮抗剂效力。一组小鼠在断奶后不久(转基因小鼠中的自发模型)，或在细胞转移入SCID小鼠之时和随后的不同给药时间点(细胞转移模型)额外接受PBS和吐温0.5％(腹膜内)。第二系列由断奶后不久(转基因小鼠中的自发模型)，或在细胞转移入SCID小鼠之时和随后的不同给药时间点(细胞转移模型)，通过腹膜内、静脉内、皮下、肌肉内、口服或通过任何其它给药方式接受不同剂量的CCR(4)拮抗剂的小鼠组构成。第三系列小鼠用作阳性对照，由在断奶后不久(转基因小鼠中的自发模型)，或在细胞转移入SCID小鼠之时和随后的不同给药时间点(细胞转移模型)用IFNg或TNF的抗体，或细胞因子IL-10处理的多组构成。持续6-8周评估小鼠的疾病产生，最初通过体重丧失和/或下垂的直肠监测，最终通过组织病理学评估动物结肠和肠道，共计6-8周。
生物学实施例10
小鼠RENCA肿瘤模型精确模拟成年人肾细胞癌的进展，特别是关于自发转移至肺，其用作实体瘤的模型。利用肾胶囊(kidney capsule)给Balb/c6-8周龄雌性小鼠接种约5e5RENCA细胞(小鼠肾癌腺癌；ATCC目录号CRL-2947)，观察肾脏肿瘤生长22天，在最早第15天时观察到肺转移。从肿瘤移植之时起给予动物运载体或本发明化合物，例如每日皮下，以便监测对原发性生长(primary growth)的作用，或在随后时间(例如，第7天)监测化合物对转移的作用。利用机械卡尺每周检测原发性肿瘤区域两次。通过公式v＝pab2/6计算肿瘤体积，其中a是最长直径，b是与a垂直的第二长直径。肿瘤体积或转移发生率的降低表明本发明化合物的效力。
应该理解，本文所述的实施例和实施方式仅是为了说明目的，本领域技术人员鉴于此可以想到各种改进或改变，这些改进或改变应该包括在本申请的构思和范围以及随附权利要求的范围内。
本文引用的所有出版物、专利和专利申请出于所有目的通过引用全文纳入本文。

Claims (69)

1.式(I)所示化合物：
及其药学上可接受的盐，式中：
R1选自：H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、和卤素；
R2选自：H、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基、卤素、CN、和C1-8烷氧基；或者任选地，毗连碳原子上的两个R2基团可连接形成5或6元环(脂族或芳香族的，杂环或碳环)，任选被额外的R2基团取代；
R3选自：H、C1-4低级烷基和C1-4卤代烷基；
R4选自：H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟基烷基和＝O；
下标n各自独立选自：0、1、2和3；
下标m选自：0、1和2；
各A独立为C或N，并且至少一个A是N；
B选自：键、C(O)、C(O)NH、C(O)NRa、CH2C(O)NH、CH2C(O)NRa、NH和NRa；
Q选自：C、CH、N、O、S、S(O)和SO2；
W、X、Y、和Z独立为C、CH、或N，例外之处是同一分子中Q和W可以不是N；
R5和R6各自独立为不存在或选自：H、OH、卤素、C1-8烷基、C1-8羟基烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基-NH2、-C(O)NRaRb、-亚烷基-C(O)NRaRb、-CO2H和酸电子等排物、-亚烷基-CO2H和酸电子等排物、-亚烷基-NHC(O)NH2、-NRaRb、-亚烷基-NRaRb、-C(O)ORa、-亚烷基-C(O)ORa、CN、-C(O)Ra、-SO2Ra、和-N(Ra)C(O)Rb；
R7不存在或选自：H、卤素、C1-8烷基和C1-8卤代烷基；
R8不存在或选自：H、OH、NH2、NHRa、CN、C1-4氨基烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷基；
R9不存在或选自：H、C1-4烷基、C1-8卤代烷基、CN、和-CO2Ra；
R10不存在或选自：H、CF3、C1-4烷基和CN；和
其中
Ra和Rb选自：H、C1-8烷基、杂烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8卤代环烷基和C1-8烷氧基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，下标m是0或1。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，下标m是1，Y是N，X选自：C和CH。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，X是C，B是C(O)。
5.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，X是C，B是C(O)，具有Z作为环顶点的环选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基。
6.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，X是C，B是C(O)，具有Z作为环顶点的环选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基；并且R5、R6和R7中至少一个不是氢。
7.如权利要求2、3、4、5或6所述的化合物，其特征在于，各R2选自：氟、氯、甲基和三氟甲基，和R3是甲基。
8.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，下标m是1，Y是CH，X是N。
9.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，B是C(O)。
10.如权利要求8或9所述的化合物，其特征在于，具有Z作为环顶点的环选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基。
11.如权利要求8或9所述的化合物，其特征在于，具有Z作为环顶点的环选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基；各R2选自：氟、氯、甲基和三氟甲基，和R3是甲基。
12.如权利要求8或9所述的化合物，其特征在于，具有Z作为环顶点的环选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基；R5、R6和R7中至少一个不是氢；各R2选自：氟、氯、甲基和三氟甲基，和R3是甲基。
13.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，下标m是1，Y是N，X是N。
14.如权利要求13所述的化合物，其特征在于，B是C(O)。
15.如权利要求14所述的化合物，其特征在于，B是C(O)，具有Z作为环顶点的环选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基。
16.如权利要求14所述的化合物，其特征在于，B是C(O)，和具有Z作为环顶点的环选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基；并且R5、R6和R7中至少一个不是氢。
17.如权利要求13、14、15或16所述的化合物，其特征在于，各R2选自：氟、氯、甲基和三氟甲基，和R3是甲基。
18.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，如式(Ia)所示：
19.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，B是键。
20.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，B是C(O)。
21.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，B选自：C(O)NH和C(O)NRa。
22.如权利要求18、19、20或21所述的化合物，其特征在于，各R2选自：氟、氯、甲基和三氟甲基，和R3是甲基。
23.如权利要求18、19、20或21所述的化合物，其特征在于，具有Z作为环顶点的环选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基；各R2选自：氟、氯、甲基和三氟甲基；和R3是甲基。
24.如权利要求18、19、20或21所述的化合物，其特征在于，具有Z作为环顶点的环选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基；R5、R6和R7中至少一个不是氢；各R2选自：氟、氯、甲基和三氟甲基；和R3是甲基。
25.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，如式(Ib)所示：
26.如权利要求25所述的化合物，其特征在于，X是C。
27.如权利要求25所述的化合物，其特征在于，X是C，和Y是N。
28.如权利要求25所述的化合物，其特征在于，X是C，Y是N，和B是C(O)。
29.如权利要求25所述的化合物，其特征在于，X是N，Y是N，和B是C(O)。
30.如权利要求25、26、27、28或29所述的化合物，其特征在于，各R2选自：氟、氯、甲基和三氟甲基，和R3是甲基。
31.如权利要求25、26、27、28或29所述的化合物，其特征在于，具有Z作为环顶点的环选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基；各R2选自：氟、氯、甲基和三氟甲基；和R3是甲基。
32.如权利要求25、26、27、28或29所述的化合物，其特征在于，具有Z作为环顶点的环选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基；R5、R6和R7中至少一个不是氢；各R2选自：氟、氯、甲基和三氟甲基；和R3是甲基。
33.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，如式(Ic)所示：
34.如权利要求33所述的化合物，其特征在于，X是C。
35.如权利要求33所述的化合物，其特征在于，X是C，和Y是N。
36.如权利要求33所述的化合物，其特征在于，X是C，Y是N，和B是C(O)。
37.如权利要求33所述的化合物，其特征在于，X是N，Y是N，和B是C(O)。
38.如权利要求33所述的化合物，其特征在于，R1是H和R9选自：H、CN和-CO2Ra。
39.如权利要求33、34、35、36、37或38所述的化合物，其特征在于，各R2选自：氟、氯、甲基和三氟甲基，和R3是甲基。
40.如权利要求33、34、35、36、37或38所述的化合物，其特征在于，具有Z作为环顶点的环选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基；各R2选自：氟、氯、甲基和三氟甲基；和R3是甲基。
41.如权利要求33、34、35、36、37或38所述的化合物，其特征在于，具有Z作为环顶点的环选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基；R5、R6和R7中至少一个不是氢；各R2选自：氟、氯、甲基和三氟甲基；和R3是甲基。
42.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，如式(Id)所示：
43.如权利要求42所述的化合物，其特征在于，X是C。
44.如权利要求42所述的化合物，其特征在于，X是C，和Y是N。
45.如权利要求42所述的化合物，其特征在于，X是C，Y是N，和B是C(O)。
46.如权利要求42所述的化合物，其特征在于，X是N，Y是N，和B是C(O)。
47.如权利要求42所述的化合物，其特征在于，R1是H；一个R4是H和一个R4选自：H、C1-4烷基、和C1-4羟基烷基。
48.如权利要求42、43、44、45、46或47所述的化合物，其特征在于，具有Z作为环顶点的环选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基；各R2选自：氟、氯、甲基和三氟甲基；和R3是甲基。
49.如权利要求42、43、44、45、46或47所述的化合物，其特征在于，各R2选自：氟、氯、甲基和三氟甲基，和R3是甲基。
50.如权利要求42、43、44、45、46或47所述的化合物，其特征在于，具有Z作为环顶点的环选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基；R5、R6和R7中至少一个不是氢；各R2选自：氟、氯、甲基和三氟甲基；和R3是甲基。
51.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，如式(Ie)所示：
52.如权利要求51所述的化合物，其特征在于，X是C。
53.如权利要求51所述的化合物，其特征在于，X是C，和Y是N。
54.如权利要求51所述的化合物，其特征在于，X是C、Y是N，和B是C(O)。
55.如权利要求51所述的化合物，其特征在于，X是N，Y是N，和B是C(O)。
56.如权利要求51所述的化合物，其特征在于，R1选自：氢和卤素；和R10是氢。
57.如权利要求51、52、53、54、55或56所述的化合物，其特征在于，各R2选自：氟、氯、甲基和三氟甲基。
58.如权利要求51、52、53、54、55或56所述的化合物，其特征在于，具有Z作为环顶点的环选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基；各R2选自：氟、氯、甲基和三氟甲基。
59.如权利要求51、52、53、54、55或56所述的化合物，其特征在于，具有Z作为环顶点的环选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基；R5、R6和R7中的至少一个不是氢；各R2选自：氟、氯、甲基和三氟甲基。
60.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自下组：
及其药学上可接受的盐。
61.一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和权利要求1所述的化合物。
62.如权利要求61所述的药物组合物，其特征在于，包含药学上可接受的赋形剂和图26中具有++或+++活性的化合物。
63.如权利要求61所述的药物组合物，其特征在于，包含药学上可接受的赋形剂和图26中具有+++活性的化合物。
64.如权利要求61所述的药物组合物，其特征在于，包含药学上可接受的赋形剂和选自下组的化合物：
65.一种治疗CCR(4)信号传导所介导疾病或状况的方法，所述方法包括给予有此需要的对象有效量的权利要求1所述化合物。
66.如权利要求65所述的方法，其特征在于，所述疾病或状况选自：(1)变应性疾病，(2)炎性肠病，(3)阴道炎，(4)银屑病和炎性皮肤病，(5)脉管炎，(6)脊椎关节病，(7)硬皮病，(8)哮喘和呼吸变应性疾病，(9)自身免疫性疾病，(10)移植物排斥，(11)需要抑制不良炎症的其它疾病，和癌症。
67.如权利要求65所述的方法，其特征在于，所述疾病或状况选自：变应性疾病、银屑病、特应性皮炎和哮喘。
68.如权利要求65所述的方法，其特征在于，所述化合物是图26中具有++或+++活性的化合物。
69.如权利要求65所述的方法，其特征在于，所述化合物是图26中具有+++活性的化合物。
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