CN103936689A - 2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了三种抗高尿酸血症药物2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的晶型及其制备方法。所述晶型的制备方法采用正己烷-乙酸乙酯混合溶剂、二氯甲烷、冰乙酸等常用溶剂，制得的晶型没有溶剂残留，安全性较高。
Description
本申请为题为《2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型及其制备方法》的中国专利申请CN200910160758.0的分案申请。
技术领域
本发明涉及2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的三种新晶型(I、II和III)及其制备方法。
背景技术
2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的通用名为非布索坦(Febuxostat)，为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上主要用于高尿酸血症的治疗。
非布索坦有多种晶型，在中国专利CN1275126记载了非布索坦具有五种晶型A、B、C、D、G和一种无定形态，其中晶体A为亚稳态晶型，晶体B为水合物G减压干燥制得，晶体C通过溶剂介导的多晶型转化而来，晶体D为甲醇化物，晶体G为水合物。在中国专利CN970547记载了非布索坦具有三种晶型H、I和J。在中国专利CN101139325记载了非布索坦具有两种晶型I和II。本发明人在进行深入研究的情况下，发现了2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的三种新晶型，这些晶型为不含水和溶剂的结晶形态，晶型不同于CN1275126、CN970547和CN101139325公开的晶型中的任一种。
发明内容
本发明的目的提供了3种2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸新的晶型。
本发明的第一种2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸新的晶型，该晶型定名为I型，其X-射线粉末衍射图特征吸收峰反射角2θ约为7.3，14.7，16.6，18.3，26.0，见图1。
本发明的第二种2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸新的晶型，该晶型定名为II型，其X-射线粉末衍射图特征吸收峰反射角2θ约为5.7，8.6，12.1，14.4，24.2，25.0，25.8，见图3。
本发明的第三种2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸新的晶型，该晶型定名为III型，其X-射线粉末衍射图特征吸收峰反射角2θ约为5.6，7.8，11.5，12.6，20.4，20.9，25.8，见图5。
本发明中，2θ值的测定使用CuKα光源，精度为±0.2°，因此，上述“X-射线粉末衍射图特征吸收峰反射角2θ约为”中的“约”应定义为2θ±0.2°，代表上述所取的2θ值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
本发明的另一目的是公开了2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸新的晶型的制备方法。
本发明的2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型I的制备方法，其过程包括：2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸溶于质量体积比(克／毫升)为1∶5-1∶50的冰乙酸溶剂中，加热溶解，于15-50℃下析晶，过滤，100℃真空干燥6小时，得到晶型I。
本发明的2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型II的制备方法，其过程包括：2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸溶于质量体积比(克／毫升)为1∶25-1∶150的二氯甲烷溶剂中，优选1∶60的二氯甲烷溶剂，加热回流溶解，常温下析晶，为得到较高的收率，可以冷冻析晶，过滤，40℃真空干燥6小时，得到晶型II。
本发明的2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型III的制备方法，其过程包括：2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸溶于质量体积比(克／毫升)为1∶5-1∶50的乙酸乙酯溶剂中，加热溶解，趁热加入1∶5-1∶50的正己烷溶剂，常温下析晶。或者加入2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸重量的5-100倍的正己烷-乙酸乙酯混合溶剂(体积比1∶1)，加热溶解，常温下析晶。过滤，80℃真空干燥6小时，得到晶型III。
附图说明
图1是本发明实施例12-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的I晶型的红外光谱图。
图2是本发明实施例12-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的I晶型的X-射线衍射图。
图3是本发明实施例22-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的II晶型的红外光谱图。
图4是本发明实施例22-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的II晶型的X-射线衍射图。
图5是本发明实施例32-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的III晶型的红外光谱图。
图6是本发明实施例32-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的III晶型的X-射线衍射图。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的发明并不限于下面的实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。
实施例1、
将0.4g非布索坦置于10ml烧瓶中，加入冰乙酸5ml，于100℃油浴加热搅拌至溶解，待原料完全溶解，于20℃下析晶2小时，过滤，100℃真空干燥6小时，得到结晶性粉末。测定其X粉末衍射图和红外光谱图，据粉末衍射图和红外光谱图，生成晶型I，见图1和图2。
实施例2、
将0.4g非布索坦置于50ml烧瓶中，加入二氯甲烷30ml，加热回流至溶解，待原料完全溶解，于20℃下析晶2小时，过滤，40℃真空干燥6小时，得到结晶性粉末。测定其X粉末衍射图和红外光谱图，据粉末衍射图和红外光谱图，生成晶型II，见图3和图4。
实施例3、
将0.4g非布索坦置于50ml烧瓶中，加入乙酸乙酯10ml，于80℃油浴加热搅拌至溶解，待原料完全溶解，于70℃油浴加热下滴加正己烷10ml，于20℃下析晶2小时，过滤，80℃真空干燥6小时，得到结晶性粉末。测定其X粉末衍射图和红外光谱图，据粉末衍射图和红外光谱图，生成晶型III，见图5和图6。
实施例4、
稳定性考察
分别取非布索坦的I、II和III晶体，每种晶体个分取适量置于编号为I1、II1和III1；I2、II2和III2、I3、II3和III3的表面皿中，分别做稳定性试验(条件1：45001x±5001x光照，条件2：60℃高温，条件3：相对湿度75％高湿)，测定结果如下表所示
表1强光照射稳定性考察
表260℃高温稳定性考察
表3相对湿度75％高湿稳定性考察
Claims (4)
1.一种2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的晶型II，其特征在于该晶体的X-射线粉末衍射图在反射角2θ约为5.7，8.6，12.1，14.4，24.2，25.0，25.8处有特征吸收峰。
2.一种2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的晶型II的制备方法，通过将所述化合物加热溶解并重结晶的方法得到产品，其特征在于使用二氯甲烷为溶剂。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，溶剂的用量为2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸重量的25-150倍，优选60倍，加热回流溶解，常温下或冷冻下析晶。
4.如权利要求2所述的晶型，其特征在于：红外光谱在大约1684和1296cm-1处有特征吸收峰。
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Addressee: Beijing Fukangren Biopharmaceutical Technology Co.,Ltd. Document name: Notification of Passing Examination on Formalities |
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Denomination of invention: 2-[3- cyano -4- isobutoxy phenyl]-4- methyl thiazole -5- formic acid crystal and preparation method thereof Effective date of registration: 20171023 Granted publication date: 20160817 Pledgee: Zhongguancun Beijing technology financing Company limited by guarantee Pledgor: Beijing Fukangren Biopharmaceutical Technology Co.,Ltd. Registration number: 2017990000975 |
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Date of cancellation: 20190121 Granted publication date: 20160817 Pledgee: Zhongguancun Beijing technology financing Company limited by guarantee Pledgor: Beijing Fukangren Biopharmaceutical Technology Co.,Ltd. Registration number: 2017990000975 |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
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Effective date of registration: 20240306 Address after: Area A, 3rd Floor, Building 23, Juyuanzhou Industrial Park, 618 Jinshan Avenue, Jianxin Town, Cangshan District, Fuzhou City, Fujian Province, 350002 Patentee after: Fujian Zerui Pharmaceutical Co.,Ltd. Country or region after: China Address before: 100070, 2 floor, building 2, Fengtai District Science Park, Beijing, B216 Patentee before: Beijing Fukangren Biopharmaceutical Technology Co.,Ltd. Country or region before: China |