CN103913489B - 用于体液中物质实时检测的微型生物芯片 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种用于体液中物质实时检测的微型生物芯片，它由流通型微流体芯片和薄膜生物传感器组装而成，流通型微流体芯片各个部分依次相互连接贯通，组成一个完整流体通路；薄膜生物传感器包括工作电极，对电极，参比电极；在流通型微流体芯片的检测室中以串联或并联/串联和并联形式，嵌入一种或多种薄膜生物传感器，使得嵌入的薄膜生物传感器的表面总是与流经的体液接触，实时监测体液中的物质。
Description
技术领域
本发明涉及微流体芯片领域，特别是涉及一种用于体液中物质实时检测的微型生物芯片。
背景技术
在体液的临床检测中，小型化的微透析系统可以克服传统的微透析系统较大的死体积，较长的滞后时间缺点。例如，Gaspar使用了流通型的多传感器芯片，并结合微透析系统，连续监测体液中的葡萄糖：实现更快的响应速度，更小的死体积；但是该微透析系统中没有微流体控制部件，动态响应范围很窄，例如，对于血液中的葡萄糖小于5mM，参见S Gaspar,X.Wang,H.Suzukib,E.Csoregi,Amperometricbiosensor-based flow-through microdetector for microdialysis applications,Analytica Chimica Acta525(2004)75–82)。
可穿戴血糖表设备采用反离子电渗技术，可通过完整皮肤将葡萄糖标本收集到凝胶盘上，进行测定。但是在这样的系统中只有生物传感器没有含微流体生物芯片。
微型化侵入式SpectRx的生物光子技术使用激光设备在皮肤的角质层中产生微孔。通过这些微孔和由泵在膜片中收集组织液，进行测定。在这样的系统中只有生物传感器没有使用微流体生物芯片。
在美国专利US6990849B2中描述了一种通过微通道及薄膜阀来控流的微流体系统，结合一个位置传感器来增加测量采集体液体积的准确度，帮助准确测定阻抗来测定分析物浓度。这个体系要求精准地测定微流体体积，这对微流体的体系而言，是比较困难的。由于需要一个额外的位置传感器，使该体系更加复杂。该体系不适合用于体液的连续监测。
Arkal医疗技术使用微针阵列将组织液被动取出用于静态测量，没有连续流，据称可用于连续测量；但不知采样频率，不知在特定时间点，测量血糖值与体内真实血糖值的滞后时间。
在美国专利US8050729B2中描述了一种使用复杂的取样技术和具有风险的系统；使用光学传感器测定体液中葡萄糖。从其流体流路结构来看，更适合于间歇式测量。但不知采样频率，不知在特定时间点，测量血糖值与体内真实血糖值的滞后时间。
另外的一些体外系统，将从体内抽取的血液的一少部分通过多个泵送到体外的葡萄糖传感器，进行血糖的测定；同时，将抽取的血液的绝大部分通过清洗装置清洗后送回体内。这样一个复杂和危险的系统中只有生物传感器没有使用微流体生物芯片。生物传感器置于体液的流通管中，这会阻碍流体的正常流动，也会影响传感器的性能。另外，在美国专利申请2010/0137778A1中公开了使用一次性的血糖试纸条的系统。
但是在现有技术中，缺少可以方便地用于体液中物质实时连续分析的微型生物芯片。
发明内容
为了解决现有技术的上述不足，本发明目的是提供一种用于体液中物质实时检测的微型生物芯片，所述微型生物芯片的技术方案如下。
用于体液中物质实时检测的微型生物芯片，它由流通型微流体芯片和薄膜生物传感器组装而成，其中：
流通型微流体芯片包括：流体入口，微孔，蛇形通道，检测室，微通道，和流体出口；各个部分依次相互连接贯通，组成一个完整流体通路；
薄膜生物传感器包括：工作电极，对电极，参比电极，用于将多个电极与微型芯片外仪器连接的接触垫，连接电极与接触垫的连线，用于插入仪器插口的凸出块，连接体液的穿透孔，和具有与多个电极匹配的绝缘层图案开孔的电极绝缘层；
在检测室中以串联或并联/串联和并联形式，嵌入一种或多种薄膜生物传感器，使得嵌入的薄膜生物传感器的表面总是与流经的体液接触，连续监测体液中的物质。
在一种实施方式中，在流通型微流体芯片和薄膜生物传感器之间，放入具有与薄膜生物传感器匹配的图案开孔的薄层双面胶进行组装。
在一种实施方式中，微导管固定在流体入口和流体出口中，然后与连续监测体液中物质的分析系统中的体液采样器和微流泵连接，使连接通道的死体积最小。
在一种实施方式中，流通型微流体芯片包括两个以上的检测室，在薄膜生物传感器中具有与检测室数量相匹配的工作电极；每个工作电极可以制备成不同的生物传感器，用于连续实时地检测多种不同的分析物。
在一种实施方式中，流通型微流体芯片的面积小于5cm2，高度小于2mm。
在一种实施方式中，微孔小于400um；当流速小于10ul/min流速，微孔小于150um。
在一种实施方式中，蛇形通道宽度小于600um，长度小于10mm。
在一种实施方式中，体液中物质可以是血糖、乳酸、氧气、pH值、血细胞比容、和/或电解质。
在一种实施方式中，微导管直径小于600um。微导管由可用于医疗设备的材料制成，诸如，塑料、橡胶、金属；塑料可以是PE、PTFE、PES、PEEK、PU、或医疗级PVC；橡胶可以是硅橡胶；金属可以是不锈钢或钛合金。微导管引导微流体导应去的地方诸如检测室，与芯片外部件诸如采样器和微流体泵连接。微导管可以是长方形或圆形；尺寸小于3000um。
在一种实施方式中，流通型微流体芯片可由用于微机械加工和生物兼容性的材料制成，例如，塑料、硅、玻璃、金属、或陶瓷，塑料可以是PMMA、PAA、PS、PC、PE、PP、PET、或PDMS，金属可以是不锈钢、或钛合金。
在一种实施方式中，流通型微流体芯片可以通过激光蚀刻、化学蚀刻、等离子刻蚀、和/或模具制造的方法制备。激光蚀刻适合于上述所有的材料。可选用的激光：CO2激光（10.6um），红外激光（1064nm），绿激光(532nm)，UV激光（355nm）；不同材料及不同的加工精度，选用不同的激光器来加工。化学蚀刻适合于金属、硅、和玻璃。模具制造适合于大量制造。
在一种实施方式中，通过激光蚀刻的方法在塑料上加工制备用于测量血糖的流通型微流体芯片。
在一种实施方式中，薄膜生物传感器的电极材料可以是Au、Pt、Pd、Rh、Ru、Ag、Ni、C等等。电极可以通过溅射法、化学气相沉积、等离子体气相沉积、或丝网印刷等方法进行制备。
薄膜生物传感器的载体材料可以是用塑料、硅、玻璃、陶瓷。塑料可以是PI、PEI、PSE、PES、PVC、PET、或PP。薄膜生物传感器中绝缘层材料可以是PMMA、PI、PEI、SU8、SiO2、或Si3N4。
在一种实施方式中，工作电极是直径小于1.5mm的圆形单电极，或微电极阵列；制备工作电极的材料可以是Pt、Pd、Rh、或Ru，优选地是Rh。工作电极可以通过溅射法、化学气相沉积、等离子体气相沉积或电镀的方法制备。
在一种实施方式中，参比电极是尺寸小于3mm2的任何几何图形，优选地为环绕工作电极的环形带。制备参比电极的材料可以是Ag或Ag/AgCl。参比电极可以通过溅射法、化学气相沉积、等离子体气相沉积或电镀的方法制备。当参比电极的材料为Ag时，是通过氧化将Ag转化成为Ag/AgCl。例如，在HCl中，通过恒电流氧化Ag成为Ag/AgCl。
在一种实施方式中，对电极是尺寸小于3mm2的任何几何图形，优选地为环绕工作电极的环形带。制备对电极的材料可以是Au、Pt、Pd、Rh、Ru、或C。
在一种实施方式中，可以将多种生物敏感膜和其它不同功能膜固定在薄膜生物传感器工作电极上。在薄膜生物传感器上可以敏感膜、消除干扰的膜、扩散控制的膜或生物兼容性的膜。
在一种实施方式中，敏感膜中可以含有用于血糖检测的葡萄糖氧化酶或葡萄糖脱氢酶，或用于乳酸检测的乳酸氧化酶或乳酸脱氢酶，牛血清白蛋白，全氟磺酸，纤维素；或包含介质，例如用于血糖检测的二甲基二茂铁。优选地是在工作电极上固定葡萄糖氧化酶，制成检测血糖的薄膜生物传感器。
在一种实施方式中，消除干扰的膜可以是纤维素、全氟磺酸、聚碳酸酯、聚氨酯、或电聚合苯二胺。
在一种实施方式中，扩散控制的膜可以是全氟磺酸、聚碳酸酯、聚氨酯、或聚四氟乙烯。
在一种实施方式中，生物兼容性的膜可以是全氟磺酸、聚碳酸酯、聚氨酯、聚四氟乙烯、聚乙二醇、聚环氧乙烷、或肝素。
在一种实施方式中，全氟磺酸、聚碳酸酯、聚氨酯、或聚四氟乙烯可以具有多重功能。
在一种实施方式中，可以用温敏式分配器将一定体积例如小于1ul的膜溶液精准地放置在所需的位置并覆盖所需的区域，例如，只覆盖工作电极的表面，形成很薄的膜；或用电聚合方法插入所需的生物酶例如GOx；或用浸涂方法固定非敏感膜的其它膜。
在一种实施方式中，在组装流通型微流体芯片和生物薄膜传感器中，使用双面胶，双面胶可以是很薄的压敏胶，例如小于350um。在双面胶上加工有图案的开孔，让有些地方不要被胶覆盖；将有图案的双面胶按设计精确地置于在流通型微流体芯片和生物薄膜传感器之间。例如，让检测室/传感器、流通口不会被胶遮挡；并且，检测室/传感器、流通口定位放置；另外，可在通型微流体芯片和生物薄膜传感器上加其它设置，帮助定位组装。组装时，在通型微流体芯片和生物薄膜传感器之间加一定的压力或温度，固定。
在一种实施方式中，在组装流通型微流体芯片和生物薄膜传感器中，使用适当粘度的UV胶，采用盖印（stamping）方法，将很薄有图案的UV胶精确地转移到流通型微流体芯片上设定的位置。将生物薄膜传感器按设计精确地盖在流通型微流体芯片上；例如，让检测室/传感器、流通口定位放置，可在通型微流体芯片和生物薄膜传感器加其它设置，帮助定位组装。组装时，加压、UV光照固化UV胶，固定。
在一种实施方式中，在组装流通型微流体芯片和生物薄膜传感器中，使用超声波焊接或激光焊接，该方法较适合于至少焊接的一面是塑料。将和生物薄膜传感器按设计精确地盖在流通型微流体芯片上。例如，让检测室/传感器、流通口定位放置，可在生物芯片和生物传感器加其它设置，帮助定位组装。组装时，加压，施加适合的超声波频率，固定。
在本发明的微型生物芯片中，检测室不同的尺寸和几何形状、位置及布局，可以用于并联或串联地嵌入各种尺寸和几何形状的薄膜生物传感器；检测室不同的尺寸和几何形状确保嵌入的生物传感器的表面总是与流经的体液接触。嵌入在微生物芯片中检测室的薄膜生物传感器能够同时连续/间歇地监测体液中的单种或多种分析物。
本发明的流通型微流体芯片的各种几何形状和表面，允许体液在微流体生物芯片中流通顺利并且死体积最小，无气泡。微流体线路的各种尺寸和几何形状，允许系统以不同的速率采取不同量的体液，调整到适当的速率，就避免了采取大量的体液而将采取的体液送回体内的非常危险的情况。
本发明的流通型微流体芯片具有不同的尺寸和几何形状的入口和出口通道，用于连接与微型生物芯片连接的器件例如采样器和微流泵，并让连接的死体积最小。本发明的流通型微流体芯片的总体积非常小，例如，小于15微升，这样允许在短的时间之内，例如小于5分钟，以连续或间歇的缓慢速率，更新所有在微型生物芯片内的流体。这样可以保证，每隔几分钟，每一次的测量数据都是来源于新鲜采取的体液中的检测分析物，而不是旧体液中的该分析物。
在本发明的微型生物芯片中，嵌入在流通型的微生物芯片中薄膜生物传感器具有快的响应。薄膜生物传感器的电极是平面和毫米尺寸，可允许负载更多的酶和蛋白质在生物传感器表面，产生具有较大信号的更稳定的生物传感器。圆形的工作电极表面，可更精确和方便地将膜层固定在电极表面的限定范围内。用过氧化物催化剂例如铑做工作电极材料，可以增加检测信号密度和降低工作电位，减少/消除体液中共存的尿酸、对乙酰氨基酚、抗坏血酸等对于检测的干扰。使用不可浸出的过氧化催化剂例如铑，使得过氧化氢的测定，例如血糖、乳酸经各自氧化酶作用产生的过氧化氢，没有浸出物质，导致电极信号更稳定，适合于同时连续监测体液中多种物质。使用多层的生物传感器膜，可将干扰降至最低，延展检测的动态范围，提高生物传感器的使用寿命和生物相容性，适合于连续监测体液中的物质。
本发明的微型生物芯片是体外生物传感器，一方面减少了传感器缺氧的问题，扩大了传感器动态响应范围；另一方面，无体内对植入传感器的响应，极大地减少了传感器性能衰减和信号漂移的问题，因此只需较少的校准点。
本发明的微型生物芯片中，以并联或串联方式，在同一个电极基板上集成排列的多种不同类型的工作电极，可同时连续监测多种分析物，例如血糖、乳酸等；以并联或串联方式，在同一个电极基板上集成排列的多个同类型的工作电极，可同时连续监测一种分析物，例如，用二个葡萄糖工作电极检测葡萄糖，以减少单个工作电极失效的风险，并极大地增加测定的可靠性；在薄膜生物传感器中几个工作电极共享相同的参考电极和对电极。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来来说，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。
图1是单个检测室的流通型微流体芯片示意图；
图2是多个检测室的流通型微流体芯片示意图；
图3是单个传感器的电极组及其展开示意图；
图4是多个传感器的电极组及其展开示意图；
图5是单检测室及单传感器的生物芯片组装及展开示意图；
图6是多检测室及多传感器的生物芯片组装及展开示意图。
具体实施方式
为了使本领域技术领域的人员更好地理解本申请中的技术方案，下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都应当属于本申请保护的范围。
实施实例1：具有单检测室和单传感器的微型生物芯片
参见图1、3和5，具有单检测室和单传感器的生物芯片6用于连续监测体液中的各种分析物，例如血糖、乳酸、钠离子、钙离子、镁离子、氯离子、碳酸氢根离子以及体液中各种蛋白质等等等。它由流通型微流体芯片3和薄膜生物传感器4组装而成。它可以用于连续检测体液中的单个待分析物。
流通型微流体芯片
参见图1，流通型微流体芯片3的微流体线路通常是由以下几个部分组成：流体入口301，微孔302，蛇形通道303，检测室310，微通道306，和流体出口307。流通型微流体芯片3的各个部分依次相互连接贯通，组成一个完整流体通路。上述各个部分都嵌入微流体芯片主体3。
上述各个部分根据不同需要可以具有不同的尺寸和形状，微孔302的不同大小的尺寸用于调节微流体的流动阻力和体外系统中的背压或阻力；蛇形通道303的不同的长度和曲率用于调节微流体的流动阻力和体外系统中的背压或阻力；检测室310不同的尺寸和几何形状、位置及布局，与放置嵌入检测室310的各种尺寸和几何形状的薄膜生物传感器相匹配。
薄膜生物传感器
参见图3，薄膜生物传感器通常由以下几个部分组成：圆形的工作电极401，环绕工作电极401的环带型对电极405，参比电极406，多个电极与仪器连接的接触垫408，多条连接多个电极与多个接触垫的连线407，用于插入仪器插口的凸出块409，连接体液的穿透孔410，电极的绝缘层420，及与多个电极匹配的绝缘层图案开孔421。所述组分都负载于薄膜生物传感器的主体4上。
检测室310与嵌入的薄膜生物传感器的工作电极401、对电极405、参比电极406匹配，并确保嵌入的工作电极401、对电极405、参比电极406匹配的表面总是与流经的体液接触，确保连续监测体液中的各种物质。微流体芯片3的微流体线路的各个部分的各种几何形状和表面，还必须允许体液在微流体芯片3中流通顺利并且死体积最小，无气泡。微流体线路的各种尺寸和几何形状，结合微流泵，使系统以不同的速率采集不同量的体液；调整到适当的速率，可以避免了采取大量的体液，因此不需要将采取的体液送回体内，避免了这种不利和非常危险的情况。
薄膜生物传感器的性能决定于传感器工作电极上的膜。固定多种不同的生物敏感膜和其它不同功能膜在工作电极上，制成多种不同的生物传感器。例如，在Rh电极上固定葡萄糖氧化酶，可制成检测血糖的生物传感器；在电极上固定各种离子选择性膜，可以制成检测体液中离子浓度的离子电极；在电极上固定各种抗体，可以制成检测体液中各种蛋白质浓度的电极。通过控制固定膜的厚度，制成薄膜生物传感器4，然后可与流通型微流体芯片3组装成生物芯片6，用于连续监测体液中的分析物。
组装生物芯片
参见图5，将刻有流体通路的流通型微流体芯片3和固定了所需膜的薄膜生物传感器4按设计对齐，并调整薄膜生物传感器4，使生物传感膜层朝下。在流通型微流体芯片3和薄膜生物传感器4之间，放入带匹配的图案开孔的薄层双面胶5，对齐；确保流体孔307、501、410对齐，同时开孔502正好位于检测室310上面。然后加压固定，得到组装的生物芯片6。
选择与流体入口301和出口307通道在尺寸和几何形状上匹配的合适微导管，用胶将选好的微导管分别固定在入口301和出口307上，然后与连续监测体液中物质的分析系统中的体液采样器和微流泵连接，并使连接通道的死体积最小。当生物芯片通过流体入口301与体液采样器，和通过流体出口307与微流泵连接后，启动微流泵，体液就会从体内经体液采样器通过流体入口301、微孔302、蛇形通道303、检测室310、微通道306、和流体出口307流过微流体芯片3，流经微流泵，进入废液收集器；在检测室310中体液与与薄膜生物传感器中的工作电极401、对电极405、参比电极406接触。
实施例2：具有多检测室和多传感器的生物芯片
参见图2、4和6，具有多检测室以及多传感器的生物芯片6用于连续监测体液中的各种分析物，例如血糖、乳酸、钠离子、钙离子、镁离子、氯离子、碳酸氢根离子以及体液中各种蛋白质等等等。它由流通型微流体芯片3和薄膜生物传感器4组装而成。它可以用于同时连续地检测体液中的多个待分析物。
流通型微流体芯片
参见图2，流通型微流体芯片3的微流体线路由以下几个部分组成：流体入口301，微孔302，蛇形通道303，检测室310和311，微通道304、305和306，以及流体出口307。各个部分依次连接贯通。组成一个完整流体通路。上述各个部分都嵌入微流体芯片主体3。
薄膜生物传感器
参见图4，薄膜生物传感器4通常是由以下几个部分组成：4个圆形的工作电极401、402、403、404，对电极405，参比电极406，多个电极与仪器连接的接触垫408，多条连接多个电极与多个接触垫的连线407，用于插入仪器插口的凸出块409，连接体液的穿透孔410，电极的绝缘层420，以及与多个电极匹配的绝缘层图案开孔421。上述各个部分都负载于主体4上。
实施例2的生物芯片与实施例1的生物芯片不同之处：有两个检测室310、311；与之匹配的薄膜生物工作电极组401-406包括4个工作电极401、402、403、和404，其中工作电极401、402对应于检测室310，工作电极403、404对应于检测室311。2个微通道304将体液分流入检测室310和311；2个微通道305将分流入检测室310和311的体液汇合在一起。
在这4个不同的工作电极上可制备4个不同的生物工作电极，例如血糖、乳酸、氧气、pH值生物传感器。工作电极401、402顺联地嵌入检测室310，工作电极403、404顺联地嵌入检测室311，同时工作电极401、402与工作电极403、404并联地置于生物芯片6。因此，可同时接续地监测4种不同的分析物。并将可能有相互干扰的传感器并联置于不同的检测室中，避免了干扰。
组装生物芯片
参见图6，将刻好的流通型微流体芯片3和固定了所需膜的薄膜生物传感器4按设计对齐，并调整薄膜生物传感器4，使生物传感膜层朝上。在流通型微流体芯片3和薄膜生物传感器4之间，放入带匹配的图案开孔的薄层双面胶5，对齐；确保流体孔307、501、410很好地对齐，同时开孔502正好位于检测室310上面，开孔503正好位于检测室311上面。然后加压固定，就得到组装的生物芯片6。
选择与流体入口301和出口307通道在尺寸和几何形状上匹配的适合的微导管，用胶将选好的微导管分别固定在入口301和出口307上，然后与连接连续监测体液中的分析物系统中的体液采样器和微流泵，并使连接通道的死体积最小。当生物芯片通过流体入口301与体液采样器，及流体出口307与微流泵连接后，启动微流泵，体液就会从体内经体液采样器通过流体入口301、微孔302、蛇形通道303、分流微通道304，将体液分别导入检测室310和311，在检测室中与薄膜生物工作电极401-406接触；然后汇集入微通道305、微通道306，和经过流体出口307，流经微流泵，进入废液收集器。
以上实施例示出了2个检测室及相应的4个工作电极的多检测室生物芯片结构；本领域技术人员将意识到到根据需要，本发明的生物芯片可以具有更多个检测室的生物芯片，用于检测体液中更多个物质。
应该理解到披露的本发明不仅仅限于描述的特定的方法、方案和物质，因为这些均可变化。还应理解这里所用的术语仅仅是为了描述特定的实施方式方案的目的，而不是意欲限制本发明的范围，本发明的范围仅受限于所附的权利要求。
本领域的技术人员还将认识到，或者能够确认使用不超过常规实验，在本文中所述的本发明具体的实施方案的许多等价物。这些等价物意欲包含在所附的权利要求中。
Claims (14)
1.用于体液中物质实时检测的微型生物芯片，它由流通型微流体芯片和薄膜生物传感器组装而成，其中：
流通型微流体芯片包括：流体入口，微孔，蛇形通道，检测室，微通道，和流体出口；各个部分依次相互连接贯通，组成一个完整流体通路；
薄膜生物传感器包括：工作电极，对电极，参比电极，用于将多个电极与微型芯片外仪器连接的接触垫，连接电极与接触垫的连线，用于插入仪器插口的凸出块，连接体液的穿透孔，具有与电极匹配的绝缘层图案开孔的电极绝缘层；
在检测室中以串联或并联/串联和并联形式，嵌入一种或多种薄膜生物传感器，使得嵌入的薄膜生物传感器的表面总是与流经的体液接触，连续监测体液中的物质。
2.根据权利要求1所述的微型生物芯片，其中在流通型微流体芯片和薄膜生物传感器之间，放入具有与薄膜生物传感器匹配的图案开孔的薄层双面胶进行组装；或通过盖印方法转移与薄膜生物传感器图案匹配的液体胶进行组装；或通过超声焊接或激光焊接的方法组装流通型微流体芯片和薄膜生物传感器。
3.根据权利要求1所述的微型生物芯片，其中微导管固定在流体入口和流体出口中，然后与连续监测体液中物质的分析系统中的体液采样器和微流泵连接。
4.根据权利要求1所述的微型生物芯片，其中流通型微流体芯片包括两个以上的检测室，在薄膜生物传感器中具有与检测室数量相匹配的工作电极。
5.根据权利要求1所述的微型生物芯片，其中流通型微流体芯片的面积小于5cm2，高度小于2mm。
6.根据权利要求1所述的微型生物芯片，其中体液中物质是血糖、乳酸、氧气、pH值、血细胞比容、和/或电解质。
7.根据权利要求5所述的微型生物芯片，其中通过激光蚀刻的方法在塑料上加工制备用于测量血糖的流通型微流体芯片。
8.根据权利要求1所述的微型生物芯片，其中工作电极是直径小于1.5mm的圆形单电极，或微电极阵列；制备工作电极的材料是Pt、Pd、Rh、或Ru。
9.根据权利要求1所述的微型生物芯片，其中参比电极是尺寸小于3mm2的环绕工作电极的环形带；制备参比电极的材料是Ag或/和Ag/AgCl。
10.根据权利要求1所述的微型生物芯片，其中对电极是尺寸小于3mm2的环绕工作电极的环形带；制备对电极的材料是Au、Pt、Pd、Rh、Ru、或C。
11.根据权利要求1所述的微型生物芯片，其中流通型微流体芯片的总体积小于15微升，在小于5分钟，以连续或间歇的缓慢速率，更新所有在微型生物芯片内的流体。
12.根据权利要求1所述的微型生物芯片，其中薄膜生物传感器的电极使用多层的生物传感器膜，连续监测体液中的物质。
13.根据权利要求1所述的微型生物芯片，以并联或串联方式，在同一个电极基板上集成排列的不同类型的工作电极，同时连续监测多种分析物。
14.根据权利要求1所述的微型生物芯片，以并联或串联方式，在同一个电极基板上集成排列多个同类型的工作电极，同时连续监测一种分析物。
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