CN103897013A - 3α,4α-环氧-16α-溴-5α-雄甾-17-酮及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种甾体结构化合物3α,4α-环氧-16α-溴-5α-雄甾-17-酮及其制备方法，属于有机化学领域。以雄烯二酮为原料经锌粉还原制得5α-雄甾-3-烯-17-酮和5β-雄甾-3-烯-17-酮，结晶纯化后获得单一异构体5α-雄甾-3-烯-17-酮；5α-雄甾-3-烯-17-酮与溴化铜反应，生成16α-溴-5α-雄甾-3-烯-17-酮；后者与甲酸-双氧水的混合溶液反应，生成目标产物3α,4α-环氧-16α-溴-5α-雄甾-17-酮。本发明合成步骤少，操作简单，经济实用性强。
Description
技术领域
本发明涉及一种甾类环氧溴化合物3α,4α-环氧-16α-溴-5α-雄甾-17-酮及其制备方法，属于有机化学和药物化学技术领域。
技术背景
神经肌肉阻断剂泛指抑制从躯体神经释放的乙酰胆碱对骨骼肌上烟碱样乙酰胆碱受体的作用，从而阻断神经和肌肉接头处的化学信号传导，以达到神经-肌肉阻断作用、发挥肌肉松弛效果的活性化合物。在我国，人们在药物层面上通常称其为肌肉松弛药。
甾类环氧溴化合物是合成甾体类肌松药关键的中间体。CN101058598公布了一种药物中间体2α,3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾-17-酮的合成方法，其为已上市的胺基甾类肌松药全合成提供了简洁、经济的制备方法。
胺基甾类化合物作为优良的非去极化型神经肌肉阻断剂，已经陆续有多个成功上市成为临床广泛使用的肌松药，它们按上市时间先后分别是泮库溴铵、维库溴铵、哌库溴铵、罗库溴铵和瑞库溴铵。目前上市的胺基甾类肌松药都2β,16β-二胺基甾体结构的药物，但是甾体A-环2β位的拟乙酰胆碱样结构在生理活性上非常特殊，除与D-环共同构成神经肌肉阻断作用的药效团外（N样），该结构还具有毒蕈碱样（M样）活性，从而产生M样受体亚型结构相关的抑制效应，主要表现为支气管痉挛、组胺释放及心血管系统的副作用（Lee,C.Conformation,action,and mechanism of action of neuromuscular blocking muscle relaxants.Pharmacology&Therapeutics,2003,98,143–69.）。而正是严重的支气管痉挛导致了新药瑞库溴铵在上市不久后的退市。该事件对本类药物的新药研发具有深刻的启发意义，A-环的拟乙酰胆碱样结构所产生的不良反应需要给予足够的关注和思考。因此，A-环特殊的生理活性使得研发新的A-环结构具有十分紧迫的现实意义。根据肌松药设计的经典理论“十原子原则”，在甾体A环新的位点引入胺基结构构建全新的拟ACh单元是药物发现的一个重要合成策略（柯贤炳等，药物化学进展（6），134-148，彭司勋主编，化学工业出版社，2009.08.）。CN101058598公布的甾类环氧溴化合物2α,3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾-17-酮，为制备2β,16β-二胺基甾体提供了基础。而本发明专利中公布的新型环氧溴化合物3α,4α-环氧-16α-溴-5α-雄甾-17-酮，则为设计新型神经肌肉阻断剂提供了关键的药物中间体，为开发新型胺基甾体类药物提供了关键的制备基础。
目标化合物3α,4α-环氧-16α-溴-5α-雄甾-17-酮未见文献报道。本合成路线以雄烯二酮为原料，经过克莱门森还原、16位上溴、环氧化反应获得目标化合物环氧溴化物。
发明内容
本发明提供一种甾类环氧溴化合物3α，4α-环氧-16α-溴-5α-雄甾-17-酮及其制备方法，该制备方法合成步骤少、操作简单，为开发新型甾体类药物提供了关键中间体，特别是为新型双胺基甾体类肌松药的开发提供了制备基础。
本发明提供的技术方案如下：
一种3α,4α-环氧-16α-溴-5α-雄甾-17-酮，具有式（I）所示的结构：
一种制备3α,4α-环氧-16α-溴-5α-雄甾-17-酮的方法，包括以下步骤：
（1）将雄烯二酮溶解于有机酸中，加入锌粉，雄烯二酮与有机酸的用量比为1g：20～80mL，雄烯二酮与锌粉的重量比为1：2～8；搅拌加热回流1～12h，反应完毕后制得5α-雄甾-3-烯-17-酮和5β-雄甾-3-烯-17-酮，结晶纯化后得到单一异构体5α-雄甾-3-烯-17-酮；
（2）将步骤（1）制得的5α-雄甾-3-烯-17-酮溶解在反应溶剂中，加入溴化铜，5α-雄甾-3-烯-17-酮与反应溶剂的用量比为1g：50～125mL，5α-雄甾-3-烯-17-酮与溴化铜的用量质量比为1：1.5～3.5；搅拌加热回流8～24h，反应后得到16α-溴-5α-雄甾-3-烯-17-酮；
（3）将步骤（2）制得的16α-溴-5α-雄甾-3-烯-17-酮溶解在二氯甲烷中，加入甲酸-双氧水混合液反应，16α-溴-5α-雄甾-3-烯-17-酮与甲酸-双氧水混合液的用量比为1g：1.0～3.0mL，甲酸与双氧水用量的体积比为：1:0.6～1.3；常温下反应2～8h，即得到3α,4α-环氧-16α-溴-5α-雄甾-17-酮。
步骤（1）所述的有机酸为甲酸、乙酸或丙酸。
步骤（2）所述的反应溶剂为甲醇或乙醇。
本发明提供的技术方案可以有效制备新型甾类环氧溴化合物3α,4α-环氧-16α-溴-5α-雄甾-17-酮。其反应条件温和、合成步骤少，操作简单，经济实用性强。
附图说明
图1为本发明的合成路线；其中，（a）为雄烯二酮，（b）为5α-雄甾-3-烯-17-酮，（c）为5β-雄甾-3-烯-17-酮，（d）为16α-溴-5α-雄甾-3-烯-17-酮，（e）为3α,4α-环氧-16α-溴-5α-雄甾-17-酮。
具体实施方式
以下结合具体的实施例对本发明的技术方案及目标化合物结构作进一步说明。
实施例1 5α-雄甾-3-烯-17-酮的制备
将1g雄烯二酮加入到80mL乙酸中，加入锌粉6g，搅拌加热回流2h。冷却至室温，停止反应，抽滤后滤液减压浓缩至干，加入二氯甲烷，滤出不溶物，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，水洗后用无水硫酸镁干燥，滤液减压浓缩后，得5α-雄甾-3-烯-17-酮和5β-雄甾-3-烯-17-酮0.91g，其中5α-雄甾-3-烯-17-酮与5β-雄甾-3-烯-17-酮的摩尔比为2.3:1，用环已烷结晶得到5α-雄甾-3-烯-17-酮0.51g，产率为54.94%。
表征数据：M.p.124～126℃。1HNMR(400MHz CDCl3)δ:0.80(s,3H，CH3-19),0.88(s,3H,CH3-18),5.30(m,1H,H-4),5.55(m,1H,H-3)。
实施例2 5α-雄甾-3-烯-17-酮的制备
将1g雄烯二酮加入到40mL甲酸中，加入锌粉2g，搅拌加热回流1h。冷却至室温，停止反应，抽滤后溶剂减压浓缩至干，加入二氯甲烷，滤出不溶物，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，水洗后无水硫酸镁干燥，滤液减压浓缩，得5α-雄甾-3-烯-17-酮和5β-雄甾-3-烯-17-酮0.93g，其中5α-雄甾-3-烯-17-酮与5β-雄甾-3-烯-17-酮的摩尔比例为1.8:1，用正已烷结晶得到5α-雄甾-3-烯-17-酮0.36g，产率为38.12%。
实施例3 5α-雄甾-3-烯-17-酮的制备
将1g雄烯二酮加入到20mL丙酸中，加入锌粉8g，搅拌加热回流12h。冷却至室温，停止反应，抽滤后溶剂减压浓缩至干，加入二氯甲烷，滤出不溶物，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，水洗后无水硫酸镁干燥，滤液减压浓缩，得5α-雄甾-3-烯-17-酮和5β-雄甾-3-烯-17-酮0.90g，其中5α-雄甾-3-烯-17-酮与5β-雄甾-3-烯-17-酮的摩尔比例为1.7:1，用正已烷结晶得到5α-雄甾-3-烯-17-酮0.33g，产率为34.94%。
实施例4 16α-溴-5α-雄甾-3-烯-17-酮的制备
将1.0g5α-雄甾-3-烯-17-酮溶解在125mL乙醇中，搅拌下加入3.5g的溴化铜，加热回流反应8小时。抽滤去除无机盐，滤液真空用水和二氯甲烷萃取，水洗有机相，分出有机相，加入无水硫酸镁干燥，抽滤，旋干滤液得16α-溴-5α-雄甾-3-烯-17-酮1.05g，产率为81.52%。
表征数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(s,3H,CH3-19),0.92(s,3H,CH3-18),4.53(d,J=5.64Hz,1H,H-16),5.29(m,1H,H-4),5.57(m,1H,H-3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:11.97(C-19),14.46(C-18),125.79(C-3),131.01(C-4),213.65(C-17).
实施例5 16α-溴-5α-雄甾-3-烯-17-酮的制备
将1.0g5α-雄甾-3-烯-17-酮溶解在50mL甲醇中，搅拌下加入1.5g的溴化铜，加热回流反应24小时。抽滤去除无机盐，滤液真空用水和二氯甲烷萃取，水洗有机相，分出有机相，加入无水硫酸镁干燥，抽滤，旋干滤液得16α-溴-5α-雄甾-3-烯-17-酮1.18g，产率为92.31%。
实施例6 16α-溴-5α-雄甾-3-烯-17-酮的制备
将1.0g5α-雄甾-3-烯-17-酮溶解在70mL乙醇中，搅拌下加入2.0g的溴化铜，加热回流反应12小时。抽滤去除无机盐，滤液真空用水和二氯甲烷萃取，水洗有机相，分出有机相，加入无水硫酸镁干燥，抽滤，旋干滤液得16α-溴-5α-雄甾-3-烯-17-酮0.95g，收率为74.21%。
实施例7 3α,4α-环氧-16α-溴-5α-雄甾-17-酮的制备
将1.0g16α-溴-5α-雄甾-3-烯-17-酮加入10mL二氯甲烷中，加入1.0mL甲酸-双氧水（1:0.6）混合溶液，搅拌下室温反应8小时。反应结束后，边搅拌边加入饱和碳酸氢钠溶液，至溶液pH为7，分出二氯甲烷相，用水洗，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩得3α,4α-环氧-16α-溴-5α-雄甾-17-酮0.99g，产率为94.6%。
表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.79(s,3H,CH3-19),0.90(s,3H,CH3-18),2.70(d,J=3.16Hz,1H,H-4),3.17(t,J=2.72Hz,1H,H-3),4.53(d,J=5.60Hz,1H,16-H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:13.53(C-19),14.42(C-18),52.15(C-4),55.66(C-3),213.70(C-17).
实施例8 3α,4α-环氧-16α-溴-5α-雄甾-17-酮的制备
将1.0g16α-溴-5α-雄甾-3-烯-17-酮加入10mL二氯甲烷中，加入3.0mL甲酸-双氧水（1:1.3）混合溶液，搅拌下室温反应2小时。反应结束后，边搅拌边加入饱和碳酸氢钠溶液，至溶液pH为7，分出二氯甲烷相，用水洗，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩得3α,4α-环氧-16α-溴-5α-雄甾-17-酮0.81g，产率为77.51%。
实施例9 3α,4α-环氧-16α-溴-5α-雄甾-17-酮的制备
将1.0g16α-溴-5α-雄甾-3-烯-17-酮加入10mL二氯甲烷中，加入1.4mL甲酸-双氧水（1:0.8）混合溶液，搅拌下室温反应6小时。反应结束后，边搅拌边加入饱和碳酸氢钠溶液，至溶液pH为7，分出二氯甲烷相，用水洗，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩得3α,4α-环氧-16α-溴-5α-雄甾-17-酮0.90g，产率为86.12%。
Claims (4)
1.一种3α,4α-环氧-16α-溴-5α-雄甾-17-酮，其特征在于：具有式（I）所示的结构：
2.一种制备权利要求1所述的3α,4α-环氧-16α-溴-5α-雄甾-17-酮的方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）将雄烯二酮溶解于有机酸中，加入锌粉，雄烯二酮与有机酸的用量比为1g：20～80mL，雄烯二酮与锌粉的重量比为1：2～8；搅拌加热回流1～12h，反应完毕后制得5α-雄甾-3-烯-17-酮和5β-雄甾-3-烯-17-酮，结晶纯化后得到单一异构体5α-雄甾-3-烯-17-酮；
（2）将步骤（1）制得的5α-雄甾-3-烯-17-酮溶解在反应溶剂中，加入溴化铜，5α-雄甾-3-烯-17-酮与反应溶剂的用量比为1g：50～125mL，5α-雄甾-3-烯-17-酮与溴化铜的用量质量比为1：1.5～3.5；搅拌加热回流8～24h，反应后得到16α-溴-5α-雄甾-3-烯-17-酮；
（3）将步骤（2）制得的16α-溴-5α-雄甾-3-烯-17-酮溶解在二氯甲烷中，加入甲酸-双氧水混合液反应，16α-溴-5α-雄甾-3-烯-17-酮与甲酸-双氧水混合液的用量比为1g：1.0～3.0mL，甲酸与双氧水用量的体积比为：1:0.6～1.3；常温下反应2～8h，即得到3α,4α-环氧-16α-溴-5α-雄甾-17-酮。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤（1）所述的有机酸为甲酸、乙酸或丙酸。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于：步骤（2）所述的反应溶剂为甲醇或乙醇。
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