CN103897003B - 非达霉素晶型ii及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了非达霉素晶型II及其制备方法。该晶型的X射线粉末衍射光谱中在7.04°、15.87°、19.14°、20.46°和22.95±0.2°2θ具有X-射线粉末衍射峰。本发明得到的晶型稳定，晶型的制备方法简单，可操作性强，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物晶型及其结晶方法，更确切的说涉及非达霉素晶型II及其制备方法。
背景技术
非达霉素（Fidaxomicin）是通过桔橙指孢囊菌发酵产生的一种18元环结构的新型大环内酯类抗生素，其结构式如式（Ⅰ）所示，属于窄谱型抗菌药物，主要抗革兰阳性需氧及厌氧菌、艰难梭菌，亦对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、产气夹膜梭菌和肠球菌有良好的抗菌作用。非达霉素临床上主要用于治疗艰难梭菌感染引起的疾病，其具有产生抗性的倾向低，抗生素后效应持久、交叉耐药性低和不良反应少等优点。
非达霉素是一类多晶型化合物，常见为白色针状、雪花状结晶或无定形粉末等。同一药物由于晶型类型和纯度的差异，使得药物的物理性质及稳定性存在显著差异，从而对药物的安全、有效性产生影响。目前虽然非达霉素治疗艰难梭菌感染的效果优于万古霉素和甲硝唑，但是仍然存在一些不良反应如恶心、呕吐、头痛、腹痛和腹泻等，因此，开发安全而有效的非达霉素新晶型就显得非常必要。
目前，国内外专利、文献对非达霉素晶型制备方法的介绍比较少。专利CN200880009132.3公开了一种非达霉素晶型的制备方法：将非达霉素溶于甲醇、乙腈、乙酸乙酯、氯仿、丙酮或含乙酸的混合溶剂中，静置，过滤后可得到结晶沉淀。该方法所用溶剂多为国际协调大会（ICH）规定的第二类溶剂，会对环境或药物产生很大的不利影响，且所用溶剂量较大，从而造成溶剂的浪费，增加了生产成本，限制了其工业化应用。
美国专利US2008/0194497A1所获得晶型的XRD图谱中2θ特征峰位于7.7°、15.0°、18.8°±0.2处。经研究发现，该晶型稳定性差，在40℃放置30天后检测液相色谱检测有降解峰出现，缩短了产品的货架期。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种稳定性好的非达霉素晶型II。
本发明的目的之二在于提供前述非达霉素晶型II的制备方法。
本发明的目的之三在于提供一种含有前述非达霉素晶型II药用
组合物。
本发明的目的之一是这样实现的：
非达霉素晶型II，所述晶型的X-射线粉末衍射图中在7.04°、15.87°、19.14°、20.46°和22.95±0.2°2θ具有X-射线粉末衍射峰。
所述的非达霉素晶型II，X-射线粉末衍射图基本与图1一致。
本发明的目的之二是这样实现的：
制备所述非达霉素晶型II的制备方法，包括以下步骤：将非达霉素加入溶剂中，得到过饱和溶液，置于10-40℃下结晶5-10天得到，所述溶剂为：
甲基环己烷与乙酸乙酯以体积比为0.1∶1至1∶0.1混合构成的混合溶剂；或
庚烷与乙酸乙酯以体积比为0.1∶1至1∶0.1混合构成的混合溶剂。
所述非达霉素晶型II的制备方法，包括以下步骤：
1）过饱和溶液制备：将非达霉素加入溶剂中，室温下超声1-5min，得到过饱和溶液；
2）晶浆转晶：过饱和溶液放置结晶；
3）抽滤：将所得晶浆抽滤，得到滤饼；
4）烘干：将上述滤饼真空干燥得到非达霉素晶型II。
所述非达霉素晶型II的制备方法，其中步骤2）中所述晶浆放置的时间为5-10天，放置的温度为10-40℃。
所述非达霉素晶型II的制备方法中，步骤4）中所述真空干燥是指在20-40℃条件下，真空干燥2-6小时。
本发明的目的之三是这样实现的：
药用组合物，含有所述的非达霉素晶型II和药学上可接受的敷形剂。
本发明的有益效果：
1）本发明所述方法得到的新晶型国内外未见报导。
2）本发明所述方法制备的晶型II稳定性好，40℃放置30天无降解峰出现。
3）本发明所述方法结晶时使用毒性较低的溶剂，避免了使用高毒性溶剂造成对环境的污染和人体的伤害，且该方法溶剂用量少，成本较低，整个制备过程比较简洁，耗时较短，可控制性强，适合工业化生产。
附图说明
图1是非达霉素晶型II的XRD图谱。
图2是非达霉素晶型II的TGA和DSC图谱。
图3是非达霉素晶型II的1H-NMR谱图。
具体实施方式
下述实施例仅用于阐述实现本发明的方法，不应理解为对本发明的限制。
本发明所使用的非达霉素来自华北制药集团新药研究开发有限责任公司，含量为99.5%。
本发明使用的高效液相色谱仪（HPLC）为996型检测器，515泵（Waters公司）。
本发明所使用的粉末衍射仪型号为BrukerD8Advancediffractometer，铜靶Kradiation（40kV，40mA）、θ-2θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。仪器在使用前用金刚砂检测过。
采集软件是DiffracPlusXRDCommander，分析软件是MDIJade6.0。
检测条件为：角度范围：3-40°2θ，步长：0.02°2θ，速度：0.15s.step-1。
差热分析数据采自于TAInstrumentsQ200DSC，仪器控制软件是ThermalAdvantage，分析软件是UniversalAnalysis。
热重分析数据采自于TAInstrumentsQ500TGA，仪器控制软件是ThermalAdvantage，分析软件是UniversalAnalysis。
本发明实施例1所制非达霉素晶型II的XRD峰值：
表1
| 2-Theta | d | I% | 2-Theta | d | I% | 2-Theta | d | I% |
| 5.386 | 16.3948 | 3.1 | 16.858 | 5.255 | 4.3 | 26.089 | 3.4127 | 4.3 |
| 7.046 | 12.535 | 100 | 19.145 | 4.6321 | 67.6 | 27.696 | 3.2183 | 1.8 |
| 10.103 | 8.7479 | 6.7 | 20.468 | 4.3355 | 37.8 | 29.151 | 3.0609 | 7.1 |
| 10.423 | 8.4806 | 14.8 | 22.2 | 4.001 | 5.6 | 29.66 | 3.0095 | 7.9 |
| 11.051 | 8.0000 | 0.9 | 22.954 | 3.8712 | 25.4 | 30.872 | 2.8941 | 1.9 |
| 12.75 | 6.9372 | 5.5 | 23.549 | 3.7748 | 0.9 | 33.059 | 2.7074 | 7.6 |
| 13.874 | 6.3778 | 3.5 | 25.44 | 3.4984 | 11.4 | 34.875 | 2.5705 | 3.5 |
| 15.87 | 5.5799 | 76.7 |
实施例1
取1.5克非达霉素，加入70毫升由乙酸乙酯∶甲基环己烷按体积比为1∶1配制成的混合溶剂，室温超声1分钟，得到过饱和溶液。于室温下结晶7天。减压抽滤，滤饼置于40℃烘箱真空干燥2小时，得非达霉素晶型II。
测所制非达霉素晶型II的XRD数值如表1所示，图谱如图1所示，该图显示：X-射线粉末衍射图中在7.04°、15.87°、19.14°、20.46°和22.95±0.2°2θ具有X-射线粉衍射峰。
测非达霉素晶型II的TGA和DSC图谱如图2所示。
测非达霉素晶型II的1H-NMR谱图如图3所示。
实施例2
取1.5克非达霉素，加入70毫升由庚烷∶乙酸乙酯按体积比为1∶1配制成的混合溶剂，室温超声3分钟，得到过饱和溶液。置于40℃下结晶10天。减压抽滤，滤饼置于20℃烘箱真空干燥6小时，得非达霉素晶型II。
实施例3
取1.5克非达霉素，加入150毫升由乙酸乙酯∶甲基环己烷按0.1∶1配制成的混合溶剂，室温超声5分钟，得到过饱和溶液。置于10℃结晶5天。减压抽滤，滤饼置于30℃烘箱真空干燥4小时，得非达霉素晶型II。
实施例4
取1.5克非达霉素，加入50毫升由乙酸乙酯∶甲基环己烷按℃体积比为1∶0.1配制成的混合溶剂，室温超声1分钟，得到过饱和溶液。置于20℃结晶7天。减压抽滤，滤饼置于40℃烘箱真空干燥2小时，得非达霉素晶型II。
实施例5
取1.5克非达霉素，加入50毫升由庚烷∶乙酸乙酯按体积比为0.1∶1配制成的混合溶剂，室温超声1分钟，得到过饱和溶液。置于35℃结晶10天。减压抽滤，滤饼置于20℃烘箱真空干燥6小时，得非达霉素晶型II。
实施例6
取1.5克非达霉素，加入150毫升由庚烷∶乙酸乙酯按体积比为1∶0.1配制的混合溶剂，室温超声5分钟，得到过饱和溶液。置于15℃结晶5天。减压抽滤，滤饼置于30℃烘箱真空干燥4小时，得非达霉素晶型II。
本发明制备的非达霉素晶型II在7.04°、15.87°、19.14°、20.46°和22.95±0.2°2θ具有X-射线粉末衍射特征峰。上述特征峰在国内外现有技术所得晶型中未见报导。
实施例7
将本发明实施例1制备的非达霉素晶型II与按现有技术制得的产物进行稳定性比较，现有技术产品制备方法参照美国专利US20080194497，得到如下数据：
| 晶型II | 0天 | 40度，30天 | 对比专利晶型 | 0天 | 40度，30天 |
| 保留时间（min） | 面积（%） | 面积（%） | 保留时间（min） | 面积（%） | 面积（%） |
| 31.59 | 0.35 | 0.36 | 31.57 | 0.39 | 0.39 |
| 32.62 | 0.09 | 0.09 | 32.57 | 0.09 | 0.07 |
| 35.98 | 99.56 | 99.55 | 35.84 | 99.52 | 98.93 |
| 39.68 | 0 | 0 | 39.68 | 0 | 0.60 |
由上述数据可以看出，本发明制备的非达霉素晶型II具有良好的稳定性，40℃放置30天无降解峰出现。
本发明的非达霉素晶型II可按常规方法制成具有治疗用途且可用于治疗患者的各种药物组合物或剂型。
Claims (6)
1.非达霉素晶型II，其特征在于，所述晶型的X-射线粉末衍射图中在7.04°、15.87°、19.14°、20.46°和22.95±0.2°2θ具有X-射线粉末衍射峰；所述X-射线粉末衍射图基本与图1一致。
2.制备权利要求1中所述非达霉素晶型II的制备方法，其特征在于，将非达霉素加入溶剂中，得到过饱和溶液，置于10-40℃下结晶5-10天得到，所述溶剂为：
甲基环己烷与乙酸乙酯以体积比为0.1∶1至1∶0.1混合构成的混合溶剂；或
庚烷与乙酸乙酯以体积比为0.1∶1至1∶0.1混合构成的混合溶剂。
3.根据权利要求2所述非达霉素晶型II的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)过饱和溶液制备：将非达霉素加入溶剂中，室温下超声1-5min，得到过饱和溶液；
2)晶浆转晶：过饱和溶液放置结晶；
3)抽滤：将所得晶浆抽滤，得到滤饼；
4)烘干：将上述滤饼真空干燥得到非达霉素晶型II。
4.根据权利要求3所述非达霉素晶型II的制备方法，其中步骤2)中所述晶浆放置的时间为5-10天，放置的温度为10-40℃。
5.根据权利要求3所述非达霉素晶型II的制备方法，其特征在于，步骤4)中所述真空干燥是指在20-40℃条件下，真空干燥2-6小时。
6.一种药用组合物，所述药用组合物包含权利要求1所述的非达霉素晶型II和药学上可接受的敷形剂。
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