[go: up one dir, main page]

CN103880830A - 一种阿齐沙坦的新合成方法 - Google Patents

一种阿齐沙坦的新合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103880830A
CN103880830A CN201410108557.7A CN201410108557A CN103880830A CN 103880830 A CN103880830 A CN 103880830A CN 201410108557 A CN201410108557 A CN 201410108557A CN 103880830 A CN103880830 A CN 103880830A
Authority
CN
China
Prior art keywords
structural formula
compound
dmso
azilsartan
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410108557.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103880830B (zh
Inventor
周立勇
蒋慧纲
徐烘材
黄国军
康禄
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
JIANGXI SYNERGY PHARMACEUTICALS CO Ltd
Original Assignee
JIANGXI SYNERGY PHARMACEUTICALS CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by JIANGXI SYNERGY PHARMACEUTICALS CO Ltd filed Critical JIANGXI SYNERGY PHARMACEUTICALS CO Ltd
Priority to CN201410108557.7A priority Critical patent/CN103880830B/zh
Publication of CN103880830A publication Critical patent/CN103880830A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103880830B publication Critical patent/CN103880830B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种阿齐沙坦的新合成方法，避免了现有技术中阿齐沙坦合成方法必然产生的杂质，省却了由这些杂质带来的繁琐的精制过程，从而有效降低生产成本，保证阿齐沙坦的高纯度。本发明所述合成方法工艺路线简单，适合工业化生产。

Description

一种阿齐沙坦的新合成方法
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种阿齐沙坦的新合成方法。
技术背景
阿齐沙坦（Azilsartan），结构式如1所示，是一种血管紧张素II受体拮抗剂，通过阻断血管紧张素Ⅱ受体而达到显着的降压作用。由日本武田制药公司开发，2011年获得美国FDA批准上市。
美国专利US5583141中，报道了阿齐沙坦的制备方法，该方法将结构式4的2-乙氧基-1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯与羟胺反应制得结构式3的2-乙氧基-1-[(2’-（羟基脒基）联苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯，然后再与氯甲酸乙酯进行闭环反应，得到结构式2的化合物，最后水解得到结构式1的阿齐沙坦；其反应式如下：
Figure BDA0000480062930000011
上述方法的明显不足之处为：
由于结构式4的苯并咪唑环上的乙氧基不稳定，反应过程中易发生去乙基化，产生一系列杂质，如下所示：
Figure BDA0000480062930000012
Figure BDA0000480062930000021
除去这些杂质需要复杂的精制过程，步骤繁琐，造成总收率低，仅有23%；而且由于精制步骤多，导致成本高昂。因此，上述方法不适应于工业化生产。
发明内容
针对现有技术中的不足，本发明提供一种阿齐沙坦的新合成方法，以及该合成方法中涉及的关键中间体的制备方法。本发明所述阿齐沙坦的新合成方法，杂质少，反应收率高，阿齐沙坦的纯度高，经HPLC检测，纯度≥99.5%。
为了解决上述技术问题，本发明采用了如下的技术方案：
一种结构式1的阿齐沙坦的合成方法，
Figure BDA0000480062930000022
包括以下步骤：
I.结构式5的化合物，
Figure BDA0000480062930000023
其中，X=Cl或Br,
与结构式6的化合物在碱的存在下反应，
Figure BDA0000480062930000024
其中，R=C1-C4烷基，
得到结构式7的化合物；
Figure BDA0000480062930000031
II.结构式7的化合物水解得到所述结构式1的阿齐沙坦。
上述反应的过程如下所示：
Figure BDA0000480062930000032
优选的，所述步骤I中，结构式5的化合物与结构式6的化合物的摩尔比为1:0.5～1:2，更优选为1:0.8～1:1.2。
优选的，所述步骤I中，反应温度为0℃～100℃，优选为20℃～60℃。
优选的，所述步骤I中，反应溶剂选自甲苯，二甲苯，四氢呋喃，丙酮，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯和环己烷中的一种或多种；更优选的反应溶剂选自甲苯，四氢呋喃和乙酸乙酯中的一种或多种。
优选的，所述步骤I中，所述碱的当量为结构式5的化合物的1～3倍。所述碱选自无机碱或有机碱。
其中，所述无机碱选自碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种；所述有机碱选自二乙胺，三乙胺，二异丙基乙胺和吡啶中的一种或多种。
更优选的，所述碱为碳酸钾或三乙胺。
上述步骤II的反应条件，可以参考美国专利US5354766中记载的反应条件。
本发明所述结构式5的化合物，作为阿齐沙坦的中间体，优选通过如下方法制备：
以结构式8的化合物为起始物，
Figure BDA0000480062930000033
首先结构式8的化合物与羟胺反应，得到结构式9的化合物，
Figure BDA0000480062930000041
然后结构式9的化合物与氯甲酸酯在100℃～180℃下反应，得到结构式10的化合物，
Figure BDA0000480062930000042
然后在引发剂的存在下，与卤代试剂反应，得到所述结构式5的化合物。
上述结构式5的制备方法的反应过程，如下所示：
Figure BDA0000480062930000043
优选的，所述化合物8制备化合物9中使用的羟胺，为盐酸羟胺与碱中和，新鲜配制所得。
优选的，所述氯甲酸酯选自C1-C8的醇的氯甲酸酯；更优选自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸正己酯和2-乙基己基氯甲酸酯中的一种；进一步优选自氯甲酸异丁酯或2-乙基己基氯甲酸酯。
优选的，结构式9的化合物与所述氯甲酸酯在140℃～160℃下反应。
由于结构式9的化合物与氯甲酸酯在较高温度下反应，因此，反应所用溶剂选自沸点高于反应温度的溶剂，如DMSO,N,N-二甲基甲酰胺,N-甲基吡咯烷酮,1.3-二甲基2-咪唑烷酮,乙二醇或二甲苯。
优选的，所述引发剂为偶氮二异丁腈或者偶氮二异庚腈。
优选的，所述卤代试剂选自N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代琥珀亚胺和二溴海因中的一种或多种。
本发明所述结构式6的化合物可通过公开的商品销售渠道直接购买。
本发明所述的阿齐沙坦的新合成方法，工艺简单，避免了美国专利US5583141公开的阿齐沙坦合成方法中必然产生的杂质，以及由这些杂质带来的繁琐的精制过程，从而有效降低生产成本，保证阿齐沙坦的高纯度，经HPLC检测，纯度≥99.5%。因此，本发明所述的阿齐沙坦的新合成方法，适于工业化生产。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1显示的实施例1合成的化合物9的核磁共振氢谱图，其中溶剂为DMSO-d6。
图2显示的是实施例1合成的化合物9的核磁共振氢谱图，其中溶剂为DMSO-D2O。
图3显示的实施例1合成的化合物10的核磁共振氢谱图，其中溶剂为DMSO-d6。
图4显示的是实施例1合成的化合物10的核磁共振氢谱图，其中溶剂为DMSO-D2O。
图5显示的实施例1合成的化合物5的核磁共振氢谱图，其中溶剂为DMSO-d6。
图6显示的是实施例1合成的化合物5的核磁共振氢谱图，其中溶剂为DMSO-D2O。
图7显示的实施例4合成的阿齐沙坦的核磁共振氢谱图，其中溶剂为DMSO-d6。
图8显示的是实施例4合成的阿齐沙坦的核磁共振氢谱图，其中溶剂为DMSO-D2O。
图9显示的是实施例4合成的阿奇沙坦的HPLC图谱，其中1号峰是阿奇沙坦的吸收峰。
图10显示的是实施例5合成的阿奇沙坦的HPLC图谱，其中1号峰是阿奇沙坦的吸收峰。
图11显示的是实施例6合成的阿奇沙坦的HPLC图谱，其中1号峰是阿奇沙坦的吸收峰。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作详细说明。本领域技术人员应当理解，下述实施例仅用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明的保护范围。
下述实施例所用的原料、试剂，如无特殊说明，均为市售商品。
实施例1结构式5的化合物的制备
步骤1
在500ml单口瓶中投入DMSO200ml，2-氰基-4’-甲基联苯（结构式8的化合物）20g（0.103mol），盐酸羟胺35.9g（0.517mol），三乙胺52.3g（0.517mol），控制温度80-85℃反应24小时，反应液冷却至30℃，加入200ml水，搅拌30分钟，过滤，烘干得结构式9的化合物21g，收率89.6%。
分别以DMSO-d6和DMSO-D2O为溶剂，测定结构式9的核磁共振氢谱，谱图分别见图1和图2。
1H-NMR（DMSO-d6,400MHz）δ:12.73(1H,s,-CN-OH)，8.86(2H,s,-RNH2)，7.25-7.72（8H,m,ArH），2.35(3H,s,-Ar-CH3)。
1H-NMR（DMSO-D2O,400MHz）δ:7.23-7.72（8H,m,ArH），2.33(3H,s,-Ar-CH3)。
步骤2
在500ml反应瓶中投入四氢呋喃200ml，步骤1所得结构式9的化合物20g（0.088mol），滴加氯甲酸异丁酯/四氢呋喃12.07g（0.088mol）/100ml。滴毕，加入100ml水，萃取分层，取有机层，加入2×100ml饱和食盐水洗两次。有机层减压蒸干溶剂，加入200mlDMSO升温至100℃反应4小时，反应液冷却至5℃，过滤，烘干得结构式10的化合物19.5g，收率87.5%。
分别以DMSO-d6和DMSO-D2O为溶剂，测定结构式10的核磁共振氢谱，谱图分别见图3和图4。
1H-NMR（DMSO-d6,400MHz）δ:12.30(1H,s,-R-NH-CO-)，7.21-7.71(8H,m,-ArH)，2.35(3H,s,-Ar-CH3)。
1H-NMR（DMSO-D2O,400MHz）δ:6.93-7.44(8H,m,-ArH)，2.07(3H,s,-Ar-CH3)。
步骤3
在200ml反应瓶中投入四氯化碳，步骤2所得结构式10的化合物15g（0.059mol），偶氮二异丁氰0.5g，N-溴代丁二酰亚胺10.6g（0.059mol），加热回流反应1小时，冷却反应液至室温，反应液水洗三次（3×100ml），分层，取有机层，减压蒸干溶剂，得目标化合物16.7g，收率84.8%，HPLC检测纯度98%。
分别以DMSO-d6和DMSO-D2O为溶剂，测定结构式5的核磁共振氢谱，谱图分别见图5和图6。
1H-NMR（DMSO-d6,400MHz）δ:12.38(1H,s,-R-NH-CO-)，7.31-7.72（8H,m,ArH），4.74(2H,s,-Ar-CH2Br)。
1H-NMR（DMSO-D2O,400MHz）δ:7.24-7.74（8H,m,ArH），4.51(2H,s,-Ar-CH2Br)。
实施例2结构式5的化合物的制备
步骤1
在500ml单口瓶中投入二甲苯200ml，2-氰基-4’-甲基联苯20g（0.103mol），盐酸羟胺35.9g（0.517mol），吡啶40.8g（0.517mol），控制温度80-85℃反应24小时，反应液冷却至30℃，加入200ml水，搅拌30分钟，过滤，烘干，得结构式9的化合物20.8g，收率89%。
分别以DMSO-d6和DMSO-D2O为溶剂，测定结构式9的核磁共振氢谱，图谱省略。
1H-NMR（DMSO-d6,400MHz）δ:12.77(1H,s,-CN-OH)，8.91(2H,s,-RNH2)，7.29-7.75（8H,m,ArH），2.37(3H,s,-Ar-CH3)。
1H-NMR（DMSO-D2O,400MHz）δ:7.26-7.78（8H,m,ArH），2.38(3H,s,-Ar-CH3)。
步骤2
在500ml反应瓶中投入四氢呋喃200ml，步骤1所得结构式9的化合物20g（0.088mol），控制温度25-30℃，滴加氯甲酸乙酯/四氢呋喃9.6g（0.088mol）/100ml。滴毕，加入100ml水分层，取有机层，饱和食盐水100ml×2洗两次。有机层减压蒸干，加入200ml二甲苯加热升温至140℃反应4小时，反应液冷却至5℃，过滤，干燥，得结构式10的化合物19.7g，收率88.5%。
分别以DMSO-d6和DMSO-D2O为溶剂，测定结构式10的核磁共振氢谱，省略谱图。
1H-NMR（DMSO-d6,400MHz）δ:12.33(1H,s,-R-NH-CO-)，7.24-7.76(8H,m,-ArH)，2.39(3H,s,-Ar-CH3)。
1H-NMR（DMSO-D2O,400MHz）δ:6.97-7.49(8H,m,-ArH)，2.13(3H,s,-Ar-CH3)。
步骤3
在200ml反应瓶中投入四氯化碳，步骤2所得结构式10的化合物15g(0.059mol)，偶氮二异庚腈0.5g，N-氯代丁二酰亚胺7.9g（0.059mol），加热回流反应1小时，冷却反应液至室温，反应液水洗三次（100ml×3），分液，取有机层，减压蒸干，即得所述目标化合物14.7g，收率86.2%，HPLC检测纯度98.5%。
分别以DMSO-d6和DMSO-D2O为溶剂，测定结构式5的核磁共振氢谱，谱图省略。
1H-NMR（DMSO-d6,400MHz）δ:12.54(1H,s,-R-NH-CO-)，7.35-7.78（8H,m,ArH），4.78(2H,s,-Ar-CH2Br)。
1H-NMR（DMSO-D2O,400MHz）δ:7.28-7.78（8H,m,ArH），4.56(2H,s,-Ar-CH2Br)。
实施例3结构式5的化合物的制备
步骤1
在500ml单口瓶中投入DMF200ml，2-氰基-4’-甲基联苯20g（0.103mol），盐酸羟胺35.9g（0.517mol），吡啶40.8g（0.517mol），控制温度80-85℃反应24小时，反应液冷却至30℃，加入200ml水，搅拌30分钟，过滤，烘干，得结构式9的化合物20.5g，收率87.5%。
分别以DMSO-d6和DMSO-D2O为溶剂，测定结构式9的核磁共振氢谱，谱图省略。
1H-NMR（DMSO-d6,400MHz）δ:12.78(1H,s,-CN-OH)，8.86(2H,s,-RNH2)，7.27-7.73（8H,m,ArH），2.37(3H,s,-Ar-CH3)。
1H-NMR（DMSO-D2O,400MHz）δ:7.25-7.73（8H,m,ArH），2.35(3H,s,-Ar-CH3)。
步骤2
在500ml反应瓶中投入四氢呋喃200ml，步骤1所得结构式9的化合物20g（0.088mol），控制温度25-30℃，滴加氯甲酸乙酯/四氢呋喃9.6g（0.088mol）/100ml。滴毕，加入100ml水分层，取有机层，饱和食盐水100ml×2洗两次。有机层减压蒸干，加入200ml N,N-二甲基甲酰胺加热升温至160℃反应4小时，反应液冷却至5℃，过滤，干燥，得结构式10的化合物19g，收率85.2%。
分别以DMSO-d6和DMSO-D2O为溶剂，测定结构式10的核磁共振氢谱，谱图省略。
1H-NMR（DMSO-d6,400MHz）δ:12.37(1H,s,-R-NH-CO-)，7.23-7.73(8H,m,-ArH)，2.36(3H,s,-Ar-CH3)。
1H-NMR（DMSO-D2O,400MHz）δ:6.95-7.46(8H,m,-ArH)，2.09(3H,s,-Ar-CH3)。
步骤3
在200ml反应瓶中投入四氯化碳，步骤2所得结构式10的化合物15g(0.059mol)，偶氮二异庚腈0.5g，二溴海因20g（0.07mol），加热回流反应1小时，冷却反应液至室温，反应液水洗三次（100ml×3），分液，取有机层，减压蒸干，即得所述目标化合物16.7g，收率85%，HPLC检测纯度98.5%。
分别以DMSO-d6和DMSO-D2O为溶剂，测定结构式5的核磁共振氢谱，谱图省略。
1H-NMR（DMSO-d6,400MHz）δ:12.44(1H,s,-R-NH-CO-)，7.32-7.73（8H,m,ArH），4.76(2H,s,-Ar-CH2Br)。
1H-NMR（DMSO-D2O,400MHz）δ:7.26-7.76（8H,m,ArH），4.52(2H,s,-Ar-CH2Br)。
实施例4阿齐沙坦的制备
步骤1
在500ml反应瓶中投入四氢呋喃200ml，结构式5的化合物15g（0.045mol），三乙胺9.1g（0.09mol），结构式6的化合物9.9g（0.045mol），升温至40℃，反应2小时，反应结束后冷却至室温，饱和食盐水洗3次（100ml×3），减压蒸干溶剂，加入100ml甲苯重结晶，过滤，鼓风烘干得结构式7的化合物18.1g，收率85.5%。
步骤2
在250ml反应瓶中投入步骤1所得的结构式7的化合物16.5g（0.035mol），甲醇120ml，2N的氢氧化锂水溶液10ml，加热回流反应3小时。反应结束后，用2N盐酸调节PH至3，蒸干溶剂，加入500ml氯仿，水200ml，萃取分层，有机层蒸干溶剂，加入乙酸乙酯100ml重结晶，即得所述目标化合物13g，收率81.2%，HPLC检测纯度99.6%。HPLC图谱见图9。
分别以DMSO-d6和DMSO-D2O为溶剂，测定阿齐沙坦的核磁共振氢谱，谱图分别见图7和图8。
1H-NMR（DMSO-d6,400MHz）δ:12.50(1H,s,-R-NH-CO-)，7.05-7.69(11H,m,ArH)，5.69(2H,s,-N-CH2-Ar-)，4.61（2H,m,-O-CH 2 -CH3），1.38(3H,t,-O-CH2-CH 3 )。
1H-NMR（DMSO-D2O,400MHz）δ:6.99-7.63(11H,m,ArH)，5.57(2H,s,-N-CH2-Ar-)，4.50（2H,m,-O-CH 2 -CH3），1.31(3H,t,-O-CH2-CH 3 )。
实施例5阿齐沙坦的制备
步骤1
在500ml反应瓶中投入甲苯200ml，结构式5的化合物15g（0.045mol），碳酸钾18.6g（0.135mol），结构式6的化合物9.9g（0.045mol），升温至30℃，搅拌反应4小时，反应结束后冷却至室温，饱和食盐水洗3次（100ml×3），减压蒸干溶剂，加入100ml甲苯，搅拌冷却结晶，过滤，鼓风烘干得结构式7的化合物18.5g，收率87.4%。
步骤2
在250ml反应瓶中投入步骤1所得结构式7的化合物16.5g（0.035mol），甲醇120ml，2N的氢氧化钠水溶液10ml，加热回流反应3小时。反应结束后，2N盐酸调节PH至3，蒸干溶剂，加入氯仿500ml，水200ml，分层，有机层蒸干溶剂，加入乙酸乙酯100ml重结晶，即得所述目标化合物13.5g，收率84.3%，HPLC检测纯度99.6%。HPLC图谱见图10。
分别以DMSO-d6和DMSO-D2O为溶剂，测定阿齐沙坦的核磁共振氢谱，谱图省略。
1H-NMR（DMSO-d6,400MHz）δ:12.56(1H,s,-R-NH-CO-)，7.11-7.75(11H,m,ArH)，5.74(2H,s,-N-CH2-Ar-)，4.65（2H,m,-O-CH 2 -CH3），1.44(3H,t,-O-CH2-CH 3 )。
1H-NMR（DMSO-D2O,400MHz）δ:7.05-7.69(11H,m,ArH)，5.62(2H,s,-N-CH2-Ar-)，4.55（2H,m,-O-CH 2 -CH3），1.36(3H,t,-O-CH2-CH 3 )。
实施示例6阿齐沙坦的制备
步骤1
在500ml反应瓶中投入四氢呋喃200ml，结构式5的化合物12.9g（0.045mol），氢氧化钠1.89g（0.045mol），结构式6的化合物9.9g（0.045mol），升温50℃，反应3小时，反应结束后冷却至室温，饱和食盐水洗3次（100ml×3），减压蒸干溶剂，加入100ml甲苯重结晶，过滤，烘干得结构式7的化合物16.9g，收率79.8%。
步骤2
在250ml反应瓶中投入步骤1所得结构式7的化合物16.5g（0.035mol），甲醇120ml，2N的氢氧化钾水溶液10ml，加热回流反应3小时。反应结束后，2N盐酸调节PH至3，蒸干溶剂，加入氯仿500ml，水200ml分层，有机层蒸干溶剂，加入乙酸乙酯100ml重结晶，即得目标化合物13g，收率81.2%，HPLC检测纯度99.5%。HPLC图谱见图11。
分别以DMSO-d6和DMSO-D2O为溶剂，测定阿齐沙坦的核磁共振氢谱，谱图省略。
1H-NMR（DMSO-d6,400MHz）δ:12.57(1H,s,-R-NH-CO-)，7.12-7.78(11H,m,ArH)，5.77(2H,s,-N-CH2-Ar-)，4.65（2H,m,-O-CH 2 -CH3），1.43(3H,t,-O-CH2-CH 3 )。
1H-NMR（DMSO-D2O,400MHz）δ:7.06-7.70(11H,m,ArH)，5.64(2H,s,-N-CH2-Ar-)，4.56（2H,m,-O-CH 2 -CH3），1.36(3H,t,-O-CH2-CH 3 )。
总之，本发明提供了一种阿齐沙坦新的合成方法，避免了美国专利US5583141公开的阿齐沙坦合成方法中必然产生的杂质，省却了由这些杂质带来的繁琐的精制过程，从而有效降低生产成本，保证阿齐沙坦的高纯度。本发明所述合成工艺路线简单，适合工业化生产。

Claims (10)

1.一种结构式1的阿齐沙坦的合成方法，
Figure FDA0000480062920000011
其特征在于：包括以下步骤：
I.结构式5的化合物，
Figure FDA0000480062920000012
其中，X=Cl或Br,
与结构式6的化合物在碱的存在下反应，
Figure FDA0000480062920000013
其中，R=C1-C4烷基，
得到结构式7的化合物；
Figure FDA0000480062920000014
II.结构式7的化合物水解得到所述结构式1的阿齐沙坦。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤I中，结构式5的化合物与结构式6的化合物的摩尔比为1:0.5～1:2，优选为1:0.8～1:1.2。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤I中，反应温度为0℃～100℃，优选为20℃～60℃。
4.根据权利要求1至3任一所述的合成方法，其特征在于：所述步骤I中，反应溶剂选自甲苯，二甲苯，四氢呋喃，丙酮，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯和环己烷中的一种或多种；优选自甲苯，四氢呋喃和乙酸乙酯中的一种或多种。
5.根据权利要求1至4任一所述的合成方法，其特征在于：所述步骤I中，所述碱的当量为结构式5的化合物的1～3倍，所述碱选自无机碱或有机碱；其中，所述无机碱选自碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种，所述有机碱选自二乙胺，三乙胺，二异丙基乙胺和吡啶中的一种或多种；
优选的，所述碱为碳酸钾或三乙胺。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述结构式5的化合物通过如下方法制备，
以结构式8的化合物为起始物，
Figure FDA0000480062920000021
首先结构式8的化合物与羟胺反应，得到结构式9的化合物，
Figure FDA0000480062920000022
然后，结构式9的化合物与氯甲酸酯在100℃～180℃下反应，得到结构式10的化合物，
Figure FDA0000480062920000023
然后，在引发剂的存在下，与卤代试剂反应，得到所述结构式5的化合物。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述氯甲酸酯选自C1-C8的醇的氯甲酸酯；
优选自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸正己酯、氯甲酸正己酯和2-乙基己基氯甲酸酯中的一种；
更优选氯甲酸异丁酯或2-乙基己基氯甲酸酯。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于：所述结构式9的化合物与所述氯甲酸酯在140℃～160℃下反应。
9.根据权利要求6至8任一所述的制备方法，其特征在于：所述引发剂为偶氮二异丁腈或者偶氮二异庚腈。
10.根据权利要求6至9任一所述的制备方法，其特征在于：所述卤代试剂选自N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代琥珀亚胺和二溴海因中的一种或多种。
CN201410108557.7A 2013-03-22 2014-03-21 一种阿齐沙坦的合成方法 Active CN103880830B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410108557.7A CN103880830B (zh) 2013-03-22 2014-03-21 一种阿齐沙坦的合成方法

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310093731 2013-03-22
CN2013100937310 2013-03-22
CN201310093731.0 2013-03-22
CN201410108557.7A CN103880830B (zh) 2013-03-22 2014-03-21 一种阿齐沙坦的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103880830A true CN103880830A (zh) 2014-06-25
CN103880830B CN103880830B (zh) 2017-01-18

Family

ID=50949996

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410108557.7A Active CN103880830B (zh) 2013-03-22 2014-03-21 一种阿齐沙坦的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103880830B (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104230910A (zh) * 2014-09-16 2014-12-24 常州大学 一种阿奇沙坦中间体的晶型及其晶体的制备方法
CN104262334A (zh) * 2014-09-16 2015-01-07 常州大学 一种阿奇沙坦晶体及其制备方法
CN104311453A (zh) * 2014-09-04 2015-01-28 上海天慈生物谷生物工程有限公司 一种抗高血压药物的制备方法
CN105669495A (zh) * 2014-11-21 2016-06-15 重庆朗天制药有限公司 一种阿奇沙坦及其中间体新的制备方法
CN108912109A (zh) * 2018-08-17 2018-11-30 珠海润都制药股份有限公司 一种高纯度、小粒径及低溶剂残留的阿齐沙坦原料药及其制备方法
CN112898287A (zh) * 2020-12-31 2021-06-04 南京国星生物技术研究院有限公司 一种阿齐沙坦的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1067890A (zh) * 1991-06-27 1993-01-13 武田药品工业株式会社 杂环化合物，其制备及应用
CN102731491A (zh) * 2012-07-04 2012-10-17 北京科莱博医药开发有限责任公司 一种阿齐沙坦中间体的制备方法
CN102766138A (zh) * 2012-07-23 2012-11-07 上海凯谱林医药开发有限公司 一种阿齐沙坦的制备方法
WO2012157980A2 (en) * 2011-05-19 2012-11-22 Hanmi Fine Chemical Co., Ltd. Manufacturing method of azilsartan

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1067890A (zh) * 1991-06-27 1993-01-13 武田药品工业株式会社 杂环化合物，其制备及应用
WO2012157980A2 (en) * 2011-05-19 2012-11-22 Hanmi Fine Chemical Co., Ltd. Manufacturing method of azilsartan
CN102731491A (zh) * 2012-07-04 2012-10-17 北京科莱博医药开发有限责任公司 一种阿齐沙坦中间体的制备方法
CN102766138A (zh) * 2012-07-23 2012-11-07 上海凯谱林医药开发有限公司 一种阿齐沙坦的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
束蓓艳，等: "阿奇沙坦的合成", 《中国医药工业杂志》, vol. 41, no. 12, 31 December 2010 (2010-12-31), pages 881 - 883 *
闻韧: "《药物合成反应》", 31 January 2003, article "药物合成反应", pages: 13-25 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104311453A (zh) * 2014-09-04 2015-01-28 上海天慈生物谷生物工程有限公司 一种抗高血压药物的制备方法
CN104230910A (zh) * 2014-09-16 2014-12-24 常州大学 一种阿奇沙坦中间体的晶型及其晶体的制备方法
CN104262334A (zh) * 2014-09-16 2015-01-07 常州大学 一种阿奇沙坦晶体及其制备方法
CN105669495A (zh) * 2014-11-21 2016-06-15 重庆朗天制药有限公司 一种阿奇沙坦及其中间体新的制备方法
CN108912109A (zh) * 2018-08-17 2018-11-30 珠海润都制药股份有限公司 一种高纯度、小粒径及低溶剂残留的阿齐沙坦原料药及其制备方法
CN112898287A (zh) * 2020-12-31 2021-06-04 南京国星生物技术研究院有限公司 一种阿齐沙坦的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN103880830B (zh) 2017-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103880830A (zh) 一种阿齐沙坦的新合成方法
CN102633713B (zh) 达比加群酯中间体及其制备方法、以及制备达比加群酯的方法
CN104803918B (zh) 恩杂鲁胺的制备方法
CN104130261B (zh) 艾德利布的合成方法
CN102786516B (zh) 一种利伐沙班的合成方法
CN110526859B (zh) 一种瑞维那新中间体及其制备方法和瑞维那新的制备方法
CN103724329B (zh) 4-[5-(吡啶-4-基)-1h-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈的制备方法
CN108383749B (zh) 阿帕鲁胺的合成方法及其中间体
CN108467360B (zh) 一种阿帕替尼的制备方法及其中间体
CN106967050A (zh) 一种azd9291的制备方法
WO2018082441A1 (zh) 4-亚甲基哌啶或其酸加成盐的制备方法
CN108623567A (zh) 奥斯替尼的制备方法
CN103524489B (zh) 2‑氯‑5‑((2‑(硝基亚甲基)咪唑烷‑1‑基)甲基)吡啶的合成工艺
CN107089984B (zh) 一种替卡格雷的合成方法
CN110305018B (zh) 一种3-溴-2-氟硝基苯的制备方法
CN107973784B (zh) 一种非马沙坦的合成方法
CN114539165A (zh) 一种甲基二磺隆的制备方法
CN104768936B (zh) 制备替米沙坦的方法及其中间体
CN103980120A (zh) 一种混旋丹参素异丙酯的合成方法
CN114751836A (zh) 3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺合成方法及其中间体
CN114621109B (zh) 一种阿帕他胺的合成方法及其中间体
CN104163798A (zh) 3-氨基-8-三氟甲基喹啉的合成方法
CN116514773B (zh) 一种Verdinexor(KPT-335)及其盐酸盐的合成方法
CN102911129A (zh) 一种取代的四氮唑类化合物的制备方法
CN104098556A (zh) 一种新的利伐沙班的合成工艺

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: 330700 Fengxin Industrial Park, Jiangxi, Yichun

Applicant after: Jiangxi with and medicine company limited-liability company

Address before: 330700 Fengxin Industrial Park, Jiangxi, Yichun

Applicant before: Jiangxi Synergy Pharmaceuticals Co., Ltd.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant