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CN103813797A - 一种用于治疗自身免疫性疾病的组合物和方法 - Google Patents

一种用于治疗自身免疫性疾病的组合物和方法 Download PDF

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CN103813797A CN201280045735.5A CN201280045735A CN103813797A CN 103813797 A CN103813797 A CN 103813797A CN 201280045735 A CN201280045735 A CN 201280045735A CN 103813797 A CN103813797 A CN 103813797A
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clofazimine
clarithromycin
rifabutin
autoimmune disease
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列扎·法西
帕特里克·L·麦克莱恩
哈里·J·莱顿
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Redhill Biopharma Ltd
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Redhill Biopharma Ltd
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Abstract

一种用于治疗自身免疫性疾病如多发性硬化和相关疾病的包括利福布汀、克拉霉素和氯法齐明的抗生素的组合。

Description

一种用于治疗自身免疫性疾病的组合物和方法
相关申请的交叉参考
本申请要求2011年9月20日提交的美国临时申请系列号61/536,824和2011年9月21日提交的美国临时申请系列号61/537,229的优先权益，这两份申请均通过引用方式完整地并入本文。
发明领域
本公开涉及用于治疗自身免疫性疾病的组合物的使用。更具体地说，该组合物包含可以用来治疗包括多发性硬化的自身免疫疾病的抗生素的组合。
背景技术
多发性硬化(MS)是主要影响中枢神经系统的慢性自身免疫和脱髓鞘病。MS是以髓鞘质-特异性CD4+T细胞的浸润为特征，所述CD4+T细胞攻击轴突髓鞘和中枢神经系统(CNS)的其他部分，破坏髓鞘质和基轴突。
本发明人已经发现先前在治疗炎性肠病中使用的抗生素的组合对患有包括MS的自身免疫性疾病和其他自身免疫疾病的受治疗者的炎症反应具有作用。
对已经包括在本说明书中的任何关于文献、动作、材料、装置、物品等的讨论不应视为承认任何或所有这些内容构成现有技术基础的一部分，或者是本公开有关技术领域中的公知常识，如同它在本申请每项权利要求的优先权日之前已经存在。
发明内容
本公开提供了一种用于治疗自身免疫性疾病的利福布汀、克拉霉素和氯法齐明的组合。
本公开在一个方面提供了一种用于治疗自身免疫性疾病的包含利福布汀、克拉霉素和氯法齐明的组合物。
本公开还提供了一种用于治疗多发性硬化的包含利福布汀、克拉霉素和氯法齐明的组合物。
在又一个方面，提供了一种用于治疗自身免疫性疾病的包含利福布汀、克拉霉素和氯法齐明的组合物。
在又一个方面，提供了一种用于治疗多发性硬化(MS)的包含利福布汀、克拉霉素和氯法齐明的组合物。
在又一个方面，提供了一种用于治疗多发性硬化的包含抗生素剂组合的组合物，所述组合物包含利福布汀、克拉霉素和氯法齐明。
在又一个方面，提供了一种用于治疗自身免疫性疾病的包含两种或更多种抗生素剂的组合的组合物，所述两种或更多种抗生素剂选自利福布汀、氯法齐明和至少一种大环内酯类。
在又一个方面，提供了一种用于治疗自身免疫性疾病的包含两种或更多种抗生素剂的组合的组合物，所述两种或更多种抗生素剂选自利福布汀、氯法齐明和克拉霉素。
在又一个方面，提供了一种用于治疗自身免疫性疾病的包含两种或更多种抗生素剂的组合的组合物，所述两种或更多种抗生素剂选自氯法齐明、克拉霉素和至少一种具有杀菌活性的抗生素剂。
在另一个方面，本公开提供了一种治疗患者中自身免疫性疾病的方法，包括将包含利福布汀、克拉霉素和氯法齐明的组合物施用于所述患者。
在又一个方面，提供了一种治疗患有自身免疫性疾病并且具有或易遭受分枝杆菌感染的患者的方法，包括将包含利福布汀、克拉霉素和氯法齐明的组合物施用于患者。
在另一个方面，提供了一种治疗患有多发性硬化的患者的方法，所述患者还检验呈结核分枝杆菌感染阳性，该方法包括将包含利福布汀、克拉霉素和氯法齐明的组合物施用于所述患者。
在另一个方面，本公开提供了一种治疗患者中自身免疫性疾病的方法，包括将包含抗生素的组合的组合物施用于所述患者，所述抗生素选自组利福布汀、克拉霉素和氯法齐明。
在另一个方面，本公开提供了一种治疗患者中多发性硬化的方法，包括将包含抗生素的组合的组合物施用于所述患者，所述抗生素选自组利福布汀、克拉霉素和氯法齐明。
附图说明
图1是显示在小鼠模型中施用RHB104对细胞因子IL-17浓度的影响的图；
图2是显示在小鼠模型中施用RHB104对细胞因子TNF-α浓度的影响的图；
图3是显示在小鼠模型中施用RHB104对细胞因子IFN-γ浓度的影响的图；
图4是显示在小鼠模型中施用RHB104对细胞因子IL-6浓度的影响的图；
图5是显示在小鼠模型中施用RHB104对细胞因子IL-2浓度的影响的图；
图6是显示在认可的MS小鼠模型中不同治疗组中的EAE严重性的图；
图7是显示在认可的MS小鼠模型中不同治疗组中的体重变化的图；
图8是显示在认可的MS小鼠模型中对照组和治疗组中组织学检测到的炎性灶平均数目(H&E切片中)的图；
图9是显示在认可的MS小鼠模型中对照组和治疗组中来自组织学分析的平均脱髓鞘评分(来自Luxol固蓝切片)的图；
图10是显示在认可的MS小鼠模型中对照组和治疗组中组织学测定的平均脱髓鞘评分(来自H&E切片)的图；
图11是显示在认可的MS小鼠模型中对照组和治疗组中组织学检测到凋亡性细胞平均数目(H&E切片中)的图；和
图12是显示在认可的小鼠模型中不同治疗组中复发疾病的严重性的图。
具体实施方式
通过术语“多发性硬化”，也包括了多发性硬化变型如视神经脊髓炎(德维克病)、弥漫性硬化、过渡性硬化、急性弥散性脑脊髓炎和视神经炎。
术语“受治疗者”的使用包括人类和非人类动物。
“治疗”意指至少实现与困扰受治疗者的病状(例如MS)相关的症状的改善，其中改善在广义上使用以指至少减小与正在治疗的病状相关的某个参数(例如，症状)的幅度。因此，治疗还包括这样的情形：其中病状或至少与其相关的症状被完全抑制，例如，被防止发生或阻止，例如终止，从而使受治疗者不再遭受该病状或至少该病状所特有的症状。“治疗”还包括预防在受治疗者中复发发作，或者如若复发发作发生，术语“治疗”是如上所述的。
根据主题方法，多种受治疗者是可治疗的。在许多实施方案中，受治疗者是“哺乳动物”或“哺乳类”，其中这些术语在广义上使用以描述包括食肉动物目(例如，犬和猫)、啮齿类(例如，小鼠、豚鼠和大鼠)和灵长类(例如，人、黑猩猩和猴)的哺乳动物类范围内的有机体。在许多实施方案中，受治疗者是人类。尽管本发明可以用于治疗人类受治疗者，应当理解主题方法也可以对其他动物受治疗者实施，例如，但不限于小鼠、大鼠、犬、猫、家畜和马等。因此，应当理解根据主题发明，任何正在治疗的有需要的受治疗者是合适的。
另外，本发明的合适的受治疗者包括先前罹患和没有罹患病状的那些，先前确定为处于遭受病状风险的那些，以及最初已经诊断或鉴定为罹患或经历病状的那些。
可以使用许多标准的任何一种或多种对治疗进行评估。所述治疗的评估可以是定量或定性的或者同时定量和定性的。治疗的评估可以基于疾病严重性的临床量表。在正在治疗自身免疫性疾病如MS的受治疗者中，可以使用许多量表如扩展残疾状况(EDSS)、行走指数(AI)或Scripps神经系统评定量表(SNRS)评估治疗。
治疗的评估可以包括评估一种或多种与具体疾病相关的症状。在MS的例子中，症状包括：一条或多条肢体中虚弱和/或麻木；肢端刺痛和躯干或肢体周围紧束样感觉；一条或两条腿因痉挛性或共济失调轻截瘫拖动或控制不良；机能亢进性腱反射；腹壁反射消失；莱尔米特氏征(Lhermitte's sign)；眼球后或视神经炎；行走不稳定；脑干症状(复视、眩晕、呕吐)；排尿障碍；偏瘫；三叉神经痛；其他疼痛综合征；眼球震颤和共济失调；小脑型共济失调；Charcot三联症(Charcot'striad)；复视；双侧核间性眼肌麻痹；面部肌肉的肌纤维颤搐或瘫痪；耳聋；耳鸣；未定型幻听；眩晕和呕吐；短暂面部麻木或三叉神经痛；膀胱功能障碍；欣快感；抑郁；痴呆，腰部钝性酸痛；肢体或两条腿中锐痛、烧灼痛、定位不良性疼痛和带状痛；神经功能缺损突然发作；构音困难和共济失调；肢体中阵发性疼痛和感觉迟钝；闪光感；阵发性瘙痒；和/或强直性发作，其呈伴随下肢伸展手掌、腰部和肘部屈曲(张力障碍性)痉挛的形式。
在MS中，改善疾病的症状进一步包括减少炎症发作(“发作”包括至少上述临床表现的任一者或其组合)的次数、延缓疾病的进展、或减少/减慢脑损害的出现(通过磁共振成像鉴定)。可以通过降低与MS发作相关的症状(例如上文描述的症状)的严重性或通过延长发作出现之间的时间段改善包括MS的疾病的复发。
在MS和相关的疾病中，也可以使用定量分析评估治疗。定量分析技术的例子包括鉴定生物标记。例子包括但不限于反映免疫系统改变的生物标记；血脑屏障破坏、脱髓鞘、氧化态及兴奋毒性、神经胶质增生或再髓鞘化及修复的生物标记。可以测量一组各种标记以反映疾病的各个阶段，包括炎症、脱髓鞘、轴突变性和再髓鞘化的各个阶段。
应当理解的是，治疗的评估可以来自许多技术并且可以依赖于临床表现和对多种非临床标记如生物标记的分析。在如MS(它是一种具有在MS患者亚组中不一样的几种病理生理机制的复杂疾病)的疾病中，存在基于各种和不同规范和标记评估治疗的需要，并且应当理解为治疗评估所提供的以上例子不是排他性清单，而是仅提供借以可以评估治疗的手段的例子。
在整个该说明书的范围内，词“包含”或变型如“包含了”或“包含着”将被理解为意味着包括所述的要素、整体或步骤，或成组的要素、整体或步骤，但是不排除任何其他要素、整体或步骤或成组的要素、整体或步骤。
本公开的组合物可以进一步包含至少一种对革兰氏阳性细菌有活性的抗生素，“革兰氏阳性抗生素”。革兰氏阳性抗生素可以选自包括达托霉素、克林霉素、利福平、红霉素、竹桃霉素、罗红霉素、阿奇霉素、卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素、链霉素、新霉素、巴龙霉素、乙胺丁醇、异烟肼、米诺环素、四环素的组的一种或多种。
术语“一种或多种”抗生素剂包括但不限于一种、两种、三种、四种、五种、六种等抗生素剂。应当理解，根据本文提供的实施方案和如本领域已知的，本领域技术人员能够经验性地确定需要使用的特定数目的抗生素剂。
本发明的组合物可以用于治疗患有自身免疫性疾病的患者，其中所述患者还检测呈细菌鸟分枝杆菌副结核病(Mycobacterium aviumparatuberculosis)(MAP)感染阳性。
自身免疫性疾病可以是多发性硬化。
仍进一步地，自身免疫性疾病可以是桥本氏甲状腺炎(Hashimoto'sThyroiditis)、梅-罗(Melkersson-Rosenthal)综合征、肉样瘤病或其他类似疾病。
在另一个实施方案中，术语自身免疫性疾病包括一大类以产生针对自身组织的抗体的免疫系统异常功能为特征的疾病中的任一种。
本发明公开的抗生素或组合物可以口服施用。可选地，抗生素可以静脉内施用。
可以考虑其他施用途径，包括但不限于肌内和骨内途径。
每种抗生素可以单独地施用。可选地，两种或更多种抗生素可以一起施用。
在一个实施方案中，本文提供的组合物包含至少两种以单一剂型共配制的抗生素剂。在另一个实施方案中，本文提供的组合物包含至少三种以单一剂型共配制的抗生素剂。
在一个实施方案中，将利福布汀、克拉霉素和氯法齐明的每一种共配制成单一剂型。
可选地，每种抗生素剂可以相对于其他抗生素剂单独地以一种剂型配制。在这个实施方案中，构思了将独立剂型一起包装在套装中以确保各剂型在大体上相同的时间由患者服用。在另一个实施方案中，两种抗生素剂可以以单一第一剂型配制，并且剩余的抗生素剂可以单独地以待与第一剂型一起服用的第二剂型配制。
在一个实施方案中，本发明的抗生素和组合物可以以含有粉末形式的利福布汀、克拉霉素和氯法齐明中的至少一种的片剂的形式获得。在一些情况下，利福布汀、克拉霉素和氯法齐明中的两种或全部三种均处于粉末形式。可选地，本发明的组合物可以处于含有微囊化形式的利福布汀、克拉霉素和氯法齐明中的至少一种的片剂胶囊的形式。在一个实施方案中，利福布汀、克拉霉素和氯法齐明中的两种或全部均处于微囊化形式。
在又一个实施方案中，本发明的组合物可以处于含有粉末形式的利福布汀、克拉霉素和氯法齐明中的至少一种的片剂胶囊的形式，并且剩余的药剂以微囊化形式存在。作为又一种可能性，本发明的组合物可以处于含有微粒化形式的利福布汀、克拉霉素和氯法齐明中的一种或多种的片剂胶囊的形式。在另外的实施方案中，本发明的组合物可以处于在胶囊内部含有利福布汀、克拉霉素和氯法齐明中的一种或多种的片剂、在片剂内部含有利福布汀、克拉霉素和氯法齐明中的一种或多种的胶囊剂、在含有其他药剂的外胶囊内部含有利福布汀、克拉霉素和氯法齐明中的一种或多种的胶囊剂或以上任何组合的形式。
在又一个实施方案中，本发明的组合物包括在含有克拉霉素和氯法齐明的外胶囊内部含有利福布汀的内胶囊，其中克拉霉素和氯法齐明可以以粉状、微囊化或微粒化形式存在。仍进一步地，本发明的组合物可以包括脂质体包封、未包封或聚合物包覆的脂质体包封形式。
本发明的方法可以通过施用一个或多个如上文所述的含有利福布汀、克拉霉素和氯法齐明的片剂/胶囊剂或单独地通过施用这些药剂的每一种来实施。在优选的实施方案中，利福布汀、克拉霉素和氯法齐明以一个剂量同时施用。
本发明的组合物可以通过本领域已知的用于制备药物组合物的手段制备，所述手段包括将利福布汀、克拉霉素和氯法齐明共混、碾磨、均化、悬浮、溶解、乳化、分散并且在适宜的情况下与选择的赋形剂、稀释剂、载体和辅助剂一起混合。
对于口服施用，本发明的组合物可以处于片剂、锭剂、丸剂、药锭剂(troche)、胶囊剂、酏剂、散剂(包括冻干散剂)、溶液剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酊剂形式。本发明的组合物可以包括缓释或延迟释放形式，例如处于包衣粒子、多层片剂或微颗粒形式。
用于口服施用的本发明组合物的固态形式可以含有药学上可接受的粘合剂、甜味剂、崩解剂、稀释剂、矫味剂、包衣剂、防腐剂、润滑剂和/或延时剂。合适的粘合剂包括阿位伯树胶、明胶、玉米淀粉、黄蓍胶、藻酸钠、羧甲基纤维素或聚乙二醇(PEG)。合适的甜味剂包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、阿斯巴甜或糖精。合适的崩解剂包括玉米淀粉、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、膨润土、海藻酸或琼脂。合适的稀释剂包括乳糖、山梨醇、甘露醇、右旋糖、高岭土、纤维素、碳酸钙、硅酸钙或磷酸二钙。合适的调味剂包括胡椒薄荷油、冬青油、樱桃、橙或覆盆子调味料。合适的包衣剂包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸和/或其酯的聚合物或共聚物、蜡、脂肪醇、玉米醇溶蛋白、紫胶或谷蛋白。合适的防腐剂包括苯甲酸钠、维生素E、α-生育酚、抗坏血酸、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯或亚硫酸氢钠。合适的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、油酸钠、氯化钠或滑石。合适的延时剂包括甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
除以上物质之外，用于口服施用的本发明组合物的液体形式可以含有液体载体。合适的液体载体包括水、油如橄榄油、花生油、芝麻油、向日葵油、红花油、花生油、椰油、液体石蜡、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙三醇、脂肪醇、甘油三酯或它们的混合物。
用于口服施用的本发明组合物的混悬剂可以进一步包括分散剂和/或助悬剂。合适的助悬剂包括羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠或蜡醇。合适的分散剂包括卵磷脂、脂肪酸如硬脂酸的聚氧乙烯酯、聚氧乙烯山梨醇单油酸酯或二油酸酯、单硬脂酸或二硬脂酸酯或者单月桂酸酯或二月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯或二油酸酯、单硬脂酸酯或二硬脂酸酯或者单月桂酸酯或二月桂酸酯等。
用于口服施用的本发明组合物的乳剂可以进一步包含一种或多种乳化剂。合适的乳化剂包括如上文所举例的分散剂或天然树胶如阿位伯树胶或黄蓍胶。
每种抗生素可以每日施用。可选地，每种抗生素可以一日2次施用。在另一个实施方案中，每种抗生素可以一日3次施用。在又一个实施方案中，每种抗生素可以按以下方式施用：每3小时、每4小时、每5小时、每6小时、每7小时、每8小时、每9小时、每10小时、每11小时或每12小时施用。所述抗生素的施用可以持续1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周或更长时间。应当理解，治疗期可以持续3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或1年或更长时间。
克拉霉素的剂量可以是每日从250mg至1.5g，更典型地每日约950mg。所述950mg可以在95mg胶囊中施用，需要每日十粒胶囊。利福布汀的典型剂量是每日从150mg至750mg，更典型地每日约450mg。氯法齐明的典型剂量是每日50至500mg。典型地，氯法齐明的剂量是约100mg/日。所述100mg可以在10mg胶囊中施用，每日十次。氯法齐明的剂量还可以按重量计算并且可以是从约1mg/kg至约6mg/kg，更典型地是约2mg/kg。
在儿童中，设想了以下剂量(以mg/日计)：
儿童体重(kg) 15-30 30-45
克拉霉素 225-550 450-675
氯法齐明 50 75
利福布汀 258 180
在又一个实施方案中，可以在儿童中遵循逐步增加给药。
例如：
Figure BDA0000479512650000101
儿童体重15-29.9kg
第1、第2和第3周=每日1粒胶囊
第4和第5周=1粒胶囊，每日二次(BID)
第6和第7周=每日3粒胶囊
第8周往后=2粒胶囊，每日二次(BID)
儿童体重30-45kg
第1周=每日1粒胶囊
第2和第3周=1粒胶囊，每日二次(BID)
第4和第5周=每日3粒胶囊
第6和第7周=2粒胶囊，每日二次(BID)
第8周往后=每日5粒胶囊
儿童重量>45kg
第1周=1粒胶囊，每日二次(BID)
第2和第3周=2粒胶囊，每日二次(BID)
第4和第5周=3粒胶囊，每日二次(BID)
第6和第7周=4粒胶囊，每日二次(BID)
第8周往后剂量为5粒胶囊，每日二次(BID)。
至少一种抗生素可以与可改善所述抗生素的生物利用率的吸收促进剂一起共配制。吸收促进剂的量相对于抗生素的量可以在300-700%w/w之间。在某些实施方案中，吸收促进剂是聚乙二醇。在一个例子中，聚乙二醇具有200-20,000之间(如，1000-15000、5000-12000、7000-9000或7500-8500之间)的平均分子量。
在又一个实施方案中，配制本发明组合物的方法包括：将至少所述氯法齐明分散在PEG中以形成PEG/氯法齐明分散体并且随后将所述PEG/氯法齐明分散体与至少一种所述其他抗生素混合。在一个实施方案中，将PEG/氯法齐明分散体与克拉霉素和利福布汀混合。类似地，克拉霉素或利福布汀可以首先分散在PEG中并随后与其余的抗生素混合。
本发明的组合物可以进一步包含维生素。在一个特定实施方案中，本发明的组合物包括维生素D。
本发明的组合物可以进一步包含抗炎剂。抗炎剂可以包括5-氨基水杨酸。可选地，抗炎剂可以包括硫唑嘌呤。另一个抗炎剂可以包括甲氨蝶呤。
本发明的组合物可以进一步包含细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂。例子包括R-roscovitine。又一个例子包括夫拉平度(Flavopiridol)。
另外，本发明的组合物可以包含激活T-细胞转录抑制剂。例子包括他克莫司。
已经发现MS患者显示出与慢性感染中发现的那些一致的免疫和细胞因子升高。本公开涉及利用抗生素的免疫调节特性作为一种用于减轻宿主炎症反应的治疗方案，特别在自身免疫反应的情况下，目的在于治疗自身免疫疾病。
溶菌性抗生素如β-内酰胺通过抑制细菌细胞壁合成发挥作用，导致病原体的溶解并且因此导致促炎性细菌组分释放，这导致增加的死亡率和后遗症。与以上相反，杀菌性抗生素如利福布汀防止初始炎症爆发。体外数据表明采用非溶菌性抗生素治疗引起较少的炎症并且可能改善严重感染的转归。
大环内酯类抗生素具有优越的免疫调节作用。克拉霉素减少与细菌蛋白合成下降相关的细菌生存力，如许多细菌性感染中建立的时间依赖性胞内积累所显示。大环内酯类如克拉霉素在体外抑制活性氧类的合成和/或促炎细胞因子的分泌，同时对抗炎细胞因子的释放产生变化的作用。
研究了炎性细胞因子在人类炎性疾病中的作用，并且评估了组合抗生素对细胞因子蛋白质水平的影响。
如前面所指出的，多发性硬化是一种涉及脑和脊髓中包围神经元的髓鞘的破坏的自身免疫性疾病。它影响运动、感知和躯体功能并且以CNS中炎性细胞浸润为特征。它的病因包括遗传因素和环境因素的结合。尽管其发病机理需要进一步研究，病毒和/或微生物感染似乎造成该疾病。它通常影响北欧血统的年轻人、女性和高加索人种。
在多发性硬化中，在抗原呈递细胞的表面上表达的主要组织相容性复合物(MHC)II类蛋白结合到髓鞘蛋白或髓鞘相关蛋白，造成Th0细胞发生活化和分化。Th1细胞随后穿过血脑屏障进入CNS，结合抗原-MHC复合物并产生促炎细胞因子。
实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)是最常使用的人多发性硬化(MS)小鼠模型。由于其与MS的诸多相似性，EAE被用来研究自身免疫性、CNS炎症、脱髓鞘、细胞运输和耐受性诱导的发病机理。
涉及EAE动物模型的最近研究指出中枢神经系统内Th17细胞、IL-6和TGF-β促炎级联在EAE和MS的发病机理中的作用。EAE显示了与MS的临床和病理学相似性。EAE模型是确定治疗性疗法的核心(靶的有效性、潜在候选药物评估、加速研究模型、组织病理学分析)。
实施例1：细胞因子实验
小鼠模型-用MOG35-55/CFA免疫
该项研究目标是确定包含利福布汀、克拉霉素和氯法齐明的组合物(下文称作制剂RHB104)对来自采用MOG35-55/CFA免疫后的引流淋巴结和脾的T淋巴细胞产生细胞因子的影响。
RHB-104胶囊包含10mg氯法齐明、95mg克拉霉素和45mg利福布汀以及各种赋形剂。
下文提供在该项研究中使用并称作RHB104的组合物的实施方案。
RHB-104胶囊的组成
Figure BDA0000479512650000141
实验设计
具有3个实验组，每组4只小鼠。
通过在第0日用弗氏完全佐剂(CFA)中乳化的髓鞘少突胶质细胞糖蛋白，肽35-55(MOG35-55)免疫小鼠诱导疾病并且在同一日开始治疗。免疫后11日，将小鼠安乐死，收集脾和淋巴结并且制备细胞悬液。将细胞悬液在多个浓度的MOG35-55存在的情况下培养3日。在该3日培养期结束时收集培养上清液。使用来自Becton Dickinson的Th1/Th2/Th17细胞因子珠分析(CBA)试剂盒，测定培养上清液中的7种细胞因子(IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17A、TNF-α和IFN-γ)的浓度。
小鼠和免疫
本研究使用总计12只雌性C57BL/6小鼠(Taconic Farms，14周龄)。
在第0日，将小鼠在背部的两个部位处用MOG35-55/CFA皮下免疫。分组和治疗
在第0日(免疫日)启动治疗并且持续到在第11日处死小鼠。
组1—溶媒，10mL/kg，口服(p.o.)，每日两次(BID)(阴性对照)
组2—RHB-104，36mg/kg，口服，每日两次，10mL/kg
组3—RHB-104，36mg/kg，口服，每日一次(QD)，10mL/kg
早晨给药：RHB-104，36mg/kg，口服，每日一次，10mL/kg
下午给药：溶媒，每日一次，10mL/kg(给药应激的对照)
所有给药每日均在相同的时间(+/-1小时)进行。在清晨给药和晚间给药之间存在至少10小时并且在晚间给药和清晨给药之间不超过14小时。
将所有小鼠在第11日清晨给药后1至4小时处死。
脾和淋巴结细胞培养物
从所有小鼠收集脾，针对每个组汇集并且制备细胞悬液。
从所有小鼠收集腹股沟淋巴结，针对每个组汇集并且制备细胞悬液。
从每种细胞悬液，在96孔板中用5个浓度的MOG35-55建立起培养物：无、0.7、2.2、6.7和20.0μg/mL，全部一式三份。
在72小时培养后，收集上清液。
使用CBA Th1/Th2/Th17试剂盒(小鼠Th1/Th2/Th17BDTM细胞计数珠阵列(CBA)试剂盒，Becton Dickinson)测量每种培养物中的细胞因子浓度。这种试剂盒允许同时测量7种不同的细胞因子浓度(IL-10、IL-4、IL-2、IL-17A、IFN-γ、TNF-α、IL-6)。
结果
1)细胞因子IL-10
IL-10低于标准范围，因此不能观察到任何变化。
2)细胞因子IL-17A
如图1中所见，每日两次采用RHB-104给药表现出了淋巴结中细胞因子水平的降低和脾中细胞因子水平较小程度地降低。
3)细胞因子TNF-α
RHB-104每日两次和每日一次给药降低了脾中的TNF-α。另外，每日两次给药降低了淋巴结中的TNF-α。如图2中所示，每日两次给药将脾中的TNF-α降低了几乎50%。
4)细胞因子IFN-γ
如图3中所示，RHB-104每日两次给药降低了脾中的IFN-γ：
5)细胞因子IL-6
如图4中所示，在脾中RHB104每日两次给药显示脾中IL-6降低了几乎50%。
6)细胞因子IL-4
IL-4低于检测标准。
7)细胞因子IL-2
如图5中所示，在每日一次给药时，RHB-104降低了脾和淋巴结中的IL-2。
上述小鼠模型中包含利福布汀、克拉霉素和氯法齐明的制剂RHB104对细胞因子水平的影响进一步支持了在作为充分认可的人MS模型的EAE小鼠模型中的分析：
实验2：在EAE的小鼠模型中评估施用的RHB104的功效。
EAE模型的背景和概述
EAE诱导
在用MOG35-55/CFA或MOG1-125/CFA的乳剂免疫随后注射百日咳毒素后，慢性EAE在C57BL/6小鼠中形成。该模型用来检验化合物预防或缓和EAE疾病的潜力。它可以用从免疫的时间给药的化合物进行(预防性治疗)，或通过从EAE发作的时间给药化合物进行，目的在于逆转病程并促进恢复(治疗性治疗)。
该模型使用在研究开始时年龄为10至14周的雌性C57BL/6小鼠。典型地，EAE在免疫后8-18日形成。EAE通常在免疫后4周(28日)形成。
应激降低小鼠对EAE的敏感性。除了任何化合物作用外，在疾病诱导期(在免疫后约0-10日)期间给予治疗延迟疾病发作并减轻疾病严重性。这是由化合物施用的应激和溶媒对小鼠的影响引起。施用越频繁并且对溶媒耐受越少，则对疾病形成的影响越大。
在EAE的临床体征已经出现后，治疗和溶媒施用的应激对疾病形成的影响小得多。
预防性治疗
在预防性研究中，治疗在疾病发作之前，在免疫和分组时开始。将小鼠以均衡方式分配至治疗组以获得具有相似体重分布的组。
预防性研究评估治疗是否将在首发EAE临床体征之前和之后影响病程。
为弥补预防性治疗研究中的治疗应激并达到靶疾病严重性，采用比治疗性研究中所用的更高剂量的百日咳毒素诱导EAE。百日咳毒素的剂量基于因给药(途径、频率和载体配制)所引起的预期应激。
在预防性研究中，到疾病发作的中位数时间通常是化合物功效的最敏感量值。
免疫反应的细小变化可以导致疾病发作延迟－抑制T细胞活化和增殖、抗原呈递、分化成Th1和/或Th17细胞均将导致EAE发作延迟。
与阴性对照组相比，伴随较低最大严重性的EAE发作延迟表明总的治疗功效。
治疗性治疗
在治疗性治疗研究中，在EAE发作时开始治疗。将小鼠在它们形成EAE时以均衡方式分配至不同的治疗组(滚动式编入(rollingenrolment))以获得具有类似EAE发作时间和类似发作评分的组。
治疗性研究评估治疗是否将逆转病程或改善从EAE中恢复。
这个模型中最重要的读出是平均终末临床EAE评分。这是该实验的临床结局；与阴性对照组相比降低表明治疗功效。
未治疗的小鼠中EAE形成的过程
各只小鼠将具有不同病程。大多数小鼠在免疫后9和14日之间显示出初始EAE体征。一旦EAE开始，疾病高峰几乎总是在3-4日后出现。最大评分持续几日，随后小鼠部分地恢复。在一些小鼠中，疾病将保持最大严重性直至研究结束。较不经常地，小鼠将保持峰值严重性仅一日，随后开始恢复。
恢复的程度主要取决于小鼠达到的最大严重性。大部分未治疗的小鼠或溶媒治疗的小鼠将不会完全恢复，但是它们的终末评分通常将比它们的最大评分低0.5至1.5分。约25%未治疗的小鼠或溶媒治疗的小鼠在免疫后24和28日之间显示加重的EAE，类似于复发。在EAE加重时，这些小鼠的脊髓具有大数目的炎性灶(每张切片≥7个灶)，类似于EAE发作和峰值时的组织学研究结果，表明这些复发是伴随脊髓中新一波炎症的真实复发。
当追踪小鼠更长时间段时，疾病在严重性方面缓慢地增加，类似于在人类MS患者中观察到的慢性进行性病程。
在EAE过程期间，体重变化反映疾病严重性。小鼠经常在免疫后当日失去少量体重。这似乎是由施用的辅助剂和百日咳毒素的作用引起。小鼠随后稳定地增加其体重直至疾病发作。在EAE发作当日，小鼠一致地减轻1-2g其体重(5-10%的体重)。体重减轻随着EAE严重性的进展持续，减重在疾病高峰时达到其发作前体重的约20%。体重减轻很可能是由瘫痪和食物摄入量减少以及炎症急性期期间促炎细胞因子(如TNF)的大量产生引起。在疾病高峰达到后，小鼠缓慢增加体重，即使它们的临床评分未改善。这种体重增加可能是由导致血液中较低水平促炎性细胞因子的炎症下调引起。未治疗的小鼠或溶媒治疗的小鼠通常在免疫后28日具有约90%的其免疫前体重。
组织学
EAE中的炎症正常情况下在脊髓的腰部区域开始，截止疾病高峰时扩展至整个脊髓。
在疾病发作时，炎性灶的数目与疾病严重性强烈相关。炎性灶数目增加直到疾病的高峰，此时在整个脊髓范围内通常存在6-15个炎性灶/切片。在EAE的慢性阶段(疾病高峰后几日开始)，许多炎性灶消散，截止免疫后大约28日，通常导致每张脊髓切片中3-4个炎性灶。
因为最大炎性灶数目在病程早期存在，所以如果组织学分析在研究结束时进行，则具有晚期EAE发作的小鼠经常在它们的脊髓中具有比可能从其临床评分所预期的更多的炎性灶。例如，在一项28日研究中，在免疫后27日出现EAE发作且终末临床评分为2的小鼠将可能比免疫后9日出现EAE发作且终末评分为3.5的小鼠具有更多的炎性灶。类似地，在研究结束之前不久复发(复发定义为临床评分增加1分或更多分)的小鼠通常将在研究结束时比具备稳定慢性病情的小鼠具有更多的炎性灶，即使这两者在研究结束时具有相同的临床评分。
脱髓鞘通常在疾病发作后的最初两日不存在，但是在疾病的高峰时存在(在EAE发作后4-5日)，并且在EAE的慢性期期间持续。脱髓鞘评分在高峰和免疫后28日之间不变化很多并且通常平均在1.2和2.5之间。
在Luxol固蓝染色切片(LFB)和H&E切片中对脱髓鞘进行评分。
在LFB切片中，脊髓白质染成深蓝色，并且脱髓鞘区域为较浅的蓝色，并与大液泡相关。
在H&E染色切片中，正常结构破坏伴以大液泡表明脱髓鞘。
在H&E切片中鉴定凋亡细胞，并且在疾病形成的最初两日期间通常不存在。它们在EAE的高峰时和在EAE慢性阶段期间存在。凋亡细胞的平均数目通常在2个和4个/切片之间。
实验设计
在研究开始之前，将小鼠称重，随后以均衡方式分配至各组。化合物治疗在免疫当日(研究第0日)启动。
通过在第0日用弗氏完全佐剂(CFA)中乳化的髓鞘少突胶质细胞糖蛋白，肽35-55(MOG35-55)免疫小鼠，随后两次注射百日咳毒素(在第0日和第1日施用)诱导疾病。
为了评估疾病形成，将小鼠从免疫时间起每周称重3次(周一、周三和周五)并且在第7日开始每日对EAE临床体征进行评分。
材料与方法
小鼠
本研究使用总计24只雌性C57BL/6小鼠(Taconic Farms，10周龄)。
分组和治疗
将小鼠以均衡方式分配至各组以在开始研究时达到类似的体重。
下表1显示了将何种治疗给予至每个组。
表1-免疫和治疗方案
组 化合物 剂量 频率 目的
1 溶媒 - BID 阴性对照
2 RHB-104 36mg/kg BID 测试化合物
每个组由12只小鼠组成。
所有组的治疗是以10mL/kg体积口服，每日两次。
治疗在免疫当日(第0日)开始并持续到免疫后第27日。所有给药每日均在相同的时间(+/-1小时)进行。在晚间给药和清晨给药之间不超过14小时并且在清晨给药和晚间给药之间不少于10小时。
EAE诱导
在24只雌性C57BL/6小鼠(10周龄)中如下诱导EAE：
第0日，第0小时-用MOG35-55/CFA免疫
第0日，第2小时-注射百日咳毒素
第1日，第0小时-第二次注射百日咳毒素(初始免疫后24小时)
将小鼠在背部的两个部位处用试剂盒的改良乳液组分(含有MOG35-55)皮下注射。一个注射部位是在上背部区域内，颈线尾侧大约1cm。第二个注射部位是在下背部区域内，尾基部颅侧大约2cm。注射量在每个部位是0.1mL。
在注射乳液2小时内腹内施用试剂盒的百日咳毒素组分并随后在注射乳液24小时后再次腹内施用。每次注射的体积是0.1mL。
评分和读出
读出是研究结束时的EAE评分和体重。
从第7日起每日对小鼠进行评分直到研究结束，并且每周测量体重3次(周一、周三和周五)，在第-1日开始。最后评分日是免疫后第28日。
由不知晓治疗和每只小鼠先前评分的人按盲法进行评分。
EAE评分
EAE按0至5分进行评分：
评分0.
与未免疫的小鼠相比，小鼠的运动功能无明显变化。
当通过尾巴提起时，尾巴具有张力并且竖起。后腿通常展开。
当小鼠正在行走时，不存在步态或头部倾斜。
评分1.
尾不举。
当通过尾巴提起小鼠时，整条尾巴垂挂在手指上，而非竖起。
评分2.
尾不举和后腿虚弱。
当通过尾巴提起小鼠时，腿不展开，而是更紧地保持在一起。当观察到小鼠行走时，它具有十分明显的摇摆行走。
评分3.
尾不举和后腿完全瘫痪(最常见)；或
尾不举，伴随一条前腿和一条后腿瘫痪；或
全部：
头部严重倾斜，
仅沿笼子边缘行走，
推压笼壁，
当通过尾巴提起时转动。
评分4.
尾不举，后腿完全瘫痪和前腿部分瘫痪。
小鼠围绕笼子最少地运动，但是显得警惕并采食。
通常，在小鼠评分等于4持续2日后推荐安乐死。当小鼠因为严重瘫痪而安乐死时，对于实验的其余部分，将对该只小鼠给予评分5。
评分5.
后腿完全瘫痪和前腿完全瘫痪，不围绕笼子运动；或
小鼠自发地在笼中滚动；或
发现小鼠因瘫痪而死亡。
当临床体征落在在两个以上定义的评分之间时，给予居间评分。
脊髓的组织学分析
在第28日(研究结束)，处死所有小鼠用于组织学分析。
将小鼠用PBS灌注并且将脊椎收集在10%缓冲的福尔马林中。
对于每只小鼠，从腰髓、胸髓和颈髓制备3张Luxol固蓝染色的切片和3张H&E切片并分析。
组织学分析由不知晓实验组和全部临床读出的病理学家进行。
炎性灶的计数
在每张H&E染色的切片中计数具有大约20个细胞的炎性灶。当炎性浸润由多于20个细胞组成时，作出存在多少个具有20个细胞的炎性灶的估计。
脱髓鞘区域的估计
脱髓鞘评分如下代表每张切片的脱髓鞘区域的估计：
0—无脱髓鞘(小于5%脱髓鞘区域)
1—5至20%脱髓鞘区域
2—20至40%脱髓鞘区域
3—40至60%脱髓鞘区域
4—60至80%脱髓鞘区域
5—80至100%脱髓鞘区域
对于Luxol固蓝染色的切片，基于髓鞘较不鲜明的蓝染色估计脱髓鞘区域的大小。
对于H&E染色的切片，通过查找正常结构破坏—与水肿和脱髓鞘一致的染色过浅和空泡化以及膨大的轴突，估计脱髓鞘区域。
凋亡细胞的计数
确定三张H&E切片的每张切片中凋亡细胞的数目。凋亡细胞是神经元并且它们的数目与疾病阶段相关。凋亡细胞在疾病发作后很快出现，因此在EAE发作时将存在许多炎性灶，但是凋亡细胞很少。随后，凋亡细胞的数目增加直到疾病的高峰，随后保持升高。
统计分析
统计分析如下进行：
使用卡方检验比较发病率
使用Wilcoxon生存检验比较中位EAE发作日
使用双尾Student t-检验比较平均EAE发作日
使用Wilcoxon秩和检验比较平均最大评分(MMS)
使用Wilcoxon秩和检验比较终末评分
使用双尾Student t-检验比较体重的变化
使用Wilcoxon非参数检验比较脱髓鞘评分(LFB)
使用Wilcoxon非参数检验比较脱髓鞘评分(H&E)
使用双尾Student t-检验比较凋亡细胞数目
结果和数据解析
通过以下比较评价EAE形成：
EAE发生率，
EAE发作日的中位数和均值(MME)，
平均最大评分(MMS)、研究结束时的平均EAE评分，和
相对于溶媒组(阴性对照)和RHB-104组之间的初始重量，研究结束时的平均体重
结果总结-临床研究结果
表2
组1：溶媒组，口服，每日两次(阴性对照)
该组中的大多数小鼠形成严重的EAE(表1和图6)。
该组中的大多数小鼠在这项研究期间减轻体重，这是所预期的(表1和图7)。
该组中无小鼠死亡。
组2：RHB-104，36mg/kg，口服，每日两次
该组中的大多数小鼠形成比溶媒组中所观察到更温和的疾病。
与溶媒组相比，该组在EAE的大多数临床读出方面显著改善(表1和图6和图7)。
该组中无小鼠死亡。
在认可的人类MS小鼠模型中，与对照相比时，以上观察到的结果通过上述指标显示了用RHB104治疗时与疾病严重性有关的明显作用。
结果总结-组织学研究结果
表3
溶媒治疗的小鼠
在溶媒治疗的小鼠中的组织学研究结果对于EAE的该阶段和严重性是典型的。来自溶媒治疗的小鼠的代表性胸髓切片和腰髓切片的低放大率图像显示了炎症存在于软脑膜中和白质中。该组中无小鼠死亡。
RHB014治疗的小鼠
与临床研究结果一致，这些小鼠中的大多数组织学读出表明了比溶媒治疗的小鼠明显较不严重的疾病。来自RHB-104治疗的小鼠的代表性胸髓切片和腰髓切片的低放大率图像显示，这些切片中的炎性灶比来自溶媒治疗的小鼠的切片中更少。此外，RHB-104治疗的小鼠中的炎性灶比溶媒治疗的小鼠中更小。
脱髓鞘区域在RHB-104治疗的小鼠中比溶媒治疗的小鼠中显著更小。该组中无小鼠死亡。
图8中显示了H&E切片中检测到的炎性灶的平均数目，并且图9中显示了来自Luxol固蓝切片的平均脱髓鞘评分。
与临床研究结果一致，这些小鼠中的组织学读出表明了比溶媒治疗的小鼠显著较不严重的疾病。RHB104治疗的小鼠中比来自溶媒治疗的小鼠的切片中存在更少的炎性灶。此外，RHB-104治疗的小鼠中的炎性灶比溶媒治疗的小鼠中更小。
脱髓鞘区域在RHB-104治疗的小鼠中比溶媒治疗的小鼠中显著更小。所有这些研究结果均证实了在MS小鼠模型研究结束时RHB-104治疗的小鼠比溶媒治疗的小鼠具有显著较不严重的EAE这一临床观察。
实验3：EAE复发研究
该模型最强烈地类似于缓解-复发形式的MS(最常见形式的MS)。
作为该模型的背景，应当理解在EAE模型中，小鼠在免疫后11-14日形成首次瘫痪发作，并且类似于大多数MS患者，它们完全或几乎完全从第一波瘫痪中恢复。在1-2周的无疾病时间后，50至100%的小鼠形成第二波瘫痪(复发)。
该模型用于检验化合物对EAE复发形成的作用(治疗性治疗)。治疗可以在EAE临床体征发作时或从第一波EAE恢复开始时启动。该模型通常进行5至7周，但是有时以更长时间观察小鼠。
实验设计
通过在第0日用弗氏完全佐剂(CFA)中乳化的PLP139-151肽免疫小鼠诱导疾病。
为了评估疾病形成，将小鼠从免疫时起每周称重3次(周一、周三和周五)并且在第9日开始每日对EAE临床体征评分。
对于每只小鼠，在EAE临床体征的第二日将小鼠编入各组。当小鼠出现EAE体征时，将它们编入治疗组(滚动式编入)。
组分配和治疗
将所有小鼠起初视为单一组。在免疫后第9日开始每日评分。
对于每只小鼠，在EAE临床体征的第二日将小鼠编入各组。当小鼠出现EAE体征时，将它们编入治疗组(滚动式编入)。
将45只小鼠编入3个组，每组15只，并且在编入当日开始治疗。均衡分配以实现编入时各组之间的相似评分。
最晚出现疾病或具有异常症状的7只小鼠不编入组并且不用于研究中。
分组
组1-溶媒(PBS)，口服，每日两次，5mL/kg(阴性对照)
组2-用FTY-720(Fingolimod，Gilenya)治疗，3mg/kg，口服，每日一次(用于治疗MS并且用作阳性对照的药物)
组3-用RHB-104治疗，口服，每日两次，5mL/kg
治疗
治疗在编入当日开始并且继续到第39日。
所有给药每日均在相同的时间(+/-1小时)进行。在清晨给药和晚间给药之间存在至少10小时并且在晚间给药和清晨给药之间不超过14小时。
对于所有小鼠，最后给药日是第39日。
评分和读出
从第9日至第40日每日对小鼠进行评分，并且每周测量体重3次(周一、周三和周五)，在免疫之前开始(第-1日)。
由不知晓治疗和每只小鼠先前评分的人按盲法进行评分。
读出是0-5级别以0.5单位递进的EAE评分和体重变化。
EAE评分
如上所述，EAE按0至5分进行评分：
统计分析
统计分析如下进行：
使用Wilcoxon生存检验比较中位EAE发作日
使用双尾Student t-检验比较平均EAE发作日
使用Wilcoxon秩和检验比较第一波的平均最大评分(MMS)
使用卡方检验比较复发率
使用Wilcoxon秩和检验比较复发的平均最大评分(MMS)
使用Wilcoxon秩和检验比较终末评分
使用双尾Student t-检验比较体重的变化
结果
组1中的8只小鼠显示出了复发，如其临床评分中所表明的，而组2和组3每个组中仅有2只小鼠表现出复发。
另外，组3中复发疾病的严重性显著地低于组1中的严重性，如图12中所示的曲线表明的。
结论
除减少EAE初始发作中的症状之外，本发明的RHB-104组合物已经在上文使用的充分认可的小鼠模型中显示出了防止疾病复发，并且在复发出现的情况下，当与阴性对照组相比时疾病的严重性显著地降低。总体上，这些结果表明了RHB-104在这项研究中高度有效地降低疾病严重性。
本领域技术人员将会认识到，在不脱离本公开的总的宽范围情况下，可以对上述的实施方案做出众多变型和/或修改。因此，本发明的实施例应从所有方面视为说明性而非限制性的。

Claims (61)

1.一种用于治疗自身免疫性疾病的包含利福布汀、克拉霉素和氯法齐明的组合物。
2.根据权利要求1所述的组合物，进一步包含选自达托霉素、克林霉素、利福平、红霉素、竹桃霉素、罗红霉素、阿奇霉素、卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素、链霉素、新霉素、巴龙霉素、乙胺丁醇、异烟肼、米诺环素、四环素的抗生素。
3.根据权利要求1所述的组合物，进一步包含至少一种维生素。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述至少一种维生素包括维生素D。
5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述自身免疫性疾病是多发性硬化。
6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述自身免疫性疾病是桥本氏甲状腺炎、梅-罗综合征或肉样瘤病。
7.配制用于口服施用的根据权利要求1所述的组合物。
8.配制用于静脉内施用的根据权利要求1所述的组合物。
9.根据权利要求1所述的组合物，进一步包含吸收促进剂。
10.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述吸收促进剂包括聚乙二醇。
11.根据权利要求1所述的组合物，进一步包含抗炎剂。
12.根据权利要求11所述的组合物，其特征在于，所述抗炎剂包括5-氨基水杨酸、硫唑嘌呤或甲氨蝶呤中的一种或其组合。
13.根据权利要求1所述的组合物，进一步包含细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂。
14.根据权利要求13所述的组合物，其特征在于，所述细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂包括R-roscovitine或夫拉平度。
15.一种用于治疗受治疗者中的多发性硬化的包含利福布汀、克拉霉素和氯法齐明的组合物。
16.配制用于口服施用的根据权利要求15所述的组合物。
17.配制用于静脉内施用的根据权利要求15所述的组合物。
18.根据权利要求15所述的组合物，其特征在于，将所述利福布汀、克拉霉素和氯法齐明共配制成单一剂型。
19.根据权利要求15所述的组合物，进一步包含吸收促进剂。
20.根据权利要求19所述的组合物，其特征在于，所述吸收促进剂包括聚乙二醇。
21.根据权利要求15所述的组合物，进一步包含维生素D。
22.根据权利要求15所述的组合物，进一步包含抗炎剂。
23.根据权利要求22所述的组合物，其特征在于，所述抗炎剂包括5-氨基水杨酸、硫唑嘌呤或甲氨蝶呤中的一种或其组合。
24.根据权利要求23所述的组合物，进一步包含细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂。
25.根据权利要求24所述的组合物，其特征在于，所述细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂包括R-roscovitine或夫拉平度。
26.一种用于治疗自身免疫性疾病的选自利福布汀、克拉霉素和氯法齐明的抗生素的组合。
27.用于治疗多发性硬化的根据权利要求26所述的抗生素的组合。
28.配制成单一剂型的根据权利要求26所述的抗生素的组合。
29.根据权利要求26所述的抗生素的组合，其特征在于，将每种抗生素相对于其他抗生素以独立剂型配制。
30.根据权利要求26所述的抗生素的组合，其特征在于，将两种抗生素以单一剂型共配制并且将其他抗生素以单独剂型配制。
31.一种用于治疗或预防患有自身免疫性疾病的患者中的复发发作的包含利福布汀、克拉霉素和氯法齐明的组合物。
32.一种用于治疗或预防受治疗者中多发性硬化的复发发作的包含利福布汀、克拉霉素和氯法齐明的组合物。
33.一种治疗自身免疫性疾病的方法，包括将有效量的利福布汀、克拉霉素和氯法齐明施用于患有所述自身免疫性疾病的受治疗者。
34.根据权利要求33所述的方法，其特征在于，将至少两种所述抗生素同时施用于所述受治疗者。
35.根据权利要求33所述的方法，其特征在于，将所述利福布汀、克拉霉素和氯法齐明分别施用。
36.根据权利要求33所述的方法，其特征在于，将所述利福布汀、克拉霉素和氯法齐明一起施用。
37.根据权利要求33所述的方法，其特征在于，将所述利福布汀、克拉霉素和氯法齐明共配制以形成单一剂量单位。
38.根据权利要求33所述的方法，其特征在于，所述自身免疫性疾病是多发性硬化。
39.一种治疗自身免疫性疾病的方法，包括将包含利福布汀、克拉霉素和氯法齐明以及至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物施用于患有所述自身免疫性疾病的受治疗者。
40.根据权利要求39所述的方法，其特征在于，所述自身免疫性疾病的所述治疗包括至少改善一种或多种与所述自身免疫性疾病相关的症状。
41.根据权利要求39所述的方法，其特征在于，所述自身免疫性疾病是多发性硬化。
42.根据权利要求41所述的方法，其特征在于，所述多发性硬化的治疗包括至少改善一种或多种与多发性硬化相关的症状。
43.根据权利要求42所述的方法，其特征在于，所述一种或多种与多发性硬化相关的症状选自以下症状的一种或多种：一条或多条肢体中的虚弱和/或麻木；肢端刺痛和躯干或肢体周围紧束样感觉；一条或两条腿因痉挛性或共济失调轻截瘫拖动或控制不良；机能亢进性腱反射；腹壁反射消失；莱尔米特氏征；眼球后或视神经炎；行走不稳定；脑干症状(复视、眩晕、呕吐)；排尿障碍；偏瘫；三叉神经痛；其他疼痛综合征；眼球震颤和共济失调；小脑型共济失调；Charcot三联症；复视；双侧核间性眼肌麻痹；面部肌肉的肌纤维颤搐或瘫痪；耳聋；耳鸣；未定型幻听；眩晕和呕吐；短暂面部麻木或三叉神经痛；膀胱功能障碍；欣快感；抑郁；痴呆，腰部钝性酸痛；肢体或两条腿中锐痛、烧灼痛、定位不良性疼痛和带状痛；神经功能缺损突然发作；构音困难和共济失调；肢体中阵发性疼痛和感觉迟钝；闪光感；阵发性瘙痒；和/或强直性发作，其呈伴随下肢伸展手掌、腰部和肘部屈曲(张力障碍性)痉挛的形式。
44.根据权利要求41所述的方法，其特征在于，所述多发性硬化的治疗包括至少改善一种或多种症状，所述症状选自减少受治疗者遭受的炎症发作的次数、延缓所述受治疗者中疾病的进展、或减少或至少减慢受治疗者中脑损害的发展中的一种或多种。
45.根据权利要求39所述的方法，其特征在于，将所述进一步包含一种或多种抗生素的组合物施用于所述受治疗者，所述抗生素选自达托霉素、克林霉素、利福平、红霉素、竹桃霉素、罗红霉素、阿奇霉素、卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素、链霉素、新霉素、巴龙霉素、乙胺丁醇、异烟肼、米诺环素、四环素。
46.根据权利要求39所述的方法，其特征在于，所述组合物进一步包含至少一种维生素。
47.根据权利要求46所述的方法，其特征在于，所述至少一种维生素包括维生素D。
48.根据权利要求39所述的方法，其特征在于，将所述组合物经口施用于所述受治疗者。
49.根据权利要求48所述的方法，其特征在于，将所述组合物静脉内施用于所述受治疗者。
50.根据权利要求39所述的方法，其特征在于，所述组合物进一步包含吸收促进剂。
51.根据权利要求50所述的方法，其特征在于，所述吸收促进剂包括聚乙二醇。
52.根据权利要求51所述的方法，其特征在于，所述组合物进一步包含抗炎剂。
53.根据权利要求52所述的方法，其特征在于，所述抗炎剂包括5-氨基水杨酸、硫唑嘌呤或甲氨蝶呤中的一种或其组合。
54.根据权利要求39所述的方法，其特征在于，所述组合物进一步包含细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂。
55.根据权利要求54所述的方法，其特征在于，所述细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂包括R-roscovitine或夫拉平度。
56.一种治疗或预防受治疗者中自身免疫性疾病的复发发作的方法，包括将有效量的利福布汀、克拉霉素和氯法齐明施用于患有自身免疫性疾病的受治疗者。
57.一种治疗或预防受治疗者中多发性硬化复发发作的方法，包括将有效量的利福布汀、克拉霉素和氯法齐明施用于患有多发性硬化的受治疗者。
58.一种配制用于治疗自身免疫性疾病的组合物的方法；所述方法包括：
将第一抗生素分散在聚乙二醇(PEG)中以形成第一抗生素/PEG分散体；以及随后
将所述第一抗生素/PEG分散体与两种或更多种不同抗生素混合。
59.根据权利要求58所述的方法，其特征在于，所述第一抗生素包括氯法齐明。
60.根据权利要求58所述的方法，其特征在于，随后将所述氯法齐明/PEG分散体随后与克拉霉素和利福布汀混合。
61.一种治疗受治疗者中自身免疫性疾病的方法，包括将利福布汀、克拉霉素和氯法齐明施用于所述受治疗者以相当大地降低或减少在所述自身免疫疾病引起的残疾发生后出现的病理过程。
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