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CN103781551A - 用于改变物质温度的系统和方法 - Google Patents

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CN103781551A CN201180072206.XA CN201180072206A CN103781551A CN 103781551 A CN103781551 A CN 103781551A CN 201180072206 A CN201180072206 A CN 201180072206A CN 103781551 A CN103781551 A CN 103781551A
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Abstract

用于控制物质温度以便获得第一温度（T1）并且变成第二温度（T2）的温度控制装置。所述系统具有一个第一加热块（27(1)）和一个第二加热块（29(1)）以及一个加热装置（47）。所述加热装置（47）将第一加热块（27(1)）加热到所述第一温度（T1）并且将第二加热块（29(1)）加热到所述第二温度（T2）。所述温度控制装置具有第一材料（27(2)），所述第一材料与所述第一加热块（27(1)）相对以便限定在其之间的被安排用以容纳所述物质的第一空间并且限定具有实质上所述第一温度（T1）的第一温度区（27(3)）。所述温度控制装置具有第二材料（29(2)），所述第二材料与所述第二加热块（27(1)）相对以便限定在其之间的被安排用以容纳所述物质的第二空间并且限定具有实质上所述第二温度（T2）的第二温度区（29(3)），所述第一和第二空间被这样安排以使得可以将所述物质从所述第一温度区（27(3)）移动到所述第二温度区（29(3)）。

Description

用于改变物质温度的系统和方法
技术领域
本发明涉及一种可用于快速改变某些物质温度的系统。其应用之一是在核酸扩增技术的领域，例如聚合酶链式反应（Polymerase Chain Reaction，PCR)。 
背景技术
在分子生物学中，核酸扩增技术（例如PCR（聚合酶链式反应））是用于扩增RNA或DNA的短多核苷酸序列（高达1000个核苷酸，但偶尔更长，达10,000个核苷酸或甚至更长）。凯利穆利斯（Kary Mullis）已经在1989年第一次进行了PCR过程。
典型地，在此过程中，首先将一个双链DNA模板加热到第一、变性温度（其中DNA变性）；即DNA的双螺旋结构解旋并且其多核苷酸链分开。通常，第一温度为367-369开尔文。视DNA模板序列而定，可以使用更低或更高的温度。
在下一步骤中，温度降低到第二、退火温度，其中引物（合成的或非合成的DNA的短、特异性序列，通常20个碱基长，尽管引物可以被认为有必要更长或更短）可以退火结合到变性的、单链模板。通常，第二温度是在321-343开尔文的范围内，更优选地是331-335开尔文，尽管视所使用的引物而定可以使用更高以及更低的温度。
在第三步骤中，温度变成第三、最佳、延伸温度，通常为345-347开尔文，尽管可以使用更高以及更低的温度，其中一种聚合酶（优选地为一种热稳定酶）将通过与单链模板的核苷酸互补的核苷酸对引物进行延伸。
随后重复所述过程，即将混合物恢复到变性温度。人们称此过程为热循环。虽然可以使用更高以及更低的循环计数，但通常使用30个循环进行一个PCR反应。
在已知的实施例（其可以同样地应用于本发明）中，可以施用一个逐级降低PCR过程，其中退火温度在预定数目的循环后逐步略微地降低。
对于使用具有较高熔化温度（接近于延伸温度）的引物的反应，可以使用一种省略第二、退火温度作用的两步循环：退火和延伸合并于单一步骤中。所述反应通常在称为“艾本德管（eppendorf tube）”的反应容器或具有96或384孔的反应板中进行。板和管通常是由聚丙烯制成。发现其它塑料制品可以是合适的。其它形式（例如玻璃管）是可能的。
PCR过程的持续时间取决于反应的速度以及温度变化（热循环）的速度和精确性。多年来已经提出了多个用以进行热循环的方法并且其中多个已经投入实践。
- 已经通过手动地将反应管从一种恒温水浴转变到下一个恒温水浴来进行第一PCR反应，同时对所有的步骤计时。所述过程适用于第一实验中，但繁琐并且耗时。
- 第一自动热循环仪使用加热单元来加热安放反应管的铝块。使用水来冷却这些块体。这些第一机器在大约4小时内进行PCR。
- 下一代使用珀尔帖元件（Peltier element）来加热和冷却这些块体。这些机器产生高达5 K/s的温度瞬变。冷却较慢：最大为-4.5 K/s。PCR可以在2到4小时之间进行。存在更快的机器（应用生物系统（Applied Bio Systems）、Stratagene公司的罗博循环仪（Stratagene RoboCycler）、赛默飞世尔公司的匹克循环仪（ThermoFischer PikoCycler））。罗博循环仪使用机械手将板从一个温度块移动到下一个温度块。应用生物系统和匹克循环仪使用快速的温度倾斜上升（5 K/s和-4.5 K/s）；匹克循环仪使用具有更薄壁（平均150 ??m）的反应容器。由于管中液体温度的滞后，所有这些或多或少地在速度上受到阻碍。
- 更快的机器（爱达荷技术公司的罗氏轻循环仪（Roche light cycler，Idaho Technology））使用恒温空气来控制玻璃管中PCR混合物的温度。在加热期间温度瞬变可以达到17 K/s，但冷却则取决于环境温度。PCR可以在30分钟内进行并且某些情况下在20分钟内进行。通常地，一个反应仍然需要大约1小时。
- 已经对通过在试管中混合物的内部产生温度梯度来改变温度进行了尝试。对流随后将占领混合物，其成分自动地通过连续温阶。近来，已经通过在一个斜率下产生温度梯度来改良此系统，以便产生更佳的对流。
- 已经设计泵系统用以在由例如PTFE制成的管内部将混合物泵送通过不同温度区（这些温度区在空间上是分开的）。
- 芯片PCR依靠将极少量的混合物（即不超过几个纳米公升的液滴）移动到已经形成的温度区中。如果DNA已经被磁性珠粒标记，那么可以通过泵送或通过磁场来进行移动。
- 另一系统通过在高压下将恰当温度的气体吹过特意构建的试管来改变试管中的温度。 
发明内容
本发明的目的在于提供一种装置，所述装置可以通过一种比从现有技术已知更快的方式改变物质温度。
为达到这一效果，本发明提供一种根据权利要求1所述的温度控制装置。在从属权利要求2至12中要求此装置的实施例。
权利要求13中要求一种包括此类装置的系统。在从属权利要求14至18中要求所述系统的实施例。
在权利要求19至20中要求根据本发明的方法。
附图说明
将参考某些图式具体解释本发明，这些图式仅旨在示出本发明的实施例并且不旨在限制范围。本发明的范围在附属权利要求中并且通过其技术等同物限定。
这些图式示出了：
图1A-1C示出了一种制造填充有一种物质（所述物质将从一种温度变成另一种温度）的袋子17(i)的方法；
图2A、2B、3、4、5、6、7示出了根据本发明的温度控制装置的实施例。
具体实施方式
在此提出一种用于快速地并且高精确性地改变物质中温度的系统，这些物质优选地为反应混合物，更优选地为核酸扩增反应混合物，甚至更优选地为PCR反应混合物，最优选地为液体PCR反应混合物。
根据本发明的一个适用于PCR反应的实施例，制造填充有PCR反应混合物的壳体。此类PCR反应混合物可以包含水、DNA模板、DNA聚合酶、核苷酸、引物、缓冲剂、MgCl2和PCR增强剂以及其它可以促进PCR反应的物质。
因为壳体的形状并不取决于材料的硬度，所以壳体可以由极薄材料制成。其形状也不一定固定。取决于制成壳体的材料的强度和其它特性，这些壳体可以具有低至0.01 mm或更薄的壁。如将在下文进一步详细地解释，这些薄壁有助于产生极端的温度斜坡。为获得这些高温度斜坡，壳体的体积可以是有利地在5到100 ml的范围内，优选地在10到50 ml的范围内，最优选地在10到20 ml的范围内。
壳体由一种合适的耐温塑料组成，即使在已经添加混合物并且由此在密封部位出现湿气之后，壳体也不干扰PCR反应并且可以在每一侧关闭。
这类壳体的一个实例是一种袋子，可以如参考图1A-1C所解释的方式来制造这种袋子。图1A示出了一种用于制造这类呈袋子形式的外壳的装置1。
图1A示出了具有第一板3和第二板5（均以截面视图示出）的装置1。所述第一板3具有一个或更多个延伸部7(i)。这些延伸部如所示可以是中空的。然而，其也可以是实体的。在平行于第一板3的顶表面的第一视图中，其可以具有环形横截面。在垂直于第一视图的第二视图中，其可以具有椭圆形的横截面。然而，本发明并不限于这些形状。例如，平行于第一板3表面的横截面图可以是矩形或者可以具有任何其它合适的横截面形状。
第二板5具有一个或更多个开口9(i)，这些开口9这样安排并且成形以使得每一个开口9(i)可以容纳第一板的对应延伸部7(i)。优选地，延伸部7(i)的外部形状实质上与开口9(i)的内部形状相对应。
为形成一个或更多个袋子，在第一板3和第二板5之间安排塑料箔11。第一板3与第二板5均被加热到一个预定温度。这些温度可以相等，并且当板接触塑料箔11时，被选择用以软化塑料箔11。如A(1)箭头所指示，第一板和第二板朝向彼此移动以使得每一个延伸部7(i)被一个相对应的开口9(i)容纳。通过延伸部7(i)将软化的塑料箔推送至开口9(i)，以便形成袋子17(i)（图1B）。将形成与存在的延伸部7(i)和开口9(i)一样多的袋子17(i)。这些袋子17(i)通过塑料箔11的未被推送至开口9(i)内的部分彼此连接。
观测到板3、5的其中之一可以保持在一个固定位置，并且只需移动另外一个板以便产生如箭头A(1)所指示的移动。板3、5可以由铝、钢或任何其它具有足够高熔化温度和足够高热传递系数的材料制成。在塑料箔是丙烯情况下，板在使用中的温度可以在323 K到573 K，更优选地323 K到473 K，最优选地373 K到443 K之间的一个范围内。所述塑料可以是聚丙烯。然而，可以代替地使用任何其它合适的材料，例如聚乙烯、聚乙烯、PMMA（=聚甲基丙烯酸甲酯）、POM（=聚甲醛）等。
将板3、5从彼此移开，并且将具有袋子17(i)的塑料箔11从装置1移开。随后，将具有袋子17(i)的塑料箔11这样安排以使得袋子17(i)插入第三板13中的对应开口15(i)。第三板13是未加热的（因此，是在室温下），并且可以由玻璃、合适的金属或合适的聚合物制成。
一旦袋子被插入开口15(i)，就如图1B通过箭头A(2)所指示用一种预定的PCR反应混合物来填充这些袋子。
在塑料箔11的顶部提供另一种塑料箔19。如通过箭头A3所指示，此另一个塑料箔19铺于塑料箔11上。参见图1C，所述另一个塑料箔在位置23与塑料箔11封接。位置23位于袋子17(i)之间并且是另一个塑料箔19接触塑料11的位置。可以使用任何合适的手段和方法来密封，例如胶合、加热、运用超声波等。
延伸部7(i)和开口9(i)可以安排在一种矩阵布置中。随后，袋子17(i)也将被安排在一种矩阵布置中。任何数目（例如96个）的袋子可以在独立行中平行放置或连接。袋子也可以串联连接以便形成一个袋子矩阵。可替代地，可以制造一个聚丙烯箔薄片以便纳入袋子17(i)的行和列（例如8或12列中的1行，或者8列中的12行）。袋子17(i)可以是环形、矩形或可以具有任何其它合适的横截面形状。编号旨在充当一个实例。
图2A、2B、3、4和5示出了一个用于将袋子17(i)加热并且降温到预定温度的温度控制装置的实施例（的部分）。
图2A示出了一个温度控制装置25。所述温度控制装置25具备三组加热块：第一组加热块27(1)/27(2)、第二组加热块29(1)/29(2)以及第三组加热块31(1)/31(2)。这些加热块组可以由铝制成。第一组加热块27(1)/27(2)与第二组加热块29(1)/29(2)被第一温度绝缘材料（例如由例如POM（=聚甲醛）制成的一组加热分离块43(1)/43(2)）分开。第二组加热块29(1)/29(2)与第三组加热块31(1)/31(2)被第二温度绝缘材料（例如由例如POM制成的一组加热分离块45(1)/45(2)）分开。
通过一个合适的、仅示意性指示的加热装置47将每一个加热块加热到预定温度。在PCR循环的情况下，第一组加热块27(1)/27(2)加热到367-369开尔文之间的第一温度，第二组加热块29(1)/29(2)加热到321-343开尔文之间，更优选地为331-335开尔文之间的第二温度，并且第三组加热块29(1)/29(2)加热到345-347开尔文之间的第三温度。当然，对于其它应用可以施用其它温度。加热装置47可以安排成三个独立的加热单元，每一组加热块27(1)/27(2)、29(1)/29(2)、31(1)/31(2)一个元件。然而，其也可以由单个加热单元组成，所述加热单元被安排成用于控制这些加热块组27(1)/27(2)、29(1)/29(2)、31(1)/31(2)中的每一组的温度。其它的安排是可能的。例如，可以存在10个这种加热块：两个为367 K，两个为345 K，两个为333 K，两个为331 K并且两个为329 K的温度。
可以使用任何其它金属、合金或塑料或者其它具有足够高热容量和热传输系数的材料代替铝。可以使用任何其它具有足够低热传输系数的材料或物质替代POM。作为一个实例，这些加热块可以被制成填充有液体（例如水）的加热袋子。其将具有更高的热容量并且通过内部对流支持热传递。也可以使用加热气体来加热袋子。铝和POM仅旨在充当一个实例。也可以使用气体作为绝缘材料。
应以这样的方式来设置系统：当物质的温度，例如袋子17(i)内的反应混合物加热/冷却到所希望的温度时，加热块27(1)/27(2)、29(1)/29(2)、31(1)/31(2)保持在实质上相同的温度。这可以通过如下方式获得：使这些加热块组27(1)/27(2)、29(1)/29(2)、31(1)/31(2)的每一组具备的热容量是其温度应被控制的物质的热容量的至少10倍。然而，加热块的热容量与待加热物质的热容量之间的比率更大是优选的，例如大于50。
因此，倘若这些加热块27(1)/27(2)、29(1)/29(2)、31(1)/31(2)是将用于PCR过程，并且用以控制大量PCR混合物（例如，30个循环，容量在5 ml和100 ml之间）的温度改变，那么这些加热块(1)/27(2)、29(1)/29(2)、31(1)/31(2)中的每一个可以由铝制成并且重量在40克和500克之间。
根据此结构，这些加热块组27(1)/27(2)、29(1)/29(2)、31(1)/31(2)被POM块43(1)/43(2)、45(1)/45(2)连续地分开，将这些在不同温度下的加热块组27(1)/27(2)、29(1)/29(2)、31(1)/31(2)彼此隔离。当需要更多的温度区时可以添加更多的加热块/POM块，当需要更少的温度区时可以使用更少的加热块/POM块。
连接每一组加热块27(1)/27(2)、29(1)/29(2)、31(1)/31(2)以便在其之间形成一个空间，其中放置袋子17(i)，其包含一种物质或一种混合物，优选地是一种反应混合物，更优选地是一种核酸扩增反应混合物，甚至更优选地是一种PCR反应混合物，最优选地是一种液体PCR反应混合物。
加热装置47可以是本领域的普通技术人员已知的任何适合于加热/冷却的装置，例如（但不限于）袋型加热元件、珀尔帖元件、液流、气流、液体蒸发、加压蒸发-冷凝循环等。
优选地，加热控制装置25包括一种驱动装置（例如电动机39），以便将加热块从一个单一加热块组朝向和远离彼此地来回移位。电动机39经指示将连接到每一个加热块组27(1)/27(2)、29(1)/29(2)、31(1)/31(2)的加热块27(2)、29(2)、31(2)的其中之一，以便为其提供相对于所述组中的另一者的此类运动。当然，可以使用其它安排，以便提供一组加热块的加热快之间的此类的相对移动。
在第一组加热块27(1)/27(2)之间存在一个第一温度区27(3)，在第二组加热块29(1)/29(2)之间存在一个第二加热区29(3)，并且在第三组加热块31(1)/31(2)之间存在一个第三加热区31(3)。在这些加热块组27(1)/27(2)、29(1)/29(2)、31(1)/31的单个加热块之间产生空隙，以使得第一温度区27(3)等于与第一组加热块27(1)/27(2)实质上相同的第一温度T1，第二温度区29(3)等于与第二组加热块29(1)/29(2)实质上相同的第二温度T2，并且第三温度区31(3)具有与第三组加热块31(1)/31(2)实质上相同的第三温度T3。通过将袋子17(i)从一个温度区移动到下一个温度区（如经连续箭头41(1)-41(4)所指示），可以迅速地改变袋子17(i)和其内容物的温度。可以手动地或通过合适的电动机来移动这些袋子。袋子17(i)内部的500 K/s的温度瞬变和更多的物质/混合物是可能的，其条件是，加热块27(1)/27(2)、29(1)/29(2)、31(1)/31(2)的热容量是实质上大于袋子17(i)和其内容物的热容量。当需要更多的温度区时可以添加更多的块组。温度区可以足够大以便容纳多个袋子17(i)。例如，具有袋子17(i)矩阵的盒子可位于每一个这些温度区17(i)中。
为改良袋子17(i)的一侧中所有混合物的浓度，可以垂直地放置所述结构，即在使用中第一组加热块27(1)/27(2)是在第二组加热块29(1)/29(2)的上方，并且第二组加热块29(1)/29(2)是在第三组加热块31(1)/31(2)的上方。通过这样做，混合物在重力的影响下将集中在袋子17(i)的下部部分。
电动机39被安排成用于将一组加热块的独立加热块朝向彼此移动，例如以便用不会破坏袋子17(i)与其内容物的力按压袋子17(i)。例如，这种力可以是在1-10 N的范围内，优选地在3-8 N之间，更优选地在4-6 N之间（例如5 N）。通过在温度区27(3)、29(3)、31(3)里将一组加热块的加热块按压在一起，将促使袋子17(i)的内容物呈现一个新的形状。因此，如果这些内容物是例如在一种液体里某一化学/生物反应的试剂，那么所述液体内的这些试剂将通过这种按压混合，使得热量更快地传递给流体。可替代地，可以振荡袋子17(i)、所述系统的一部分或整个系统以便混合流体，使得热量迅速地传递给流体。此方法也可以应用于除在此所解释的热循环仪之外的其它设计的热循环仪。按压也可以充当增大袋子17(i)与加热块27(1)/27(2)、29(1)/29(2)、31(1)/31(2)之间的物理接触面的手段，因此，促进了传递给所述液体或从所述液体传出的热量。
如本发明的发明人所进行的测试已经显示，即使在手动地进行一个30个循环的PCR过程的情况下（即袋子17(i)是手动地从一个温度区27(3)、29(3)、31(3)转移到下一个温度区），这也可以快至在7分钟内完成。
图3示出了一个实施例，其中加热块27(1)/27(2)中的每一块被做成狭槽28(1)/28(2)的轮廓以增进热转导。这些狭槽28(1)/28(2)面向彼此，以便形成一个通道，以便完全地适合于袋子17(i)的形状。在一实施例中，设想在使用中，两个或更多个袋子17(i)平行地位于加热块27(1)/27(2)之间的空间。在此情况下，可以将多个狭槽加工到加热块27(1)/27(2)的相对两面，以便形成若干用于多个袋子17(i)的平行通道。虽然图3示出了用于加热块27(1)/27(2)的狭槽，显而易见的是可以向加热块27(1)/27(2)、29(1)/29(2)、31(1)/31中的任一者提供这些狭槽。可以使狭槽28(1)、28(2)不完全地匹配袋子17(i)的形状成形，从而使得当加热块27(1)/27(2)、29(1)/29(2)、31(1)/31按压在一起时内容物是混合的。这些狭槽而且具有合适的横截面形状，例如半圆、多边形的一部分、椭圆形的一部分等。
可以在一种合适材料（例如聚丙烯）的薄片上连接多个袋子17(i)。可以使用其它合适的材料。聚丙烯仅充当一个实例。可替代地，可以在一个盒子里连接多个袋子17(i)，这个盒子设计成当袋子17(i)移动通过这些块时将这些块分开。当袋子17(i)在加热块之间移动时，其它用以分开加热块27(1)/27(2)、29(1)/29(2)、31(1)/31的手段（例如螺线管或电动机或球囊）将为本领域的普通技术人员所知。在此所提到的这些方法充当一个实例
可以借助由合适的电动机（未示出）操作的滑块将袋子17(i)从一个区27(3)、29(3)、31(3)移动到下一个区。可以使用任何其它的被设计用于在一个一维或多维空间里移动物件的装置。方法和装置将为任何本领域的普通技术人员所知
图4与图5示出了另一种替代性的安排。图4示出了加热控制装置的一种环形安排，即在一个圆形上安排加热块组27(1)/27(2)、29(1)/29(2)、31(1)/31。在图4的安排中，所有加热块27(1)/27(2)、29(1)/29(2)、31(1)/31距离单个圆形的中心等距。在图5的安排中，第一组27(1)、29(1)、31(1)加热块位于距圆形中心的第一距离，而加热块组中的第二组位于距所述圆形第二距离以使得袋子17(i)的一个环形轨迹位于每一个加热块组的第一块与第二块之间。又如图5所示，可以在单个圆形上安排超过一组的加热块组27(1)/27(2)、29(1)/29(2)、31(1)/31。每一组被安排用以提供一个PCR过程的30个循环的一个循环。以此方式，通过沿着单个环形轨迹移动袋子17(i)，可以进一步加速30个循环的全部过程。
作为另一个替代方案，每一对加热块27(1)/27(2)、29(1)/29(2)、31(1)/31中的两个加热块可以位于彼此上方以使得它们距圆形的中心相等地分开，并且所述圆形的平面位于每一对加热块的两个相对的加热块之间。袋子17(i)可以在加热块27(1)/27(2)、29(1)/29(2)、31(1)/31之间的圆形的平面中移动。
可替代地，如图6中所示，所述环形结构可以由两个（或更多个）同心的、圆柱形状的加热块制成。图6示出了位于第一圆形外侧的第一加热块27(1)、位于第一圆形内并且位于第二圆形（具有比第一圆形更小的半径）外侧的第二加热块29(1)，以及位于第一圆形内并且位于第三圆形（具有比第二圆形更小的半径）外侧的第三加热块31(1)。第一加热块27(1)与第二加热块29(1)通过一个位于第一圆形内侧的第一隔离器43(1)分开。第二加热块29(1)与第三加热块31(1)通过一个位于第二圆形内侧的第二隔离器45(1)分开。此外，第三隔离器47(1)位于第三圆形的内侧。以此方式，通过将第一加热块27(1)加热到合适的温度，可以在第一加热块27(1)与第一隔离器43(1)之间产生在第一温度T1下的第一温度区27(3)。通过将第二加热块29(1)加热到合适的温度，可以在第二加热块29(1)与第二隔离器45(1)之间产生在第二温度T2下的第二温度区29(3)。通过将第三加热块31(1)加热到合适的温度，可以在第三加热块31(1)与第三隔离器47(1)之间产生第三温度T3下的第三温度区29(3)。袋子17(i)可以沿着这些同心圆形移动以便被连续地加热到温度T1、T2以及T3。此实施例的所有材料可以与其它实施例中的相同。
在另一实施例中，至少使用一个具有内部温度梯度的加热块。图7显示了一个实施例。图7的实施例包括两个同心地定位的加热块34(1)、34(2)。同心加热块34(1)、34(2)两者的第一端加热到第一温度T1并且第二端加热到第三温度T3。因此，当袋子17(i)沿着同心加热块之间的轨迹从第一端移动到第二端时，其将从在温度T1下第一温度区27(3)移动到在温度31(3)下的第三温度区27(3)。其内容物的温度将因此从T1变成T3。在第一温度区与第二温度区之间将存在一个位置，在所述位置中存在在温度T2（介于T1与T3之间）下的第二温度区29(3)。袋子17(i)的运动是受控制的以便在温度区27(3)、29(3)、31(3)内停留足够长时间，从而使得所需过程（例如PCR过程）在其内出现。可以手动地或通过如参考上文实施例所解释的任何合适的驱动装置来进行运动。
代替安排第二加热块34(2)，可以安排任何合适形式和材料的温度隔离器以便产生三个温度区27(3)、29(3)、以及31(3)。
如图7中所示的安排不需要通过同心单元实现。其可以同样很好地由矩形块形状的单元、或任何其它合适的形式制成。
可以通过本领域的普通技术人员所知的标记单元标记在热循环期间在PCR反应中所制造的DNA片段，并且在密封袋子17(i)之前将这些标记单元添加到袋子17(i)的内容物中。这些标记单元的一个实例是英杰公司的赛博绿染料（Invitrogen's Sybr Green），其在以预定光波长激发之后（但仅当结合到双链DNA时）发射光子。标记单元的另一实例是应用生物系统公司的塔克曼探针（Applied Biosystems TaqMan probe）。塔克曼探针由共价地附接到寡核苷酸探针5'末端上的荧光团和3'末端上的淬灭剂组成。只要荧光团和淬灭剂是靠近的，那么淬灭抑制任何荧光信号。塔克曼探针被设计成以便其在一个由特异性引物组扩增的DNA区域内退火。随着Taq聚合酶延伸引物并且合成新生链，聚合酶的5'到3'的核酸外切酶活性使已经退火结合到模板的探针降解。探针的降解使荧光团从其中释放并且破坏与淬灭剂的紧靠性，由此减轻淬灭作用并且使得荧光团发射荧光。因此，在实时PCR热循环仪中所检测到的荧光与所释放的荧光团和在PCR中存在的DNA模板量成正比。
可以使用其它合适的、产生光学信号的标记方法。使用光学信号充当一个实例。可以使用当偶合到双链DNA时产生其它信号的标记物，这些信号例如为在强磁场（例如磁共振）中的特性改变。本领域的普通技术人员将理解可以使用其它方法。
为了检测在PCR过程结束时所制造的DNA量，原则上可以使用两种不同的途径。
第一种是检测在PCR过程结束时（即在应用第三、延伸温度之后）的产物。可以完全独立于如上文所解释的PCR过程使用这种设置。这种检测提供在反应期间所制造的产物量。为此可以构建一个小型扫描仪。扫描仪将由一个板（例如由玻璃制成）组成，在已经进行热循环之后于其上放置袋子17(i)。可以使用其它合适的材料代替玻璃。这些材料将是本领域的普通技术人员所知的。袋子17(i)可以压制于板上以使得在预定的距离内产生袋子17(i)的两个相对的、实质上平坦的表面。这支持了一个定义明确的扫描过程。
在玻璃的另一侧可以使用一个适于激发的灯。激发光的波长取决于所使用的标记物。合适的灯可以是氙灯。其它合适的光源将为本领域的普通技术人员所知。可以利用过滤将预定的、选择用以激发标记物的激发波长传输给标记物。合适的滤波器的实例是有色玻璃或塑料薄片或栅格。可以使用多个滤波器的组合。在袋子17(i)的另一侧可以使用静止或移动的检测器（例如CCD芯片）来形成信号。CCD芯片可以与透镜结合以形成相机。可以在袋子17(i)与CCD芯片之间使用滤波器，用以将来自标记物的发射信号与其它波长隔离。合适的滤波器的实例是有色玻璃或塑料薄片或栅格。可以使用多个滤波器的组合。可以通过本领域的普通技术人员所知的手段（例如通过USB）将扫描仪连接到计算机。为了能够根据在袋子17(i)中所生成的产物产生熔化曲线，可以将扫描仪构造成能够控制袋子17(i)中液体的温度。通过将液体的温度从温度T1倾斜式上升到下一个温度T2，其中T2比T1更高，并且T1足够低以使得所有形成的产物将是双链DNA，并且T2足够高以使得所有形成的产物将以单链DNA（熔化的）的形式存在。在此过程期间，所有产物将在其自身温度和利用专门针对此产物的动力学从其双链形式转变成其单链形式。当从其双链变成其单链形式时，标记物（例如赛博绿染料）将从产物分开并且停止发出信号。以此方式，可以测定袋子17(i)中每一个产物的熔化温度。其还可以使得计算壳体内部的具有不同熔化温度和动力学的产物数量。
可替代地，可以构造扫描仪以便安装于如上文所描述的用于热循环的块体结构内。这在图2B中示出。为了做到这一点，将扫描仪整合在第二组加热块29(1)/29(2)内。为此，第二组加热块29(1)/29(2)的每一块被分离成两个加热子块29(1,1)/29(1,2)和29(2,1)/29(2,2)。加热子块29(1,1)/29(1,2)被可以用作透镜的材料的第一层30(1)分开。加热子块29(2,1)/29(2,2)被可以用作透镜和滤波器中的至少一者的材料的第二层30(2)分开。第一层30(1)和第二层30(2)均可以由玻璃或合适的聚合物的薄片制成。光源32被安排成用于为容纳反应混合物的袋子17(i)提供预定波长λ1的光，以便使混合物内的标记物被激发并且发射由于激发所产生的波长λ2的光。检测器34（例如CCD芯片）被安排成用于接收波长λ2的光。检测单元34连接到合适的处理器36，所述处理器被安排成用于接收来自检测器34的输出信号，分析所述信号并且根据所述输出信号提供关于袋子17(i)中混合物的内容物的数据。
可以通过相同方式分离第三组加热块（31(1)/31(2)），以便在第三温度区31(3)提供类似的扫描仪测量。
第一层和第二层30(1)、30(2)被安排以使得它们可以通过电动机39以与这些加热块组的加热块相同的方式相对于彼此移动。以此方式，在用波长λ1的光扫描期间，袋子17(i)被压在一起，例如在预定的距离内具有两个相对的、实质上扁平的侧面，预定的距离如由第二组加热块（29(1)、29(2)）的加热块之间的距离限定。因此，始终以相同方式测量每一个袋子17(i)内的DNA量，产生更可靠的测量数据。应注意袋子17(i)可以由一种极薄透明材料制成，所述材料实质上不吸收或仅吸收极少量的射入和射出光线。
替代使用如图2b中所示的构造，可以替代地从垂直于图示表面的方向将波长λ1的光传输到这些加热块之间的空间。然而，随后，如果存在若干在相同方向彼此相邻的袋子17(i)，那么每个袋子17(i)将接收其它光量。需要随后为这种影响作出补偿。
在特定版本中，用于将袋子17(i)内的混合物加热到延伸温度的加热块31(2)可以被替换为在相同温度下的透镜。
应理解本发明仅受到附属权利要求和其技术等效物的限制。在此文献和在其权利要求中，动词“包括（To comprise）”和其动词变化是在其非限制性的意义下使用，意指单词随后的项目是包括在内，不排除未特别提及的项目。此外，通过不定冠词“一个（a）”或“一个（an）”来提及一个元素并不排除存在超过一种元素的可能性，除非上下文明确要求存在一个并且唯一一个元素。不定冠词“一个（a）”或“一个（an）”因此通常意指“至少一个”。
例如，在此文献中，术语“加热块组”是用于定义加热块，这些加热块是用于限定一个容纳物质并且用于将物质加热到预定温度，即这些加热块的温度的空间。图式示出了此类具有两个加热块的组。然而，应理解此类组可包括三个或更多个加热块。 

Claims (20)

1. 一种用于控制物质温度的温度控制装置，用以获得第一温度（T1）并且变成第二温度（T2），其特征在于，系统包括至少一个第一加热块（27(1)；34(1)）和一个第二加热块（29(1)；34(1)），以及一个加热装置（47），所述加热装置（47）是被安排成用于将所述第一加热块（27(1)；34(1)）加热到所述第一温度（T1）并且将所述第二加热块（29(1)；34(1)）加热到所述第二温度（T2），所述温度控制装置具有第一材料（27(2)；43(1)），所述第一材料与所述第一加热块（27(1)）相对以便限定在其之间的被安排用以容纳所述物质的第一空间并且限定具有实质上所述第一温度（T1）的第一温度区（27(3)），并且所述温度控制装置具有第二材料（29(2)；45(1)），所述第二材料与所述第二加热块（29(1)）相对以便限定在其之间的被安排用以容纳所述物质的第二空间并且限定具有实质上所述第二温度（T2）的第二温度区（29(3)），所述第一和第二空间被这样安排以使得可以将所述物质从所述第一温度区（27(3)）移动到所述第二温度区（29(3)）。
2. 根据权利要求1所述的温度控制装置，其特征在于，所述装置包括至少一个第一组加热块（27(1)/27(2)）和一个第二组加热块（29(1)/29(2)），所述加热装置（47）是被安排用以将所述第一组加热块（27(1)/27(2)）加热到所述第一温度（T1）并且用以将第二组加热块（29(1)/29(2)）加热到所述第二温度（T2），所述第一组加热块（27(1)/27(2)）通过温度绝缘材料（(43(1)/43(2)）与所述第二组加热块（29(1)/29(2)）分开，所述第一组加热块（27(1)/27(2)）限定在其之间的所述第一空间并且所述第二组加热块（27(1)/27(2)）限定在其之间的所述第二空间。
3. 根据权利要求2所述的温度控制装置，其特征在于，所述温度绝缘材料（43(1)/43(2)）是由POM制成。
4. 根据权利要求1或2或3所述的温度控制装置，其特征在于，所述加热块（27(1)/27(2)，29(1)/29(2)）是由金属中的一种（例如铝）制成，并且袋子填充有液体（例如水）或气体。
5. 根据权利要求2或3或4所述的温度控制装置，其特征在于，所述温度控制装置包括一个驱动装置（例如电动机（39）），所述驱动装置被安排用于相对于彼此移动所述第一加热块和所述第一材料，并且用于相对于彼此移动所述第二加热块和所述第二材料，以便按压所述物质（17(i)）。
6. 根据权利要求5所述的温度控制装置，其特征在于，所述驱动装置（39）是被安排用于通过在1-10 N之间的一个区间的力来按压所述物质（17(i)），所述力优选地在3-8 N之间，更优选地在4-6 N之间，例如5 N。
7. 根据以上权利要求中任一权利要求所述的温度控制装置，其特征在于，包括一扫描仪，所述扫描仪包括一用于产生具有第一波长(λ1)的光的光源（32），一用于将所述光引导到所述物质的第一透镜（30(1)），一用于接收在第二波长（λ2）下从所述物质发射的光的检测器（34），以及一处理器（36），所述处理器连接到所述检测器（34）以便接收来自所述检测器（34）的输出信号并且根据所述接收的输出信号分析所述物质。
8. 根据权利要求7所述的温度控制装置，其特征在于，所述第二组加热块中的第一块包括一第一加热块子组（29(1,1)/29(1,2)），所述第一透镜（30(1)）被安排在所述第一加热块子组（29(1,1)/29(1,2)）中的至少一个的独立块之间。
9. 根据权利要求8所述的温度控制装置，其特征在于，所述第二组加热块的中的第二块包括一第二加热块子组（29(2,1)/29(2,2)），所述扫描仪包括一第二透镜（30(2)），所述透镜被安排在所述第二加热块子组（29(2,1)/29(2,2)）的独立块之间，以便接收在所述第二波长（λ2）下从所述物质发射的所述光并且将其传输到所述检测器（34）。
10. 根据以上权利要求中任一权利要求所述的温度控制装置，其特征在于，至少所述第一加热块（27(1)）包括在表面中彼此相对的狭槽（28(1)；28(2)）。
11. 根据以上权利要求中任一权利要求所述的温度控制装置，其特征在于，所有加热块组是被安排在圆形上，以使得所有所述温度区是位于所述圆形上。
12. 根据权利要求1所述的温度控制装置，其特征在于，所述第一和第二加热块是单个加热块（34(1)）的末端部分。
13. 一个系统，其特征在于，包括一个根据权利要求1至12中任一权利要求所述的温度控制装置以及一种将被加热到所述第一温度（T1）并且将被变成所述第二温度（T2）的物质，所述物质包括一个包含有反应混合物的袋子（17(i)），所述反应混合物优选地为PCR反应混合物，最优选地为液体PCR反应混合物。
14. 根据权利要求13所述的系统，其特征在于，所述加热装置（47）是被安排用于将所述第一加热块（27(1)）控制在所述第一温度并且将所述第二加热块（29(1)）控制在所述第二温度，以便使得PCR过程在所述袋子（17(i)）内进行。
15. 根据权利要求14所述的系统，其特征在于，所述温度控制装置包括一第三组加热块（31(1)/31(2)），所述加热装置（47）是被安排用于将所述第三组加热块（31(1)/31(2)）加热到第三温度（T3），所述第一温度（T1）是在367至369 K的范围内，所述第二温度（T2）是在321-343 K的范围内，更优选地为331-335 K，并且所述第三温度（T3）是在345-347 K的范围内。
16. 根据权利要求13至15中任一权利要求所述的系统，其特征在于，所述袋子（17(i)）是由聚丙烯、聚乙烯、聚乙烯、PMMA、聚碳酸酯或其它合适的透明材料中的一种制成。
17. 根据权利要求16所述的系统，其特征在于，所述袋子（17(i)）具有在5与100 ml之间，更优选地在10与50 ml之间，最优选地为20 ml的容量。
18. 根据权利要求13至17中任一权利要求所述的系统，其特征在于，这些加热块中的每一个独立块具有在80与1000 J/K之间的热容量。
19. 一种使用根据权利要求1至12中任一权利要求所述的温度控制装置或根据权利要求13至18中任一权利要求所述的系统的方法，其特征在于：
为物质提供引物和一定量双链DNA，
将所述物质移动到所述第一温度区，以便在所述DNA上进行变性作用并且提供变性DNA，
将所述变性DNA移动到所述第二温度区以便用所述引物进行退火作用并且提供一种经过退火的物质，
将所述经过退火的物质移动到所述第三温度区，以便进行延伸作用，
所述退火和延伸作用可能在单一温度区的单一作用下进行。
20. 一种进行核酸扩增过程的方法，所称核酸扩增过程例如为在双链DNA上的PCR过程，其特征在于，在所述过程期间振荡所述DNA。
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