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CN101679932A - 用于热交换化学过程的基于数字微流体的装置 - Google Patents

用于热交换化学过程的基于数字微流体的装置 Download PDF

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CN101679932A CN200880015181.8A CN200880015181A CN101679932A CN 101679932 A CN101679932 A CN 101679932A CN 200880015181 A CN200880015181 A CN 200880015181A CN 101679932 A CN101679932 A CN 101679932A
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drop
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Abstract

本发明提供了一种在基于电湿润的微流体装置上进行热交换反应的设备和方法。该设备提供了一个或多个与基于电湿润的装置的热接触，其中，每一个热接触控制与其相连通的基于热湿润的装置的部分到指定的温度。基于电湿润的装置可用于产生、合并和混合液滴形式的液体，并将它们传送到微流体装置上的不同温度区。本发明的设备和方法可用于热交换化学过程(例如聚合酶链反应(PCR))和用于进行DNA扩增和合成的其它DNA反应(例如连接酶链反应)，以及实时PCR。

Description

用于热交换化学过程的基于数字微流体的装置
交叉引用
本申请要求于2007年6月27日提交的美国临时专利申请60/946,673的优先权，在此其全部公开内容都通过引用方式结合于本文中。
技术领域
本发明总体涉及分子生物学领域，并涉及在基于液滴的微流体装置中扩增核酸靶序列的方法。本发明特别涉及在基于液滴的微流体装置中/上的聚合酶链反应和等温扩增。本发明还涉及在基于液滴的微流体装置中检测和分析核酸的方法。
背景技术
在过去的大约20年中，聚合酶链反应(PCR)已经根本地改变了科学世界。这项技术扩增微量的DNA或RNA，使得例如它们可被检测和分析。PCR技术已经被应用在许多不同的领域中。其例子包括测试病毒载量、定量食物源病原体、临床诊断、药物耐药性分析和法医学领域。通过使用PCR技术，医生和研究人员可以通过分析单个精子细胞来识别病毒感染的来源。目前可以使用PCR检测的感染性生物体包括HIV-1、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、SARS病毒、西尼罗病毒、肺结核杆菌等。
作为一个已良好地确立的过程，PCR需要在原始DNA靶分子、特定的DNA引物、脱氧核苷三磷酸及热稳定DNA聚合酶和辅助因子的存在下重复加热和冷却循环，以重复变性、退火和延长过程。每次温度循环使靶DNA序列的量加倍，导致了靶序列的指数累积。
PCR过程通常包括：1)处理样品以将靶DNA分子释放到粗提取物中；2)添加包含酶、缓冲液、脱氧核糖核苷三磷酸(dNTP)和寡核苷酸引物的水溶液；3)在两个或三个合适的温度之间(例如90-98℃、72℃和37-55℃)进行反应混合物的热循环；和4)检测扩增的DNA。在PCR循环结束时，靶序列可被扩增1000000至1000000000倍，使得靶序列的检测更加容易和更加精确。
因此，能够精确地控制温度并以定时的方式进行温度循环是非常重要的。已经使用了许多方法来实现PCR的温度循环--空气循环仪、金属加热模块(block)、水浴等。还存在许多商用的PCR仪器。所有这些方法均受到试剂使用量、温度循环时间、数据质量、操作简易性和经济性方面的局限。
目前，微流体系统已经在许多领域中受到越来越多的关注，尤其是在化学和生物化学相关应用中。成熟的半导体制造技术(例如光刻法和湿式化学蚀刻)和聚合物加工技术(例如注入模塑和热模压)已经在微流体系统的设计和制造中起到了非常大的作用。
由于其试剂消耗较少和整合容易，微流体系统已被用于化学反应和合成、液相色谱、毛细电泳、PCR和许多其它的领域中。PCR已经被用在基于液滴的微流体芯片上【Pollack，M.G.等人，uTAS 2003】和基于通道的微流体芯片中【Kopp，M.等人，Science 1998，280，1046-1048】。已提交的一些专利(例如WO 2006/124458和US2008/0038810)给出了使用某些基于电湿润(electrowetting)的装置进行温度相关的生物化学或化学反应的理念。在此描述的为实现试剂的温度循环(这对于PCR是非常重要的一步)的改进方法，其使用了一种基于共有的美国临时专利申请60/940,020中提出的双侧电极控制构造的数字微流体装置。
正如在于2007年5月24日提交的未决和共有美国临时专利申请60/940,020中所详述的，基于液滴的微流体系统在总体上具有优于基于通道的微流体系统的许多优势，例如可重构性和控制简易性。当在基于通道的系统-例如上述【Kopp，M.等人，Science 1998，280，1046-1048】所述的系统-中进行PCR时，不希望产生的气泡可能堵塞通道，因而终结了试验。同时，试剂流(slugs)的离散可能对信号检测产生非线性的影响。当在基于液滴的系统中进行PCR时，试剂分散为液滴，且液滴进入温度循环。这立即减轻了在基于通道的微流体系统中常见的两个严重问题-气泡和离散，这是由于在基于液滴的微流体系统中不太可能产生气泡，而且如果产生了气泡，气泡也会停留在液滴中，并且在液滴内的所有试剂总是保持在一起，因而离散影响可以忽略不计。与专利WO 2006/124458和US 2008/0038810中的单控制电极层装置构造相比，在美国临时专利申请60/940,020中提出的双控制电极层、双侧电极控制装置构造具有使用较少数目的控制电极来提供相似数目的液滴活化位点的二维阵列的优势。使用所述双控制电极层装置构造意味着，特别是与专利申请WO 2006/124458、US2008/0038810和US 6,911,132等中所描述的单层控制电极相比，具有较低的装置制造成本和更加简易的控制仪器设计。对于许多应用而言，当消费者选择一个装置时，经济性和使用方便性是通常会考虑的最重要的两个因素。
本发明的设备设计使用上述基于电湿润的装置。通过控制基于电湿润的微流体装置的不同区域/部分到不同的温度及通过使用电湿润技术移动液滴形式的液体到不同的温度区，该设备使得温度循环成为可能。
将基于电湿润的装置分为不同的区并控制所述区到不同的温度提供了许多优点。首先，与在不同温度间循环整个装置的方法相比，需要较少的能量，因为一旦所述区达到它们的温度设置点，则只需要非常少量的能量来维持该温度设置点。这使得设计更小的控制装置/系统更加容易。第二，与循环整个装置的方法相比，在本发明中试剂从一个温度变化到另一温度所需的时间较短。在本发明中，液滴可以迅速地从一个温度区转送到另一个温度区中，并且由于其体积较小，达到该温度区内的热平衡非常迅速。这对于快速循环PCR是非常理想的，其中，据发现快速循环PCR中最短的退火和变性时间的快速温度循环改善了定量PCR(参见例如Wittwer，C.T.等，Methods 2001，25，430-442)。当试图使整个装置温度循环时，某些因素使其不容易具有较快的循环时间--1)需要时间使热量从温度控制元件扩散到中央的液体中；2)所述装置的一定程度的热惰性也限制了整个装置可以进行温度循环的速度；3)使整个装置进行温度循环使得整个装置处于重复的热冲击中，这可能使得装置上的一些可能的特性(例如热键合和疏水涂层)失效。这对制造可靠的装置造成更大的负担，这又使得制造成本进一步升高。
发明内容
本发明提供了用于温度循环的设备和方法，温度循环用于核酸扩增(例如PCR和DNA的等温扩增)和用于PCR相关信号的检测，因为检测区域可以分配在基于电湿润的装置上，且液滴可以通过电湿润技术移到检测区域。本发明方法的优点在于：允许在每次温度循环时进行信号的检测。因此，本发明提供了用于实时定量PCR的设备和方法，这是基于与扩增产物的累积相关的荧光改变和在热循环过程中实时监测荧光改变。荧光改变可能是由于双链DNA的结合染料(例如SYBR Green)或基于探针的化学物质(如
Figure G2008800151818D00051
MolecularBeacons，ScorpionsTM)等造成的。
解链曲线分析是基于在加热过程中双链DNA的解离特性的一种评估。收集的信息可用于推断单核苷酸多态性的存在和性质。本发明提供了实现解链曲线分析所需的温度扫描(temperature sweep)的方法。一方面，本发明提供了通过空间变更来实现温度变化的方法。因此，装置的两个或多个区域可设置为不同的温度(适宜解链曲线分析的温度)，在热平衡时，可以在装置上设计从最高温度区域的温度到最低温度区域的温度的连续温度变化途径(或多条途径)。PCR产物液滴可以沿着这条途径(或多条途径)移动，并随着PCR产物沿着该途径的移动测量荧光。荧光的改变可用于获得DNA链的解链曲线。在本发明的另一方面，可使PCR产物的液滴在一个位置上保持静止，且该位置的温度可以改变。如上所述，可以对该位置进行荧光测量来获得DNA链的解链曲线。
在又另一方面，本发明提供了用于核酸扩增(例如PCT)的方法和等温靶扩增方法(例如SDA(链置换扩增)、NASBA(基于核酸序列的扩增)、TMA(转录介导的扩增)、RCA(滚环扩增)、LAMP(环介导的扩增)和HDA(解旋酶依赖性扩增))，可以在一个温度下进行DNA或RNA扩增。因此，本发明提供了用于等温扩增的设备和方法，以及可以在本发明描述的装置上同时进行不同温度的多个等温扩增的方法。本发明的一方面，只需要少至一个加热器来控制该装置的特定区域到特定的温度，靶DNA液滴可以转送到这个区域来进行等温扩增。可选地，具有阴性和/或阳性对照的液滴可同时转送到这个温度区域的不同位置上。本发明的另一方面，使用多个加热器在装置上提供不同的温度区域，可以通过将靶DNA转送到具有不同温度的不同位置可以同时进行多个等温扩增。等温扩增的进程可以使用荧光检测进行跟踪和定量，如上述关于实时定量PCR所述。
本发明的设备和方法还可用于检测RNA和蛋白质。例如，使用本发明，实时RT-PCR(反向转录-聚合酶链反应)可用于检测RNA，实时免疫PCR可用于检测蛋白质。当然，本发明可能有利于IRSG(等温RNA信号产生)-等温RNA的扩增和检测，而无需在任何特定的检测反应之前将RNA转化为DNA。同时，本发明支持等温蛋白质检测，例如IAR(等温抗体识别)。事实上，使用本发明，有可能设计低成本便携式装置(和仪器)，且每个装置提供了检测一套DNA、RNA和蛋白质等的能力。
附图简述
图1A为根据本发明的基于电湿润的装置的温度控制机构的截面图，其中，温度控制元件在上部和下部与装置热连通。
图1B为图1A的俯视图。
图1C为图1A的仰视图。
图2A为根据本发明的基于电湿润的装置的温度控制机构的截面图，其中，温度控制元件仅在一侧与装置热连通。
图2B为从加热器侧观察的图2A的仰视图。
图3A和3B为根据本发明的具有双侧电极配置的电湿润微致动器机构的两个截面图，相互呈90度。
图4为嵌在基底表面上的控制电极的俯视平面图。
图5为同一时间在不同温度区的不同液滴或不同时间在不同温度区的同一液滴的示意图。
图6显示了在根据本发明的基于电湿润温度控制设备中液滴的信号激发和检测。
图7显示了本发明的方法，其中，来自不同液体源的液滴混合在一起，定时地转送到基于电湿润的装置中的不同温度区。在每一个温度循环中测量信号。
具体实施方式
出于本发明公开的目的，术语“微流体”是指能够操作至少一个截面尺寸在几微米到大约几百微米范围内的液体的装置或系统。
出于本发明公开的目的，此处所使用的术语“连通”是指在两个或多个组件或元件之间的结构、功能、机械、电子、光学、热或流体关系或其任意组合。如此，一个组件被说成与第二组件连通的事实并不意图排除在第一或第二组件之间存在额外的组件和/或额外的组件可操作地联接或接合第一或第二组件的可能性。
出于本发明公开的目的，可以理解，当任何形式(例如液滴或连续体，无论是移动的或静止的)的液体被描述为在表面、电极、阵列或装置...“上”、“处”或“之上”，该液体可能直接与表面/电极/阵列/装置相接触，或者可能与置于液体和表面/电极/阵列/装置之间的一个或多个层或膜相接触。
此处所使用的术语“试剂”描述了用于与样品反应、稀释样品、使样品溶剂化、悬浮样品、乳化样品、包封样品、与样品相互作用或添加到样品中的任何试剂或者两种或多种试剂的混合物。试剂可以是活体的(例如细胞)或非活体的。用于核酸扩增反应的试剂包括但不局限于缓冲液、聚合酶、引物、模板核酸、核苷酸、标记物、染料、核酸酶等。
现在参考图1A至1C，本发明的基于电湿润的装置(标记为100)被用于实现液滴温度控制。液滴D1、D2和D3为电解的、可极化的或者能够以另外的方式传导电流或带电的。在这个实施方式中，基于电湿润的装置101被夹置在上温度控制元件(统一标记为H1、H2和H3)和下温度控制元件(统一标记为H4、H5和H6)之间。上下文中使用的术语“上”和“下”仅用于区分这两个平面H1/H2/H3和H4/H5/H6，而并不作为平面H1/H2/H3和H4/H5/H6相对于地平面的方向的限制。在这个实施方式中，目的在于通过控制六个温度控制元件H1、H2、H3、H4、H5和H6，控制装置101中液滴D1、D2和D3可能接触的三个区域到三个不同的温度。这意味着与液滴(D1、D2或D3)接触的顶部内表面和底部内表面的温度应该为基本接近的。
现在参考图2A和2B，本发明的另一实施方式的基于电湿润的装置(标记为200)用于举例说明实现液滴温度控制。液滴D1、D2和D3为电解的、可极化的，或者能够以另外的方式传导电流或带电的。在这个实施方式中，三个温度控制元件H7、H8和H9设计为与基于热湿润的装置101形成热接触。在这个实施方式中，目的在于通过控制三个温度控制元件H7、H8和H9，控制与液滴D1、D2和D3相接触的装置101底板的三个区域到三个不同的温度。
本发明描述的液滴夹在通常具有小于1mm的间隙的两个板之间。在第一个实施方式中，一旦液滴被转送至装置上，它能够很快地与其所接触的装置部分的温度达到平衡，因为液滴接触的上板和下板的温度基本上是接近的。在第二个实施方式中，其中顶板的温度通常不同于底板的温度，一旦液滴转送至装置上并与装置达到热平衡，液滴的温度将停留在这两个温度值之间的某个温度值。
基于电湿润的装置的受控区域的温度的范围可以为-20℃(负20℃)至200℃，优选为0℃至120℃，更优选为37℃至95℃。
可以使用本领域已知的任何方式在所述设备中实现温度控制元件H1到H9。本发明优选使用珀耳帖(Peltier)装置，也被称为热电冷却器(TE或TEC)，因为它们既能够加热也能够冷却。当需要时，本发明还可以与自然或强制对流冷却结合使用电阻(也称为阻抗)加热器。温度控制元件可以在具有或没有中间部件的情况下与基于电湿润的装置形成接触。按照惯例，通常可以使用例如导热脂和导热泡沫的材料来改善温度控制元件与基于电湿润的装置之间的热接触。
温度控制元件不限于上述所描述的元件，形状也可以是不同的。其它许多设备和/或方法也可用于温度控制的目的。例如，H1至H9可为其中可使用管内水流或空气流控制温度的管体，其中水或空气处于所需的温度下。H1至H9的温度控制性能还可以通过热辐射实现，热辐射使得热量传递到基于电湿润的装置，无论在所述装置和热辐射源之间是否设置中间部件。
在本发明的一方面，温度控制元件可以为基于电湿润的装置的集成部件。这一实施方式的一个例子为、但不局限于将薄膜电阻(阻抗)加热器与装置相连。尽管由于增加了额外的加热器使得基于电湿润的装置的成本变高，但是由于包括作为装置制造过程中的一部分的加热器，温度的控制可以更加协调。
本领域技术人员很清楚，图1A-1C中描述的设备100和图2A和2B中描述的设备200可置于热控制的环境中来改善温度控制效率。
在另一方面，温度控制元件可以与反馈控制进行整合。温度测量装置/工具(例如，但不局限于热偶、热敏电阻和电阻温度检测器(RTD))可被用于连续地监测装置的温度。它们可以(但不局限于)插入到装置的顶板和底板之间，以临时用于温度校准或永久地用于实现运行期间的闭环温度控制。本领域的技术人员很清楚，使用合适的材料(例如铂)使得一些液滴控制电极能够同时作为用于测量温度目的的电阻温度检测器使用。
如上所述，维持装置的温度所需的功率可能是非常小的。这一低功率要求的特征使得有可能将设备做成在电力困难或没有电力的地区使用的电池操作的手持系统。因此，本发明可在现场(point-of-care)(POC)健康检查中应用，并且可以通过其在疾病预防和治疗中的使用极大地改善生活质量。
图3A和3B为示于图1A和2A中的基于电湿润的装置101的详细的截面图。在这个实施方式中，液滴D夹在总体标记为102的下板和总体标记为104的上板之间。在此使用的术语“上”和“下”仅用于区分这两个平面102和104，并不作为对平面102和104相对于地平面的方向的限制。板102包括互相垂直的两个延长的控制电极阵列。举例来说，图3A和3B中显示了各5个控制电极E的两组电极(具体为E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9和E10)。可以理解，在构建受益于本发明的装置时，控制电极E1至E10通常为共同形成二维电极阵列或格栅的大量控制电极中的一部分。
图4为嵌入本发明使用的基于电湿润的装置的下板(在图3A和3B中被标记为102)中的控制电极的顶视平面图。出于举例说明的目的显示了液滴D。
图5显示了基于电湿润的装置的温度控制机构。通过使用如图1A至2B中描述的温度控制元件H1至H9，基于电湿润的装置上的三个区可以被控制在温度T1、T2和T3。D4、D5和D6为分别转送到三个温度区T1、T2和T3中的三个液滴，D7位于装置中的另一位置。液滴D4、D5、D6和D7可以具有不同的组成，或者它们也可以来自相同的样品，其中该样品可以被分为不同的液滴，且各个液滴在不同的时间被单独转送到装置的不同位置上。
图6显示了与本发明描述的热控制设备相关的信号检测能力。其显示了液滴的光诱导荧光的测量，其中，靶分子吸收激发光并进入更高但是不稳定的能量状态。在特定的时间延迟之后，激发的分子通过释放额外的能量回到较低的能量状态。释放额外能量的一种方式为发射光子或发荧光；因而我们可以在这个应用中使用荧光测量来获得对靶分子的了解。图6中，收集从LED S1发射的光，并使用透镜L1进行校准。滤光器F1被用于限制实验中的激发光的带宽。透镜L2被用于将激发光聚焦到目标液滴上。收集来自目标液滴的荧光信号，并使用透镜L3进行校准。滤光器F2被用于去除不需要的光，例如并非来自液滴的散射光或荧光。透镜L4被用于将收集的荧光聚焦到光电二极管P1上用于检测目的。图6使用了一个激发源S1和一个检测器P1。这不是限制多激发源和多检测器的使用。例如，来自具有不同波长的两个或多个LED的光可被校准、过滤和使用分色镜和/或常规镜(regular mirror)合并成一个光束，然后使用聚焦透镜聚焦到目标液滴上；从目标液滴出来的荧光可使用透镜进行收集和校准，且校准的光可使用分色镜和/或常规镜分为具有不同波长的不同光束，然后使用不同的透镜和滤光器聚焦到不同的光电二极管上。
激发源不仅限于LED，还可以包括其它的激发源，例如放电灯和卤素灯。检测装置可以是光电二极管电荷耦合器件(CCD)、光电倍增管(PMT)或其它任何检测装置。
本发明描述的使用基于电湿润的温度控制设备进行的检测可以是光诱导荧光的测量，或任何其它检测方法。其它的检测方法包括但不局限于拉曼散射测量、荧光偏振检测和荧光共振能量转移研究。
实施例1
基于液滴的实时PCR
现在参考图7，该方法包括1)从样品储存室51和PCR预混合物储存室52分配液滴到电湿润装置上；2)混合样品液滴和缓冲液液滴；3)定期地将混合的液滴移动到三个温度区，并在每次循环时进行信号激发和检测。样品液滴S通常包含所关注的靶DNA分子(使用实时PCR确定其浓度的已知分子)。PCR预混合物包含PCR缓冲液、寡核苷酸引物、dNTP和Taq DNA聚合酶。图7中显示的几种样品液滴代表了从储存室51离散出来的独立的样品液滴，或者代表了可随着时间和沿着可提供的各种不同流动途径在电湿润装置上移动到不同位置的单个样品液滴S。同样地，图7中显示的几种PCR预混合物液滴R代表了已经从储存室52离散出来的独立的PCR预混合物液滴，或者代表了可随着时间和沿着可提供的不同流动途径在电湿润装置上移动到不同位置的单个PCR预混合物液滴。
功能区53为样品液滴S和PCR预混合物液滴R进行混合的混合器。功能区54、55和56为使PCR反应发生的三个温度区。功能区57用于信号激发和目标液滴的检测。最后，功能区58为在检测和/或分析完成之后收集液滴的储存位置。
功能区54、55、56和57共同使得PCR温度循环和液滴的信号检测得以进行。目标液滴(通常是样品和PCR预混合物的混合物)按计划的顺序和时间被转送至功能区54、55、56和57上，以在每次温度循环中完成PCR的温度循环和信号检测。在理想次数的温度循环之后，液滴被转送到功能区58以进行处置/储存。
本发明的几个优点可以很容易地从上述实施例中看出来。
可以同时测量多个靶DNA分子。由于来自储存室51的液体被分割成液滴S，那么各样品液滴S可与不同的PCR预混合物混合，并引导到装置的不同测试位点上，以使得在不会发生交叉污染的情况下同时测量单一样品中的多个DNA分子。
基于上述类似原因，多个样品中的同一靶DNA分子或多个样品中的多个DNA分子可以同时进行测量。

Claims (5)

1.一种用于温度循环的设备，包含：
a)基于电湿润的微流体装置，该装置包含基板和盖板，其中，基板和盖板之间形成间隙，控制电极嵌入基板中排列成两个电隔离的层；
b)第一或第一组温度控制元件和第二或第二组温度控制元件，其中，基于电湿润的微流体装置夹置于两者之间；且其中，第二或第二组温度控制元件基本上与第一或第一组温度控制元件对齐；和
c)与第一或第一组温度控制元件以及第二或第二组温度控制元件联接的电连接，用于向温度控制元件提供电流。
2.根据权利要求1所述的设备，其中，所述第一或第一组温度控制元件的至少一部分与基于电湿润的装置存在热接触。
3.根据权利要求1所述的设备，其中，所述第二或第二组温度控制元件的至少一部分与基于电湿润的装置存在热接触。
4.一种用于热循环的设备，包含
a)基于电湿润的微流体装置，该装置由基板和盖板组成，其中，基板和盖板之间形成间隙，且控制电极嵌入基板中排列成两个电隔离的层；
b)位于基于电湿润的微流体装置的一侧并与该装置热连通的一个或一组温度控制元件；和
c)与所有温度控制元件联接的一个或一组电连接，用于向温度控制元件提供电流。
5.根据权利要求4所述的设备，其中，所述温度控制元件的至少一部分与基于电湿润的装置存在热接触。
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