CN103781484A

CN103781484A - 治疗疼痛的方法

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Publication number: CN103781484A
Application number: CN201280042680.2A
Authority: CN
Inventors: P·拉库图尔; M·加西亚德罗查; D·B·卡尔
Original assignee: Hospira Inc
Current assignee: Hospira Inc
Priority date: 2011-07-20
Filing date: 2012-07-19
Publication date: 2014-05-07
Also published as: US20140221490A1; MX2014000744A; JP6320917B2; EP2734212B1; EP3257505A1; ES2646226T3; AU2012283915A1; EP2734212A4; MX350463B; AU2012283915B2; IN2014CN00315A; WO2013013076A1; IL230433A0; BR112014001335A2; JP2014520893A; JP2017110022A; DK2734212T3; KR20140063583A; MY166036A; EP2734212A1

Abstract

本文公开的主题涉及通过施用低于最小批准剂量的双氯芬酸和β-环糊精的组合来治疗术后疼痛的方法。本文公开的主题也涉及治疗需要镇痛的高危险性或肥胖哺乳动物的疼痛的方法。

Description

治疗疼痛的方法

优先权声明

本申请要求2011年7月20日提交的美国申请系列号61/509,886在美国法典第35篇第119条下的优先权，其公开内容特此通过引用整体并入本文中。

技术领域

本文公开的主题涉及通过施用与β-环糊精一起配制的双氯芬酸来治疗术后疼痛和癌症疼痛的方法。另外，本文公开的主题涉及在需要镇痛的专门患者群体中治疗疼痛的方法。

背景技术

阿片样物质通常用于疼痛控制，但是这类药物具有显著的有害作用。由于剂量相关的副作用，且因为急性耐受性和痛觉过敏的快速发展的潜力，术后镇痛对阿片样物质的过度依赖可能增加病态。

近年来，其中将非甾体类抗炎药(NSAID)与阿片样物质配对的多模态（multimodal）镇痛已经成为用于控制中度至重度急性术后疼痛的标准临床实践。多模态镇痛会导致更少的阿片样物质消耗，并由此减少术后恶心、呕吐和镇静。

NSAID与急性术后疼痛的控制密不可分。在“快速跟踪”外科手术的背景下更是如此，所述“快速跟踪”外科手术组合了硬膜外或局部麻醉、微创伤技术、最佳疼痛控制和积极术后康复，以显著增强恢复和减少病态。目前进行的大多数外科手术是不卧床的，或者在短期住院的基础上进行。未减轻的疼痛可能延迟患者出院，并且是计划以外的住院和再住院的常见原因。

当患者不可耐受或不能接受口服药物治疗时，和当他们需要镇痛快速起效时，胃肠外NSAID经常是优选的。对于在快速跟踪外科手术中加快出院和减少阿片样物质相关的副作用而言，多模态麻醉是重要的。一项新近的系统综述得出以下结论：仅NSAID和氯胺酮会在减少并行阿片样物质需求的同时降低术后疼痛强度。参见Liu等人.Anesth.Analg.104(3):689-702(2007)。

并非所有的NSAID都对中度至重度疼痛是有效的，且并非所有的NSAID都能够实现阿片样物质需求的临床上有意义的减少。对乙酰氨基酚和NSAID的一些制剂要求制备和/或缓慢输注每一剂。酮咯酸是在北美洲最常用的可注射的非麻醉镇痛药之一。酮咯酸尽管作为通过快速静脉内(IV)推注施用的单一药剂是有效的，但是会干扰血小板聚集和增加出血的风险，以致于在濒临危险的群体（诸如老年人）中药量（dosage）减小是强制性的。

双氯芬酸是一种众所周知的以胃肠外和口服剂型用于急性和慢性疼痛的非甾体类抗炎药(“NSAID”)。口服药量范围为100-200mg/天，而通过输注或间歇(分开)给药的胃肠外药量范围为75-150mg/天(1-2mg/kg/天)。口服和胃肠外形式的双氯芬酸的毒性是众所周知的，胃肠的、出血性的、肾脏的、肝脏的、心血管的和变应性的(过敏性的和严重的真皮变态反应)不利事件是最显著的。

一种目前批准的双氯芬酸制剂是Voltarol^TM，即可注射形式的双氯芬酸。该产品的应用受限于制备和施用要求，包括稀释、用碳酸氢钠溶液缓冲、不稳定性和随后对制备后立即施用的要求，施用时间范围为30分钟至2小时。双氯芬酸的差溶解度已经限制了Voltarol^TM用于肌肉内(IM)使用和/或稀释的(100-500ml稀释剂)产品的缓慢IV施用的胃肠外应用。另外，为了增加双氯芬酸的溶解度，该制剂采用有机溶剂，诸如丙二醇和苯甲醇。这些赋形剂中的每一种是已知的血管刺激物，且可以造成注射疼痛。

美国专利号5,679,660和共同未决的申请系列号10/999,155（2004年11月30日提交，在2005年10月27日公开为U.S.2005/0238674A1,它们二者通过引用整体并入本文）公开了新颖的双氯芬酸与羟丙基-β-环糊精(HPβCD)的制剂。这些制剂允许更浓缩的制品和从而快速的静脉内施用。

本领域仍然需要这样的NSAID制剂：其在低剂量是有效的以避免毒性效应，且适合用于施用给需要专门给药方案的高危险性（high-risk）群体。这样的群体包括、但不限于：老年患者、肥胖患者和癌症患者。还需要这样的NSAID：其可有效地治疗重度疼痛以及中度疼痛和减少对阿片样物质治疗的需要。另外，有利的是，提供至少具有与酮咯酸相同的治疗疼痛效力、但是具有更少副作用的NSAID。

本文公开的主题部分地源自以下发现：双氯芬酸钠与β-环糊精的胃肠外制剂可以治疗中度至重度癌症疼痛和术后疼痛。本文公开的主题也源自以下发现：低于最小批准剂量的双氯芬酸剂量在专门患者群体中是有效的和安全的。

发明内容

本文公开的主题提供了一种用于治疗需要镇痛的哺乳动物的方法，其中施用可有效地诱导镇痛的单元剂量（unit dose）的双氯芬酸化合物和β-环糊精化合物，其中所述双氯芬酸化合物的剂量是小于约50mg。这种对镇痛的需求可能源自癌症疼痛或术后疼痛。

在一个实施方案中，本文公开的主题提供了一种治疗哺乳动物中由矫形外科手术引起的术后疼痛的方法，其中所述方法包括：给有此需要的哺乳动物胃肠外地施用约50mg或更少的双氯芬酸化合物和β-环糊精化合物的药物组合物。

在一个实施方案中，所述方法在施用后约10分钟内给所述哺乳动物提供疼痛缓解。在某些实施方案中，所述方法进一步包括：施用一定量的救护药物（rescue medication）。在一个实施方案中，所述方法在选自以下的时间段内使救护药物的量减少至少约40%：施用后约24小时、施用后约48小时、施用后约72小时、施用后约96小时和施用后约120小时。

在一个实施方案中，本文公开的主题提供了一种治疗哺乳动物中由腹部或骨盆外科手术引起的术后疼痛的方法，其中所述方法包括：给有此需要的哺乳动物胃肠外地施用约50mg或更少的双氯芬酸化合物和β-环糊精化合物的药物组合物。

在一个实施方案中，所述方法在施用后约45分钟提供至少约30%的疼痛强度下降。在一个具体实施方案中，所述方法进一步包括：施用一定量的救护药物。在某些实施方案中，所述方法会在施用后约24小时内使救护药物的量减少至少约35%。在特定实施方案中，所述方法会在施用后约48小时内使救护药物的量减少至少约35%。

在一个具体实施方案中，所述哺乳动物是体重为至少约210磅(95kg)的人受试者。在一个实施方案中，所述哺乳动物具有对镇痛不良反应的高危险性。在某些实施方案中，所述哺乳动物具有肝损伤。在一个具体实施方案中，所述哺乳动物具有肾损伤。在特定实施方案中，所述哺乳动物是约65岁或更老的人受试者。在特定实施方案中，所述哺乳动物正在遭受中度至重度疼痛。

在一个实施方案中，所述药物组合物包含约37.5mg或更少的双氯芬酸化合物。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含约18.75mg或更少的双氯芬酸化合物。在某些实施方案中，所述药物组合物包含约9.375mg或更少的双氯芬酸化合物。

在一个实施方案中，本文公开的主题提供了一种治疗哺乳动物的疼痛的方法，其中所述方法包括：给有此需要的哺乳动物胃肠外地施用约37.5mg或更少的双氯芬酸化合物和β-环糊精化合物的药物组合物。所述疼痛源自癌症。

在特定实施方案中，所述β-环糊精化合物是羟丙基-β-环糊精(HPβCD)。

附图说明

图1描绘了疼痛强度差异的平均总和与时间的关系的图解表示。试验的制剂包括安慰剂(深灰色条)、酮咯酸(浅灰色条)和双氯芬酸(黑色条)。“*”代表，相对于安慰剂，P值<0.0001。

图2描绘了施用的救护药物的累积量与时间的关系。试验的制剂包括安慰剂(深灰色条)、酮咯酸(浅灰色条)和双氯芬酸(黑色条)。“*”代表，相对于安慰剂，P值<0.0001。“#”代表，相对于酮咯酸，P值<0.05。

图3描绘了每个治疗组中不需要救护药物的受试者的百分比与时间的关系。试验的制剂包括安慰剂、酮咯酸和双氯芬酸。

图4描绘了在最后一次评估时的患者总体评价。该图显示了对安慰剂、酮咯酸和双氯芬酸中的每一种表达“优秀”、“很好”、“好”、“中”和“差”评价的总患者的百分比。

图5描绘了对于安慰剂、酮咯酸、18.75mg双氯芬酸和37.5mg双氯芬酸中的每一种，在外科手术后前3天中每天施用的救护吗啡(mg)的平均量。

图6表示实施例10中的研究时间线。

图7表示实施例10的研究组中的患者分布和研究撤销的原因。

图8描绘了实施例10中疼痛强度差异的平均总和与时间的关系的图解表示。试验的制剂包括安慰剂、30mg酮咯酸、18.75mg双氯芬酸和37.5mg双氯芬酸。

图9描绘了实施例10中施用的救护吗啡的平均量与时间的关系。试验的制剂包括安慰剂、30mg酮咯酸、18.75mg双氯芬酸和37.5mg双氯芬酸。

图10表示在实施例11中随机化的患者的分布。

图11描绘了实施例11中在最后一次评估时的患者总体评价。该图显示了对安慰剂、酮咯酸和双氯芬酸中的每一种表达“优秀”、“很好”、“好”、“中”和“差”评价的总患者的百分比。

图12描绘了实施例11中疼痛强度差异的平均总和与时间的关系的图解表示。试验的制剂包括安慰剂(深灰色条)、酮咯酸(浅灰色条)和双氯芬酸(黑色条)。“*”代表，相对于安慰剂，P值<0.05。“#”代表，相对于酮咯酸，P值<0.05。

图13A和B描绘了与实施例11所示的安慰剂和双氯芬酸的效力相比，酮咯酸在高危险性老年患者中的效力与时间的关系。图13A描绘了在治疗中达到疼痛强度的至少30%减小的患者的百分比。试验的制剂包括安慰剂(深灰色条)、酮咯酸(浅灰色条)和双氯芬酸(黑色条)。“*”表示，相对于安慰剂，P值<0.05。图13B描绘了相对于安慰剂，治疗救护药物的平均量与时间的关系。“#”表示，相对于酮咯酸，P值<0.05。

图14表示，实施例12的研究组中的患者分布和研究撤销的原因。

图15表示，在实施例13的研究1中，分配至年龄和体重组群的患者的分布。

图16A和B描绘了年龄和体重对双氯芬酸PK的影响，如在实施例13中所证实的。图16A描绘了给3个基于年龄的组群静脉内施用18.75mg HPβCD-双氯芬酸以后，双氯芬酸的平均血浆浓度与时间的关系。图16B描绘了给5个基于体重的组群静脉内施用37.5mgHPβCD-双氯芬酸以后，双氯芬酸的平均血浆浓度与时间的关系。

图17A和B描绘了年龄和双氯芬酸药代动力学参数之间的关联，如在实施例13中证实的。图17A描绘了实施例13的18.75mg或37.5mg HPβCD-双氯芬酸的静脉内施用以后，分布容积和年龄之间的关联。图17B描绘了静脉内施用18.75mg或37.5mg HPβCD-双氯芬酸以后，终末消除半衰期和年龄之间的关联。

图18A和B描绘了HPβCD-双氯芬酸在具有肾损伤的受试者中的药代动力学，如在实施例13中证实的。图18A描绘了给具有轻度或中度肾损伤的受试者和给健康受试者静脉内施用37.5mg HPβCD-双氯芬酸以后，双氯芬酸的平均血浆浓度与时间的关系。图18B显示了给具有轻度或中度肾损伤的受试者和给健康受试者静脉内施用37.5mg HPβCD-双氯芬酸以后，赋形剂HPβCD的平均血浆浓度与时间的关系。

图19A和B描绘了HPβCD-双氯芬酸在具有肝损伤的受试者中的药代动力学，如在实施例13中证实的。图19A显示了给具有轻度肝损伤的受试者和给健康受试者静脉内施用37.5mg HPβCD-双氯芬酸以后，双氯芬酸的平均血浆浓度与时间的关系。图19B显示了给健康受试者静脉内施用37.5mg HPβCD-双氯芬酸以后，赋形剂HPβCD的平均血浆浓度与时间的关系。

发明详述

本文公开的主题提供了通过施用低剂量的双氯芬酸化合物和β-环糊精的组合来治疗需要镇痛的专门哺乳动物群体的方法。在具体实施方案中，所述哺乳动物具有癌症或术后疼痛。在特定实施方案中，所述专门患者群体是高危险性的和/或肥胖的哺乳动物。

本文公开的主题部分地基于用HPβCD增溶的双氯芬酸在治疗中度至重度术后疼痛的效力方面与酮咯酸和安慰剂的对比的结果。在几种剂量水平用HPβCD增溶的双氯芬酸的效力提示更快的作用开始。最值得注意的是，用HPβCD配制的双氯芬酸会在双氯芬酸的当前推荐剂量的约67%、50%、约25%、约12.5%和约5%提供单次剂量效力。这与该制剂的人药代动力学结果联合支持该NSAID的总日剂量减小，通过减小药物暴露的程度和持续时间而具有预期的更低毒性风险。该发现具有临床重要性。

定义

根据本文公开的主题使用的“药物组合物”是指，可以使用一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂以任何常规方式配制的组合物。本文中使用的“药学上可接受的”载体或赋形剂是指，被联邦或州政府的管理机构批准，或在美国药典或其它普遍公认的药典中列出用于哺乳动物，更具体地用于人类。

术语“药量（dosage）”意图包括以mg/kg/天的方式表示的制剂。所述药量是根据特定药量方案施用的成分的量。“剂量（dose）”是在单元体积或质量中施用给哺乳动物的试剂的量，例如，以mg试剂表示的绝对单元剂量。剂量取决于制剂中的试剂的浓度，例如，摩尔/升(M)、质量/体积(m/v)或质量/质量(m/m)。这2个术语密切相关，因为特定药量源自一个或多个剂量的制剂的施用方案。在任何情况下，将从上下文明白特定含义。

术语“哺乳动物”意图包括，具有或多或少被毛发覆盖的皮肤的任何温血脊椎动物。所述哺乳动物可以是非人动物。动物的非限制性例子包括家养宠物，诸如犬科动物或猫科动物、家畜、工作动物或在马戏团或动物园中的动物。最优选地，所述哺乳动物是人。

本文中使用的术语“高危险性”表示，对镇痛具有不良反应的高危险性的哺乳动物。高危险性人受试者的非限制性例子包括这样的人：其体重小于约110磅(50kg)，是约65岁或更老，正在接受医学溃疡治疗，具有癌症，是免疫受损的，或其具有约6至约9的Child-Pugh评分、约1.9至约3.0mg/dL的血清肌酸酐、胃肠道出血或穿孔史、肾损伤、肝损伤或伴随抗凝血剂使用。本文中使用的术语“肾损伤”表示，大于正常范围（女性为1.1mg/dL，男性为1.3mg/dL）的筛查血清肌酸酐值，或大于正常范围（为约300mg/dL）的尿肌酸酐值。本文中使用的术语“肝损伤”表示，大于实验室正常范围（对于女性和男性，其为1.2mg/dL）的筛查总胆红素值。

术语“PGE”表示，患者的改善的总体评估。PGE表示，患者的治疗的总体评估。PGE是由患者做出的评估，其意图收集接受的治疗的总体经验。将它设计成允许患者考虑诸如有效性、副作用、治疗施用的方便和容易等因素。

术语“最小批准剂量”表示这样的最小药量：其已经接受适当的美国或外国管理当局做出的完全管理批准，可安全和有效地用于人或兽医学应用。

应用于剂量或量的术语“治疗上有效的”表示，在施用给有此需要的哺乳动物以后，足以产生期望活性的化合物或药物组合物的量。本文中使用的术语“治疗有效量/剂量”表示，在施用给哺乳动物以后，足以产生镇痛应答的化合物或药物组合物的量/剂量。

本文中使用的术语“量”表示数量或浓度，只要根据上下文是适当的。在本文公开的主题中，化合物的有效量表示足以治疗需要镇痛的患者/哺乳动物的量。构成治疗有效量的药物的有效量随诸如以下因素而变化：特定药物的效能，制剂的给药途径，和用于施用制剂的机械系统。本领域普通技术人员在适当考虑这样的因素以后，可以选择特定药物的治疗有效量。

术语“约”或“大约”是指，在本领域普通技术人员所确定的特定值的可接受的误差范围内，其部分地取决于如何测量或确定所述值，即，测量系统的限制。例如，“约”可以是指在3个或超过3个标准差内，按照本领域的实践。可替换地，“约”可以是指给定值的至多20%、优选地至多10%、更优选地至多5%和更优选地至多1%的范围。可替换地，特别是关于生物系统或过程，所述术语可以是指在特定值的特定数量级内，优选地在5倍内，更优选地在2倍内。

本文中使用的术语“治疗”在本文中用于表示，至少部分地缓解、减轻哺乳动物的疼痛的至少一种症状，减轻疼痛程度，和/或缩短疼痛的持续时间。在本文公开的主题的含义内，术语“治疗”也表示，阻止、延迟哺乳动物的疼痛的至少一种症状的开始(即，在疾病的临床表现之前的时段)和/或降低发展或恶化哺乳动物的疼痛的至少一种症状的风险。

药物组合物

本文公开的主题的药物组合物包含双氯芬酸化合物。术语“双氯芬酸化合物”表示双氯芬酸或药学上可接受的双氯芬酸盐。药学上可接受的双氯芬酸盐可以是碱金属盐，例如钠或钾盐，或与胺（例如，单-、二-或三-C₁-C₄烷基胺，例如二乙基胺或三乙基胺，羟基-C₂-C₄烷基胺，例如乙醇胺，或羟基-C₂-C₄烷基-C₁-C₄烷基胺，例如二甲基乙醇胺）形成的盐，或季铵盐，例如双氯芬酸的四甲铵盐或胆碱盐(参见，例如，美国专利号5,389,681)。优选地，所述双氯芬酸盐是双氯芬酸钠。

在某些实施方案中，所述药物组合物包含约75mg或更少的双氯芬酸化合物。在一个实施方案中，所述药物组合物包含约65mg或更少的双氯芬酸化合物。在特定实施方案中，所述药物组合物包含约60mg或更少的双氯芬酸化合物。在某些实施方案中，所述药物组合物包含约50mg或更少的双氯芬酸化合物。在特定实施方案中，所述药物组合物包含约45mg或更少的双氯芬酸化合物。在某些实施方案中，所述药物组合物包含约40mg或更少的双氯芬酸化合物。在特定实施方案中，所述药物组合物包含约37.5mg或更少的双氯芬酸化合物。在某些实施方案中，所述药物组合物包含约30mg或更少的双氯芬酸化合物。在特定实施方案中，所述药物组合物包含约25mg或更少的双氯芬酸化合物。在一个实施方案中，所述药物组合物包含约20mg或更少的双氯芬酸化合物。在某些实施方案中，所述药物组合物包含约18.75mg或更少的双氯芬酸化合物。在一个实施方案中，所述药物组合物包含约15mg或更少的双氯芬酸化合物。在某些实施方案中，所述药物组合物包含约10mg或更少的双氯芬酸化合物。在特定实施方案中，所述药物组合物包含约9.375mg或更少的双氯芬酸化合物。在一个实施方案中，所述药物组合物包含约5mg或更少的双氯芬酸化合物。

用于胃肠外施用的本文公开的主题的合适制剂包括环糊精包合复合物。可以用一种或多种改性的或未改性的环糊精来稳定化和增加本文公开的主题的化合物的水溶解度和效力。可用于该目的的环糊精包括β-环糊精。可以如在美国专利号5,679,660和5,674,854（它们二者通过引用整体并入本文）中所述制备制剂。

本文中使用的术语“β-环糊精”表示，含有相对疏水的中央空腔和亲水的外表面的D-吡喃型葡萄糖的环状α-1,4-连接的寡糖。被取代的和未被取代的β-环糊精可以用在所述药物组合物中。环糊精的一些非限制性例子公开在美国专利号4,727,064、4,764,604、5,024,998、6,407,079、6,828,299、6,869,939和Jambhekar等人.Int.J.Pharm.270(1-2):149-66(2004)，它们都通过引用整体并入本文。

在一个优选的实施方案中，所述β-环糊精是羟丙基-β-环糊精(HPβCD)，即由连接的α-1,4-葡萄糖单元组成的环状葡萄糖-衍生的寡聚体。这些葡萄糖寡聚体形成锥体-样空腔，水溶性较差的化合物可以进入所述空腔中，形成水溶性的复合物。用HPβCD增溶双氯芬酸的优点包括：给药体积减小，由高或低pH或增溶所需的有机溶剂的应用引起的刺激的减少，和避免来自药物本身的直接静脉刺激。在一个实施方案中，双氯芬酸钠与HPβCD之比是约1:0.5至约1:10。在一个实施方案中，双氯芬酸钠与HPβCD之比是约1:8.9。在特定实施方案中，双氯芬酸钠与HPβCD之比是约1:1.5至约1:5。在某些实施方案中，双氯芬酸钠与HPβCD之比是约1:1.5至1:2.5。

已经评价了用HPβCD增溶的双氯芬酸钠的药代动力学。确定施用Dyloject^TM（它是含有双氯芬酸钠和HPβCD的静脉内溶液）后的最大HPβCD血浆浓度在正常健康人受试者中为70μg/ml，在具有中度肾损伤的受试者中为106μg/ml。计算的双氯芬酸/环糊精复合物稳定常数为116M^-1，计算的与蛋白结合的药物比例（fraction）为99.5%，且计算的血浆中与环糊精结合的药物比例为0.00%。基于这些值，HPβCD对血浆蛋白结合的双氯芬酸钠的比例或对血浆中未结合的药物的比例具有可忽略的作用。

药物组合物包括固体剂型，例如，用于口服、经鼻(粉末)或直肠(栓剂)施用；和液体剂型，例如，用于胃肠外施用、经鼻(喷雾)或口服施用。在一个具体实施方案中，将本文公开的主题的药物组合物配制用于胃肠外施用，包括静脉内和肌肉内施用。

适合用于胃肠外施用的双氯芬酸化合物和HPβCD的药物组合物可以是混悬液、溶液或乳剂、在油性或水性媒介物中的形式，且可以含有配制试剂诸如助悬剂、稳定剂、增溶剂和/或分散剂。所述形式可以是无菌的，且可以是流体。它在制备和贮存条件下可以是稳定的，且可以针对诸如细菌和真菌等微生物的污染作用而防腐。可替换地，双氯芬酸化合物和HPβCD可以是在使用前用合适的媒介物重构的无菌粉末形式。所述药物组合物可以以单元剂量形式、在安瓿或其它单元剂量容器中或在多次剂量容器中存在。可替换地，可以在冷冻干燥(低压冻干)条件下储存所述药物组合物，仅需要在即将使用前加入无菌液体载体，例如注射用水。可以从无菌粉剂、颗粒或片剂制备即时注射溶液和混悬液。

使用的赋形剂包括防腐剂、助悬剂、稳定剂、染料、缓冲剂、抗细菌剂、抗真菌剂和等张剂，例如，糖或氯化钠。本文中使用的术语“稳定剂”表示，为了避免对亚硫酸盐的需要和增加贮存期限，在本文公开的主题的药物组合物中任选地使用的化合物。稳定剂的非限制性例子包括抗氧化剂，优选单硫代甘油和在美国专利公开2005/0238674中描述的那些。

药物组合物可以包含一种或多种药学上可接受的载体。所述载体可以是溶剂或分散介质。药学上可接受的载体的非限制性例子包括水、乙醇、多元醇(例如、甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、油和它们的合适混合物。

可以将胃肠外制剂灭菌。灭菌技术的非限制性例子包括穿过阻留细菌的过滤器过滤、终端灭菌、掺入灭菌剂、辐照、加热、真空干燥和冷冻干燥。

施用途径

可以经由任意合适的非肠道途径施用用在本文公开的主题中的双氯芬酸-HPβCD组合。非肠道施用途径的非限制性例子包括静脉内途径，诸如快速推注或输注、以及肌肉内途径、皮下途径、腹膜内途径或鞘内途径。胃肠外递送系统的例子包括静脉内(IV)袋、注射器、生物可侵蚀的植入物、渗透泵、可植入的输注系统、泵递送、注射笔和无针注射装置。

治疗方法

如上面所指出的，本文公开的主题的治疗方法涉及：施用双氯芬酸以治疗疼痛，即，用于镇痛。具体地，所述双氯芬酸制剂适合用于治疗人类和动物的急性疼痛病症，诸如术后疼痛、癌症疼痛、头痛（包括偏头痛）、创伤、痛经、肾或胆绞痛、痛风、关节炎、癌症有关的疼痛、肌肉骨骼痛、腰痛、纤维肌痛和传染性起源的疼痛。

在某些实施方案中，所述疼痛源自癌症。癌症的非限制性例子包括实体瘤，诸如骨、肺、乳房、结肠、卵巢、脑、肝、胰腺、前列腺、胃、恶性黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌，以及血液学肿瘤和/或恶性肿瘤，诸如儿童白血病和淋巴瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金病、淋巴细胞和皮肤起源的淋巴瘤、急性和慢性白血病诸如急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病或慢性粒细胞性白血病、浆细胞肿瘤、淋巴样肿瘤和与AIDS有关的癌症。癌症疼痛的非限制性例子包括：由结构损伤、骨膜刺激、神经卡压、骨癌症疼痛引起的癌症疼痛，和与癌症治疗有关的疼痛，诸如化疗后综合征和辐射后综合征。

在特定实施方案中，所述疼痛是术后疼痛。术后疼痛的非限制性例子包括由以下手术引起或以下手术以后的疼痛：矫形外科手术、腹部手术、骨盆手术、牙手术、整形手术、美容手术、神经学手术、泌尿学手术、肥胖症治疗手术、胃手术、心脏手术、水检眼镜（orthoscopic）手术、血管手术、血管内手术、腹腔镜检查手术、肿瘤学手术、结肠直肠手术、足医手术、眼科手术、耳整形手术、鼻整形手术、喉手术或在多天中需要≥2天的计划胃肠外施用的NSAID的任意其它手术。在特定实施方案中，所述术后疼痛是由以下手术引起或以下手术以后的疼痛：矫形外科手术、腹部外科手术或骨盆外科手术。矫形外科手术的非限制性例子包括：全髋、全膝、两侧全膝、脊柱、肩、踝、软组织外科手术，脊柱融合术，回旋套修复术，椎板切除术，骨折修复术，和椎间盘切除术。腹部/骨盆外科手术的非限制性例子包括腹部子宫切除术、腹部剖腹术、胆囊切除术、阴道子宫切除术、腹或腹股沟疝修复术、子宫肌瘤切除术、输卵管卵巢切除术、肥胖症治疗术、部分结肠切除术外科手术和妇科学或泌尿生殖器外科手术。

本文公开的主题的方法适合用于治疗所有严重程度的疼痛，包括中度至重度疼痛。将中度或重度疼痛定义为在0-100mm视觉类比量表（visual analog scale）(VAS)上≥约50mm的疼痛强度。在一个实施方案中，将中度疼痛表征为在1-100mm VAS上≥约50mm且<约70mm的疼痛强度。将重度疼痛表征为在1-100mm VAS上≥约70mm的疼痛强度。本文公开的主题的一个优点源自以下惊人发现：双氯芬酸可以用于重度疼痛，因为以前认为，NSAID仅可以用于治疗轻度至中度疼痛。

在具体实施方案中，一次施用给患者的双氯芬酸钠的单元剂量是批准的最小剂量的不超过约75%、不超过约67%、不超过约50%、不超过约25%、不超过约12.5%。为批准的最小剂量的约25%或大于约25%的剂量可以表现出与最小有效剂量相同的疼痛减轻水平和持续时间。此外，通过增加较低剂量制剂的施用频率，患者可以达到与批准的剂量相同的效力水平和疼痛缓解持续时间，具有降低的毒性。

在某些实施方案中，双氯芬酸化合物的单元剂量是小于约75mg，这是双氯芬酸的最小批准剂量。在一个实施方案中，所述药物组合物包含约65mg或更少的双氯芬酸化合物。在特定实施方案中，所述药物组合物包含约60mg或更少的双氯芬酸化合物。在某些实施方案中，所述药物组合物包含约50mg或更少的双氯芬酸化合物。在特定实施方案中，所述药物组合物包含约45mg或更少的双氯芬酸化合物。在某些实施方案中，所述药物组合物包含约40mg或更少的双氯芬酸化合物。在特定实施方案中，所述药物组合物包含约37.5mg或更少的双氯芬酸化合物。在某些实施方案中，所述药物组合物包含约30mg或更少的双氯芬酸化合物。在特定实施方案中，所述药物组合物包含约25mg或更少的双氯芬酸化合物。在一个实施方案中，所述药物组合物包含约20mg或更少的双氯芬酸化合物。在某些实施方案中，所述药物组合物包含约18.75mg或更少的双氯芬酸化合物。在一个实施方案中，所述药物组合物包含约15mg或更少的双氯芬酸化合物。在某些实施方案中，所述药物组合物包含约10mg或更少的双氯芬酸化合物。在特定实施方案中，所述药物组合物包含约9.375mg或更少的双氯芬酸化合物。在一个实施方案中，所述药物组合物包含约5mg或更少的双氯芬酸化合物。18.75mg和50mg双氯芬酸剂量分别是最小批准剂量的约25%和67%，且分别是批准的每日药量的约12.5%或33%。

在某些实施方案中，本文公开的主题提供了滴定双氯芬酸和β-环糊精的剂量减小，其中逐渐减小单元剂量以达到即使在减小的水平对于患者的需要而言也是足够的镇痛效果，这可以通过逐渐增加给药频率以达到仍然低于最小批准剂量的有效日剂量来满足。术语“效果”是指，与接受安慰剂的患者相比，接受含有双氯芬酸的制剂的患者中的应答存在统计上显著的差异。

本文公开的主题的治疗方法适合用于哺乳动物。优选地，所述哺乳动物是人。在某些实施方案中，所述哺乳动物是作为专门患者群体的一个成员的人受试者。在特定实施方案中，所述人受试者是高危险性受试者或肥胖者。

在一个实施方案中，所述人受试者是高危险性受试者。在特定实施方案中，所述高危险性受试者正在接受医学溃疡治疗，体重为小于110磅(50kg)，具有约6至约9的Child-Pugh评分，具有约1.9至约3.0mg/dL的血清肌酸酐，具有胃肠道出血或穿孔史，具有肾损伤，具有肝损伤，或具有伴随抗凝血剂使用。在某些实施方案中，所述受试者接受伴随抗凝血剂用于深静脉血栓形成(DVT)预防，例如，肝素、低分子量肝素(LMWH)、阿司匹林或氯吡格雷。

在某些实施方案中，所述高危险性受试者是老年人。在特定实施方案中，所述高危险性受试者是至少65岁。在特定实施方案中，所述高危险性受试者是至少65岁，且体重为至少约210磅(95kg)。老年患者可能具有肾或肝缺陷，这会导致施用的药物的更高血浆水平。老年患者也可能具有减弱的免疫系统。因为这些患者经常接受多种药物，也存在药物-药物相互作用的风险。

在某些实施方案中，所述高危险性人受试者具有癌症。在某些实施方案中，所述人受试者是免疫受损的。由于疾病或癌症治疗诸如化学疗法、辐射和外科手术，具有癌症的人受试者可能具有减弱的免疫系统、肾缺陷或肝缺陷。与其它高危险性患者一样，具有癌症的人受试者也可能处于药物-药物相互作用的风险中，因为这些受试者经常接受多种药物。

高危险性受试者处于阿片样物质和NSAID诱发的副作用的更大风险中，因此这些药物的如此低的剂量是优选的，以便使它们的暴露和风险最小化。本文公开的主题的一个显著优点源自以较低的双氯芬酸剂量和总日剂量实现效力的能力。另一个优点是，减小救护药物的量和频率的能力。结果，可能减小药量，并从而减小这些药物的毒性。

在特定实施方案中，所述人受试者是肥胖的。肥胖是一种医学病症，其中受试者具有过多的体脂。肥胖与许多医学疾病有关，包括动脉粥样硬化、高血压、心律失常、II型糖尿病、胰腺炎、高胆固醇血症和高脂血症、胰岛素抗性、骨关节炎、呼吸系并发症和较高的癌症风险。肥胖的一种度量是身体质量指数(BMI)，其对比体重和高度。超过30的BMI通常被视作肥胖。在本文公开的主题的某些实施方案中，人受试者体重为至少约210磅(95kg)。如果他或她为5英尺10英寸或更矮，体重为210磅的人受试者具有至少约30的BMI。肥胖患者有时需要更高剂量的镇痛药。Falagas等人.The Lancet375(9710):248-251(2010)。本文公开的主题的一个优点源自即使在肥胖患者中以较低的双氯芬酸剂量和总日剂量实现效力的能力。本文公开的主题也提供了救护药物的量和频率的减小。较低的剂量会减小肥胖患者中的NSAID和阿片样物质毒性的潜力。

如上面所指出的，所述哺乳动物也可以是非人动物。因而，本文公开的主题同样可用于兽医学，例如，用于治疗家养宠物的疼痛，诸如犬科动物或猫科动物、家畜、工作动物或在马戏团或动物园中的动物。本文公开的主题在治疗马疼痛方面具有特殊价值，所述马特别是运动马，诸如纯种马和其它品种的马、驯马（rodeo horse）、马戏团马和花式骑术表演马。本文公开的主题的一个特殊优点是，通过增加单元剂量的双氯芬酸的效力，可能施用低于特定运动管理当局所许可的最大允许剂量的治疗剂量。

在某些实施方案中，所述方法会在施用后约1小时内给受试者提供疼痛缓解。在特定实施方案中，所述方法会在施用后约45分钟内提供疼痛缓解。在一个实施方案中，所述方法会在施用后约30分钟内提供疼痛缓解。在某些实施方案中，所述方法会在施用后约15分钟内提供疼痛缓解。在另一个实施方案中，所述方法会施用后约10分钟内提供疼痛缓解。在一个实施方案中，所述方法会在施用后约5分钟内提供疼痛缓解。

在某些实施方案中，所述方法会在施用后约20分钟提供至少约10%的疼痛强度下降，更优选至少约25%、更优选至少约40%的疼痛强度下降，且最优选在施用后约20分钟至少约50%的疼痛强度下降。在某些实施方案中，所述方法会在施用后约45分钟提供至少约10%的疼痛强度下降，更优选至少约20%，且最优选在施用后约45分钟至少约30%的疼痛强度下降。在某些实施方案中，所述方法会在施用后约45分钟提供至少约10%的疼痛强度下降，更优选至少约20%、更优选至少约30%的疼痛强度下降，且最优选在施用后约45分钟至少约40%的疼痛强度下降。

在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用救护药物。在特定实施方案中，所述救护药物是阿片样物质。阿片样物质的非限制性例子包括可待因、羟考酮、氢可酮、芬太尼、吗啡、丁丙诺啡、氢吗啡酮、美沙酮、曲马多、哌替啶、羟吗啡酮和喷他佐辛。可以经由口服、胃肠外、经鼻(粉末)、直肠(栓剂)或局部施用来施用所述救护药物。

在特定实施方案中，所述方法会减小有效疼痛缓解所需的救护药物的量。在某些实施方案中，所述方法会在施用后约24小时内使所需的救护药物的量减小约10%，更优选约20%，更优选约30%，且最优选约40%。在特定实施方案中，所述方法会在施用后约48小时内使所需的救护药物的量减小约10%，更优选约20%，更优选约30%，且最优选约40%。在一个实施方案中，所述方法会在施用后约72小时内使所需的救护药物的量减小约10%，更优选约20%，更优选约30%，且最优选约40%。在特定实施方案中，所述方法会在施用后约96小时内使所需的救护药物的量减小约10%，更优选约20%，更优选约30%，且最优选约40%。在某些实施方案中，所述方法会在施用后约120小时内使所需的救护药物的量减小约10%，更优选约20%，更优选约30%，且最优选约40%。

具体实施方式

实施例1：用于治疗矫形外科手术后的急性中度至重度疼痛的静脉内的双氯芬酸

对已经接受矫形外科手术的患者进行277-患者、多中心、多剂量、多日、随机化、双盲、活性剂和安慰剂对照的、平行组研究。将患者随机分配至双氯芬酸、酮咯酸或安慰剂(2:1:1比例)。为该研究选择的患者在术后6小时内具有中度至重度疼痛，定义为在0-100视觉类比量表(VAS)上至少50mm的疼痛强度。

在基线通过风险组将随机化分级。所述组为高危险性、非高危险性或较高体重（其大于210磅或95kg）。通过长住院（其超过24小时）和较短住院之间的预期住院，也将随机化分级。高危险性患者体重为小于110磅(50kg)，是65岁或更老，正在接受医学溃疡治疗，或者具有Child-Pugh评分6-9、1.9-3.0mg/dL的血清肌酸酐或胃肠道出血或穿孔史。

双氯芬酸剂量在非高危险性组中为37.5mg，在高危险性组中为18.75mg，且在较高体重组中为50mg。所述双氯芬酸制剂为Dyloject^TM。酮咯酸剂量在非高危险性组和较高体重组中为30mg，且在高危险性组中为15mg。所有治疗组中的患者每6小时接受静脉内推注直到出院，或者如果患者由于以下原因而退出研究的活性剂治疗期，则在不久停药：不利事件、不适当的疼痛控制、对方案的不顺应或根据研究人员的判断(例如，以解决间发性疾病，或者因为不再需要胃肠外NSAID治疗)。观察患者至基线(研究药物起始)以后至少24小时且至多5天。记录外科手术和随机化之间的不利事件(不良作用)，不考虑基线后不久，以便区分治疗引起的不利事件。

救护药物是静脉内吗啡，每3小时根据需要以2.5-mg增量施用，至多共计7.5mg。鼓励患者在研究药物起始以后等待至少30分钟才要求吗啡。

患者在基线时和在接下来24小时中的指定时间点评估他们的疼痛。在该场所停留更久的那些人每3小时评估他们的疼痛，直到出院。患者在基线后5-9天返回进行随访，并且他们在基线后30-37天接受随访电话呼叫。

需要120位患者（关于双氯芬酸）和60位患者（关于安慰剂）的样品来提供95%能力，以在主要效力量度中检测每个时间区间的临床显著差异。该计算是基于0-24小时区间的468的估测标准差，后者得自发起人在矫形外科手术群体中进行的随机化、安慰剂对照的中枢试验。通过外推得到其它区间的标准差。

使用Statistical Analysis

进行效力分析，且除非另外指出，否则是指意向治疗（intent-to-treat）群体。疼痛强度差异曲线下面积、疼痛强度差异、疼痛缓解曲线下面积、患者总体评价和救护药物的量的分析是基于协方差分析(ANCOVA)模型，其中治疗和中心作为因子，且基线疼痛作为协变量。置信区间是基于从ANCOVA模型得到的合并标准差。用线性对比试验治疗差异。

统计显著性的所有检验是2-侧的，除非进行的试验固有地为1-侧的。认为<0.1的相互作用P-值是显著的；否则，认为<0.05的P-值是显著的。对于疼痛强度差异曲线下面积，以下述次序进行双氯芬酸和安慰剂之间的5个对比：0-24、0-48、0-72、0-96和0-120小时。如果任何对比没有证实统计显著性，不进行进一步的对比。类似地分析疼痛缓解曲线下面积。

用Cochran-Mantel-Haenszel检验，用中心作为分级变量，分析达到至少30%的疼痛强度下降的患者的比例和救护药物应用频率。

对于曲线下面积计算，根据预定的规则输入在救护药物施用以后或由于不利事件(不良作用)或缺乏效力退出以后的评价。对于疼痛强度的事后分析，应用甚至更保守的和简化的归责规则（imputationrule）集合。

无论是总体上还是在任何风险组内，任何基线特征在治疗组之间不存在显著差异。外科手术的分布差别在于住院持续时间和风险组。拇囊切除术或其它足骨外科手术在短住院群体(39%)和非高危险性组(50%)中是最常见的。膝关节置换在长住院群体(49%)和高危险性组(57%)中是最常见的。在较高体重组中，最常见的操作是拇囊切除术(25%)、膝关节置换(22%)和除了置换以外的膝外科手术(18%)。外科手术的持续时间、麻醉的持续时间或从外科手术结束至研究剂量起始的时间在治疗组之间没有显著差异。

总体上，78%的患者报告了至少一个不利事件，在活性剂治疗组中具有类似的发生率。与总群体相比，不良作用的发生率在风险组中也是类似的。大多数不良作用(92%)的严重程度是轻度至中度。恶心是总体上和在每个风险组中最常报告的不良作用。在较高体重组内，与安慰剂相比，50mg双氯芬酸的使用没有增加不良作用的风险。没有报告死亡。

出血相关的不良作用的发生率在活性剂治疗组中是类似的(双氯芬酸，21%；酮咯酸，23%)且没有显著大于安慰剂组(17%)。同样地，在接受抗凝血剂的患者子集(n=197)中，出血相关的不良作用在治疗组之间不存在临床上有意义的差异。在双氯芬酸组中存在丙氨酸氨基转移酶的显著升高(大于正常值上限的8倍)的一个报告。

在VAS上的总平均疼痛强度在基线时为69mm；57%的患者具有中度疼痛(50mm≤VAS<70mm)，且43%的患者具有重度疼痛(VAS≥70mm)。基线疼痛强度在治疗组或风险组之间不存在显著差异。

在基线时将11位患者分配至错误的风险组。在4个案例中，现场人员发现了错误，并调节研究药物的剂量。这里呈现的事后分析是基于接受的剂量水平。

疼痛强度差异的总和显示在图1中。在基线时和在至少24小时内的计划时间点且持续至多120小时(5天)，在100-mm视觉类比量表上评估疼痛强度。显示了在主要效力量度中安慰剂(深灰色条)、酮咯酸(浅灰色条)和双氯芬酸(黑色条)在5个时间区间中的每一个的平均SPID评分。较大值指示从术后基线值的更大疼痛强度下降。在0-48、0-72、0-96和0-120小时内的输入的SPID值的百分比分别为47%、54%、62%和68%。*相对于安慰剂，P<0.0001。在所有时间区间中，双氯芬酸和酮咯酸的疼痛强度差异的平均总和(SPID)显著优于安慰剂(P<0.0001)。这些结果在基线疼痛强度中是一致的。从0-48小时开始，双氯芬酸一致地在数字上优于酮咯酸。

双氯芬酸和酮咯酸在0-24、0-48、0-72、0-96和0-120小时内的总疼痛缓解显著优于安慰剂(P<0.0001)。在每个区间中，双氯芬酸在数字上优于酮咯酸。与安慰剂的43%相比，分别有81%和75%的使用双氯芬酸和酮咯酸的患者实现了临床上有意义的疼痛减小。在10分钟、42小时、48小时和60小时，使用双氯芬酸时具有有意义的疼痛减小的患者的比例显著优于酮咯酸组中的比例(对于所有对比，P≤0.05)。

与比较物相比，双氯芬酸的镇痛开始更快。对于疼痛强度差异（其为基线疼痛强度减去在每个计划评估时的疼痛强度），存在相对于安慰剂的显著差异。该差异首先出现在10分钟(用双氯芬酸，P=0.03)和在30分钟(用酮咯酸，P=0.006)。对于两种活性剂治疗，与安慰剂的在统计学上的分离维持了120小时。

图2显示了在前5天中需要的救护药物的累积量(mg)。每3小时根据需要以2.5-mg增量施用救护药物(静脉内吗啡)，至多共计7.5mg。使用双氯芬酸时在前5天中的总吗啡需求比使用安慰剂时低42%(11.8相对于20.5mg)，且在每个时间区间中，使用双氯芬酸时的阿片样物质节约效应为安慰剂的至少40%。与接受安慰剂的那些患者相比，双氯芬酸治疗的患者一致地需要显著更少的吗啡(P<0.0001)。在5天治疗中，与使用酮咯酸的患者相比，使用双氯芬酸的患者也使用显著更少的吗啡(11.8相对于18.1mg，相对于酮咯酸而言35%减小，P=0.008)。

每个治疗组中需要救护药物的患者的累积比例显示在图3中。对于双氯芬酸而言，从研究药物施用至救护药物施用的中位时间最大，其具有220.0分钟的中位时间。对于酮咯酸而言，从研究药物施用至救护药物施用的中位时间为137.0分钟。对于安慰剂而言，从研究药物施用至救护药物施用的中位时间为51.0分钟。双氯芬酸组和酮咯酸组的救护时间显著大于安慰剂(使用时序检验对比治疗组和安慰剂，P<0.0001)。在接受救护的患者中，与安慰剂组中的6次或更少次数相比，在双氯芬酸组和酮咯酸组中超过半数需要救护2次或更少次数(数据未显示)。

在初次给药的开始时间以后每24小时和在结束/过早终止时，进行患者总体评价。询问受试者他们在从“差”至“优秀”的5-点量表上如何对研究药物评级。结果显示在图4中。在最后一次评估(结束或过早终止)时，相对于22.9%的使用安慰剂的患者，70.2%的使用双氯芬酸的患者和57.6%的使用酮咯酸的患者将他们的药物评级为“很好”或“优秀”。总体上，活性剂治疗的平均评分显著高于安慰剂(P<0.0001)。在非高危险性组中，使用37.5mg双氯芬酸时0-6、0-24、0-48、0-72、0-96和0-120小时区间的平均SPID评分优于安慰剂(P≤0.001)，在活性剂治疗之间没有显著差异。类似地，在高危险性组中，使用18.75mg双氯芬酸时所有时间区间的SPID评分优于安慰剂(P<0.05)。与接受15mg酮咯酸的患者相比，接受18.75mg双氯芬酸的患者在0-24小时(P=0.02)和0-48小时(P=0.02)具有更好的SPID评分。

大多数患者接受研究药物3天或更短。在这些中，55%接受研究药物1天，6%接受2天，且30%接受3天。基本上所有的预期具有短住院的患者确实仅住院1天，并且几乎所有的患者接受4剂研究药物。在155位长住院患者中，54%具有9-12剂，30%具有1-8剂，且16%具有13剂或更多剂。

在较高体重组中，50mg双氯芬酸和30mg酮咯酸在所有时间区间的SPID评分都优于安慰剂(P<0.05)，在活性剂治疗之间没有显著差异。

接受双氯芬酸的老年患者具有比酮咯酸高1.3倍的应答率和比安慰剂高2.4-3.5倍的应答率，如由30%的疼痛强度下降所定义的。使用双氯芬酸时在0-24和0-48小时内的镇痛有效性（通过SPID评分来测量）和30%的疼痛强度下降优于酮咯酸(P<0.05)，且双氯芬酸治疗的患者需要比施用酮咯酸或安慰剂的患者更少的救护药物(P=0.05)。与酮咯酸治疗的老年患者相比，在双氯芬酸治疗的老年患者中使用的吗啡的量减少了35.5%(9.6相对于14.9mg)，且在双氯芬酸组中的吗啡使用频率也更少(数据未显示)。

在非高危险性组中，使用37.5mg双氯芬酸时在0-6、0-24、0-48、0-72、0-96和0-120小时区间的平均SPID评分优于安慰剂(P≤0.001)，在活性剂治疗之间没有显著差异。类似地，在高危险性组中，使用18.75mg双氯芬酸时所有时间区间的SPID评分优于安慰剂(P<0.05)。与接受15mg酮咯酸的患者相比，接受18.75mg双氯芬酸的患者在0-24小时(P=0.02)和0-48小时(P=0.02)具有更好的SPID评分。

该研究确立了双氯芬酸单独地或与阿片样物质联合地在从疼痛的矫形外科手术恢复的患者中用于控制急性中度至重度疼痛的安全性和效力。发现每6小时施用37.5mg双氯芬酸会提供显著优于安慰剂的镇痛，且在数字上比在0-48小时开始接受酮咯酸的患者更大的镇痛效果，尽管这没有达到统计显著性水平。在试验过程中，所有治疗组根据需要接受救护药物，并经历令人满意的镇痛。重要的是，双氯芬酸治疗的患者需要比酮咯酸治疗的患者少35%的救护吗啡，该差异是临床上和统计上显著的，p=0.008。使用静脉内双氯芬酸时，到救护吗啡施用的中位时间为220分钟，这比接受安慰剂的那些患者长4倍，且比接受酮咯酸的那些患者长83分钟。

与接受半剂量的酮咯酸(15mg)的那些患者相比，用半剂量的双氯芬酸(18.75mg)治疗的老年患者具有优良结果，包括更高的镇痛应答可能性、显著更好的镇痛效力和更低的阿片样物质需求。该发现是重要的，因为老年人处于阿片样物质和NSAID诱导的副作用的更大风险中，并且确保各自更低的剂量以便使它们的暴露和风险最小化。

在围手术期中，最担心的非选择性的NSAID的副作用是：处于危险的个体中的肾损伤，干扰血小板功能、伤口和骨愈合，和消化性溃疡或支气管痉挛。在本研究中发展肾衰竭的使用双氯芬酸的患者在一般外科手术以后具有多个急性肾衰竭危险因素：超过59岁，男性，肥胖，活动性充血性心力衰竭，高血压，轻度术前慢性肾功能不全，和围手术期血管加压剂和利尿剂使用。在校正生理紊乱以后，他的肾功能不全的急性恶化迅速开始以向基线恢复，且他不需要透析。一项标签公开研究已经证实了术后HPβCD双氯芬酸在数百位具有已知NSAID危险因素的患者中的安全性，所述危险因素包括高龄、肾或肝损伤或常规抗凝。参见Chelly J等人.Presentation at the InternationalAssociation for the Study of Pain13th World Congress on Pain(2010)。

使用活性剂治疗时，在该研究中的失血稍微大于安慰剂。但是，经常导致大量失血的髋关节置换外科手术在双氯芬酸组(13%)中比在酮咯酸(10%)或安慰剂组(10%)中更常见。因而，预期该操作在双氯芬酸组中的过度表现会增大朝向失血的任何趋势。

在健康志愿者的单次剂量交叉试验中，与镇痛剂量的口服双氯芬酸、静脉内酮咯酸和乙酰基水杨酸相比，37.5mg HPβCD双氯芬酸导致显著更少的血小板功能破坏。参见Bauer KA等人.J Clin Anesth.2010;22(7):510-518。两组发现对于与血栓栓塞高危险性有关的髋和膝关节成形术和髋骨折外科手术而言是重要的。尽管不足以作为血栓预防的唯一措施，但是认识到轴索镇痛的减弱高凝固应答的能力。美国局部麻醉和疼痛医学学会（American Society of Regional Anesthesiaand Pain Medicine）已经得出结论，NSAID似乎没有表现出在具有硬膜外或脊椎麻醉的患者中发展脊椎血肿的额外显著风险，并且不会排除轴索块的性能。

在该研究中观察到的减少的救护用阿片样药物的应用是使用NSAID的多模态镇痛概念的基础。并非每个NSAID分子具有相同的作用机制，并且可以想象，双氯芬酸的独特作用会增强它在矫形外科手术以后的效力。不受限于任何理论，认为所述机制包括腺苷三磷酸敏感的钾通道的刺激和中枢效应，诸如增加血浆β-内啡肽水平和抑制N-甲基-D-天冬氨酸途径。

即使在快速跟踪髋和膝关节成形术以后，大多数患者在前48小时具有中度至重度疼痛。绝大部分关于NSAID用于多模态急性术后疼痛控制的文献将NSAID描述为通常适用于轻度至中度，但是不适用于重度疼痛。在该研究中，双氯芬酸表现出意外的结果：它可有效地治疗重度疼痛以及中度疼痛。这将NSAID的临床适用性延伸至以前不认为用NSAID和最小量的救护用阿片样药物可常规地控制的疼痛严重程度。

双氯芬酸表现出意外的结果：它可有效地治疗重度疼痛以及中度疼痛。该研究进一步证实，双氯芬酸（一种具有确定表征的安全性谱的长期信赖的NSAID）的新颖静脉内制剂对于治疗重大矫形外科手术以后的急性中度至重度疼痛而言是安全且有效的。此外，数据证实，HPβCD双氯芬酸可以用作默认术后镇痛剂，在必要时添加吗啡，而不是相反。

实施例2：用于治疗腹部或骨盆外科手术后的急性中度至重度疼痛的静脉内的双氯芬酸

对已经经历腹部或骨盆外科手术的患者进行331多中心、多剂量、多日、随机化、双盲、平行组研究。将患者随机分配至18.75mg双氯芬酸、37.5mg双氯芬酸、30mg酮咯酸或安慰剂(1:1:1:1比例)。所述双氯芬酸制剂为Dyloject^TM。为该研究选择的患者在术后6小时内具有中度至重度疼痛，定义为在0-100VAS上至少50mm的疼痛强度。

在研究药物起始后的前48小时中，与接受安慰剂和救护吗啡的那些患者相比，每个活性剂治疗的疼痛强度差异的平均总和显著更好，如表1所示。不论基线疼痛强度，结果是一致的。在低剂量18.75mgHPβCD双氯芬酸组和接受30mg标准酮咯酸剂量或37.5mg HPβCD双氯芬酸的那些患者之间不存在显著差异，尽管37.5mg双氯芬酸组具有比18.75mg双氯芬酸组在数字上更大的SPID。

表1：在0_-48小时中的疼痛强度差异的总和

使用37.5mg HPβCD双氯芬酸和酮咯酸时在0-24小时区间中的疼痛强度差异的总和显著优于安慰剂(P<0.0001)。仅小数目的患者（15/331）需要住院超过48小时，所以数据不足以评价更长的时间区间。在前48小时中，使用活性剂治疗的平均疼痛强度差异(基线疼痛强度减去在每个计划评估时的疼痛强度)一致地优于安慰剂。

使用活性剂治疗时具有临床上有意义的疼痛减小的患者的比例大于安慰剂。在研究药物起始以后45分钟，与57%的接受酮咯酸的患者、42%的接受18.75mg HPβCD双氯芬酸的患者和46%的接受37.5mg HPβCD双氯芬酸的患者相比，34%的接受安慰剂和救护吗啡的患者具有至少30%的疼痛强度下降(活性剂治疗相对于安慰剂，P=0.02)。

活性剂治疗在0-24和0-48小时时间区间中的平均总疼痛缓解评分显著优于接受安慰剂的那些患者(P<0.0008)。在前24小时时间区间中，每种活性剂治疗的平均评分显著优于安慰剂(P<0.05)，在活性剂治疗之间没有显著差异。

使用每种活性剂治疗时到救护药物施用的之间长于安慰剂。到救护吗啡施用的中位时间是：2小时7分钟（对于安慰剂）、4小时15分钟（对于酮咯酸）、3小时14分钟（对于低剂量18.75mg HPβCD双氯芬酸）和2小时24分钟（对于标准的37.5mg剂量的HPβCD双氯芬酸）。

在研究的所有时间区间中，与安慰剂对照组相比，接受活性剂治疗的患者需要显著更少的吗啡和显著更低频率的吗啡施用，如表2和图5所示。在前24小时中，与用安慰剂和救护吗啡治疗的那些患者相比，接受低剂量18.75mg HPβCD双氯芬酸或标准的30mg剂量的酮咯酸的患者分别经历39%和40%的吗啡剂量减小。接受37.5mg剂量的HPβCD双氯芬酸的患者在相同的24小时时间段内经历44%减小。总体上，接受活性剂治疗的患者需要，接受安慰剂的那些患者的大约一半量的吗啡。

表2：累积救护药物的量，mg

对于0-24小时和0-48小时区间，每个活性剂治疗组中的患者总体评价都显著优于安慰剂(P<0.001)，在接受低剂量18.75mg HPβCD双氯芬酸的那些患者和接受标准的30mg剂量的酮咯酸或37.5mg剂量的HPβCD双氯芬酸的那些患者之间没有显著差异。总之，活性剂治疗组中的83%至87%的患者在48小时时将它们的研究药物评价为“好”、“很好”或“优秀”。

总体上，85%的患者经历至少一个不利事件，在活性剂治疗组中具有类似的比例。大多数事件的严重程度是轻度至中度。恶心、气胀和注射部位疼痛或刺激是在接受活性剂治疗的患者中最常报告的不利事件。没有增加的心血管血栓形成风险的迹象。

该研究证实了18.75和37.5mg HPβCD双氯芬酸用于治疗腹部或骨盆外科大手术以后的急性中度至重度疼痛的安全性和效力。也证实了每6小时递送较低剂量的37.5mg或18.75mg双氯芬酸（在HPβCD中增溶）能够为中度至重度疼痛提供与30mg酮咯酸的标准剂量相当的镇痛，所述酮咯酸是在北美洲最常用的可注射的非麻醉镇痛剂。如通过疼痛强度差异的总和、总疼痛缓解、具有至少30%的疼痛强度下降的患者的比例、要求救护吗啡的患者的比例和救护吗啡的平均量所测量的，37.5mg和18.75mg剂量HPβCD双氯芬酸比安慰剂明显更有效，且与标准的30mg剂量的酮咯酸所表现的效果相当。

在该临床试验中证实的治疗引起的和治疗相关的不利事件的发生率和严重程度与活性剂治疗对照相当。在任一个双氯芬酸剂量组中没有报告治疗相关的严重不利事件。HPβCD双氯芬酸也与增加的术后出血相关的不利事件发生率无关，即使在与抗凝血剂伴随地施用时。

疼痛和对镇痛的需求通常在外科手术后的第一天最大，此后快速地下降。救护药物在该研究中的应用在术后前24小时中最大，从而证实了临床经验。此外，与安慰剂相比，活性剂治疗的阿片样物质节约效应在研究的每个时间区间中为至少40%。这些结果是重要的，因为根据后设分析（meta-analysis），该量级的吗啡减少与术后呕吐和镇静的发生率的显著下降有关。

与在前面的实施例中一样，双氯芬酸表现出意外的结果：它可有效地治疗重度疼痛以及中度疼痛。该研究进一步支持了NSAID对以前不认为用NSAID和最小量的救护用阿片样药物可常规地控制的疼痛严重程度的临床适用性。

该研究证实，双氯芬酸（一种非常确定的NSAID分子，其具有确定表征的且已知的安全性谱（safety profile））当在腹部或骨盆外科大手术以后以较低药量在双氯芬酸钠-HPβCD静脉内的制剂内施用时，会维持治疗急性中度至重度疼痛的高度固有效力和安全性。另外，该研究支持了这些较低剂量制剂用作到达麻醉后监护病房的具有中度至重度疼痛的患者的基础镇痛剂的能力。

实施例3：用于治疗广泛代表性群体中的术后疼痛的静脉内的双氯芬酸

进行971-患者、标签公开、单组（single-arm）展望试验，以评价在矫形外科大手术、腹部/骨盆外科大手术或其它外科手术以后具有急性术后疼痛的患者中，历时2-3天递送小体积快速推注的HPβCD双氯芬酸的安全性。矫形外科手术为全髋、全膝、脊柱、肩、踝和软组织外科手术。腹部/骨盆外科大手术为子宫切除术、剖腹术、结肠切除术、输卵管卵巢切除术、腹股沟疝和子宫肌瘤切除术外科手术。在971位患者中，765位患者(招募的受试者的78.8%)伴随地接受抗凝血剂，诸如肝素、低分子量肝素、华法林和阿司匹林。超过1/3的受试者为至少65岁(招募的受试者的37.8%)。大约1/3的受试者（335位患者）体重为至少210磅或95kg。患者群体反映了在手术后背景下常见的患者的类型。

57位受试者(招募的受试者的5.9%)在基线时具有肾损伤，且31位受试者(招募的受试者的3.2%)在基线时具有肝损伤。对于实验室分析，基线值是在术后和在第一剂研究药物之前得到的最近值。在筛查时得到的任意值不用作基线值。如果筛查值缺失，使用在基线就诊时得到的值。

双氯芬酸剂量为37.5mg和50mg。给除了一位受试者（其体重小于210磅或95kg）以外的所有受试者施用37.5mg双氯芬酸的剂量。给大多数体重为至少210磅或95kg的受试者施用50mg的剂量。给14位体重为至少210磅或95kg的受试者施用37.5mg的剂量。共634位患者接受至少一个37.5mg双氯芬酸的剂量，且335位患者接受50mg双氯芬酸。所述双氯芬酸制剂为Dyloject^TM。

在971位给药的受试者中，943位(招募的受试者的89.7%)完成了研究。在28位退出的受试者中，最常见的原因是：随访丢失、同意退出和对研究操作的不顺应。2位体重超过210磅或95kg的受试者错误地用18.75mg进行治疗，因此没有出现在37.5mg或50mg双氯芬酸剂量的总结数据中。所以，得自2个剂量组的受试者的总和为969，而招募的总受试者的数目为971。

向HPβCD双氯芬酸的总暴露为2,359受试者天。大多数受试者接受3天或更短的研究治疗。41位患者(4.2%)治疗1天，607位患者(62.5%)治疗2天，且220位患者(22.7%)治疗多天（days）。在37.5mg和50mg给药组之间不存在施用的持续时间和频率的显著差异。

使用SAS^TM Statistical Software System(SAS Institute,Inc.,Cary,NC)进行所有统计分析。对于连续变量，通过样品大小、平均值、标准差、中位值、最小值和最大值来总结数据。对于类别或顺序变量，将数据总结为频率计数和百分比。将缺失的数据处理为类别数据总结中的单独类目。不将归责方法应用于缺失的数据进行安全性或患者总体评价。

在958位完成5-点PGE的受试者中，97.3%指示，他们对研究药物的体验为“优秀”、“很好”或“好”，且86.4%将他们对研究药物的体验评价为“很好”或“优秀”。

对于至少65岁的老年患者组，平均年龄为72岁。在该组中，367位老年受试者中的268位(73.0%)接受37.5mg双氯芬酸的推荐剂量，且99位老年受试者为至少210磅并接受50mg双氯芬酸的调节剂量。2个给药组的报告不利事件的受试者的总发生率是类似的。对于老年和非老年患者的2个年龄组，报告不利事件的受试者的总发生率也是类似的。与65岁以下的受试者(83.8%)相比在老年受试者中不良作用的稍微更高百分比(86.4%)可能不仅是由于年龄，而且由于并存病、术后并发症和外科手术干涉的差异。例如，老年受试者具有较小的、但是更高的急性肾衰竭(1.6%相对于0.2%)和肾衰竭(0.8%相对于0%)的发生率，其可能与在更宽泛的外科手术中发生的流体转移有关。

共计765位受试者(78.8%)接受抗凝血治疗，包括602位(62.0%)在研究药物施用的最后一天接受肝素、低分子量肝素或华法林的受试者。在整个研究群体中，56位受试者报告了一种或多种治疗引起的出血相关的不利事件。这些事件中的大多数(85.7%)发生在接受抗凝血治疗的受试者中。对于接受抗凝血治疗的受试者和在总群体中的那些受试者而言，在37.5mg双氯芬酸组和50mg双氯芬酸组中，治疗引起的出血事件的发生率是类似的。

28位在筛查时具有肾损伤的受试者体重为至少210磅。在他们中，23位接受50mg双氯芬酸，5位接受37.5mg双氯芬酸。总体上，与肾未受损的受试者(85%)相比，肾损伤组中更少的受试者(79%)具有至少一种不良作用。

8位在筛查时具有肝损伤的受试者体重为至少210磅，并接受50mg双氯芬酸。与肝未受损的组中84.5%的受试者相比，29位具有肝损伤的受试者(93.5%)经历至少一种治疗引起的不良作用。

大多数(95.9%)接受50mg双氯芬酸的受试者体重超过95kg或209磅。与总研究群体的0.3%相比，在较高体重组群中的肺栓塞发生率更高，为1.4%。对于接受50mg双氯芬酸的受试者而言，与研究群体的剩余受试者相比，大多数其它不良作用的发生率更低或类似。例外是发烧(8%)、周围水肿(6%)、低钾血症(5%)、肌肉痉挛(4%)、虚弱(3%)和高血糖症(2%)。治疗相关的不良作用的报告在总安全性群体和高体重亚组中是类似的。

总体上，大多数治疗引起的不良作用的严重程度为轻度或中度。没有报告药物相关的心血管不良作用。报告了2例药物相关的周围血管不良作用。仅报告了一例药物相关的心脏心律失常(血管迷走神经性晕厥)。没有受试者记录超过插管长度的可触知肿胀或发红，且没有发展明显感染。在研究停止/过早终止评估时，绝大部分的受试者(95.3%)不具有反应。

一般而言，伤口愈合不受HPβCD双氯芬酸影响，90%至95%的受试者具有正常的或优于预期的结果。在研究停止/过早终止时，愈合程度、炎症的范围和程度、以及排液程度分别在95%、95%和93%的受试者中为“正常”或“优于预期”。在所有情况下，在3%或更少的受试者中观察到“更慢”或“远远慢于预期”结果。在83%的受试者中没有伤口分离，且在96%的受试者中没有局部化的分离。在研究停止/过早终止时，在95%的受试者中在伤口部位处没有感染迹象。1位受试者(0.1%)接受全身性抗生素用于治疗感染。

一般而言，没有观察到实验室结果的显著变化，例外是，平均血细胞比容、血红蛋白、红血细胞和白血细胞值倾向于从基线至研究停止/过早终止下降至少10%。生命体征（包括心电图结果和体格检查结果）表明从基线的微小变化。在该研究中，被认为与NSAID有关的唯一严重胃肠不良作用是一例上段胃肠道出血(0.1%)。标签指示用于慢性应用的NSAID类别引证1%的治疗3-6个月的患者和约2%-4%的治疗1年的患者中的胃肠不良作用。对于超过65岁的受试者，当前的国家质量指标包括0.3%的术后出血或血肿率，这高于在该研究中看到的结果。

由于缺乏安慰剂对照，在该研究中不能评估药物-药物相互作用的程度、外科手术的类型或影响出血相关的不良作用的发生率的其它因素。但是，不论是否施用研究药物，出血相关的不良作用的发生率类似于或低于在接受术后预防性抗凝的受试者群体中预见到的发生率。

在该研究中观察到的术后肾衰竭的发生率也与国家外科手术数据集进行了有利对比。例如，美国外科医师学会-国家外科手术质量改进计划（American College of Surgeons–National Surgical QualityImprovement Program）报告了在所有受试者中1.0%的术后急性肾衰竭发生率，在接受更宽操作或具有危险因素（诸如高龄）的亚组中具有较高的发生率。

尽管研究群体具有流体转移、受破坏的血液动力学平衡和可能受损的肾功能的风险，用HPβCD双氯芬酸治疗的受试者具有发展暂时肾功能不全的低发生率。HPβCD双氯芬酸也被具有预先存在肾功能损伤的受试者较好地耐受。

在该研究中治疗的受试者可能是HPβCD双氯芬酸的靶患者群体的代表。与2阶段3个多剂量、多天随机化对照试验的结果相一致，该研究证实了HPβCD双氯芬酸注射剂用于治疗腹部/骨盆和矫形外科大手术以后的急性中度至重度疼痛的安全性。对于体重为95kg或更高的受试者，在37.5mg、50mg的剂量，HPβCD双氯芬酸是安全的，且被总群体和被具有已知NSAID危险因素（包括高龄、肾或肝损伤或抗凝血剂的应用）的患者良好地耐受。

实施例4：用于治疗老年患者的术后疼痛的2个剂量水平的静脉内的双氯芬酸

关于2个剂量的双氯芬酸钠在具有术后疼痛的老年患者中的效力、安全性和阿片样物质节约效应，进行随机化、双盲、安慰剂对照的多中心研究。

将患者随机分配至安慰剂、18.75mg双氯芬酸钠或37.5mg双氯芬酸钠(1:1:1比例)。所述双氯芬酸制剂为Dyloject^TM。记录基线疼痛强度，然后施用分配的治疗的静脉内推注施用。每6小时施用分配的剂量持续3天共计12剂。为该研究选择的患者是65岁或更老，具有外科手术操作后的中度至重度疼痛。每天2次地记录外科手术结果、功能性和患者的满意度。在外科手术后第3天确定生活质量评估。

救护药物是静脉内阿片样物质，并被允许用于由患者确定为具有不适当疼痛控制的患者。根据当前实践使用研究人员确定的救护阿片样物质。

第一次给药后每小时和然后此后每天2次地得到疼痛强度和疼痛缓解评分。通过SPID测量疼痛强度，并通过TOTPAR测量疼痛缓解。每天2次地做出引起的阿片样物质相关的不良作用评估。记录自发不良作用、生命体征的变化和临床实验室发现的变化。在试验结束之前和之后，记录出血指标。每天检查血栓性静脉炎和伤口愈合。对术后第4天和第10天之间的患者和对术后30-37天的患者做出安全性随访评估。

实施例5：用于治疗肥胖患者中的手术后肥胖症治疗外科手术疼痛的静脉内的双氯芬酸

关于2个剂量的双氯芬酸钠在具有由肥胖症治疗外科手术引起的术后疼痛的肥胖患者中的效力、安全性和阿片样物质节约效应，进行随机化、双盲、安慰剂对照的多中心研究。

将患者随机分配至安慰剂、50mg双氯芬酸钠或37.5mg双氯芬酸钠(1:1:1比例)。所述双氯芬酸制剂为Dyloject^TM。记录基线疼痛强度，然后施用分配的治疗的静脉内推注施用。每6小时施用分配的剂量持续3天共计12剂。为该研究选择的患者为18岁或更老，体重为至少95kg(210磅)，且具有肥胖症治疗外科手术以后的中度至重度疼痛。一些患者超过65岁。每天2次地记录外科手术结果、功能性和患者的满意度。在外科手术后第3天确定生活质量评估。

实施例6：用于治疗术后疼痛的3个剂量水平的静脉内的双氯芬酸

关于3个剂量的双氯芬酸钠在具有矫形外科大手术、腹部外科大手术或胸部外科大手术以后的术后疼痛的患者中的安全性和阿片样物质节约效应，进行了随机化、双盲、安慰剂对照的多中心研究。

将患者随机分配至安慰剂、9.375mg双氯芬酸钠、18.75mg双氯芬酸钠或37.5mg双氯芬酸钠(1:1:1:1比例)。所述双氯芬酸制剂为Dyloject^TM。记录基线疼痛强度，然后施用分配的治疗的静脉内推注施用。每6小时施用分配的剂量持续3天共计12剂。为该研究选择的患者为18岁或更老，具有矫形外科、胸部或腹部外科手术操作以后的中度至重度疼痛。

第一次给药后每小时和然后此后每天2次地得到疼痛强度和疼痛缓解评分。通过SPID测量疼痛强度，并通过TOTPAR测量疼痛缓解。每天2次地做出引起的阿片样物质相关的不良作用评估。记录自发不良作用、生命体征的变化和临床实验室发现的变化。在试验结束之前和之后，记录出血指标。每天检查血栓性静脉炎和伤口愈合。对术后第4天和第10天之间的患者和对术后30-37天的患者进行安全性随访评估。

实施例7：用于治疗癌症患者的骨痛的静脉内的双氯芬酸

关于双氯芬酸钠在具有中度至重度骨痛的癌症患者中的效力、安全性和阿片样物质节约效应，进行随机化、双盲、多中心研究。

将患者随机分配至37.5mg双氯芬酸钠或7.5mg吗啡。所述双氯芬酸制剂为Dyloject^TM。记录基线疼痛强度，然后施用分配的治疗的静脉内推注施用。每6小时施用分配的剂量持续5天共计20剂。该研究选择的患者为18岁或更老，具有由转移性骨累及引起的中度至重度疼痛。

第一次给药后每小时和然后此后每天2次地得到疼痛强度和疼痛缓解评分。通过SPID测量疼痛强度，并通过TOTPAR测量疼痛缓解。每天2次地做出引起的阿片样物质相关的不良作用评估。记录自发不良作用、生命体征的变化和临床实验室发现的变化。还每天2次地记录功能性和满意度。在外科手术后第5天确定生活质量评估。每天检查患者的质量(灼热、悸动、尖锐、电等)和疼痛的严重程度(11-点数字疼痛评级量表)。对患者做出安全性随访评估。

证实Dyloject^TM在癌症患者中的安全性和效力是重要的，因为NSAID的不良作用潜力在具有癌症的患者和免疫受损的患者中可能更大。Dyloject^TM的阿片样物质节约效应（通过频率和通过持续时间）是另一个重要因素，因为癌症和免疫受损的患者也可能具有更大的对阿片样物质的不良反应的风险。

实施例8：用于在临终关怀医院或家庭护理下的患者的疼痛的延长治疗的静脉内的双氯芬酸

关于低剂量双氯芬酸钠在延长的时间段内对临终关怀医院或家庭护理场所中的患者的效力，进行随机化、双盲、多中心研究。

将患者随机分配至：每6小时18.75mg双氯芬酸钠+盐水，每6小时18.75mg双氯芬酸钠+5mg吗啡，或每12小时18.75mg双氯芬酸钠+5mg吗啡。所述双氯芬酸制剂为Dyloject^TM。记录基线疼痛强度，然后施用分配的治疗的静脉内推注施用。每6或12小时施用分配的剂量持续至多30天。为该研究选择的患者是在临终关怀医院或家庭护理场所中的18岁或更老的人。

第一次给药后每小时和然后此后每天2次地得到疼痛强度和疼痛缓解评分。通过SPID测量疼痛强度，并通过TOTPAR测量疼痛缓解。每天检查患者的质量(灼热、悸动、尖锐、电等)和疼痛的严重程度(在11-点数字疼痛评级量表上)。在前5天每天2次地和然后此后每周2次地做出引起的阿片样物质相关的不良作用评估。对患者做出安全性随访评估。在治疗的第15和30天确定生活质量评估。

实施例9：双氯芬酸钠-HPβCD复合物中的HPβCD的药代动力学作用的分析

I.方法

环糊精（诸如HPβCD）在胃肠外药物中的作用主要是，经由包合复合物形成或经由替代机制诸如非包合复合物和纳米颗粒的形成，使亲脂的难溶性的药物溶解在水中。HPβCD表示提高药物的运输性能并从而促进它的效率的容器类别。静脉内注射以后，药物分子将发生2个竞争过程：与环糊精分子的相互作用和与血浆组分的相互作用，后一种主要是与HSA相互作用。取决于药物与HPβCD和HSA的亲和力之间的平衡，存在以下假定的风险：环糊精可能造成共同施用的药物的药代动力学的急剧改变，后者可以导致药物灭活和其它不良反应。药物/环糊精相互作用越强和药物/血浆组分相互作用越弱，治疗失败的可能越小，或者将显现增加的安全性风险。另外，当药物/环糊精复合物稳定常数K_1:1高至足以抵抗稀释反作用时，更少的药物可用于与血浆组分的相互作用。

为了预测环糊精对药物药代动力学的不利影响的可能性，已经提出了相对简单的理论模型。它基于以下建议：两类平衡适用于意图用于静脉内(IV)注射的药物/环糊精溶液。第一类平衡在胃肠外注射之前发生在水中，且可以通过下述方程式来表征：

纯水:

其中K_1:1是水性制剂中的药物/HPβCD1:1复合物的稳定常数，[D]是游离药物的浓度，[CD]是游离HPβCD的浓度，且[D/CD]是药物/HPβCD复合物的浓度，且f_CD是水溶液中与HPβCD结合的比例。

一旦已经将溶液注射进血液系统中，发生另一个竞争性的平衡过程，即药物/血浆蛋白相互作用：

血浆:

D药rug物/Pr/ot蛋ein白co复mpl合ex物

其中K_P是药物/血浆蛋白1:1复合物的稳定常数。在该情况下，结合的比例将是:

K_{P} = \frac{f_{P}}{[P] \cdot (1 - f_{P})}

K_{P} = \frac{[D / P]}{[D] \cdot [P]}

其中f_P是与血浆蛋白结合的比例，[P]是游离血浆蛋白的浓度，f_CD _血浆是与血浆中的HPβCD结合的比例，且[D/P]是药物/血浆蛋白复合物的浓度。

做出以下假定。首先，将环糊精/血浆组分相互作用视作对于药物药代动力学而言是无足轻重的。这是基于表明非常亲水的HPβCD显示出可忽略的血浆蛋白结合的文献数据(Sideris等人,Pharm Res1994;11:90-5)。其次，考虑的唯一血浆组分是HSA，它是血浆蛋白的主要组分。尽管其它组分（诸如球蛋白和胆固醇）存在于人血浆中，认为它们对药物结合作用的贡献与HSA相比是可忽略的。此外，这样的组分的存在应当减小而不是增强HPβCD的作用。

确定了Dyloject^TM施用后的最大HPβCD血浆浓度在正常健康受试者中为70μg/ml，在具有中度肾损伤的受试者中为106μg/ml。在下面的计算中，假定HPβCD的血浆浓度是106μg/ml(对应于0.106g/升或7.57×10^-5M)。血浆中的HSA浓度是在5×10^-4至7.5×10^-4M之间。假定平均血浆HSA浓度为6×10^-4M。

从可得到的文献摘取药物/HPβCD复合物的K_1:1值。当给定的药物/HPβCD复合物的K_1:1值可得自超过一个来源时，使用最可靠的值，其基于来源的科学质量和与血浆中的那些条件最接近的实验条件(温度、介质的组成等)的应用。

II.结果

寻找了接近200种不同药物的数据，其中64种具有足以允许计算的信息。如表3所示，试验的药物的K_1:1值范围为2M^-1(非诺贝特)至40,000M^-1(替米沙坦)。血浆蛋白结合范围为约20%至超过99%，尽管68%是≥90%蛋白结合的，且超过40%是≥97%蛋白结合的。即使对于替米沙坦（它的K_1:1值为40,000M^-1），仅2.9%结合至血浆中的HPβCD。如此小程度的结合将对游离的或结合的(与血浆蛋白结合)替米沙坦的比例具有最小影响，因而HPβCD将对药物的药代动力学基本上没有影响。试验的63种药物都不具有高至足以充分影响血浆蛋白结合从而改变它们的药代动力学的K_1:1值。在所有情况下，小于10%的药物结合血浆中的HPβCD。总之，在所有情况下，在106μg/ml的血浆峰HPβCD浓度，HPβCD将导致血浆中的游离的和蛋白结合的药物的浓度的小于10%下降。

表3中的计算是基于HPβCD和HSA之间的竞争性结合。如上所述，忽略其它血浆蛋白的贡献，也忽略HPβCD与其它循环化合物诸如胆固醇的结合。但是，血浆中可与药物竞争HPβCD的其它化合物的作用可以仅是减小表3中所示的f_CD血浆值。因而，表3中关于与血浆中的HPβCD结合的比例计算的值(f_CD血浆)是最大值，且预期实际值会更低。表3显示了在106μg/ml的HPβCD浓度(对应于0.106g/升或7.57×10^-5M)，纯水中(f_CD纯水)和血浆中(f_CD血浆)与环糊精结合的双氯芬酸钠药物比例的计算。

表3：与环糊精结合的双氯芬酸钠比例的计算

^aV_D-分布容积

^bMW-分子量

^cC_max-血浆中的最大药物浓度，基于药物的药代动力学和正常药物剂量的施用

^dK_1:1-1:1包合复合物的稳定常数(具有上标的参考数字)

^ef_CD纯水-纯水中与环糊精结合的药物比例

^f结合比例–与蛋白结合的药物比例(f_P)

^gf_CD血浆-血浆中与环糊精结合的药物比例

^h基于未公开的数据

ⁱ美国专利号6,933,289

结果表明，当与Dyloject^TM同时施用时，通常在围手术期共同施用的63种药物都不具有改变高至10%的血浆蛋白结合。因此，对于与Dyloject^TM并行地施用的宽范围的围手术期药物而言，似乎不需要给药调节。

在该计算中忽略其它血浆蛋白的贡献和其它血浆化合物（诸如胆固醇）的HPβCD结合的贡献。在血浆中，可与药物竞争HPβCD的其它化合物会减小表3中所示的f_CD血浆值。因而，表3中关于与血浆中的HPβCD结合的比例计算的值(f_CD血浆)是最大值。由于双氯芬酸钠都不结合血浆中的HPβCD，在106μg/ml的血浆峰HPβCD浓度，HPβCD不会导致血浆中游离的双氯芬酸钠和蛋白结合的双氯芬酸钠的浓度的下降。双氯芬酸钠的稳定常数为116M^-1。如此低的结合量将对血浆蛋白结合的双氯芬酸钠的比例或对血浆中未结合的药物的比例具有可忽略的作用。因而，HPβCD将对药物的药代动力学基本上没有影响。

在表3中注解了下述参考文献。¹Choudhury等人,Pharm Res1993;10:156-9.²Aicart等人,J Incl Phenom Macroc Chem2003;47:161-5.³Al Omari等人,Drug Dev Ind Pharm2007;33:1205-15.⁴Vozone等人,J Incl Phenom Macroc Chem2003(卷日期为2002);44:111-5.⁵Moraes等人,Int J Pharm2007;331:99-106.⁶Loftsson等人,Int J Pharm.2005;302:18-28.⁷Bhutani等人,J Sci Ind Res2007;66830-4.⁸Aleem等人,J PharmBiomed Anal2008;47:535-40.⁹WO/2008/110080;第28页.¹⁰Chowdary等人,AAPS Pharm Sci Tech2006;7:79.¹¹Loftsson等人,Pharmazie1994;49:292-3.¹²Hirayama等人,Eur J Pharm Sci1997;5:23-30.¹³Loftsson等人,Acta Pharm Nord1989;1:185-94.¹⁴Soica等人,Revista de Chimie(Bucharest,Romania)2007;58:606-11.¹⁵Malaekeh-Nikouei等人,J Incl Phenom Macroc Chem2007;59:245-50.¹⁶Piel等人,Int J Pharm2006;312:75-82.¹⁷Misiuk等人,Anal Lett2008;41:543-60.¹⁸Loftsson等人,J Incl PhenomMacroc Chem2007;57:545-52.¹⁹Le Corre等人,Int J Pharm1998;169:221-8.²⁰Morin等人,J Liq Chrom Rel Tech2000;23:727-39.²¹Loftsson等人,J Pharm Sci2002;91:2307-16.²²Cappello等人,Drug Dev Ind Pharm2009;35:877-86.²³Patel等人,J Incl PhenomMacroc Chem2008;60:241-51.²⁴Palmieri等人,S.T.P.Pharma Sci1997;7:174-81.²⁵Holvoet等人,Int J Pharm2003;265:13-26.²⁶Maitre等人,Drug Dev Ind Pharm2007;33:311-26.²⁷Vlachou等人,JBiomater Appl2003;17:197-206.²⁸Ammar等人,Int J Pharm2006;309:129-38.²⁹Zhang等人,Guangpuxue Yu Guangpu Fenxi2008;28:711-4.³⁰Loukas等人,J Pharm Biomed Anal1997;16:263-8.³¹Mura等人,Int J Pharm1998;166:189-203.³²Masson等人,Int JPharm1998;164:45-55.³³Loftsson等人,Int J Pharm1993;98:225-30.³⁴Baboota等人,J Incl Phenom Macroc Chem2005;51:219-24.³⁵Valero等人,J Incl Phenom Macroc Chem1999;35:663-77.³⁶Mura P等人,Int J Pharm2003;260(2):293-302.³⁷Fernandes等人,Eur JPharm Sci2002;15:79-88.³⁸Loftsson等人,Int J Pharm2005;302:18-28.³⁹Cho等人,Int J Pharm2008;349:101-7.⁴⁰Maestrelli等人,J Incl Phenom Macroc Chem2009;63:17-25.⁴¹WO/2003/059393；第16页.⁴²Larsen等人,J Pharm Sci2005;94:507–15.⁴³Loftsson等人,Int J Pharm2005;302:18-28.⁴⁴Chen等人,Sepu2004;22:595-600.⁴⁵Al Omari等人,J Pharm BiomedAnal2006;41:857-65.⁴⁶Badr-Eldin等人,Eur J Pharm Biopharm2008;70:819-27.⁴⁷Shewale等人,Int J Chem Sci2008;6:1449-54.⁴⁸Zia等人,Pharm Res2001;18:667-73.⁴⁹Trapani等人,J Pharm Sci2000;89:1443-51。

实施例10:用于腹部或骨盆外科手术后的急性中度至重度疼痛的新颖双氯芬酸可注射制剂与静脉内酮咯酸或安慰剂的对比：多中心双盲、随机化、多剂量研究

如下所述，进一步开发了实施例2。

I.方法

1.患者

在16个美国场所，筛查了18-65岁的成年人，只要他们计划在2周内进行腹部或骨盆外科手术。关键包括标准是中度至重度术后疼痛（定义为在外科手术后6小时内在0-100mm视觉类比量表(VAS)上≥50mm的强度）和体重>50kg。将排除标准应用于外科手术前的、外科手术中的和外科手术后的阶段。关键外科手术前的排除标准是：慢性疾病或严重哮喘史，最近(≤6个月)的心血管事件或在筛查时临床上显著的异常心电图(ECG)，在研究药物起始之前≤24小时消费阿司匹林(除了<325mg/天用于抗血小板心脏保护以外)、阿片样物质、其它NSAID、其它常见的镇痛药、强和弱安定药或抗组胺药(除了在外科手术过程中施用以外)，在基线之前≤2周消费单胺氧化酶抑制剂、色氨酸、卡马西平或丙戊酸盐，任何临床上显著的实验室异常，和以前的或现在的消化性溃疡，胃肠道(GI)出血，或任何出血素质。另外，在外科手术前3天，停用长效NSAID或COX-2抑制剂。在以下情况下也排除受试者：已知对双氯芬酸、NSAID、吗啡、麻醉药或研究制品的任何赋形剂的变态反应，在研究药物施用之前3个月内接受任意其它研究药物，已知或疑似酒精或药物滥用，和不愿意在临床研究中心度过2夜或在5-9天内返回进行安全性随访。也排除这样的女性受试者：其在外科手术的24小时内具有阳性妊娠试验，或其在筛查时处于泌乳期。外科手术中的排除标准是：在外科手术过程中的肋骨下切口，和伴随使用NSAID或对乙酰氨基酚(不限制其它外科手术中的药物)。从研究参与中排除具有异常术后基线ECG的受试者。另外，在研究药物给药之前或之后，不允许患者对照的镇痛(PCA)。允许氧化亚氮和非常短效的巴比妥酸盐或苯二氮杂环庚三烯，前提条件是，在研究药物施用之前存在≥1.5-小时清除期，以避免对疼痛强度评估的残留效应。如果在计划的研究药物给药之前的清除时间不足(<1.5小时)，该患者不招募进研究中，且不接受研究药物。不允许术后局部麻醉。

2.研究设计

这是一项多中心、多剂量、多日、随机化、双盲、活性剂和安慰剂对照的、平行组阶段3研究。在完成外科手术的6小时内，将报告了≥50mm的VAS疼痛评分且满足所有其它合格要求的患者随机分配至4个治疗组之一(1:1:1:1比例)：18.75mg或37.5mg HPβCD双氯芬酸；30mg酮咯酸氨丁三醇；或安慰剂。根据计算机产生的随机数代码做出分配，且临床人员和患者对研究药物分配不知情。在该前6-小时时段内，在所有治疗组中的患者接受第一剂研究药物(1mL静脉内推注)(表4)。

表4.基线人口统计和临床特征^a

^a每个研究中心的患者数目范围为1-80，10个中心提供1-20位受试者，4个中心提供21-40位受试者，且2个中心提供>40位受试者。

^b总数(n个开放手术(总数的%)，n个腹腔镜检查手术(总数的%))；注意到对于一些患者，没有指明开放手术还是腹腔镜检查手术。

^cVAS=视觉类比量表(0-100mm)。

^d4位随机化的受试者不具有基线疼痛强度值，且未被包括在该评估中。

第一剂研究药物的施用视作时间0，所有随后的给药和评价时间点与第一剂研究药物的时间相关。每6小时接受随后的注射，直到出院或直到患者由于以下原因从研究退出/中断：不利事件(AE)、不适当疼痛控制、对研究方案的不顺应，或根据研究人员的判断。观察患者至基线(研究药物起始)后至少48小时直到提前出院，且持续至多5天。

救护药物(5mg推注静脉内吗啡，如果镇痛不足，滴定直到30分钟后7.5mg)可应患者要求得到，至多每3小时1次，在研究药物的初始剂量施用后的任意时间，但是鼓励患者在研究药物注射后等待至少1小时。不给患者拒绝救护药物，并且如果用吗啡没有达到适当的镇痛，患者退出该研究，并根据研究人员的通常实践施用疼痛药物。

3.结果测量和评估

在静止时评估疼痛强度，并由受试者在第一剂研究药物以后的48小时内的指定时间点(5、10、15、30、45分钟和1、2、3、5、6、9、12、15、18、21、24、27、30、33、36、39、42、45和48小时；参见图6显示的研究时间线)记录在0-100mm VAS(0=“不疼痛”;100=“可以想象的最疼痛”)上。图6表明，在满足筛查和基线合格标准以后，患者接受研究药物2-5天。指示了关键效力评估和安全性评价时间点。在所述场所停留更久的患者每6小时评估他们的疼痛，直至出院。主要效力量度为，第一剂研究药物以后0-48小时时间区间内的SPID(mm·小时)。由患者报告评估，并使用标准化的工具评分。在每个时间点，通过从基线疼痛强度减去记录的疼痛强度，计算疼痛强度差异(PID)。将SPID计算为PID评分的曲线下面积。次要效力量度（secondary efficacy measure）为:

·0-24小时内的SPID

·总疼痛缓解(0-24和0-48-小时区间的疼痛缓解曲线下面积(如果数据允许的话，同样0-72、0-96和0-120小时)；使用0-100mm VAS(0=“没有缓解”;100=“完全疼痛缓解”)在记录疼痛强度的相同时间点(排除基线)记录疼痛缓解

·具有临床上有意义的(≥30%)疼痛强度减小(相对于基线，使用0-100mm VAS)的患者的比例

·在每个计划评估时的PID

·从研究药物施用至救护药物施用的时间

·救护药物的频率和量

·患者报告的研究药物在24和48小时在5-点分类量表(“优秀”、“很好”、“好”、“中”、“差”)上的总体评价。

患者在基线后5-9天返回进行安全性随访，并在基线后30天接受随访电话呼叫。安全性评估包括体格检查、实验室试验、生命体征、12-导程ECG和使用6-点量表对研究药物注射部位处的血栓性静脉炎的评价(表5和图6)。贯穿研究记录不利事件。

表5.注射部位血栓性静脉炎量表

统计分析

研究样品大小是基于以下计算：每个治疗组的意向治疗(ITT)群体中的8位患者会提供80%的能力来检测48-小时时段内安慰剂和双氯芬酸组之间540mm·小时的疼痛强度差异。该计算是基于从Christensen等人,Anesth Prog(2011)；58:73-81设想的1,200mm·小时的估测标准差。

使用Statistical Analysis

进行效力分析，且除非另外指出，否则表示意向治疗群体。使用梯形法则计算SPID效力量度和疼痛缓解评分。对于SPID计算，根据预定的规则，输入施用救护药物后或由于不利事件或效力缺乏而退出后的评价。如果需要救护药物，在救护镇痛剂施用之前得到疼痛强度和缓解评估。如果在下一个计划评估的3小时内施用救护药物，将前6小时内的最差评估转入下一个。如果这样做所必需的评估是不可得到的，用基线评分输入评估。对于归因于不利事件或效力缺乏的患者中断，将基线评分转入下一个。将相同的规则应用于疼痛缓解评估。

使用协方差分析模型来分析PID、救护药物的量和患者总体评价，用治疗和中心作为因子，用基线疼痛强度作为协变量。用线性对比来试验活性剂治疗和安慰剂之间的差异。如下进行关于主要效力量度（primary efficacy measure）的对比：在0.05显著性水平，37.5mg双氯芬酸相对于安慰剂；如果结果是显著的，在0.05显著性水平，相对于安慰剂试验18.75mg双氯芬酸。采用酮咯酸作为活性比较物以证实测定灵敏度。不进行双氯芬酸组和酮咯酸组之间的对比，因为该研究没有能力区分活性剂治疗之间的显著差异。

用Cochran-Mantel-Haenszel检验，用中心作为分级变量，分析报告出疼痛强度相对于基线≥30%减小的患者的比例。用Kaplan-Meier存活分析技术，分析到疼痛强度的有意义(≥30%)减小的时间和到救护药物施用的时间。将描述统计用于不利事件、实验室试验结果、生命体征、血栓性静脉炎和心电图结果。使用逻辑回归来估测心血管事件的相对风险。

II.结果

总之，将348位患者随机分配至外科手术后的治疗组(≥85位受试者/治疗组)，331位接受≥1剂的研究药物(参见图7)。图7显示了研究组中的患者分布和研究撤销的原因。在17位被随机化、但是不接受研究药物的受试者中，主要排除原因是不满足如上所述的合格标准(12/17位受试者(70.6%))。在这12位受试者中，在VAS量表上的疼痛不足是排除的主要原因(9/12(75%))。所有331位接受≥1治疗剂量的患者被包括在ITT群体中，并针对人口统计数据、效力和安全性进行评估。治疗组之间的ITT群体分布如下：安慰剂，n=76；18.75mg双氯芬酸，n=86；37.5mg双氯芬酸，n=87；酮咯酸，n=82。大多数患者(80.1%,n=265)完成了研究。在治疗组之间接受的剂量的中位数字为8(范围,1-13)。49位患者(14.8%)接受研究药物1天，267位(80.6%)接受2天，15位(4.5%)接受≥3天。

大多数患者为女性(81%)和高加索人(77%；表4)。每个治疗组中的平均年龄为43岁，平均受试者体重为84kg。就任何基线特征而言，在治疗组之间不存在显著差异(所有p>0.05)。合计平均基线疼痛强度为68.4mm，在中度至重度范围内。在基线时，60%的患者具有中度疼痛(50<VAS<70)，且40%具有重度疼痛(VAS>70)。在基线时的疼痛强度在治疗组之间没有显著差异。

1.效力

1.1.主要效力量度

在研究药物起始后的前48小时中，两种剂量的HPβCD双氯芬酸(18.75mg，p=0.032；37.5mg，p=0.0001)和酮咯酸(p<0.0001)的平均SPID显著大于安慰剂(参见图8)。图8显示了0-24小时和0-48小时的疼痛强度差异的总和(SPID)。在基线时和在第一剂药物后的48小时内的指定区间，评估视觉类比量表(VAS)疼痛强度。将疼痛强度差异计算为基线疼痛强度减去在每个计划评估时的疼痛强度(更大的数字指示更大的疼痛缓解)。显示了安慰剂、30mg酮咯酸、18.75mg双氯芬酸和37.5mg双氯芬酸在0-24和0-48小时时间段内的SPID(误差棒指示标准误差(SE))。在活性剂治疗之间不存在SPID的显著差异。相对于安慰剂，*p<0.05，**p≤0.0001。不论基线疼痛强度，这些结果是一致的。在3个活性剂治疗组之间不存在统计上显著的效力差异。

1.2.次要效力量度

对于两种HPβCD双氯芬酸剂量(18.75mg，p=0.015；37.5mg，p<0.0001)和酮咯酸(p<0.0001)而言，类似于0-48小时区间，在0-24小时区间内的SPID显著大于安慰剂(图3)。对于0-72小时时段，18.75mg双氯芬酸没有导致比安慰剂显著更大的SPID(p=0.08)，但是37.5mg双氯芬酸(p=0.0010)和酮咯酸(p=0.0018)确实显著提高了SPID。除了6-小时和30-小时评估以外，在前45小时内，活性剂治疗的平均PID一致地大于安慰剂。

有意义的疼痛缓解(≥30%减小)的标准是基于以前报告为对于术后背景下的急性疼痛而言有意义的阈值。在前6-小时给药期中，55.3%(n=42)的接受安慰剂的患者具有≥30%的疼痛强度下降，而76.8%(n=63)的接受酮咯酸的患者、64.3%(n=54)的接受18.75mg HPβCD双氯芬酸的患者和69.8%(n=60)的接受37.5mg HPβCD双氯芬酸的患者报告了≥30%减小。在第一剂研究药物以后的6小时内报告该下降的受试者中达到≥30%疼痛强度减小的平均时间在所有治疗组中都是快速的(对于修改的ITT群体，为27-33分钟)。达到≥30%疼痛强度减小的中位时间在活性剂治疗组中的任一个和安慰剂之间没有差异(全部p>0.05)。

在0-24和0-48小时时间区间内，使用活性剂治疗的总疼痛缓解显著大于安慰剂(p分别为0.0002和0.0008)。18.75mg和37.5mg双氯芬酸的应用会导致比安慰剂显著更大的平均总疼痛缓解(18.75mg：对于0-24小时区间，p=0.037，对于0-48小时区间，p=0.038；37.5mg：对于0-24和0-48小时区间，p=0.0018)，30mg酮咯酸的应用也是如此(对于0-24小时区间，p<0.0001，对于0-48小时区间，p=0.0001)。活性剂治疗之间不存在显著差异。

对于安慰剂而言，在ITT群体中到救护吗啡施用的中位时间为2:07(小时:分钟)(95%CI:1:15-2:40)，但是显著长于18.75mg双氯芬酸(3:14,95%CI:2:10-5:05；相对于安慰剂，p=0.014)和酮咯酸(4:15,95%CI:3:05-不可估测；相对于安慰剂，p=0.0007)。使用37.5mg双氯芬酸时到救护吗啡施用的时间相对于安慰剂没有满足统计显著性(2:24,95%CI:1:50-4:23；p=0.0574)。

救护用阿片样物质施用的量和频率：活性剂治疗会降低救护吗啡施用频率，且对于所有研究的时间区间，接受活性剂治疗的患者需要比安慰剂组显著更少的吗啡(参见图9)。图9显示了施用的救护吗啡的平均量。救护药物(静脉内吗啡)可在研究药物的初始剂量以后的任意时间得到。但是，鼓励受试者在初次研究药物给药以后等待至少1小时。显示了第1天(0-24小时)、第2天(24-48小时)和第3天(48-72小时)的外科手术后每天施用的平均救护吗啡。外科手术后(0-72小时)接受的总累积剂量为：15.9mg（对于安慰剂），8.5mg（对于酮咯酸(30mg)），8.8mg（对于18.75mg剂量的双氯芬酸），和7.4mg（对于37.5mg剂量的双氯芬酸）。对于0-24、0-48和0-72小时区间，相对于安慰剂，**p≤0.0001。对于0-24小时区间，与用安慰剂治疗的那些患者相比，接受18.75mg双氯芬酸、37.5mg双氯芬酸或30mg酮咯酸的患者分别经历了救护吗啡剂量的39%、44%和40%减小(全部p≤0.0001)。所有活性剂治疗也导致在0-48和0-72小时区间内吗啡剂量的限制下降(全部p≤0.0001)。

在24和48小时，每个活性剂治疗组中的患者总体评价显著优于安慰剂(p<0.001)，在活性剂治疗组之间没有显著差异。总之，活性剂治疗组中的83%-87%的患者在48小时时将他们的研究药物评估为“好”、“很好”或“优秀”。

2.安全性

总体上，84.6%(280/331)的患者经历≥1不利事件。大多数事件的严重程度为轻度至中度。在接受活性剂治疗的患者中，恶心、气胀和注射部位疼痛/刺激是最常报告的不利事件(表6)。已经证实，中度至重度疼痛是术后恶心和呕吐的危险因素，17二者在安慰剂组中均是最常报告的(表6)。

表6.不利事件的总结

整个研究群体中的67位患者(20.2%)经历至少一种被研究人员认为治疗相关的不利事件。治疗相关的不利事件的发生率在在30mg酮咯酸组中为23.2%(19/82)，在18.75mg双氯芬酸组中为19.8%(17/86)，在安慰剂组中为19.7%(15/76)，在37.5mg双氯芬酸组中为18.4%(16/87)。一个严重不利事件(SAE，腹部血肿)发生在酮咯酸组中，且被认为可能是治疗相关的。在9个提示退出研究的不利事件中，一个(中度周围水肿，在18.75mg双氯芬酸组中)疑似为治疗相关的。不存在死亡。

总体上，心血管不利事件的发生率为5.4%(18/331)，在安慰剂组中为9.2%(7/76)，在酮咯酸组中为6.1%(5/82)，在37.5mg双氯芬酸组中为4.6%(4/87)，和在18.75mg双氯芬酸组中为2.3%(2/86)。没有心血管不利事件被认为是治疗相关的。不知情的第三方对ECG的分析没有揭示临床上有意义的发现。注射部位疼痛/刺激在活性剂治疗组中比安慰剂更常见(表6)。对于所有4组中的2%至5%的患者，报告了肝酶的轻度至中度边界线升高。没有报告肝或肾相关的不利事件或急性肝或肾损伤。

出血相关的不利事件的发生率在安慰剂组中为6.6%(5/76)，在酮咯酸组中为6.1%(5/82)，在37.5mg双氯芬酸组中为5.7%(5/87)，和在18.75mg双氯芬酸组中为2.3%(2/86)(表7)。在任意治疗组中，在基线和随访之间不存在血红蛋白或血小板的下降。在接受抗凝血剂或具有抗凝血性能的药物的受试者中，事后分析揭示，4/105(3.8%)的接受任一剂量的双氯芬酸的受试者报告了≥1出血相关的不利事件，而来自酮咯酸和安慰剂组的3/49(6.1%)和4/47(8.5%)分别具有出血相关的不利事件。

表7.出血和伤口愈合相关的不利事件

^a不利事件

该研究的结果确立了多剂量可注射HPβCD双氯芬酸用于治疗急性术后疼痛的镇痛效力，从而证实和延伸了得自2个随机化、双盲试验的数据，所述试验确立了单次剂量HPβCD双氯芬酸在第三磨牙拔除以后的效力(Leeson等人,Reg Anesth Pain Med(2007)；32:303-10;Christensen等人,Anesth Prog(2011)；58:73-81)。Leeson等人发现，关于在4小时内的总疼痛缓解的主要端点，75mg HPβCD双氯芬酸和原始的可注射的75mg双氯芬酸制剂优于安慰剂，并证实了类似的不利事件特性。在第二项研究中，14位患者是合格的（只要他们具有基线VAS评级的中度至重度的疼痛强度），对于试验的5个剂量中的4个(75、37.5、18.75和9.4mg)，HPβCD双氯芬酸在6小时内的总疼痛缓解优于安慰剂。另外，在疼痛缓解的最早评估(5分钟)时，37.5mg和75mg HPβCD双氯芬酸剂量优于安慰剂，而标准的30-mg剂量的酮咯酸却没有。

含有丙二醇和苯甲醇的可注射双氯芬酸制剂（此前可在美国以外得到的用于预防或治疗术后疼痛的形式）需要历时30-120分钟的缓慢输注。该研究证实，没有负荷剂量的HPβCD双氯芬酸的小静脉内推注递送对于治疗腹部或骨盆外科手术以后的急性中度至重度疼痛而言是有效的。每6小时递送18.75mg或37.5mg剂量会提供显著优于安慰剂的镇痛效力。在接受30mg酮咯酸标准剂量的受试者中，镇痛效力也是显著的。通过疼痛强度差异的总和、总疼痛缓解和救护吗啡的平均量测得，所有3种活性药物明显比安慰剂更有效。在任一个双氯芬酸剂量组中没有报告治疗相关的严重不利事件，而在酮咯酸组中报告的一个严重不利事件(腹部血肿)疑似为治疗相关的。双氯芬酸和酮咯酸都与增加的出血相关的不利事件发生率无关。

救护药物在该研究中的应用在术后前24小时中最大，从而证实了临床经验。与安慰剂相比，活性剂治疗的阿片样物质节约效应在研究的每个时间区间中为≥40%，这是一个关键发现，因为后设分析揭示，该量级的吗啡减少会显著降低术后呕吐和镇静的发生率。以前在102位接受矫形外科手术的患者中对比单次剂量的75mg静脉内双氯芬酸和60mg静脉内酮咯酸和安慰剂的研究中，用可注射双氯芬酸观察到显著的阿片样物质节约效应(Alexander等人,J Clin Anesth(2002)；14:187-92)。相对于安慰剂，NSAID使24小时内的吗啡需求减少了至多29%，并显著减少了术后恶心、呕吐和瘙痒。

绝大部分关于NSAID用于多模态急性术后疼痛控制的用途的文献将NSAID描述为通常可用于轻度至中度，但是不可用于重度疼痛。但是，在该研究中，证实了双氯芬酸(和活性比较物酮咯酸)的静脉内推注对于重度以及中度疼痛而言是有效的，由此将NSAID的临床适用性延伸至以前不认为用NSAID和最小量的救护用阿片样药物可常规地控制的疼痛强度。另外，与延长输注相比，通过推注施用该制剂的能力会提供疼痛缓解的更快速开始的机会，以及缩短的静脉内管线不可用于递送伴随的、潜在不相容的试剂的时间。

综上所述，该研究证实，双氯芬酸（一种非常确定的NSAID分子，其具有已知的安全性谱）的新颖静脉内制剂会提供用于治疗腹部或骨盆外科手术以后的急性中度和重度疼痛的高度效力。在研究的患者群体内，HPβCD双氯芬酸剂量(18.75mg和37.5mg)会提供比安慰剂显著更大的镇痛效力，活性比较物酮咯酸也是如此。对于疼痛控制，与药物疗法一样，一般而言，推荐临床医师在最短必要时间内使用最低有效剂量。如在该研究中证实的，HPβCD双氯芬酸的用作达到PACU（具有中度或重度疼痛）的患者的首要镇痛选择的能力，可以提供胜过其它胃肠外非麻醉镇痛剂制剂的优点，特别是当向高剂量的NSAID和/或阿片样物质的暴露会给患者带来巨大风险时。

实施例11：在矫形外科手术以后与静脉内酮咯酸和安慰剂相比新颖的双氯芬酸可注射制剂的镇痛效力和安全性：多中心、随机化、双盲、多剂量试验

如下所述，进一步开发了实施例1。

I.材料和方法

1.患者

按照机构审查委员会(IRB)批准和IRB批准的书面知情同意书，在12个研究地点筛查患者。关键包括标准包括：年龄18-85岁，体重36-136kg，和在选择的矫形外科手术以后需要连续静脉内镇痛的中度至重度手术后疼痛预期。关键排除标准包括：老年人的脱水，最近的心血管事件史，胃溃疡史，严重的肾或肝损伤，和最近使用过其它镇痛药(表8)。

表8.排除标准

2.研究设计

这是多中心、多剂量、多日、随机化、双盲、活性剂和安慰剂对照的、平行组研究。将患者随机分配至静脉内HPβCD双氯芬酸、酮咯酸或安慰剂(2:1:1比例)，所述患者在术后6小时内具有中度或重度疼痛，定义为在0-100mm视觉类比量表(VAS)上≥50mm的疼痛强度。

根据计算机产生的随机数代码做出分配。还通过在基线时的危险组群(高危险性、非高危险性或高体重[≥95kg])(参见图10)和通过相对于较短住院的预期长住院(>24小时)将随机化分级，从而在随机化计划内产生6个级。图10显示了随机化的患者的分布。共计277位患者接受至少一剂研究药物，且由意向治疗和安全性群体组成。总体上，239位(86%)患者完成了研究(51/72位接受安慰剂，71%；56/60位接受酮咯酸，93%；132/145位接受双氯芬酸，91%)。将“高危险性”患者定义为这样的患者：其体重<50kg，年龄≥65岁，正在接受医学溃疡治疗，具有肾(血清肌酸酐1.9-3.0mg/dL)或肝功能不全(Child-Pugh评分6-9)或胃肠道出血或穿孔史。

HPβCD双氯芬酸剂量在非高危险性组群中为37.5mg，在高危险性组群中为18.75mg，且在高体重组群中为50mg。酮咯酸剂量在非高危险性和高体重组群中为30mg，且在高危险性组群中为15mg。

所有治疗组中的患者每6小时接受静脉内推注直到出院。观察患者至基线(研究药物起始)后至少24小时，且持续至多5天。研究人员和患者对所有研究药物不知情；各个研究治疗的剂量水平不是盲性的。

如果主要研究药物没有提供缓解，可使用救护静脉内吗啡，并根据需要每3小时以2.5mg增量且不超过共计7.5mg施用。鼓励患者在研究药物起始以后等待至少30分钟才要求吗啡，以允许主要研究药物开始发挥镇痛效果，但是从不拒绝。

3.结果测量和评估

主要效力量度是5个区间内的疼痛强度差异的总和(SPID)：0-24、0-48、0-72、0-96和0-120小时，其如下计算：将在指定时间点处相对于基线的疼痛强度差异(通过0-100视觉类比量表)求和。次要效力量度是：在0-24、0-48、0-72、0-96和0-120小时内的总疼痛缓解(全部和在基线时在具有重度疼痛的患者亚组中)，达到疼痛强度的临床上有意义的减小(≥30%)的患者的比例，在每个计划评估时的疼痛强度差异(PID)，救护吗啡施用的量和频率，和在5-点量表(0，差；1，中；2，好；3很好；4优秀)上的患者总体评价。患者在给药开始后每24小时和在结束/过早终止时将研究药物评级。

患者在基线时和在接下来的24小时内的指定时间点(第一次给药以后5、10、15、30、45分钟和1、2、3、5、6、9、12、15、18、21、24小时)评估他们的疼痛。在所述场所停留更久的那些患者每3小时评估他们的疼痛直至出院。安全性评估包括：体格检查、实验室试验、生命体征、12-导程心电描记术、注射部位处的血栓性静脉炎评价和将来的研究人员施用的伤口愈合问卷调查。为了区分治疗引起的不利事件，在外科手术和随机化之间记录不利事件(AE)，但是在基线后不久不记录。

4.统计分析

需要120位接受HPβCD双氯芬酸(包括两种剂量)的患者和60位接受安慰剂的患者的样品来提供95%的能力，以在主要效力量度中检测每个时间区间的临床显著差异。该计算是基于0-24小时区间的468的估测标准差，后者得自发起人在矫形外科手术群体中进行的随机化、安慰剂对照的中枢试验。

使用Statistical Analysis

进行效力分析，且除非另外指出，否则是指意向治疗群体。SPID、疼痛强度差异、总疼痛缓解、患者总体评价和救护药物的量的分析是基于协方差分析(ANCOVA)模型，其中治疗和中心作为因子，且基线疼痛作为协变量。置信区间是基于从ANCOVA模型得到的合并标准差。用线性对比试验治疗差异。

统计显著性的所有检验是2-侧的，除非进行的试验固有地为1-侧的。认为<0.1的相互作用P-值是显著的；否则，认为<0.05的P-值是显著的。对于SPID，以下述次序进行HPβCD双氯芬酸和安慰剂之间的对比：0-24、0-48、0-72、0-96和0-120小时。如果任何对比没有证实统计显著性，不进行进一步的对比。类似地分析总疼痛缓解。

对于求和计算，根据预定的规则输入在救护药物施用以后或由于不利事件(AE)或效力缺乏退出以后的评价。对于疼痛强度的亚组分析，应用更保守的和简化的归责规则集合。

II.结果

1.患者

共计277位患者被随机化，并接受≥1剂研究药物(参见图10)。共239位患者(86%)完成了研究。最常见的退出原因是效力缺乏(31位患者,11%)，这在安慰剂组和长住院群体中最常见。大多数研究参与者为女性(178位患者，64%)和高加索人(255位患者，92%)(参见表9)。平均年龄为55岁，82位患者(30%)的年龄≥65岁。6位患者(2%)<50kg，66位患者(24%)>95kg。

表9.基线人口统计和临床特征

NSAID=非甾体类抗炎药；SD=标准差；VAS=0-100mm视觉类比量表。

对于任意基线特征，无论是总体上还是在任意危险组群内，在外科手术持续时间、麻醉持续时间或从外科手术结束至研究剂量起始的时间方面，在治疗组之间不存在显著差异。大多数患者接受研究药物≤3天(<1天，153位患者，55%；<2天，169位患者，61%；<3天，252位患者，91%；<5天，277位患者，100%)。在277位患者中，169(61%)接受1-8剂，83(30%)接受9-12剂，25(9%)接受>13剂。

在VAS上的总平均疼痛强度在基线时为69mm(参见表9)，且在治疗组或危险组群之间没有差异。总之，277位患者中的157位(57%)具有中度疼痛(50mm≤VAS<70mm)，且118位(43%)具有重度疼痛(VAS≥70mm)。11位患者在基线时被分配至错误危险组群，且在4例中，调节剂量。本文呈现的亚组分析是基于接受的剂量水平。

2.效力

在所有时间区间中，双氯芬酸和酮咯酸的疼痛强度差异的平均总和(SPID)显著大于安慰剂(P<0.0001)(参见图1)。图1显示了疼痛强度差异的总和(SPID)与时间的关系。显示了安慰剂、酮咯酸和HPβCD双氯芬酸在5个时间区间的平均SPID评分和标准误差。更大值指示相对于基线的更大疼痛减小。在0-48、0-72、0-96和0-120小时内的输入的SPID值的百分比分别为47%、54%、62%和68%。“*”代表，相对于安慰剂，P值<0.0001。这些结果在基线疼痛强度方面是一致的。基于住院长度，SPID值不存在显著差异。

使用HPβCD双氯芬酸和酮咯酸时在0-24、0-48、0-72、0-96和0-120小时内的总疼痛缓解显著优于安慰剂(P<0.0001)。在118/277位(43%)在基线时具有重度疼痛的患者的亚组中，使用HPβCD双氯芬酸和酮咯酸时在所有时间区间内的总疼痛缓解显著优于安慰剂(P≤0.05)。

与31/72位(43%)接受安慰剂的患者相比，117/145位(81%)接受HPβCD双氯芬酸的患者和45/60位(75%)接受酮咯酸的患者实现了临床上有意义的疼痛减小(强度减小≥30%)。在10分钟、42小时、48小时和60小时，使用HPβCD双氯芬酸时具有有意义的疼痛减小的患者的比例显著优于使用酮咯酸时的比例(对于所有对比，P≤0.05)。

如通过疼痛强度差异所测得的，HPβCD双氯芬酸表现出更快的镇痛开始。在10分钟时，HPβCD双氯芬酸显著大于安慰剂(P=0.03)，而酮咯酸需要30分钟(P=0.006)。对于活性剂治疗，相对于安慰剂的统计学上的分离维持了120小时。活性剂治疗的患者总体评价显著高于安慰剂(P<0.0001)(参见图11)。图11显示了在最后一次评估时的患者总体评价。在最后一次评估时，活性剂治疗的平均评分显著高于安慰剂(P<0.0001)，相对于16/70位(22.9%)接受安慰剂的患者，99/141位(70.2%)接受HPβCD双氯芬酸的患者和34/59位(57.6%)接受酮咯酸的患者将他们的药物评级为“很好”或“优秀”。

3.救护

HPβCD双氯芬酸治疗的患者需要比安慰剂对照组显著更少的吗啡(P<0.0001)(参见图2)。图2显示了施用的累积救护药物的量与时间的关系。使用HPβCD双氯芬酸时在前5天的总吗啡需要比使用安慰剂时低42%(11.8相对于20.5mg)，且在每个时间区间中，使用HPβCD双氯芬酸时的阿片样物质节约效应比安慰剂≥40%。“*”代表，相对于安慰剂，P值<0.0001。“#”代表，相对于酮咯酸，P值<0.05。在5天的治疗中，与接受酮咯酸的患者相比，接受HPβCD双氯芬酸的患者也使用显著更少的吗啡(11.8相对于18.1mg，相对于酮咯酸35%减小，P=0.008)(参见图3)。图3显示了每个治疗组中需要救护药物的受试者的累积比例。在需要救护吗啡的患者中，与安慰剂组中的≤6次相比，HPβCD双氯芬酸组和酮咯酸组中超过半数需要救护≤2次。HPβCD双氯芬酸的从研究药物施用至救护药物施用的中位时间(tm)为最大(tm=220.0分钟，相对于安慰剂，P<0.0001)，其次是酮咯酸(tm=137.0分钟，相对于安慰剂，P<0.0001)和安慰剂(tm=51.0分钟)。

4.危险组群

在0-24和0-48小时区间，HPβCD双氯芬酸的SPID评分在危险组群和体重组群中显著高于安慰剂，且在高危险性组群中显著高于酮咯酸(参见图12)。图12显示了危险组群的疼痛强度差异的总和(SPID)。安慰剂、酮咯酸和HPβCD双氯芬酸在5个时间区间的平均SPID评分。“*”代表，相对于安慰剂，P值<0.05。“#”代表，相对于酮咯酸，P值<0.05。与安慰剂和酮咯酸相比，双氯芬酸在高危险性老年患者中的效力与时间的关系显示在图13中。高危险性患者（其年龄≥65岁(n=80)，其接受低剂量HPβCD双氯芬酸）的一个亚组具有比接受低剂量酮咯酸或安慰剂的那些患者更大的应答率，如通过30%的疼痛强度下降所定义(参见图13A)。与施用酮咯酸或安慰剂的那些患者相比，HPβCD双氯芬酸治疗的老年患者需要更少的救护药物(P=0.05)和更低的频率(参见图13B)。图13A显示了在治疗中达到至少30%的疼痛强度下降的患者的百分比。“*”表示，相对于安慰剂，P值<0.05。图13B显示了相对于安慰剂，治疗需要的平均救护药物的量（按毫克计）与时间的关系。相对于用低剂量酮咯酸治疗的那些患者，在用低剂量HPβCD双氯芬酸治疗的老年患者中使用的吗啡的总量低35.5%(9.6相对于14.9mg)。“#”表示，相对于酮咯酸，P值<0.05。

5.安全性

没有报告死亡。总体上，216/277位(78%)研究的患者报告了一种或多种不利事件，在活性剂治疗组(表10)和危险组群中具有类似的发生率。大多数不利事件(92%)的严重程度为轻度至中度。恶心是总体上和在每个危险组群中最常见的不利事件。在高体重组群内，与安慰剂相比，50mg HPβCD双氯芬酸的使用没有增加不利事件的风险。47/277位(17%)患者报告了一种或多种被认为治疗相关的不利事件(表10)。这包括在高危险性组群中的7/88位(8%)患者，在非高危险性组群中的27/123位(22%)患者，和在高体重组群中的13/66位(20%)患者。

表10.不利事件(AE)的总结

*接受髋关节置换的81岁肥胖男性。肾功能不全、贫血、肺HTN和CHF的术前史。患者经历术后贫血和低血压和肌酸增加(1.5至2.6)。患者接受生理盐水水合，1单位包装的红血细胞和d/c呋塞米、缬沙坦和HPβCD双氯芬酸。1天后，轻度肾功能不全消退。

接受膝关节置换的63岁肥胖女性。肾结石和尿失禁的术前史。患者经历对流体推注没有应答的术后低血压，肌酸酐从正常增加至2.5mg/dL。将患者转移至ICU并用血管加压剂治疗。2天后，患者出现应答，并脱离血管加压剂。肌酸酐在初次增加以后3天恢复至正常。5天以后，急性肾衰竭、肾小管坏死消退。

5位患者具有严重心血管事件：3/145位(2.1%)接受HPβCD双氯芬酸的患者发展深静脉血栓形成(这些患者中的2位>95kg)，1/60位(1.7%)接受酮咯酸的患者发展充血性心力衰竭，且1/72位(1.4%)接受安慰剂的患者发展低血压。这些事件都不认为是治疗相关的。

活性剂治疗组中的出血相关的不利事件的发生率是类似的(HPβCD双氯芬酸，23/145位患者，16%；酮咯酸，13/60位患者，22%)，且没有显著大于安慰剂组(12/72位患者，17%)。同样地，在接受抗凝血剂的患者子集中(n=197)，治疗组之间不存在出血相关的不利事件的临床上有意义的差异。在活性剂治疗组和安慰剂之间，不存在肾或肝功能试验的重大差异。

该研究确立了静脉内HPβCD双氯芬酸单独地或与阿片样物质组合地在从矫形外科手术恢复的患者中用于控制急性中度和重度疼痛的安全性和效力。发现每6小时18.75mg、37.5mg或50mg HPβCD双氯芬酸会提供优于接受安慰剂和救护吗啡的那些患者的镇痛和比在0-48小时开始的酮咯酸更大的作用。在试验过程中，包括安慰剂在内的所有治疗组可以根据需要接受补充吗啡以帮助控制疼痛。HPβCD双氯芬酸治疗的患者需要比用酮咯酸治疗的患者减少35%的救护吗啡(P=0.008)。当需要救护吗啡时，HPβCD双氯芬酸组在施用之前的中位时间为220分钟，比安慰剂组(51分钟)长了超过4倍，且比接受酮咯酸的那些患者(137min)长了83分钟。

接受低剂量HPβCD双氯芬酸(18.75mg)的老年患者具有比接受低剂量酮咯酸(15mg)的那些患者统计上显著更好的结果。这包括与接受酮咯酸的那些患者相比更高的镇痛应答可能性、显著更好的镇痛效力和更低的总阿片样物质需求。这些是重要的发现，因为老年人处于阿片样物质和NSAID诱导的副作用的更大风险中，并且确保各自更低的剂量以便使它们的暴露和风险最小化。

在围手术期中，特别担心的NSAID的副作用是肾损伤和增加的出血风险。安全性数据与在重大腹部或骨盆外科手术以后的HPβCD双氯芬酸的随机化、多次剂量试验中已经证实的数据相一致(Gan等人,Acute Pain,(2008);10:165-166)。使用活性剂治疗时在该研究中的失血稍微大于安慰剂。

在该研究中，对于118/277位(43%)在基线时具有重度疼痛的患者，以及对于具有中度疼痛的患者，HPβCD双氯芬酸被证实在术后紧邻时段中是有效的。结果提示，给具有以前不认为用单独NSAID(和最小量的救护药物)可控制的疼痛严重程度的患者施用HPβCD双氯芬酸。这对于常规地接受矫形外科手术的老年患者群体而言具有特别重要的意义。

综上所述，该研究证实，双氯芬酸（一种具有确定表征的安全性谱的长期信赖的NSAID）的新颖静脉内制剂对于治疗通常执行的矫形外科手术（特别是在老年人中）以后的急性中度和重度疼痛而言是安全且有效的。尽管肾功能不全和出血并发症是罕见的，应当小心地评估与它们的起源有关的危险因素的认知。此外，数据提示，使用HPβCD双氯芬酸作为默认主要术后镇痛剂，在必要时添加吗啡，而不是相反。

实施例12：新颖双氯芬酸胃肠外制剂在重大矫形外科或腹部外科手术以后的安全性：标签公开、多天、重复剂量临床试验

如下所述进一步开发了实施例3。

I.材料和方法

1.研究受试者

在受试者招募之前，研究方案和知情同意书经过每个地点的主管机构审查委员会评阅和批准。提供书面同意以后，在52个地点筛查受试者，其中51个地点招募了≥1受试者。关键包括标准是年龄18-85岁，预期在筛查评价以后的3周内，受试者将接受腹部外科手术(腹腔镜检查手术或非腹腔镜检查手术)、矫形外科手术、腹部/骨盆外科手术或任意其它外科手术，所述手术将需要在多天中≥2天的计划中的胃肠外地施用的NSAID。

如果受试者具有重大心血管、呼吸、肾、肝或其它胃肠疾病或者会使研究参与具有不可接受的风险的精神病学障碍的历史或证据，则排除所述受试者。其它关键排除标准是：冠状动脉旁路移植手术史，在筛查时肝功能不全(血清胆红素>2.5mg/dL)，高于正常值上限超过20%的凝血酶原时间(PT)，在筛查时显著肾功能不全(血清肌酸酐>1.9mg/dL)，在外科手术之前≤1周的华法林治疗(或预期华法林治疗将在最后一剂研究药物之前开始)，外科手术中的静脉内NSAID使用，已知或疑似的药物或酒精滥用，对双氯芬酸、其它NSAIDS或研究药物制品的任意赋形剂的变态反应或超敏反应，和妊娠或哺乳。将在筛查时具有>1.1mg/dL(女性)或>1.3mg/dL(男性)、但是小于1.9mg/dL的血清肌酸酐的合格个体鉴别为具有受损的肾功能，但是不从进入临床试验中排除。

2.研究设计和操作

这是多中心、标签公开、重复剂量、多日、单组安全性研究。根据研究地点的通常实践，一旦患者在外科手术以后达到稳定，就在手术后紧邻时段开始施用HPβCD双氯芬酸，其作为静脉内推注给药。连续不停地每6小时(±15分钟)施用研究药物作为主要术后镇痛剂，直到受试者完全过度至口服镇痛药、从机构出院、接受治疗5天或从研究中断。大多数患者(65%)接受37.5mg剂量的HPβCD双氯芬酸，且对于老年患者或对于具有肝或肾损伤的患者，不减小剂量。基于以前得自多日、随机化、对照试验的药代动力学研究和效力发现，≥95kg的患者(35%)接受50mg HPβCD双氯芬酸，以便维持等效的暴露和效力。除了该剂量调节以外，≥95kg的受试者具有>1个NSAID相关的危险因素。施用37.5mg剂量作为1.0-mL静脉内推注，并施用50-mg剂量作为1.33-mL静脉内推注。

允许根据需要用阿片样物质或其它标准的术后镇痛药(除了其它NSAID或控释阿片样物质以外)来补充静脉内HPβCD双氯芬酸的主要镇痛效果，并根据机构的护理标准施用。在该研究中允许具有抗凝血性能的常用药物的伴随治疗。在研究药物的共同施用中不允许可密定/华法林，但是允许在研究药物施用的最后一天开始施用。

如果受试者接受了≥8个连续剂量的双氯芬酸(≥2天的连续治疗)并完成了所有随访要求(最后一剂研究药物以后10天诊所随访和最后一剂以后30-37天随访电话呼叫)，那么认为所述受试者已经完成了研究。

3.评估

在筛查、基线(即将开始治疗之前)和出院/过早终止时，完成了临床实验室试验(血液学、生物化学、尿分析)和12-导程心电描记术(ECG)。对于实验室分析，将基线值定义为在术后和在第一剂研究药物之前得到的最近值。在筛查、基线、出院/过早终止时和在随访后，收集生命体征。在筛查时和在随访后，进行体格检查。在筛查、基线、出院/过早终止和随访时，收集生命体征。

3.1不利事件

记录从知情同意书的签署至随访电话呼叫的不利事件，并跟踪至消退或至最后一剂研究药物施用后30天，以先发生者为准。将治疗引起的不利事件定义为在研究过程中首次出现或严重程度恶化的那些，不论它们与研究药物的关联。研究人员将不利事件与治疗的关联定义为“无关”、“不可能”、“疑似”或“可能”，并且被归类为“治疗相关的”不利事件是被研究人员归类为与研究药物具有“疑似”或“可能”关联的那些。

3.1.1出血相关的事件

被归类为‘出血相关的不利事件’的事件是被临床研究人员归类为临床上有关的出血不利事件的那些。给定患者中的实验室值的变化（诸如延长的凝血酶原时间(PT)、延长的激活部分促凝血酶原激酶时间(PTT)、国际标准化比率(INR)增加和血细胞比容降低）没有归类为出血相关的不利事件，除非研究人员也在相同个体中显著记录这样的事件：其显著至足以根据MEDRA约定编码为临床不利事件。手术后贫血没有归类为出血相关的不利事件，除非临床研究人员将贫血事件归类为可能由研究药物造成，相对于外科手术的预期结果。出血相关的不利事件包括临床研究人员记录的下述逐字描述不论研究人员将不利事件归类为由HPβCD双氯芬酸造成的可能性：直肠出血，出血性贫血，在外科手术部位下面的小恶臭血肿，肛门出血，在注射部位处的两侧前臂瘀斑，阴道出血，从外科手术切口的失血，在外科手术部位处在左结肠后面的血肿，术后伤口出血，在外科手术切口处在左膝水平的过度血液排出，在外科手术吻合水平的胃肠道出血，上胃肠道出血，急性失血性贫血，吐血，血尿，在静脉内部位处的表面凝块，被感染的左髋血肿，便血，和右膝血肿。

3.1.2肾相关的不利事件

被归类为“显著肾不利事件”的事件是被归类为临床上显著的肾不利事件的那些事件。给定患者中实验室值的变化（诸如增加的血液肌酸酐、降低的肾肌酸酐清除率和增加的血脲）没有被归类为显著肾不利事件，除非研究人员也在这些患者中注意到这样的临床肾不利事件：其在相同个体中在公认的MEDRA约定内编码。显著肾不利事件包括下述逐字描述，不论不利事件由HPβCD双氯芬酸造成的可能性：尿排出量减少、急性肾衰竭、肾小管坏死、急性肾功能不全、少尿、氮质血症和无尿。

3.2患者对治疗效力的总体评价

在出院/过早终止是得到治疗的全部总体评价。要求患者将他们的治疗体验评级为“优秀”、“很好”、“好”、“中”或“差”。

II.结果

1.人口统计数据/特征

总之，为研究筛查了1171位患者，招募了1050位，且971位接受HPβCD双氯芬酸并被包括在安全性群体分析中(图14)。图14描绘了研究受试者布置。如图14所示，共计971位受试者由于急性术后疼痛而接受≥1剂的静脉内(IV)HPβCD双氯芬酸，且被包括在安全性分析中。共943位(97.1%)接受≥1剂HPβCD双氯芬酸的受试者完成了研究。对于79位招募的、但是没有接受研究药物的患者，最常见的原因是：患者同意退出(n=32)、外科手术取消(n=13)、在知情同意书之后且在研究药物起始时间之前发生的不利事件(n=8)和禁止药物的使用(n=8)。

表11提供了971位研究的外科手术后患者的详细人口统计数据。平均年龄为58.8岁，大部分患者大于65岁(38%)和75岁(12%)。大部分受试者经历重大外科手术(例如，全膝或全髋关节置换术、开放子宫切除术、剖腹术)，且85%的研究患者在外科手术后以每6小时的给药计划接受HPβCD双氯芬酸2-3天。超过60%的研究患者也接受伴随抗凝血剂进行DVT预防。使用的最常见的药物包括肝素(7.8%)和低分子量肝素(LMMW)(51.3%)。允许在治疗的最后一天使用华法林，并在134位研究的患者(13.8%)中鉴别出。除了用于DVT预防的抗凝血剂以外，许多患者接受低剂量阿司匹林(81mg至325mg/每天1次)或氯吡格雷进行心脏预防。用阿司匹林或氯吡格雷治疗了共计12位患者(1.2%)。没有从研究中排除具有轻度预先存在肾损伤的患者，并且评价了共计57位(5.9%)具有肾损伤的患者。对于体重≥95kg的患者，也评价了2个不同剂量水平的HPβCD双氯芬酸：37.5mg和更高的50mg剂量，各自每6小时递送。

表11.研究患者群体的人口统计数据和临床特征

^a51研究地点；最高招募地点分别具有124位(总数的12.8%)、87位(9.0%)和80位(8.2%)受试者

^b包括脊柱融合术、回旋套修复术、椎板切除术、骨折修复术、椎间盘切除术和为指明的其它手术

^c血清肌酸酐>1.1mg/dL(女性)>1.3mg/dL(男性)或尿肌酸酐>300mg/dL

^d在研究药物施用的最后一天开始

2.安全性

共计823位(84.8%)患者报告了治疗引起的不利事件，且85位(8.8%)报告了被临床研究人员认为“疑似”或“可能”与HPβCD双氯芬酸施用有关的治疗相关的不利事件。

表12呈现了研究群体中最常见的治疗引起的不利事件(发生率占研究的患者的>5%)。表12也呈现了在>5%的患者中报告的且被认为“疑似”或“可能”与研究药物施用有关的治疗引起的不利事件。表13呈现了在研究群体的患者中报告的治疗引起的和治疗相关的出血相关的不利事件，且表14呈现了在研究阶段中发生的治疗引起的和治疗相关的显著肾不利事件。

表12.在研究群体中的治疗引起的和治疗相关的不利事件(AE)

^a不利事件发生在≥5%的研究群体中

^b被研究人员认为“疑似”或“可能”由HPβCD双氯芬酸造成且发生在>1位个体中的不利事件

其它治疗相关的事件：急性肾衰竭(6位患者)、消化不良(5位患者)、血液肌酸酐增加(4位患者)、异常的肝功能试验(4位患者)、尿排出量减少(2位患者)和输注部位血栓形成(2位患者)

表13.在研究群体中治疗引起的和治疗相关的出血相关的不利事件(AE)和术后贫血

^a被研究人员认为“疑似”或“可能”由HPβCD双氯芬酸造成且发生在>1位个体中的不利事件

表14.在研究群体中的治疗引起的和治疗相关的显著肾不利事件(AE)

2.1出血相关的不利事件

在研究群体中的32位患者(3.3%)报告了被研究人员描述为临床出血相关的事件的不利事件(表13)。另外，218位患者(22.5%)报告了轻度至中度严重程度的术后贫血。在这218例术后贫血发生者中，没有一例被负责的临床研究人员认为与研究药物有关(表13)。考虑到作为从重大外科手术恢复的一部分而发生的轻度至中度贫血的频率、研究的患者中的这些事件的严重程度的缺乏以及临床研究人员将该事件与HPβCD双氯芬酸共同施用的关联的缺乏，安全性结果的平衡将聚焦于这样的不利事件：其被临床研究人员描述为出血相关的，且具有显著医学后果的潜力。

表15呈现了出血相关的不利事件在不同众所周知的危险患者群体类别（诸如具有高龄、伴随抗凝血剂使用、延长的给药持续时间、升高的NSAID剂量的患者和接受重大外科手术的患者）中的发生率。在重大腹部外科手术以后接受HPβCD双氯芬酸的患者(5.7%)和妇科或泌尿生殖器手术以后接受HPβCD双氯芬酸的患者(1.3%)之间显著观察到出血相关的不利事件的发生率的统计上显著的差异，p=0.04。在矫形外科和腹部/骨盆之间或在矫形外科特有手术(例如，全膝相对于全髋)内没有显著差异(表15)。另外，检查的其它危险因素都与出血相关的不利事件在研究群体中的发生率的显著增加无关。

表15.出血相关的不利事件(AE)在危险的手术后患者群体中的发生率

^aNS=组之间的非显著差异

^b相对于妇科/泌尿生殖器组

就危险群体中的出血相关的不利事件而言，2个观察是特别显著的。首先，有趣的是，观察到年龄作为单一危险因素不会促进出血相关的不利事件的发生率。实际上，观察到>75岁的患者的出血相关的不利事件的最低发生率(1.7%(2/117位患者)，相对于<65和65-75岁的患者各自的3.1%和4.4%)。另外，抗凝血剂与HPβCD双氯芬酸的并行使用没有增加出血相关的不利事件的风险。

2.3肾不利事件

与NSAID使用有关的急性肾衰竭的风险是关于手术后患者群体的另一个众所周知的临床担忧。因而，急性肾衰竭和尿排出量减少的报告在该研究中具有特别意义，并且在众多患者亚群内接近地评价了HPβCD双氯芬酸对这些肾不利事件的发生率的影响，所述患者亚群具有和不具有NSAID诱导的肾衰竭的公知危险因素。在具有和不具有下述与NSAID诱导的肾功能下降有关的危险因素的患者中，评价了急性肾衰竭和尿排出量减少的发生率：先前的肾功能受损史、高龄、持续时间≥2小时的外科手术、>2天药物暴露、升高的药物剂量和重大外科手术(表16)。

共计17位患者经历了急性肾衰竭(n=8)或尿排出量减少(n=9)。与<75岁的患者相比，年龄≥75岁的患者具有显著更高的在外科手术后发展这些肾不利事件之一的风险(p=0.001)(表16)。尽管>75岁的患者具有观察到的显著的p-值，置信区间(小数目的相似性的指示)确实重叠，表明没有差异。

表16.急性肾衰竭和尿排出量减少不利事件(AE)在危险的手术后群体中的发生率

^a血清肌酸酐>1.1mg/dL(女性)>1.3mg/dL(男性)或尿肌酸酐>300mg/dL

^bNS=组之间的非显著差异

^c相对于<65岁的受试者

^d相对于接受<2小时持续时间的外科手术的受试者

通过外科手术的类型和外科手术持续时间，评价了发展急性肾衰竭或尿排出量减少的患者。接受腹部或骨盆手术的患者都没有发展这些急性事件(表16)。发现接受矫形外科手术的患者在1.5-2.9%的病例中表现出这些事件。置信区间没有发生重叠，表明髋、膝和其它矫形外科手术的差异，但是数据的变异性使得难以得出任何确定的结论。为了进一步检查这些矫形外科患者，评论了外科手术的平均时间和预先存在肾损伤。与经历持续时间<2小时的手术的那些患者相比，经历长度≥2小时的手术的患者也具有显著更大的经历急性肾衰竭或尿排出量减少不利事件的风险(p<0.001；不重叠的95%置信区间；表16)。具体地，在经历长度≥2小时的手术的患者中，急性肾衰竭的发生率为2.4%(n=5/215)，且在经历更短手术的那些患者中，为0.5%(n=3/634)。基于HPbCD双氯芬酸暴露的持续时间(2天相对于2-5天)或接受的剂量(37.5mg相对于50mg/剂)，这些不利事件的发生率不存在显著差异。

在17位经历急性肾衰竭或尿排出量减少的患者中，治疗由流体和利尿剂的施用以及HPβCD双氯芬酸的中断组成。研究的患者都不必接受透析作为肾衰竭的治疗。在8位经历急性肾衰竭发作的患者中，该不利事件的中位持续时间为3天、18小时(范围1天，4小时至9天，12小时)。

在8位经历急性肾衰竭的患者中，7位(88%)在急性肾衰竭事件之前也经历低血压发作。剩余的急性肾衰竭患者（其没有经历先前的低血压事件）被鉴别为在外科手术之前具有肾功能不全和研究药物治疗。急性肾衰竭发生在3.5%(2/57)的在外科手术之前具有升高的血清肌酸酐水平的患者中，但是其中仅0.7%(6/914)具有正常的外科手术前的血清肌酸酐水平。相对于经历尿排出量减少的那些患者的中位年龄60.0岁(23-80岁)，经历急性肾衰竭的那些患者的中位年龄更高，为79.5岁(60-84岁)。总之，所有研究的经历肾不利事件的患者的中位年龄为68岁(22-84岁)，且显著高于没有经历肾不利事件的那些患者的中位年龄58.5岁(18-87岁)。

2.4患者对治疗效力的总体评价

在完成了总体效力评价的受试者中，932/958位(97.3%)将他们对研究药物的体验指示为“优秀”、“很好”或“好”，其中839位(86.4%)将他们的体验评价为“优秀”或“很好”。

该研究的主要目的是，检查大型、多中心、重复剂量、多日试验，以表征在接受HPβCD双氯芬酸的外科手术后患者的大群体中发生的出血和肾不利事件。将该研究设计成包括大危险组群，包括老年人(367位≥65岁的受试者)、接受伴随抗凝血剂的人(n=602位受试者)、以及具有预先存在肾损伤的个体(n=57)。该研究表征了当在外科手术后每6小时施用持续2-5天手术后恢复期时，静脉内HPβCD双氯芬酸的安全性谱。

与NSAID作为术后镇痛药的应用有关的意外严重手术后出血的风险是一个众所周知的临床担忧。因此，在多个具有和没有众所周知的和接受的NSAID诱导的并发症的危险因素的亚群中，分析了HPβCD双氯芬酸的造成这样的出血的倾向。关于贫血以外的出血相关的不利事件，在危险患者亚群之间几乎没有观察到差异。总之，所有研究受试者中的3.3%报告了出血相关的不利事件。另外，在所有参与者的22.5%中报告了轻度至中度术后贫血。但是，没有在任何患者中认为贫血事件是治疗相关的。关于在该研究中的危险患者组，与接受妇科学或泌尿生殖器手术(主要是开放子宫切除术)的那些患者相比，临床上显著的出血相关的不利事件（诸如胃肠道出血、吻合出血、从外科手术切口部位的术后出血、血肿、呕血、血尿和其它）的发生率仅在接受腹部外科手术(剖腹术，肠的切口、切除和吻合，以及胆囊、胆道和胰腺的手术)的患者中显著升高。腹部手术相对于妇科学/泌尿生殖器手术的出血相关事件的更大发生率与以前的证据一致，所述证据指示器官和一般外科手术相对于涉及生殖器官的那些外科手术增加的出血事件发生率(Stokes等人,BMC Health Serv Res(2011)；11:135)。

重要的是，在接受HPβCD双氯芬酸（除了用于DVT预防的抗凝血剂以外）的那些患者中发生的出血相关的不利事件的发生率相对于未接受抗凝血剂的那些患者没有统计上显著的差异。同样地，当患者≥65岁和<65岁时没有观察到差异，或者对比了接受2天治疗的患者和接受至多5天HPβCD双氯芬酸连续治疗的那些患者。

尽管手术后群体由于流体转移、破坏的血液动力学平衡和可能受损的肾功能已经处于急性肾衰竭和其它肾不利事件的更大风险中，但是多剂量静脉内HPβCD双氯芬酸与术后肾衰竭在该试验中相对较低的发生率有关。在该研究中发生了共计8例急性肾衰竭报告(n=8/971，(0.8%))，这与在国家外科手术数据集中关于所有外科手术后患者（不仅仅也接受术后静脉内或口服NSAID的那些）的术后急性肾衰竭报告的1%发生率相一致(Ghaferi等人,New Engl J Med(2009)；l361:1368-1375;Kheterpal等人,Anesthesiology(2009)；110:505-515)。

重要的是，注意到，该试验确实证实了相对于<65岁的患者(1.0%(6/604)或65-75岁的患者(2.0%,(5/250))，尿排出量减少和急性肾衰竭在>75岁的患者(5.1%(n=6/604))中的发生率的增加。当对比65-75岁和<65岁的患者时，这些不利事件的发生率没有统计差异。急性肾衰竭发生在4.3%(5/117)的年龄大于75岁(范围76-85岁)的那些患者中。但是，这些数字较小，且不能检测出临床上或统计上有意义的信号。另外，与接受总长度<2小时的手术的那些患者相比，接受持续时间>2小时的外科手术的患者具有更大的急性肾功能衰竭或尿排出量减少不利事件的发生率。相对于接受更短外科手术的那些患者中的仅0.5%(n=3/634)，在接受长度>2小时的手术的那些患者中，急性肾衰竭的发生率为2.4%(n=5/215)。该肾不利事件增加可能反映倾向于与持续更长时段的更宽手术一起发生的更宽流体转移和相应低血压时段的可能性。

最后，与具有正常血清肌酸酐水平的那些患者相比，在外科手术之前具有大于正常值的血清肌酸酐水平的患者在该试验中也经历显著更大的肾不利事件发生率，并且急性肾衰竭发生于3.5%的在外科手术之前具有升高的血清肌酸酐水平的患者中，但是仅发生于0.7%的具有正常外科手术前血清肌酸酐水平的那些患者中。

关于治疗持续时间，与仅治疗2天的患者中的发生率相比，使用HPβCD双氯芬酸持续2-5天的连续治疗没有导致显著更大的肾不利事件增加。

综上所述，该研究证实，37.5mg静脉内HPβCD双氯芬酸在大患者群体中是安全的且被良好耐受，所述群体几乎没有反映在临床实践中治疗的手术后患者的类型的排除标准。另外，该研究揭示了与施用给>95kg体重的患者的50mg剂量类似的安全性谱。总体上，本文中确立的静脉内HPβCD双氯芬酸的安全性谱以及如在以前的研究中证实的它的镇痛效力(Christensen等人,Anesth Prog(2011)；58:73-81;Leeson等人,Reg Anesth Pain Med(2007)；32:303-310)指示，该新双氯芬酸制剂可以在术后疼痛的控制中起重要的新作用。

实施例13：HBβPD-双氯芬酸（一种新颖的胃肠外双氯芬酸制剂）在特殊群体中的药代动力学(PK)

I.方法和受试者

1.受试者:

在2个研究中共有128位参与者(表17)。在2个地点进行研究1：Baltimore,MD和Miramar,Florida。在4个地点进行研究2：Minneapolis,Minnesota;Knoxville,Tennessee;Orlando,Florida；和Mid Glamorgan,UK。

表17.参与者的人口统计特征

2.操作

2.1研究1-年龄、体重/BMI对HPβCD-双氯芬酸的药代动力学的影响

2.1.1受试者标准

该标签公开、单次剂量研究评估了年龄、体重和身体成分对HPβCD-双氯芬酸在成年志愿者中的药代动力学、安全性和耐受性的影响。在2个组群中进行该研究：基于体重的和基于年龄的。要求被招募进基于体重的组群中的受试者具有大于或等于15kg/m²的BMI和在40-159kg(88-350磅)范围内的体重。要求被招募进基于年龄的组群中的受试者为55岁或更老，且具有19或更大、但是小于30kg/m²的BMI和在45kg与95kg(99-209磅)之间的体重。要求所有志愿者为非吸烟者，具有良好一般健康，且能够与研究人员交流。要求绝经前的女性志愿者具有阴性妊娠试验，是非泌乳的，且实践批准形式的避孕。在以下情况下排除受试者：所述受试者具有任何显著的医疗史或临床上有关的实验室试验结果；在血清学上是人免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒阳性的；对NSAID或双氯芬酸具有超敏反应；或是物质滥用者。

因为预见到这些群体可能具有健康问题，不可能将该研究限于健康受试者。将限制放在某些疾病状态，诸如当前的肠障碍或感染、消化性溃疡、胃肠道出血或脑出血，和特定先前外科手术，诸如肥胖症治疗外科手术和肠切除术。仅指定的伴随药物会导致从研究排除，诸如对于基于体重的组群中的受试者而言的食欲抑制剂或草药。但是，允许具有心血管事件、糖尿病、高血压和/或高胆固醇血症历史的志愿者参加研究，只要研究人员判断不会对他们的健康产生风险。

2.1.2.操作

将基于体重的组群中的受试者分成5组：体重不足:体重未定义，BMI≥15且≤18.9kg/m²；小：体重≥45且<60kg，BMI≥19且≤24.9kg/m²；大：体重≥60且<100kg，BMI≥19且≤30kg/m²；肥胖：体重未定义，BMI≥30且≤40kg/m²；非常肥胖：体重未定义，BMI>40kg/m²。将基于年龄的组群中的受试者分成3组：55≤年龄<65岁，65≤年龄<75岁，和年龄≥75岁(如图15所示)。图15表示了在研究1中分配至年龄和体重组群的患者的分布。将共计88位患者分配至组群。所有88位患者(100%)完成了研究。

将受试者禁食过夜，然后在早晨施用单次剂量的静脉内HPβCD-双氯芬酸。参与者然后在研究地点接受标准化的早餐、午餐和晚餐。在基于体重的组群中的受试者接受37.5mg HPβCD-双氯芬酸的静脉内推注。在基于年龄的组群中的受试者接受HPβCD-18.75mg双氯芬酸的静脉内推注。通过内在静脉内插管或通过直接静脉穿刺术，在下述时间点得到用于PK分析的血液样品：时间0(给药前)、给药后5、10、20、30和45分钟和1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12和18小时。对于得自内在导管的样品，将前2mL抽取的血液抽入单独的注射器中和抛弃，以清除管道死区中的盐水稀释剂，并将最后3mL用于分析。

2.2研究2-HPβCD-双氯芬酸在具有肾和肝功能不全的患者中的药代动力学

2.2.1受试者标准

研究2由以下研究组成：HPβCD-双氯芬酸和它的赋形剂HPBCD在具有肾或肝损伤的受试者中的药代动力学的标签公开、单次剂量研究，和HPβCD-双氯芬酸和在另一种经批准的药物中使用的HPBCD在健康志愿者中的药代动力学的随机化、标签公开、单次剂量、双因素、交叉研究。招募具有稳定的轻度慢性肾功能不全(定义为肌酸酐清除率(CrCl)≥50且≤80mL/min)或稳定的中度慢性肾功能不全(CrCl≥30且<50mL/min)的受试者。使用下述公式估计健康受试者和具有轻度或中度慢性肾功能不全的受试者的CrCl：肾小球滤过率(GFRmL/min/1.73m2)=186×血清肌酸酐(SCr)-1.154×(年龄)-0.203×(0.742，如果为女性)×(1.212，如果为非洲裔美国人)(Levey等人,Annals of internal medicine.(1999)；130(6):461-470)。招募具有轻度慢性肝损伤的受试者，其通过5-6的Child-Pugh Classification A评分和≤2.5mg/dl的胆红素来定义。包括在18-75岁之间的具有肾或肝损伤的受试者，和在18-65岁之间的健康受试者。

健康受试者的包括标准类似于研究1的那些。要求健康受试者具有正常肾功能（定义为CrCl>80mL/min）和正常肝功能。健康的成年受试者在年龄(±10岁)、性别和体重(±10kg)方面与具有轻度慢性肾功能不全的受试者和具有轻度慢性肝损伤的受试者匹配。

类似于研究1，在肾和肝组中允许共病病症的更大宽度。如果受试者具有心血管事件、糖尿病、高血压和/或高胆固醇血症历史，允许招募他们，只要这些病症是稳定的、良好控制的，且不会引起重大安全性风险，如通过医疗史、体格检查、心电图和临床实验室评价(完全血细胞计数(CBC)、化学、血小板功能、尿分析、乙型肝炎表面抗原、HIV抗体、丙型肝炎抗体、呼吸酒精和尿药物筛查试验)所确定的。糖尿病患者必须已经接受稳定治疗方案4周。

排除标准包括妊娠、未控制的或较差控制的糖尿病、透析使用、波动的或快速恶化的肝功能、肝或其它癌症、器官移植或免疫抑制、急性感染或哮喘。对于任意严重心血管事件，诸如心肌梗塞、冠状动脉旁路手术或经皮冠状动脉干预、不稳定型心绞痛、中风或充血性心力衰竭，排除受试者。也将限制放在某些疾病状态，诸如当前的肠障碍或感染、消化性溃疡、胃肠道出血或脑出血。乙型肝炎或丙型肝炎阳性的受试者被从健康和肾组排除，但是被包括在具有轻度慢性肝损伤的受试者中。对其它处方药物或OTC药物的历史和当前使用进行监测，评价潜在干扰，且可能已经导致排除，这取决于药物。对NSAID或双氯芬酸的超敏反应也提示排除。

2.2.2操作

具有肾或肝损伤的受试者在研究第0天到研究地点报到，并在该地点停留2夜和2天。在研究第1天，将37.5mg HPβCD-双氯芬酸作为静脉内快速推注历时15秒施用给每位受试者。通过内在静脉内插管或通过直接静脉穿刺术，在下述时间得到血液样品：时间0(给药前)、给药后5、10、20、30和45分钟；1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12、18和24小时。在研究第2天，在研究人员评估以后，受试者出院，并在给药后7±3天返回进行最终的安全性评估。如果在出院时不存在异常的发现，通过电话完成随访。

健康受试者在研究第0天到研究地点报到，并在该地点停留3夜和3天。在研究第1天和研究第2天，根据随机化代码，施用37.5mgHPβCD-双氯芬酸（历时15秒施用作为静脉内推注施用）和比较物，即一种经批准的用HPβCD增溶的抗真菌药物(斯皮仁诺，注射用伊曲康唑，200mg，历时60分钟作为静脉内输注施用)。如上面关于肾和肝受试者所述，得到血液样品。当受试者接受HPβCD-双氯芬酸时，在每个时间点抽取2个血液样品用于双氯芬酸和HPβCD浓度测量。对于伊曲康唑，在每个时间点抽取一个血液样品以测定HPβCD浓度。在研究第3天，在研究人员评估以后，受试者出院，并在接受最后一剂研究药物后7±3天返回进行安全性评估。

3.药代动力学和统计分析

通过由CEDRA Clinical Research,LLC(8609Cross Park Drive,Austin,Texas78754)执行的液相色谱法联用经验证的串联质谱法检测(LC-MS-MS)(定量限(LOQ)曲线范围5-2000ng/ml)，测量双氯芬酸血浆浓度。使用Eurofins Medinet的经验证的测定(12635East MontviewBlvd.,Suite214,Aurora,Colorado80045)，确定HPβCD的血浆浓度。HPβCD测定的LOQ为100ng/ml。

使用无房室分析，计算药代动力学参数。仅等于或大于定量下限的那些血浆浓度用于分析中。将实际的取样时间用于所有药代动力学分析中。使用每个方案时间来计算平均血浆浓度用于图形显示。

从数据直接获取最大血清浓度(C_max)和达到C_max的时间(T_max)。将清除速率常数λz计算为血清浓度-时间曲线的终末对数线性段的斜率的负数。通过目检浓度相对于时间的半对数图，确定为每个受试者和治疗使用的数据的范围。根据下述方程式，计算消除半衰期(t1/2)：

t1/2=0.693/λz

使用线性梯形方法，计算从0至具有≥LOQ的浓度的最终样品的曲线下面积(AUC(0-τ))，并外推至无穷大：

AUC∞=AUC(0-τ)+Ctf/λz,

其中Ctf为≥LOQ的终浓度。将总血浆清除率(CL)计算为剂量/AUC，并将分布容积(Vz)计算为剂量/λz AUC。

对于研究1，使用线性回归，检查独立的药代动力学参数CL和Vz和从属参数t1/2与人口统计变量年龄、总体重和BMI之间的潜在关联。由于年龄、体重和BMI是连续变量，为这些分析组合得自体重和年龄组群的数据。

对于研究2，使用肾脏病膳食改善（Modification of Diet in RenalDisease）公式，估测具有轻度或中度肾损伤的受试者和健康对照的肾小球滤过率(GFR)（以mL/min/1.73m²为单位）：

GFR=186x Scr-^1.154×年龄-^0.203×(0.742，如果为女性)×(1.212，如果为非洲裔美国人)

其中Scr为血清肌酸酐（以mg/dL为单位）。使用方差分析统计模型(ANOVA)，用受试者类型作为分类变量，使用数据的自然对数，检查了肾损伤对双氯芬酸和HPβCD的药代动力学参数C_max、AUC∞、CL、Vz和t1/2的影响。使用配对t检验，进行3个受试者类型之间的对比。使用相同模型来试验肝损伤对双氯芬酸和HPβCD的药代动力学的影响，但是没有额外对比，因为仅存在2组。使用每个药代动力学参数相对于GFR的线性回归，检查独立的药代动力学参数CL和Vz和从属参数t1/2与肾功能之间的潜在关联。

使用ANOVA模型，用序列、序列内的受试者、治疗和时段作为分类变量，使用数据的自然对数，进行HPβCD的药代动力学参数Cmax、AUC(0-t)和AUC∞在HPβCD-双氯芬酸(试验)和伊曲康唑(参照)之间的对比。使用对数转换数据和2个单侧t-检验操作，构建所述3个参数的比例（试验:参照）的置信区间(90%)。将点估计值和置信限对数还原回原始量表。进行所有药代动力学计算，并使用用于

9.1.3版的

制备各个受试者血浆浓度相对于时间的图。

II.结果

1.研究1-年龄、体重/BMI对HPβCD-双氯芬酸的药代动力学的影响

所有88位被招募进年龄和体重组群并随机化的受试者完成了研究。受试者的人口统计特征详述在表17中。

34位受试者中的药代动力学组群研究没有表现出年龄(55-82岁)对静脉内HPβCD-双氯芬酸的暴露的影响(表18和如图16A所示)。图16A显示了给3个基于年龄的组群静脉内施用18.75mg HPβCD-双氯芬酸以后，双氯芬酸的平均血浆浓度与时间的关系。CL、Vz和t1/2与年龄之间的关联的检查指示分布容积(Vz)与年龄(p=0.0183)以及t1/2与年龄(p=0.0480)之间的显著反相关(图17A-B)。图17A-B显示了年龄和双氯芬酸药代动力学参数之间的关联。图17A显示了静脉内施用18.75mg或37.5mg HPβCD-双氯芬酸以后，分布容积和年龄之间的关联。图17B显示了静脉内施用18.75mg或37.5mg HPβCD-双氯芬酸以后，终末消除半衰期和年龄之间的关联。Vz随着年龄存在显著的下降，这会导致t1/2和年龄之间的显著反相关。在年龄和体重组群的合并消退中，双氯芬酸的清除率似乎不受年龄影响(p=0.1779)。

药代动力学参数的平均值显示了暴露随着体重增加(44-162kg)而下降(表18和如图16B所示)。图16B显示了给5个基于体重的组群静脉内施用37.5mg HPβCD-双氯芬酸以后，双氯芬酸的平均血浆浓度与时间的关系。CL、Vz和t1/2和总体重与BMI之间的关联的检查指示CL和体重(p<0.0001)、Vz和体重(p<0.0001)之间的显著关联。与BMI的关联是与关于体重（BMI的一个主要组分）的关联一致的。在t1/2与总体重或BMI之间基本上没有关联，p-值分别为0.4872和0.8384，这归因于CL和Vz随着体重增加而成比例增加，从而导致它们的比例（其决定t1/2）没有变化。

表18.在研究中测量的药代动力学参数

Cmax=观察到的最大血浆浓度；Tmax=观察到Cmax时的时间；AUC(0-t)=直到最后一个可定量浓度的AUC;AUC∞=从时间0至无穷大时间的AUC；λz=终末消除速率常数；t1/2=表观消除半衰期；Vz=分布容积；CL=清除率

1除了Tmax以外，算术平均值±标准偏差，对于所述Tmax，报告中位值

在基于体重的组群中的1位受试者和在基于年龄的组群中的6位受试者具有被认为异常的HPβCD-双氯芬酸血浆浓度。进行包括和排除这些受试者的药代动力学分析。研究的总结论和药代动力学参数CL、t1/2和Vz与体重或年龄之间的关联没有因为包括具有表观异常血浆浓度的受试者而变化。这里呈现的药代动力学结果已经排除这些受试者。

1.1安全性

在该研究中，在基于体重的组群或基于年龄的组群中，不存在死亡，不存在严重不利事件(AE)，且不存在导致从研究中断的不利事件。在基于体重的组群中的9位受试者(16.7%)报告了14个治疗引起的不利事件。在研究过程中，在治疗组A(体重不足)和E(非常肥胖)中的受试者都没有经历治疗引起的不利事件。所有事件都被认为是轻度的和暂时的，在没有医学干预下消退，且包括胃肠事件、施用部位病症和头痛。14个事件中的8个(57.1%)被认为与研究药物无关。

在基于年龄的组群中的3位受试者(8.8%)报告了共计13个治疗引起的不利事件。所有事件被认为是轻度的和暂时的，并且除了2个以外全部在没有医学干预下消退。轻度事件包括便秘、施用部位病症、血液淀粉酶增加、脂肪酶增加、瘙痒和高血压。2个事件（瘙痒和高血压）需要药物治疗。大约一半(54.5%)被PI认为与研究药物无关。

2.研究2-HPβCD-双氯芬酸在具有肾和肝功能不全的患者中的药代动力学

共计13位具有肾功能不全(平均CrCl56mL/min)的受试者、8位具有肝损伤(平均ALT52.4IU/l,平均AST43.6IU/l,平均胆红素0.59mg/dl,Child-Pugh评分5.5)的受试者和14位匹配的健康受试者成功地完成了研究(表18)。受试者的人口统计特征详述在表17中。

通过AUC(0-τ)和AUC∞测量的HPβCD-双氯芬酸的总暴露在具有轻度肾损伤、中度肾损伤的组和健康匹配对照之间没有显著差异(表18，如图18A所示)。图18A显示了给具有轻度或中度肾损伤的受试者和给健康受试者静脉内施用37.5mg HPβCD-双氯芬酸以后，双氯芬酸的平均血浆浓度与时间的关系。双氯芬酸的清除速率没有随着肾功能不全程度而显著不同。与具有轻度肾功能不全(50≤CrCl≤80mL/min)的那些受试者和匹配的健康对照(CrCl>80mL/min)相比，存在朝向具有中度肾功能不全(30≤CrCl<50mL/min)的受试者中的双氯芬酸的CL和Vz增加的统计上不显著的趋势(表18),但是，这可能是小样品大小的假象。赋形剂HPβCD的清除速率随肾功能不全程度而变化（图18B）。图18B显示了给具有轻度或中度肾损伤的受试者和给健康受试者静脉内施用37.5mg HPβCD-双氯芬酸以后，赋形剂HPβCD的平均血浆浓度与时间的关系。HPβCD的CL随着肾功能下降而下降，相应地AUC∞和t1/2随着肾功能下降而增加。与健康受试者相比，在具有中度肾功能不全的受试者中观察到CL的2.4倍下降和t1/2的1.8倍增加(表18)。

相对于匹配的健康对照，双氯芬酸或HPβCD在具有轻度肝损伤的受试者中的药代动力学不存在差异(表18，且如图19A所示)。图19A显示了给具有轻度肝损伤的受试者和给健康受试者静脉内施用37.5mg HPβCD-双氯芬酸以后，双氯芬酸的平均血浆浓度与时间的关系。

施用HPβCD-双氯芬酸以后，与健康对照中的伊曲康唑相比，向HPβCD的暴露显著减少(如图19B所示)。图18B显示了给健康受试者静脉内施用37.5mg HPβCD-双氯芬酸（含有333.3mg HPβCD）和200mg伊曲康唑（含有8000mg HPβCD）以后，赋形剂HPβCD的平均血浆浓度与时间的关系。暴露等于单次剂量以后的伊曲康唑的暴露的1/20和稳态以后的1/8。基于AUC∞的几何最小二乘法平均比例，作为HPβCD-双氯芬酸施用333.3mg后的HPβCD暴露为作为斯皮仁诺施用8000mg后的暴露的4.58%，基本上与剂量的比例相同(4.17%)。对于具有中度肾功能不全的受试者，37.5mg剂量的HPβCD-双氯芬酸以后的HPβCD暴露仍然比施用伊曲康唑的健康受试者低7.9倍（基于AUC(0-τ)）和低3.9倍（基于在稳态时的平均浓度(C_av)）。

2.1安全性

在该评价肾或肝损伤对HPβCD-双氯芬酸药代动力学的影响的研究中，不存在死亡、由不利事件引起的退出或严重不利事件(SAE)。不存在严重不利事件，且所有报告的事件的强度都是轻度或中度。治疗引起的不利事件的总发生率和严重程度在所有组群中类似地较低。在施用HPβCD-双氯芬酸后，2位(15.4%)具有肾功能不全的受试者和1位(12.5%)具有轻度肝损伤的受试者被报告为具有药物相关的不利事件，健康受试者没有报告药物相关的不利事件。在具有肾或肝损伤的患者中不存在不利的肝或肾不利事件的报告。就临床化学或血液学参数而言，或就肾功能或肝功能试验而言，没有观察到临床上显著的研究药物作用。在研究过程中没有观察到临床上显著的超范围生命体征或心电图结果。

该研究证实，高龄对静脉内HPβCD-双氯芬酸的总暴露没有影响，而增加的体重与减少的暴露有关。肾或肝功能不全不会影响双氯芬酸的暴露或消除，但是，肾功能不全确实会降低赋形剂HPβCD的清除率。

该研究证实，患者年龄不会影响HPβCD-双氯芬酸的总暴露。但是，身体水分和身体脂肪中的年龄相关的变化会起减小老年患者中的药物分布容积(Vz)的作用。观察到Vz随着年龄增加而显著下降，这会导致t1/2随着年龄增加而下降。这提示，在老年受试者中存在减小的积累HPβCD-双氯芬酸的风险。因此，对于老年受试者而言，不必仅仅因为药代动力学变化而修改HPβCD-双氯芬酸的给药方案。但是，老年患者的NSAID剂量通常会减小，因为他们特别易感NSAID副作用，诸如出血、肾和心血管作用(Aubrun等人,Clinical anaesthesiology(2007);21(1):109-127)。例如，酮咯酸尽管在通过静脉内推注施用时是有效的，但是会干扰血小板聚集(Bauer等人,Journal of clinicalanesthesia.(2010);22(7):510-518)和增加出血风险(Elia等人,Anesthesiology.(2005)；103(6):1296-1304)达到这样的程度：在诸如老年人等危险群体中必须减小剂量(Physicians'Desk Reference.2012)。但是，HPβCD-双氯芬酸（具有它的平衡的COX-1和COX-2抑制谱）可能引起比NSAID（诸如酮咯酸和阿司匹林，它们主要抑制COX-1）更小的术后出血风险。在人志愿者的血小板功能的研究中，HPβCD-双氯芬酸在比主要抑制COX-1的NSAID、酮咯酸和阿司匹林更低的程度上凝固能力(Bauer等人,Journal of clinical anesthesia.(2010);22(7):510-518)。

与上述的指南相一致，在该研究中给老年患者施用18.75mg，即标准剂量的一半。其它研究已经证实了18.75mg剂量的相当效力，例如，上面实施例1和2中所示的研究。因此，在该研究中HPβCD-双氯芬酸在老年患者中以及双氯芬酸在其它患者中的安全性和耐受性(Dilger等人,Journal of clinical pharmacology.(2002);42(9):985-994;Fredman等人,Anesthesia and analgesia.(1999);88(1):149-154;Bakshi等人,Current medical research and opinion.(1991);12(7):459-465)指示，可以给这样的患者提供该充分理解的NSAID的镇痛和阿片样物质节约益处，而没有在老年人中有时与药物疗法有关的增加风险。

患者体重确实影响HPβCD-双氯芬酸的动力学，从而表明暴露随着体重增加而下降。CL随着体重增加而显著增加，从而提示，应当考虑通过改变较高体重受试者的剂量来维持“标准”暴露(AUC)，以维持等效的暴露和疼痛缓解。对于所有年龄的患者和体重为40-95kg的那些患者，均匀的剂量会提供以下优点：简化治疗、减小误差和节省花费在剂量计算上的时间。

双氯芬酸的清除速率没有随着肾功能不全程度而显著不同。这与其它双氯芬酸制剂的研究相一致，在所述研究中，没有发现肾消除是重要的清除途径(Brogden等人,Drugs.(1980);20(1):24-48)。但是，具有肾功能不全的受试者表现出降低的HPβCD清除率。降低的量级使得，在治疗剂量的HPβCD-双氯芬酸以后，HPβCD的血液浓度会维持适当低于用静脉内伊曲康唑所看到的那些浓度，所述静脉内伊曲康唑是当前市售的抗真菌产品，其也用HPβCD增溶。HPβCD似乎不会为双氯芬酸在具有肾功能不全的患者中的药代动力学提供任何累加或协同效应，从而指示，向HPβCD-双氯芬酸中的HPβCD的暴露不会给具有轻度或中度肾功能不全的患者引起风险。

肝损伤可以影响药物代谢，所以感兴趣的是，没有观察到双氯芬酸或HPβCD在具有轻度肝损伤的受试者中的药代动力学特性相对于匹配的健康对照的差异。肝代谢占双氯芬酸消除的几乎100%，而HPβCD不会被充分代谢，且80%至90%的静脉内剂量没有变化地排泄进尿中(Brewster等人,Advanced drug delivery reviews.(2007);59(7):645-666)。没有证据支持HPβCD对肝损伤患者中的药代动力学的累加或协同效应。HPβCD-双氯芬酸在具有轻度肝损伤的受试者中是安全的且被良好耐受，没有基础疾病的显著恶化或在肝功能试验中的显著升高。因此，在该患者群体中不推荐剂量调节。

HPβCD-双氯芬酸可以具有胜过其它双氯芬酸制剂的独特优点。HPβCD-双氯芬酸采用HPβCD来增加双氯芬酸的溶解度(Gould等人,Food and chemical toxicology:an international journal published forthe British Industrial Biological Research Association.(2005);43(10):1451-1459)，从而导致给药体积的减小、由高或低pH或增溶所需的有机溶剂的应用引起的刺激的减少，并避免来自药物本身的直接静脉刺激(Colucci等人,Acute Pain.(2009);11:15-21)。HPβCD-双氯芬酸的静脉内推注施用是安全的，且具有更快的镇痛开始(Leeson等人,Regional anesthesia and pain medicine.(2007);32(4):303-310;Christensen等人,Anesthesia progress.(2011);58(2):73-81)。HPβCD-双氯芬酸的小体积具有减小静脉内输注时间的优点，且也可以允许更少疼痛的深臀肌内IM注射。HPβCD-双氯芬酸不需要在使用前重构，与以前的双氯芬酸制剂相比，这具有潜在的成本节省(Wallerstein,International Society for Pharmacoeconomic and Outcomes Research(ISPOR),2007)。HPβCD-双氯芬酸在该研究中通常被良好耐受。

总之，该研究提示，可以无需剂量减小以通常剂量和计划将HPβCD-双氯芬酸施用给这些特殊群体(老年、肥胖、肾或肝功能不全)中的患者，但是对于具有较高体重的那些患者，向上调节剂量以维持等效暴露。

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本文公开的主题在范围方面不受本文所述的具体实施方案限制。实际上，除了本文中描述的那些以外，本领域技术人员从前述描述和附图会明白本文公开的主题的不同改变。这样的改变意图落入所附权利要求的范围内。

在本申请中引用了专利、专利申请、出版物、产品描述和协议，它们的公开内容通过引用整体并入本文用于所有目的。

Claims

1.一种用于治疗哺乳动物的术后疼痛的方法，所述方法包括，给有此需要的哺乳动物胃肠外地施用药物组合物，所述药物组合物包含：

a.约50mg或更少的双氯芬酸化合物；和

b.β-环糊精化合物；

其中所述术后疼痛源自矫形外科手术。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述哺乳动物具有对镇痛不良反应的高危险性。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述哺乳动物体重为至少约210磅(95kg)。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述哺乳动物具有肝损伤。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述哺乳动物具有肾损伤。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述哺乳动物是至少约65岁。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述哺乳动物正在遭受中度至重度疼痛。

8.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含约37.5mg或更少的双氯芬酸化合物。

9.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含约18.75mg或更少的双氯芬酸化合物。

10.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含约9.375mg或更少的双氯芬酸化合物。

11.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法在施用后约10分钟内给所述哺乳动物提供疼痛缓解。

12.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法进一步包括：施用一定量的救护药物。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述方法在施用后约24小时内使救护药物的量减少至少约40%。

14.根据权利要求12所述的方法，其中所述方法在施用后约48小时内使救护药物的量减少至少约40%。

15.根据权利要求12所述的方法，其中所述方法在施用后约72小时内使救护药物的量减少至少约40%。

16.根据权利要求12所述的方法，其中所述方法在施用后约96小时内使救护药物的量减少至少约40%。

17.根据权利要求12所述的方法，其中所述方法在施用后约120小时内使救护药物的量减少至少约40%。

18.根据权利要求1所述的方法，其中所述β-环糊精化合物是羟丙基-β-环糊精(HPβCD)。

19.一种用于治疗哺乳动物的术后疼痛的方法，所述方法包括，给有此需要的哺乳动物胃肠外地施用药物组合物，所述药物组合物包含：

a.约50mg或更少的双氯芬酸化合物；和

b.β-环糊精化合物；

其中所述术后疼痛源自腹部或骨盆外科手术。

20.根据权利要求19所述的方法，其中所述哺乳动物体重为至少约210磅(95kg)。

21.根据权利要求19所述的方法，其中所述哺乳动物具有肝损伤。

22.根据权利要求19所述的方法，其中所述哺乳动物具有肾损伤。

23.根据权利要求19所述的方法，其中所述哺乳动物是至少约65岁。

24.根据权利要求19所述的方法，其中所述哺乳动物正在遭受中度至重度疼痛。

25.根据权利要求19所述的方法，其中所述药物组合物包含约37.5mg或更少的双氯芬酸化合物。

26.根据权利要求19所述的方法，其中所述药物组合物包含约18.75mg或更少的双氯芬酸化合物。

27.根据权利要求19所述的方法，其中所述药物组合物包含约9.375mg或更少的双氯芬酸化合物。

28.根据权利要求19所述的方法，其中所述方法在施用后约45分钟提供至少约30%的疼痛强度下降。

29.根据权利要求19所述的方法，其中所述方法进一步包括：施用一定量的救护药物。

30.根据权利要求29所述的方法，其中所述方法在施用后约24小时内使救护药物的量减少至少约35%。

31.根据权利要求29所述的方法，其中所述方法在施用后约48小时内使救护药物的量减少至少约35%。

32.根据权利要求19所述的方法，其中所述β-环糊精化合物是羟丙基-β-环糊精(HPβCD)。

33.一种用于治疗哺乳动物的疼痛的方法，所述方法包括，给有此需要的哺乳动物胃肠外地施用药物组合物，所述药物组合物包含：

a.约37.5mg或更少的双氯芬酸化合物；和

b.β-环糊精化合物；

其中所述疼痛源自癌症。

34.根据权利要求33所述的方法，其中所述β-环糊精化合物是羟丙基-β-环糊精(HPβCD)。