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CN103777254B - 制造软性硅氧烷水凝胶接触透镜的方法 - Google Patents

制造软性硅氧烷水凝胶接触透镜的方法 Download PDF

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CN103777254B CN201410045385.3A CN201410045385A CN103777254B CN 103777254 B CN103777254 B CN 103777254B CN 201410045385 A CN201410045385 A CN 201410045385A CN 103777254 B CN103777254 B CN 103777254B
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Abstract

一种制造软性硅氧烷水凝胶接触透镜的方法，其能够在接触透镜的佩戴期间逐渐提供疏水性舒适剂，该方法包括如下步骤：a)将软性硅氧烷水凝胶接触透镜浸入含疏水性舒适剂和可与水溶混的有机溶剂的溶液中，其中软性硅氧烷水凝胶接触透镜包含聚合物基体，所述聚合物基体包括衍生自含硅氧烷的单体或大分子单体的疏水性单元和衍生自亲水性单体或大分子单体的亲水性单元，以及其中有机溶剂使软性硅氧烷水凝胶接触透镜溶胀以便容许疏水性舒适剂渗入和引入到软性硅氧烷水凝胶接触透镜的聚合物基体中；b)使包含分布在其中的舒适剂的软性硅氧烷水凝胶接触透镜在水或缓冲水溶液中水合；和c)将水合的软性水凝胶接触透镜放置并密封在含透镜包装溶液的透镜包装中。

Description

制造软性硅氧烷水凝胶接触透镜的方法
本申请是申请号为200980148618.X的发明专利申请的分案申请，原申请的申请日为2009年12月3日，发明名称为“用于提供疏水性舒适剂的眼科装置”。
本发明涉及眼科装置，特别是接触透镜，其能够在佩戴期间逐渐提供一种或多种疏水性舒适剂。本发明还提供制造本发明的眼科装置的方法。
发明背景
泪膜通常包括三层结构：脂质层、中间水层和粘液层。脂质层是最外层并且衍生自睑板腺的分泌物。其可能由两相组成：靠近水-粘蛋白相的薄极性相和与极性相和空气界面结合在一起的厚非极性相。(McCully and Shine,Tr.Am.Soc.Vol.XCV,1997)。中间水层具有主要和次要的泪腺，并含有水溶性物质。最内部的粘液层由糖蛋白、粘蛋白组成，并且位于角膜和结膜上皮细胞上。上皮细胞膜由脂蛋白组成并因此通常为疏水性的。当缺乏任一种泪膜组分时，泪膜将破裂，将在角膜和结膜上皮上形成干斑。缺乏这三种组分(水层、粘液层和脂质层)中的任一种可导致眼睛干燥。
近年来，已付出巨大的努力来研究能够提供舒适剂的接触透镜。例如，美国专利No.4,045,547、4,042,552、5,198,477、5,219,965、6,367,929和6,822,016、7,279,507以及共同所有的共同待决的美国专利申请公开No.2006/0079598A1和2006/0251696A1(其全部内容通过引用并入本文)公开了可向用于制造接触透镜的透镜配制剂中加入可浸出的润湿剂，从而改进接触透镜的表面亲水性和/或佩戴舒适性。
另一实例是向接触透镜中加入一种或多种生物活性剂，当所述装置与泪液接触时，由眼睛产生的一种或多种泪液组分引起该生物活性剂的释放，如共同所有的共同待决的美国专利申请公开No.2008/0124376A1(其全部内容通过引用并入本文)所公开。
然而，尚没有能够提供疏水性舒适剂的接触透镜，所述疏水性舒适剂为泪膜脂质层的成分等并可增强和稳定泪膜脂质层以及减轻眼睛的干燥。因此，需要能够在长时期内以持久方式提供疏水性舒适剂的接触透镜。
发明概述
本发明在一方面提供一种软性水凝胶接触透镜，其包含聚合物基体和并非以共价方式连接于聚合物基体而是分布在其中的疏水性舒适剂，其中聚合物基体包含衍生自含硅氧烷的单体或大分子单体和/或疏水性单体的疏水性单元，和衍生自亲水性单体或大分子单体的亲水性单元，其中软性接触透镜的特征在于其能够在佩戴时从聚合物基体向佩戴者的眼睛内逐渐释放疏水性舒适剂。
本发明在另一方面提供一种眼科产品，其包含密封包装，所述密封包装包括包装溶液和软性水凝胶接触透镜，其中水凝胶接触透镜包含聚合物基体和并非以共价方式连接于聚合物基体而是分布在其中的疏水性舒适剂，其中聚合物基体包含衍生自含硅氧烷的单体或大分子单体和/或疏水性单体的疏水性单元，和衍生自亲水性单体或大分子单体的亲水性单元，其中软性接触透镜的特征在于其能够在佩戴时从聚合物基体向佩戴者的眼睛内逐渐释放疏水性舒适剂。
本发明在又一方面提供一种制造软性接触透镜的方法，该接触透镜能够在接触透镜的佩戴期间逐渐提供疏水性舒适剂。本发明的方法包括如下步骤：a)将软性水凝胶接触透镜浸入含疏水性舒适剂和可与水溶混的有机溶剂的溶液中，其中软性水凝胶接触透镜包含聚合物基体，所述聚合物基体包括衍生自含硅氧烷的单体或大分子单体和/或疏水性单体的疏水性单元和衍生自亲水性单体或大分子单体的亲水性单元，其中有机溶剂使软性水凝胶接触透镜溶胀以便容许疏水性舒适剂引入到软性水凝胶接触透镜的聚合物基体中；b)使包含分布在其中的舒适剂的软性水凝胶接触透镜在水或缓冲水溶液中水合；和c)将水合的软性水凝胶接触透镜放置并密封在含透镜包装溶液的透镜包装中。
本发明在又一方面提供一种制造软性接触透镜的方法，所述软性接触透镜能够在接触透镜的佩戴期间逐渐提供疏水性舒适剂。本发明的方法包括如下步骤：a)获得包含第一有机溶剂、可光化交联的透镜形成材料和疏水性舒适剂的流体预聚物组合物，其中可光化学交联的透镜形成材料包含可光化交联的基团并可热或光化聚合以形成软性接触透镜的聚合物基体，其中可光化交联的透镜形成材料包括单体、大分子单体和/或预聚物，其中疏水性舒适剂不含任何可光化交联的基团；b)将一定量的流体预聚物组合物引入到用于制造接触透镜的模具中；c)在模具中聚合可光化交联的预聚物以形成软性接触透镜，其中疏水性舒适剂并非以共价方式连接于聚合物基体而是以基本均匀方式分布在其中；d)使所形成的软性接触透镜在水或水溶液中水合以用水或水溶液替代第一有机溶剂；e)将水合的软性接触透镜在含包装溶液的容器中包装；和f)对包装中的软性接触透镜灭菌，其中经灭菌的软性接触透镜在佩戴期间能够逐渐释放疏水性舒适剂，条件是该方法不含任何使用第二有机溶剂的萃取步骤。
本发明具体涉及如下方面：
1、一种软性水凝胶接触透镜，包含：
聚合物基体和并非以共价方式连接于聚合物基体而是分布在其中的疏水性舒适剂，其中聚合物基体包含衍生自含硅氧烷的单体或大分子单体和/或疏水性单体的疏水性单元和衍生自亲水性单体或大分子单体的亲水性单元，
其中疏水性舒适剂包含磷脂、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、糖脂、甘油糖脂、鞘脂、鞘糖脂、脂肪酸、脂肪醇、C12-C28链长的烃、或它们的混合物，
其中该软性接触透镜的特征在于其能够在佩戴时从聚合物基体向佩戴者的眼睛内逐渐释放疏水性舒适剂。
2、上述1的软性水凝胶接触透镜，其中软性水凝胶接触透镜具有至少一种选自如下的性能：至少约40barrer的氧渗透率，约0.2Mpa至约2.0MPa的弹性模量，至少约1.5×10- 6mm2/min的Ionoflux扩散系数D，约15%至约70%的含水量，特征在于具有约90度或更小的平均水接触角的表面亲水性，以及它们的组合。
3、上述2的软性水凝胶接触透镜，其中疏水性舒适剂为磷脂。
4、上述2的软性水凝胶接触透镜，其中疏水性舒适剂为甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、或它们的混合物。
5、上述2的软性水凝胶接触透镜，其中疏水性舒适剂为糖脂、甘油糖脂、或它们的混合物。
6、上述2的软性水凝胶接触透镜，其中疏水性舒适剂为鞘脂、鞘糖脂、或它们的混合物。
7、上述2的软性水凝胶接触透镜，其中疏水性舒适剂为脂肪酸、脂肪醇、C12-C28链长的烃、或它们的混合物。
8、上述2的软性水凝胶接触透镜，其中软性水凝胶接触透镜还包含作为可浸出的润湿剂的不可交联的亲水性聚合物。
9、根据上述1-8任一项的软性水凝胶接触透镜，其中不可交联的亲水性聚合物为：聚乙烯醇；聚环氧乙烷；聚乙烯-聚丙烯嵌段共聚物；聚酰胺；聚酰亚胺；聚内酯；聚乙烯吡咯烷酮；N-乙烯基吡咯烷酮与一种或多种亲水性乙烯类单体的共聚物；丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺的均聚物；丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺与一种或多种亲水性乙烯类单体的共聚物；N-乙烯基甲酰胺、N-乙烯基乙酰胺、N-乙烯基异丙酰胺或N-乙烯基-N-甲基乙酰胺的均聚物；N-乙烯基甲酰胺、N-乙烯基乙酰胺、N-乙烯基异丙酰胺或N-乙烯基-N-甲基乙酰胺与一种或多种亲水性乙烯类单体的共聚物；以及它们的混合物。
10、一种眼科产品，包含：密封包装，所述密封包装包括包装溶液和上述1-9任一项的软性水凝胶接触透镜，其中软性接触透镜能够在包装溶液中储存至少约一个月后在至少约4小时的佩戴期间逐渐释放疏水性舒适剂。
11、上述10的眼科产品，其中包装溶液包含约0.01重量%至约5重量%的粘度增强聚合物，其中粘度增强聚合物为水溶性纤维素醚、水溶性聚乙烯醇、分子量约2000至约10,000,000道尔顿的聚(环氧乙烷)、分子量约30,000道尔顿至约1,000,000道尔顿的聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮与一种或多种亲水性单体的共聚物、或它们的混合物。
12、上述11的眼科产品，其中粘度增强聚合物为甲基纤维素(MC)、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、或它们的混合物。
13、上述11的眼科产品，其中粘度增强聚合物为分子量约30,000道尔顿至约1,000,000道尔顿的聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮与一种或多种亲水性单体的共聚物、或它们的混合物。
14、一种制造软性接触透镜的方法，所述软性接触透镜能够在接触透镜佩戴期间逐渐提供疏水性舒适剂，该方法包括如下步骤：
a)将软性水凝胶接触透镜浸在含疏水性舒适剂和可与水溶混的有机溶剂的溶液中，其中软性水凝胶接触透镜包含聚合物基体，所述聚合物基体包括衍生自含硅氧烷的单体或大分子单体和/或疏水性单体的疏水性单元和衍生自亲水性单体或大分子单体的亲水性单元，其中疏水性舒适剂包含甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、糖脂、甘油糖脂、鞘脂、鞘糖脂、磷脂、脂肪酸、脂肪醇、C12-C28链长的烃、矿物油、硅油、或它们的混合物，其中有机溶剂使软性水凝胶接触透镜溶胀以便容许疏水性舒适剂渗入和引入到软性水凝胶接触透镜的聚合物基体内；
b)使具有分布在其中的舒适剂的软性水凝胶接触透镜在水或缓冲水溶液中水合；和
c)将水合的软性水凝胶接触透镜放置并密封在含透镜包装溶液的透镜包装中，
其中软性接触透镜的特征在于其能够在佩戴时从聚合物基体向佩戴者的眼镜内逐渐释放疏水性舒适剂。
15、一种制造软性水凝胶接触透镜的方法，所述接触透镜能够在接触透镜佩戴期间逐渐提供疏水性舒适剂，该方法包括如下步骤：
a)获得包含第一有机溶剂、可光化交联的透镜形成材料和疏水性舒适剂的流体预聚物组合物，其中可光化交联的透镜形成材料包含可光化交联基团并可热或光化聚合以形成软性接触透镜的聚合物基体，其中可光化交联的透镜形成材料包含单体、大分子单体和/或预聚物，其中疏水性舒适剂不含任何可光化交联的基团并包含甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、糖脂、甘油糖脂、鞘脂、鞘糖脂、磷脂、脂肪酸、脂肪醇、C12-C28链长的烃、矿物油、硅油、或它们的混合物；
b)将一定量的流体预聚物组合物引入到用于制造接触透镜的模具中；
c)在模具中聚合可光化交联的预聚物以形成软性水凝胶接触透镜，其中疏水性舒适剂并非以共价方式连接于聚合物基体而是以基本均匀方式分布在其中；
d)使所形成的软性水凝胶接触透镜在水或水溶液中水合以用水或水溶液替代第一有机溶剂；
e)将水合的软性接触透镜在含包装溶液的容器中包装；和
f)对包装中的软性接触透镜灭菌，其中灭菌的软性接触透镜在佩戴期间能够逐渐释放疏水性舒适剂，
条件是该方法不含任何使用第二有机溶剂的萃取步骤。
从以下对本发明优选实施方案的描述中，本发明的这些及其它方面将更为清楚。详细说明仅仅说明本发明而不限定本发明的范围，所述范围由所附权利要求及其等同方式限定。对于本领域技术人员而言，在不脱离本公开的新概念的精神和范围下，可实现本发明的多种改变和改进。
发明详述
除非另外定义，本文中所用的所有技术和科学术语具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。通常，本文中所用的命名法和实验程序是众所周知的且是本领域常用的。就这些程序而言采用常规方法，如本领域和各种一般参考文献中提供的那些。当以单数提供术语时，本发明人也考虑到了该术语的复数。本文中所用的命名法及下述实验程序是众所周知的且是本领域常用的那些。当在全文中使用时，除非另有说明，下列术语应当理解为具有下列含义。
本文中所用的“眼科装置”是指接触透镜(硬性或软性)、眼内透镜、角膜覆盖物、用在眼睛上或周围或眼部周围的其它眼科装置(例如支架、青光眼分流器等)。
“接触透镜”是指可放置在佩戴者的眼睛上或内部的结构。接触透镜可矫正、改进或改变使用者的视力，但并非必须如此。接触透镜可以是本领域已知的或随后开发的任何合适的材料，并且可以为软性透镜、硬性透镜或混合性透镜。“硅氧烷水凝胶接触透镜”是指包含硅氧烷水凝胶材料的接触透镜。
“水凝胶”或“水凝胶材料”是指当其完全水合时可吸收至少10重量%的水的聚合物材料。
“硅氧烷水凝胶”是指通过使可聚合组合物共聚而获得的含硅氧烷的水凝胶，所述组合物包含至少一种含硅氧烷的单体或至少一种含硅氧烷的大分子单体或至少一种可交联的含硅氧烷的预聚物。
本文中所用的“亲水性”描述的是材料或其一部分更易于与水而不是脂质结合。
“单体”是指可光化聚合的低分子量化合物。低分子量通常是指平均分子量小于700道尔顿。根据本发明，单体可以为乙烯类单体或包含两个硫醇基的化合物。具有两个硫醇基的化合物可与具有乙烯基的单体参与硫醇-烯逐步自由基聚合以形成聚合物。逐步自由基聚合可用于制造接触透镜，如共同所有的共同待决的美国专利申请No.12/001562中所描述，其全部内容通过引用并入本文。
“含硅氧烷的单体”是指含硅氧烷并可光化交联以获得聚合物的单体。
本文中所用的“乙烯类单体”是指具有烯键式不饱和基并可光化或热聚合的单体。
术语“烯属不饱和基”或“烯键式不饱和基”在本文中以广义方式使用并意欲包括含>C=C<基的任何基团。示例性烯键式不饱和基包括但不限于丙烯酰基、甲基丙烯酰基、烯丙基、乙烯基、苯乙烯基或其它含C=C的基团。
本文中所用的与可聚合的组合物、预聚物或材料的固化、交联或聚合相关的“光化”是指通过光化辐射如紫外辐照、电离辐射(例如γ-射线或X-射线辐照)、微波辐照等进行固化(例如交联和/或聚合)。热固化或光化固化方法是本领域技术人员所熟知的。
本文中所用的术语“流体”是指材料能够像液体一样流动。
“亲水性单体”是指可光化聚合以形成水溶性或可吸收至少10重量%的水的聚合物的单体。
“疏水性单体”是指可光化聚合以形成不溶于水并可吸收小于10重量%的水的聚合物的单体。
“大分子单体”是指可光化聚合和/或交联的中分子量和高分子量化合物。中分子量和高分子量通常是指平均分子量大于700道尔顿。根据本发明，大分子单体可以是具有一个或多个烯键式不饱和基或具有两个或更多个硫醇基的大分子单体，其可参与自由基链增长聚合或硫醇-烯逐步自由基聚合。优选地，大分子单体含有烯键式不饱和基并可光化或热聚合。“含硅氧烷的大分子单体”为含有硅氧烷并可光化交联的大分子单体。
“预聚物”是指含有多个可光化交联基的起始聚合物，其可光化固化(例如交联)获得分子量远高于起始聚合物的交联聚合物。
“可光化交联基”是指烯键式不饱和基或硫醇基。
“含硅氧烷的预聚物”是指含有硅氧烷的预聚物，其可光化交联获得分子量远高于起始聚合物的交联聚合物。
除非另外特别说明或除非另外指明测试条件，本文中所用的“聚合物材料(包括单体材料或大分子单体材料)的分子量”是指数均分子量。
“聚合物”是指通过由一种或多种单体聚合而形成的材料。
本文中所用的术语“多”是指至少二，优选至少三。
“光引发剂”是指通过利用光引发自由基交联/聚合反应的化学品。合适的光引发剂包括但不限于苯偶姻甲醚、二乙氧基乙酰苯、氧化苯甲酰基膦、1-羟基环己基苯基酮、型和型，优选1173和2959。
“热引发剂”是指通过利用热能引发自由基交联/聚合反应的化学品。合适的热引发剂的实例包括但不限于2,2’-偶氮二(2,4-二甲基戊腈)、2,2’-偶氮二(2-甲基丙腈)、2,2’-偶氮二(2-甲基丁腈)、过氧化物如过氧化苯甲酰等。优选热引发剂为2,2’-偶氮二(异丁腈)(AIBN)。
“光化辐射的空间限制”是指这样一种行为或过程：通过例如掩模或遮蔽物或其组合等引导射线形式的能量辐射，从而以空间限制的方式撞击到具有界限分明的外围边界的区域。例如，通过使用具有由被紫外线不可透区域(掩蔽区域)围绕的透光或敞开区域(未掩蔽区域)的掩模或遮蔽物可实现紫外辐射的空间限制，如美国专利No.6,627,124(其全部内容通过引用并入本文)的附图1-9中所示意说明。未掩蔽区域与未掩蔽区域具有界限分明的外围边界。用于交联的能量是辐射能，尤其是紫外辐射、γ辐射、电子辐射或热辐射，辐射能优选为基本平行的射束形式，以便在一方面实现良好的限制，和在另一方面有效利用能量。
关于透镜的“可见性着色”是指在对透镜染色(或着色)以使使用者能够容易地在透镜储存、消毒或清洗的容器内的透明溶液中定位透镜。本领域熟知的是染料和/或颜料可用于对透镜进行可见性着色。
“染料”是指可溶于溶剂并赋予颜色的物质。染料通常为半透明的并吸收光但不散射光。任何合适的生物相容性染料都可用于本发明。
“颜料”是指悬浮在其不溶解的液体中的粉状物质。颜料可为荧光颜料、磷光颜料、珠光颜料或常规颜料。尽管可使用任何合适的颜料，但目前优选颜料耐热、无毒且不溶于水溶液。
本文中所用的“表面改性”是指制品在其形成之前或之后已经在表面处理工艺(或表面改性工艺)中处理过，其中(1)将涂层施涂到制品表面，(2)使化学物质吸附到制品表面上，(3)改变制品表面上的化学基团的化学性质(例如静电荷)，或(4)以其他方式改性制品的表面性质。示例性的表面处理工艺包括但不限于：等离子体方法，其中向制品表面施加电离气体(例如参见美国专利No.4,312,575和4,632,844，其全部内容通过引用并入本文)；通过除等离子体以外的能量的表面处理(例如静电荷、辐照或其它能源)；化学处理；在制品表面上接枝亲水性单体或大分子单体；在美国专利No.6,719,929(其全部内容通过引用并入本文)中公开的模转移涂布方法；在美国专利No.4,045,547、4,042,552、5,198,477、5,219,965、6,367,929和6,822,016、7,279,507(其全部内容通过引用并入本文)中提出的将润湿剂引入用于制造接触透镜的透镜配方中(即在聚合之前的表面处理)；在PCT专利申请公开No.WO2007/146137(其全部内容通过引用并入本文)中公开的增强型模转移涂布；和根据在美国专利系列No.6,451,871、6,719,929、6,793,973、6,811,805、6,896,926(其全部内容通过引用并入本文)中描述的方法获得的逐层涂布(“LbL”涂层)。
示例性等离子气体和处理条件描述在美国专利No.4,312,575和4,632,844中。等离子气体优选为低级烷烃和氮气、氧气或惰性气体的混合物。
本文中所用的“LbL涂层”是指并非以共价方式附着于接触透镜或半模并通过聚离子(或带电荷)和/或不带电荷的材料逐层(“LbL”)沉积在透镜或半模上而获得的涂层。LbL涂层可有一层或多层组成。
本文中所用的“聚离子材料”是指具有多个带电荷基团或可电离基团的聚合物材料，如聚电解质、p-和n型掺杂的导电聚合物。聚离子材料包括聚阳离子(具有正电荷)和聚阴离子(具有负电荷)材料。
在接触透镜或半模上形成LbL涂层可通过多种方式实现，例如美国专利系列No.6,451,871、6,719,929、6,793,973、6,811,805、6,896,926(其全部内容通过引用并入本文)所描述。
关于硅氧烷水凝胶材料或软性接触透镜的“后固化表面处理”是指在模具中形成(固化)水凝胶材料或软性接触透镜之后进行的表面处理方法。
关于硅氧烷水凝胶材料或接触透镜的“亲水性表面”是指硅氧烷水凝胶材料或接触透镜具有表面亲水性，其特征在于平均水接触角为约90度或更小，优选约80度或更小，更优选约70度或更小，更优选约60度或更小。
“平均接触角”是指水接触角(通过固着液滴法测量的前进角)，其通过平均测量至少3个独立的接触透镜获得。
本文中所用的“抗微生物剂”是指能够降低或消除或抑制微生物(如本领域已知的术语)的化学品。
“抗微生物金属”是其离子具有抗微生物效果并且为生物相容的金属。优选的抗微生物金属包括Ag、Au、Pt、Pd、Ir、Sn、Cu、Sb、Bi和Zn，最优选Ag。
“含抗微生物金属的纳米颗粒”是指尺寸小于1微米且含有至少一种以一种或多种其氧化态形式存在的抗微生物金属的颗粒。
“抗微生物金属纳米颗粒”是指主要由抗微生物金属制成且尺寸小于1微米的颗粒。在抗微生物金属纳米颗粒中的抗微生物金属可以一种或多种其氧化态存在。例如，含银的纳米颗粒可含有一种或多种氧化态的银，如Ag0、Ag1+和Ag2+。
本文中所用的透镜的“输氧率”是氧通过特定透镜的速率。输氧率(Dk/t)通常以barrer/mm为单位表示，其中t为在被测区域上的材料的平均厚度[以mm为单位]，“barrer/mm”定义为
[(cm3氧)/(cm2)(sec)(mm Hg)]×10-9
透镜材料的固有“氧渗透率”，Dk，不取决于透镜厚度。固有氧渗透率是氧通过材料的速率。氧渗透率通常以barrer为单位表示，其中“barrer”定义为
[(cm3氧)(mm)/(cm2)(sec)(mm Hg)]×10-10
这些为本领域中常用的单位。因此，为了与本领域中使用一致，单位“barrer”将具有如上定义的含义。例如，Dk为90barrer(“氧渗透率barrer”)和厚度为90微米(0.090mm)的透镜的Dk/t将为100barrer/mm(输氧率barrer/mm)。根据本发明，关于材料或接触透镜的高氧渗透率的特征在于用100微米厚的样品(膜或透镜)测量的表观氧渗透率为至少40barrer或更大。
通过透镜的“离子渗透率”与Ionoflux扩散系数D相关，所述扩散系数D通过运用如下的Fick定律测定：
D=-n’/(A×dc/dx)
其中：n’=离子传输速率[mol/min]；A=暴露的透镜面积[mm2]；D=Ionoflux扩散系数[mm2/min]；dc=浓度差[mol/L]；dx=透镜厚度[mm]。优选Ionoflux扩散系数D大于约1.5×10-6mm2/min，更优选大于约2.6×10-6mm2/min和最优选大于约6.4×10-6mm2/min。
众所周知，需要透镜的眼上移动以确保良好的泪液交换，且最终保证良好角膜健康。离子渗透率是眼上移动的一种预测值，因为认为离子的渗透率与水的渗透率成正比。
本发明一般性地涉及软性接触透镜，尤其是硅氧烷水凝胶接触透镜，其能够向佩戴者的眼睛内提供疏水性舒适剂。当佩戴时，从软性接触透镜释放的疏水性舒适剂(其包括但不限于脂质、脂肪酸、脂肪醇、C16-C36长度的烃、硅油和矿物油)可增强并稳定泪膜脂质层并由此可减轻眼睛的干燥。本发明部分地基于如下发现：硅氧烷水凝胶接触透镜可具有微观尺寸的疏水性区域或可螯合大量一种或多种疏水性舒适剂的疏水性组分。在本发明的接触透镜中的那些疏水性舒适剂不易释放到含缓冲水溶液的透镜包装中。然而，相信，当佩戴在佩戴者的眼睛上时，那些疏水性舒适剂可释放到泪膜内并变成泪膜脂质层的构建材料。还相信，泪膜脂质层的主要作用是阻止水层的蒸发。通过具有稳定的脂质层，可降低水蒸发并可减轻眼睛的干燥症状。
一方面，本发明提供一种软性水凝胶接触透镜，其包含聚合物基体和并非以共价方式连接于聚合物基体而是分布在其中的疏水性舒适剂，其中聚合物基体包含衍生自含硅氧烷的单体或大分子单体和/或疏水性单体的疏水性单元和衍生自亲水性单体或大分子单体的亲水性单元，其中该软性接触透镜的特征在于其能够在佩戴时从聚合物基体向佩戴者的眼睛内逐渐释放疏水性舒适剂。
关于聚合物基体中的聚合单元(例如疏水性或亲水性单元)的术语“衍生自”是指聚合单元由聚合反应中的特定单体获得。
根据本发明，疏水性舒适剂为可增强和/或稳定泪膜脂质层的化合物或化合物的混合物。疏水性舒适剂的实例包括但不限于磷脂、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、糖脂、甘油糖脂、鞘脂、鞘糖脂、脂肪醇、C12-C28链长的烃、蜡酯、脂肪酸、矿物油和硅油。
示例性磷脂包括但不限于卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、脑磷脂、心磷脂、磷脂酸、脑苷脂、磷酸二(十六烷基)酯、磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇-2000)-1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺钠盐(L-PEG-2000)，以及它们的混合物。优选的磷脂为磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂，以及它们的混合物。
糖脂为结合脂质的糖。示例性糖脂包括但不限于甘油糖脂、鞘糖脂、神经节糖苷。示例性甘油糖脂包括但不限于半乳糖脂、硫脂，以及它们的混合物。鞘糖脂为神经酰胺，其在1-羟基位以α,β-糖苷键连接一个或多个糖残基。神经节糖苷具有至少三种糖，其中之一必须为唾液酸。
示例性鞘脂包括但不限于鞘磷脂。鞘磷脂具有酯化到神经酰胺的1-羟基上的磷酰胆碱或磷酰乙醇胺分子。
示例性脂肪醇包括但不限于辛醇(1-辛醇)、2-乙基己醇、壬醇(1-壬醇)、癸醇(1-癸醇、癸基醇)、1-十二烷醇(月桂醇)、肉豆蔻烷醇(1-十四烷醇)、鲸蜡醇(1-十六烷醇)、棕榈油醇(顺-9-十六碳烯-1-醇)、硬脂醇(1-十八烷醇)、异硬脂醇(16-甲基十七烷-1-醇)、反十八烯醇(9E-十八碳烯-1-醇)、油醇(顺-9-十八碳烯-1-醇)、亚油醇(9Z,12Z-十八碳二烯-1-醇)、elaidolinoleyl醇(9E,12E-十八碳二烯-1-醇)、亚麻醇(9Z,12Z,15Z-十八碳三烯-1-醇)、elaidolinolenyl醇(9E,12E,15-E-十八碳三烯-1-醇)、蓖麻油醇(12-羟基-9-十八碳烯-1-醇)、花生醇(1-二十烷醇)、山萮醇(1-二十二烷醇)、瓢儿菜醇(顺-13-二十二碳烯-1-醇)、二十四烷醇(1-二十四烷醇)、蜡醇(1-二十六烷醇)、二十九烷醇、二十八烷醇(1-二十八烷醇)、蜂花醇、三十烷醇(1-三十烷醇)、geddyl醇(1-三十四烷醇)、十六/十八烷醇，以及它们的混合物。
脂肪酸可以是具有含8-14个碳原子的脂族尾部的中链脂肪酸或具有含至少16个碳原子的脂族尾部的长链脂肪酸。优选的脂肪酸为长链脂肪酸。示例性脂肪酸包括但不限于油酸、硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、亚油酸、亚麻酸、花生酸、花生四烯酸、肉豆寇脑酸；棕榈油酸；油酸；α-亚麻酸；二十碳五烯酸；芥酸；二十二碳六烯酸，以及它们的组合。
甘油单酯为通过酯键以共价方式结合甘油分子的一个脂肪酸链组成的甘油酯，并且可广泛地分为两类：1-单酰甘油和2-单酰甘油，这取决于甘油结构部分上的酯键的位置。甘油二酯为通过酯键以共价方式结合甘油分子的两个脂肪酸链组成的甘油酯。甘油三酯为甘油被三个脂肪酸酯化的甘油酯。
在本发明的优选实施方案中，疏水性舒适剂为磷脂、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、糖脂、甘油糖脂、鞘脂、鞘糖脂、具有8-36个碳原子的脂肪酸、具有8-36个碳原子的脂肪醇、C12-C28链长的烃，或它们的混合物。
应当理解，磷脂、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、糖脂、甘油糖脂、鞘脂、鞘糖脂、脂肪酸、脂肪醇、C12-C28链长的烃可含有不饱和碳-碳键。
根据本发明，软性接触透镜由本领域技术人员已知的透镜形成材料制备，并且软性接触透镜的聚合物基体包括衍生自含硅氧烷的单体或大分子单体和/或疏水性单体的聚合单元。
任何透镜形成材料可用于本发明。适合制造接触透镜的透镜形成材料由许多出版的美国专利说明且对于本领域技术人员而言是熟知的。优选的透镜形成材料能够形成水凝胶。透镜形成材料可包含选自亲水性单体、疏水性单体、大分子单体、预聚物、分子量小于1000道尔顿的交联剂以及它们的混合物的至少一种。透镜形成材料还可包括其它组分，如引发剂(例如光引发剂或热引发剂)、可见性着色剂、紫外屏蔽剂、光敏剂等。优选，在本发明中使用的硅氧烷水凝胶透镜形成材料包含含硅氧烷的大分子单体或预聚物。
优选，在本发明中使用硅氧烷水凝胶透镜形成材料。硅氧烷水凝胶透镜形成材料包含至少一种含硅的单体、至少一种含硅氧烷的大分子单体、至少一种含硅氧烷的预聚物、或它们的混合物。或者，硅氧烷水凝胶透镜形成材料可以是用于制造硅氧烷水凝胶接触透镜的任何透镜配方。示例性透镜配方包括但不限于lotrafilcon A、lotrafilcon B、etafilcon A、genfilcon A、lenefilcon A、polymacon、acquafilcon A、balafilcon、senofilcon A、comfilcon A等配方。
本发明中可使用适于制造接触透镜的任何单体。优选在本发明中使用乙烯类单体。
含硅氧烷的单体的实例包括但不限于3-甲基丙烯酰氧基丙基五甲基二硅氧烷；双(甲基丙烯酰氧基丙基)四甲基二硅氧烷；N-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基丙基]丙烯酰胺；N-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基丙基]甲基丙烯酰胺和甲基丙烯酸三-三甲基甲硅氧基甲硅烷基丙基酯(TRIS)；N-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基丙基]甲基丙烯酰胺(“TSMAA”)；N-[三(三甲基甲硅烷氧基)-甲硅烷基丙基]丙烯酰胺(“TSAA”)；(3-甲基丙烯酰氧基-2-羟基丙氧基)丙基二(三甲基甲硅烷氧基)甲基硅烷)；(3-甲基丙烯酰氧基-2-羟基丙氧基)丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷；3-甲基丙烯酰氧基-2-(2-羟基乙氧基)-丙氧基)丙基二(三甲基甲硅烷氧基)甲基硅烷；N-2-甲基丙烯酰氧基乙基-O-(甲基-二-三甲基甲硅烷氧基-3-丙基)甲硅烷基氨基甲酸酯；含硅氧烷的碳酸乙烯酯或氨基甲酸乙烯酯单体，例如1,3-二[4-乙烯氧基羰氧基)丁-1-基]四甲基-二硅氧烷、3-(三甲基甲硅烷基)-丙基乙烯基碳酸酯、3-(乙烯氧基羰硫基)丙基-[三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷]、3-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基乙烯基氨基甲酸酯、3-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基烯丙基氨基甲酸酯、3-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基乙烯基碳酸酯、叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基乙烯基碳酸酯、三甲基甲硅烷基乙基乙烯基碳酸酯和三甲基甲硅烷基甲基乙烯基碳酸酯；各种分子量的单甲基丙烯酸化或单丙烯酸化的聚二甲基硅氧烷(例如单-3-甲基丙烯酰氧基丙基封端的、单-丁基封端的聚二甲基硅氧烷或单-(3-甲基丙烯酰氧基-2-羟基丙氧基)丙基封端的、单-丁基封端的聚二甲基硅氧烷)；各种分子量的二甲基丙烯酸化或二丙烯酸化聚二甲基硅氧烷；乙烯基封端的聚二甲基硅氧烷；各种分子量的乙烯基封端的聚二甲基硅氧烷；甲基丙烯酰胺封端的聚二甲基硅氧烷；丙烯酰胺封端的聚二甲基硅氧烷；丙烯酸酯封端的聚二甲基硅氧烷；甲基丙烯酸酯封端的聚二甲基硅氧烷；二-3-甲基丙烯酰氧基-2-羟基丙氧基丙基聚二甲基硅氧烷；N,N,N’,N’-四(3-甲基丙烯酰氧基-2-羟丙基)-α,ω-二3-氨基丙基-聚二甲基硅氧烷；聚硅氧烷基烷基(甲基)丙烯酸类单体；选自描述在US5,760,100(其全部内容通过引用并入本文)中的Macromer A、Macromer B、Macromer C和Macromer D的含硅氧烷大分子单体；甲基丙烯酸缩水甘油酯与氨基官能的聚二甲基硅氧烷的反应产物；羟基官能化的含硅氧烷单体或大分子单体；公开在美国专利No.6,762,264(其全部内容通过引用并入本文)中的含硅氧烷大分子单体。还可使用由聚二甲基硅氧烷和聚环氧烷构成的二和三嵌段大分子单体。例如人们可使用甲基丙烯酸酯封端的聚环氧乙烷-嵌段-聚二甲基硅氧烷-嵌段-聚环氧乙烷以提高氧渗透率。合适的单官能羟基官能化的含硅氧烷单体和合适的多官能羟基官能化的含硅氧烷单体在市场上可从Gelest,Inc,Morrisville,PA买到。
在本发明中几乎可以使用任何可用于制造水凝胶接触透镜的亲水性单体。其中优选的亲水性单体为N,N-二甲基丙烯酰胺(DMA)、甲基丙烯酸2-羟乙基酯(HEMA)、丙烯酸羟乙基酯、丙烯酸羟丙基酯、甲基丙烯酸羟丙基酯(HPMA)、三甲基铵甲基丙烯酸2-羟丙酯盐酸盐、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(DMAEMA)、二甲氨基乙基甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、烯丙醇、乙烯基吡啶、甲基丙烯酸甘油酯、N-(1,1-二甲基-3-氧代丁基)丙烯酰胺、N-乙烯基-2-吡咯烷酮(NVP)、丙烯酸、甲基丙烯酸、N-乙烯基氧基羰基-L-丙氨酸、N-乙烯基甲酰胺、N-乙烯基乙酰胺、N-乙烯基异丙酰胺、N-乙烯基-N-甲基乙酰胺、烯丙醇和N-乙烯基己内酰胺。
在本发明中几乎可使用任何可用于制造接触透镜的疏水性单体。疏水性单体的实例包括但不限于含硅氧烷的乙烯类单体、丙烯酸和甲基丙烯酸的C1-C18烷基酯、C3-C18烷基丙烯酰胺和C3-C18烷基甲基丙烯酰胺、丙烯腈、甲基丙烯腈、C1-C18链烷酸乙烯酯、C2-C18烯烃、C2-C18卤代烯烃、苯乙烯、C1-C6烷基苯乙烯、乙烯基烷基醚(其中烷基部分具有1-6个碳原子)、丙烯酸和甲基丙烯酸的C2-C10全氟烷基酯或相应地部分氟化的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、丙烯酸和甲基丙烯酸的C3-C12全氟烷基乙基硫代羰基氨基乙基酯、以及丙烯酰氧基和甲基丙烯酰氧基烷基硅氧烷。优选的疏水性单体包括但不限于丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸异丙酯、丙烯酸环己酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸异冰片酯、丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯、戊酸乙烯酯、苯乙烯、氯丁二烯、氯乙烯、偏二氯乙烯、丙烯腈、1-丁烯、丁二烯、甲基丙烯腈、乙烯基甲苯、乙烯基乙基醚、甲基丙烯酸全氟己基乙基硫代羰基氨乙基酯、甲基丙烯酸异冰片酯、甲基丙烯酸三氟乙酯、甲基丙烯酸六氟异丙酯和甲基丙烯酸六氟丁酯。
在本发明中可使用任何可光化交联的预聚物。可光化交联的预聚物的实例包括但不限于描述在美国专利No.5,583,163和6,303,687(其全部内容通过引用并入本文)中的水溶性的可交联的聚(乙烯醇)预聚物；描述在美国专利申请公开No.2004/0082680(其全部内容通过引用并入本文)中的水溶性的乙烯基封端的聚氨酯预聚物；公开在美国专利No.5,849,841(其全部内容通过引用并入本文)中的聚乙烯醇、聚乙烯亚胺或聚乙烯胺的衍生物；描述在美国专利No.6,479,587和美国公开申请No.2005/0113549(其全部内容通过引用并入本文)中的水溶性的可交联的聚脲预聚物；可交联的聚丙烯酰胺；公开在EP655,470和美国专利No.5,712,356中的乙烯基内酰胺、MMA和共聚单体的可交联的统计共聚物；公开在EP712,867和美国专利No.5,665,840中的乙烯基内酰胺、乙酸乙烯酯和乙烯醇的可交联的共聚物；公开在EP932,635和美国专利No.6,492,478中的具有可交联的侧链的聚醚-聚酯共聚物；公开在EP958,315和美国专利No.6,165,408中的支化的聚亚烷基二醇-氨基甲酸酯预聚物；公开在EP961,941和美国专利No.6,221,303中的聚亚烷基二醇-四(甲基)丙烯酸酯预聚物；公开在国际申请No.WO2000/31150和美国专利No.6,472,489中的可交联的聚烯丙胺葡糖酸内酯预聚物；以及可光化交联的含硅氧烷的预聚物。
本发明中可使用任何合适的可光化交联的含硅氧烷的预聚物。优选，含硅氧烷的预聚物包含亲水性片段和疏水性片段。含硅氧烷的预聚物的实例是描述在共有的美国专利No.6,039,913、7,091,283、7,268,189和7,238,750以及美国专利申请No.09/525,158、11/825,961、12/001,562、12/001,521、12/077,773、12/077,772中的那些，它们的全部内容通过引用并入本文。
透镜形成材料可包含一种或多种交联剂(即具有两个或更多个丙烯酰基或三个或更多个硫醇基或含烯基团且分子量小于700道尔顿的化合物)。优选的乙烯基交联剂的实例包括但不限于亚甲基二丙烯酰胺、亚甲基二甲基丙烯酰胺、乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA)、二乙二醇二甲基丙烯酸酯、四乙二醇二甲基丙烯酸酯(TEGDMA)、三乙二醇二甲基丙烯酸酯(TrEGDMA)、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二丙烯酸酯、二乙二醇二丙烯酸酯、四乙二醇二丙烯酸酯、三乙二醇二丙烯酸酯、聚乙二醇丙烯酸酯、异氰脲酸三烯丙酯、乙二胺二甲基丙烯酰胺、二甲基丙烯酸甘油酯，以及它们的组合。
根据本发明，透镜形成材料可以是溶液或无溶剂的液体或在低于约80℃的温度下的熔体。本领域技术人员熟知如何制备硅氧烷水凝胶透镜形成材料。
例如，可通过将透镜形成材料溶解在本领域技术人员已知的任何合适的溶剂中制备溶液。合适的溶剂的实例包括但不限于水、醇如C1-C14链烷醇(优选的实例：乙醇、甲醇、1-丙醇、异丙醇、2-丁醇、薄荷醇、环己醇、环戊醇、外型降冰片、2-戊醇、3-戊醇、2-己醇、3-己醇、3-甲基-2-丁醇、2-庚醇、2-辛醇、2-壬醇、2-癸醇、3-辛醇、降冰片、叔丁醇、叔戊醇、2-甲基-2-戊醇、2,3-二甲基-2-丁醇、3-甲基-3-戊醇、1-甲基环己醇、2-甲基-2-己醇、3,7-二甲基-3-辛醇、1-氯-2-甲基-2-丙醇、2-甲基-2-庚醇、2-甲基-2-辛醇、2-甲基-2-壬醇、2-甲基-2-癸醇、3-甲基-3-己醇、3-甲基-3-庚醇、4-甲基-4-庚醇、3-甲基-3-辛醇、4-甲基-4-辛醇、3-甲基-3-壬醇、4-甲基-4-壬醇、3-甲基-3-辛醇、3-乙基-3-己醇、3-乙基-3-庚醇、4-乙基-4-庚醇、4-丙基-4-庚醇、4-异丙基-4-庚醇、2,4-二甲基-2-戊醇、1-甲基环戊醇、1-乙基环戊醇、3-羟基-3-甲基-1-丁烯、4-羟基-4-甲基-1-环戊醇、2-苯基-2-丙醇、2-甲氧基-2-甲基-2-丙醇、2,3,4-三甲基-3-戊醇、3,7-二甲基-3-辛醇、2-苯基-2-丁醇、2-甲基-1-苯基-2-丙醇或3-乙基-3-戊醇)、羧酰胺(例如二甲基甲酰胺)、偶极非质子溶剂(例如二甲亚砜、甲基乙基酮)、酮(例如丙酮、丁酮或环己酮)、烃(例如甲苯、醚、THF、二甲氧基乙烷或二噁烷)和卤代烃(例如三氯乙烷)，水与醇的混合物、水与一种或多种有机溶剂的混合物或两种或更多种有机溶剂的混合物。
必须理解，透镜形成材料也可包含各种组分，例如本领域技术人员所知的聚合引发剂(例如光引发剂或热引发剂)、可见性着色剂(例如染料、颜料、或它们的混合物)、紫外屏蔽(吸收)剂、光敏剂、抑制剂、抗微生物剂(例如优选银纳米颗粒或稳定银纳米颗粒)、生物活性剂、可浸出的润滑剂、填料等。
应当将这些抗微生物剂(例如优选银纳米颗粒或稳定的银纳米颗粒)加入到所形成的接触透镜中以便给予所形成的接触透镜以抗微生物性能。
“可浸出的润湿剂”是指以并非共价方式连接所形成的接触透镜的聚合物基体而是代之以物理地截留在所形成的透镜的聚合物基体中的润湿材料。任何不可交联的亲水性聚合物都可用作本发明的可浸出的润湿剂。示例性的不可交联的亲水性聚合物包括但不限于聚乙烯醇(PVA)；聚环氧乙烷；聚乙烯-聚丙烯嵌段共聚物；聚酰胺；聚酰亚胺；聚内酯；N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物(例如聚乙烯吡咯烷酮，PVP)；N-乙烯基吡咯烷酮和如上所述一种或多种亲水性乙烯类单体的共聚物；丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺的均聚物；丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺与如上所述一种或多种亲水性乙烯类单体的共聚物；N-乙烯基甲酰胺、N-乙烯基乙酰胺、N-乙烯基异丙酰胺或N-乙烯基-N-甲基乙酰胺的均聚物、N-乙烯基甲酰胺、N-乙烯基乙酰胺、N-乙烯基异丙酰胺或N-乙烯基-N-甲基乙酰胺与如上所述一种或多种亲水性乙烯类单体的共聚物及其组合。
不可交联的亲水性聚合物的数均分子量Mn优选为20,000-500,000，更优选为30,000-100,000，甚至更优选为35,000-70,000。
疏水性舒适剂和可浸出的润湿剂的组合可使泪膜的水层和脂质层获得甚至更大的益处。
例如，透镜形成材料中可包括选自众所周知用于聚合领域的材料的引发剂，从而促进、和/或增加聚合反应速率。引发剂是能够引发聚合反应的化学试剂。该引发剂可为光引发剂或热引发剂。
光引发剂可通过使用光来引发自由基聚合和/或交联。合适的光引发剂为苯偶姻甲醚、二乙氧基苯乙酮、苯甲酰基氧化膦、1-羟基环己基苯基酮和Darocur和Irgacur类，优选Darocur和Darocur。苯甲酰膦引发剂的实例包括2,4,6-三甲基苯甲酰基二苯基氧化膦；双-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-N-丙苯基氧化膦；和双-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-N-丁苯基氧化膦。例如，可以引入大分子单体中或可用作特殊单体的反应性光引发剂同样适合。反应性光引发剂的实例为公开在EP632329中的那些，其全部内容通过引用并入本文。从而可通过光化辐射，例如光，特别是合适波长的紫外光引发聚合。合适的话，从而通过添加合适的光敏剂可控制光谱要求。
合适的热引发剂的实例包括但不限于2,2’-偶氮二(2,4-二甲基戊腈)、2,2’-偶氮二(2-甲基丙腈)、2,2’-偶氮二(2-甲基丁腈)，过氧化物如过氧化苯甲酰等。优选，热引发剂为偶氮二异丁腈(AIBN)。
优选的颜料的实例包括医疗设备中容许的和由FDA许可的任意着色剂，如D&C蓝No.6、D&C绿No.6、D&C紫No.2、咔唑紫、某些铜络合物、某些氧化铬、各种铁氧化物、酞菁绿、酞菁蓝、二氧化钛等。参见Marmiom DM Handbook of U.S.Colorants，其给出了本发明可以使用的一系列着色剂。颜料的更优选实施方案包括(C.I.为颜色索引序号)但不限于，对于蓝色，有酞菁蓝(颜料蓝15:3，C.I.74160)、钴蓝(颜料蓝36，C.I.77343)、Toner青BG(Clariant)、Permajet蓝B2G(Clariant)；对于绿色，有酞菁绿(颜料绿7，C.I.74260)和三氧化二铬；对于黄色、红色、棕色和黑色，各种氧化物；PR122、PY154，对于紫色，咔唑紫；对于黑色，Monolith black C-K(CIBA Specialty Chemicals)。
本发明的接触透镜的氧渗透率优选为至少约40barrer，更优选至少约60barrer，甚至更优选至少约80barrer。根据本发明，氧渗透率是根据实施例中所述步骤的表观(当测试厚度为约100微米的样品时所直接测量的)氧渗透率。
本发明的接触透镜的弹性模量为约0.2MPa至约2.0MPa，优选约0.3MPa至约1.5MPa，更优选约0.4MPa至约1.2，甚至更优选约0.5MPa至约1.0MPa。
本发明的接触透镜的Ionoflux扩散系数D优选为至少约1.5×10-6mm2/min，更优选至少约2.6×10-6mm2/min，甚至更优选至少约6.4×10-6mm2/min。
本发明的接触透镜当完全水合时还具有约15重量%至约70重量%的含水量，更优选约20%至约55重量%。根据公开在US5,849,811中的本体工艺测量硅氧烷水凝胶接触透镜的含水量。
本发明的接触透镜具有表面亲水性，其特征在于平均水接触角为约90度或更小，优选约80度或更小，更优选约70度或更小，更优选约60度或更小。通过使用如上所述表面改性方法中的一种实现这种透镜表面亲水性。
在另一方面，本发明提供一种眼科产品，其包含密封包装，所述密封包装包括包装溶液和软性水凝胶接触透镜，其中水凝胶接触透镜包含聚合物基体和并非以共价方式连接于聚合物基体而是分布在其中的疏水性舒适剂，其中聚合物基体包含衍生自含硅氧烷的单体或大分子单体和/或疏水性单体的疏水性单元，和衍生自亲水性单体或大分子单体的亲水性单元，其中水凝胶接触透镜储存在包装溶液中至少约一个月后能够在至少约4小时的佩戴期间逐渐释放疏水性舒适剂。
在本发明的这一方面中可使用所有的如上所述软性水凝胶接触透镜、透镜形成材料和疏水性舒适剂的各种实施方案。
用于高压灭菌和储存软性接触透镜的透镜包装(或容器)是本领域技术人员熟知的。在本发明中可使用任何透镜包装。优选，透镜包装为包含基底和盖的泡状包装，其中将盖可分离地密封到基底，其中基底包括用于接收灭菌包装溶液和接触透镜的空腔。
在分发给使用者之前，将透镜独立包装、密封并灭菌(例如通过高压釜在约120℃或更高温度下至少30分钟)。本领域技术人员将充分理解如何对透镜包装进行密封和灭菌。
根据本发明，包装溶液为眼科上相容的，这是指用该溶液处理过的接触透镜不清洗而直接戴在眼睛上一般是合适且安全的，那就是说，该溶液对于用溶液湿润的接触透镜与眼睛的接触是安全且舒服的。本发明的包装溶液可以为用于储存接触透镜的任何水基溶液。典型的溶液包括但不限于盐溶液、其它缓冲溶液和去离子水。优选的水溶液为含盐的盐溶液，其包括一种或多种本领域技术人员已知的其它成分。其它成分的实例包括但不限于合适的缓冲剂、张力剂、水溶性增粘剂、表面活性剂、抗菌剂、防腐剂和润滑剂(例如纤维素衍生物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮)。
本发明的优选包装溶液含有粘度增强聚合物。粘度增强聚合物优选为非离子性的。增加溶液的粘度会在透镜上提供膜，这有助于舒适佩戴接触透镜。粘度增强组分也可以起插入时缓冲对眼睛表面冲击的作用，且也起减轻对眼睛刺激的作用。
优选的粘度增强聚合物包括但不限于水溶性纤维素衍生的聚合物、水溶性聚乙烯醇(PVA)、分子量大于约2000(至多10,000,000)道尔顿的高分子量聚(环氧乙烷)、分子量为约30,000道尔顿至约1,000,000道尔顿的聚乙烯吡咯烷酮、至少一种乙烯基内酰胺与一种或多种亲水性单体的共聚物等。水溶性纤维素衍生的聚合物为最优选的粘度增强聚合物。有用的纤维素衍生的聚合物的实例包括但不限于纤维素醚。
示例性的优选纤维素醚为甲基纤维素(MC)、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、或它们的混合物。更优选，纤维素醚为羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、及它们的混合物。
基于包装溶液的总量，组合物中粘度增强聚合物的存在量为约0.01%重量至约5重量%，优选约0.05重量%至约3重量%，更优选约0.1重量%至约1重量%。
在本发明中可使用乙烯基吡咯烷酮和至少一种亲水性单体的任何共聚物。优选种类的聚乙烯吡咯烷酮共聚物为乙烯基吡咯烷酮与至少一种含氨基的乙烯类单体的共聚物。含氨基的乙烯类单体的实例包括但不限于具有8-15个碳原子的甲基丙烯酸烷氨基烷基酯、具有7-15个碳原子的丙烯酸烷氨基烷基酯、具有8-20个碳原子的甲基丙烯酸二烷氨基烷基酯、具有7-20个碳原子的丙烯酸二烷氨基烷基酯、具有3-10个碳原子的N-乙烯基烷基酰胺。优选的N-乙烯基烷基酰胺的实例包括但不限于N-乙烯基甲酰胺、N-乙烯基乙酰胺、N-乙烯基异丙酰胺和N-乙烯基-N-甲基乙酰胺。这类优选的共聚物是市场上可买到的，例如来自ISP的Copolymer845和Copolymer937。
本发明的包装溶液在25℃下的粘度为1.5厘泊至约20厘泊，优选在25℃下的粘度为约2.0厘泊至约15厘泊，更优选在25℃下的粘度为约2.0厘泊至约8厘泊。
根据本发明，包装溶液包含分子量为2000或更低的聚乙二醇，优选1000或更低，甚至更优选600或更低，最优选约100至约500道尔顿。
在本发明的优选实施方案中，包装溶液包含足以具有降低的对包装溶液中聚乙二醇氧化降解的敏感性的量的α-氧多酸或其盐。共同所有的共同待决的专利申请(美国专利申请公开No.2004/0116564A1，其全部内容通过引用并入本文)公开了氧多酸或其盐可降低对含PEG的聚合物材料的氧化降解的敏感性。
α-氧多酸或其生物相容性盐的实例包括但不限于柠檬酸、2-酮戊二酸或苹果酸或其生物相容性(优选眼科上可容许的)盐。更优选α-氧多酸为柠檬酸或苹果酸或其生物相容性(优选眼科上可容许的)盐(例如钠盐、钾盐等)。
本发明的包装溶液优选含有缓冲剂。缓冲剂优选将pH保持在所需范围内，例如在约6至约8的生理学接受的范围内。可使用任何已知的生理学可容许的缓冲剂。作为根据本发明接触透镜护理组合物组分的合适的缓冲剂是本领域技术人员已知的。实例为硼酸、硼酸盐如硼酸钠、柠檬酸、柠檬酸盐如柠檬酸钾、碳酸氢盐如碳酸氢钠、三(2-氨基2-羟甲1,3-丙二醇)、双-三(双-(2-羟乙基)-亚氨基-三-(羟甲基)-甲烷)、双-氨基多元醇、三乙醇胺、ACES(N-(2-羟乙基)-2-氨基乙烷磺酸)、BES(N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙烷磺酸)、HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸)、MES(2-(N-吗啉代)乙烷磺酸)、MOPS(3-[N-吗啉代]-丙烷磺酸)、PIPES(哌嗪-N,N’-双(2-乙烷磺酸)、TES(N-[三(羟甲基)甲基]-2-氨基乙烷磺酸)、它们的盐、磷酸盐缓冲剂例如Na2HPO4、NaH2PO4和KH2PO4、或它们的混合物。优选的双-氨基多元醇为1,3-双(三[羟甲基]-甲基氨基)丙烷(双-TRIS-丙烷)。每种缓冲剂的量是能有效地使组合物的pH为约6.0至约8.0所需的量。通常，其存在量为0.001重量%-2重量%，优选0.01重量%至1重量%；最优选约0.05重量%至约0.30重量%。
根据本发明，包装溶液优选以与泪腺流体等渗压的方式配制。一般将与泪腺流体等渗压的溶液理解为这样的溶液，即其浓度与0.9%氯化钠溶液的浓度(308mOsm/kg)相对应。需要时，此浓度可以整个改变。
与泪腺流体一致的等渗性，或甚至是另一所需的张力，可以通过加入影响张力的有机或无机物质调节。合适的眼用可接受的张力剂包括但不限于氯化钠、氯化钾、甘油、丙二醇、多元醇、甘露醇、山梨醇、木糖醇及其混合物。优选，溶液的大部分张力通过一种或多种选自含非卤化物电解质(例如碳酸氢钠)和非电解质的化合物提供。溶液的张力通常在约200至约450毫渗透分子(mOsm)的范围内调节，优选约250-350mOsm。
根据本发明，溶液可进一步包括类似粘蛋白的材料、眼科上有益的材料和/或表面活性剂。
示例性的类似粘蛋白的材料包括但不限于聚乙醇酸、聚交酯等。可以将类似粘蛋白的材料用作客体材料，其可以在长时期内连续且缓慢地释放至眼睛的视角面以治疗干眼症。类似粘蛋白的材料优选以有效量存在。
示例性的眼科上有益的材料包括但不限于2-吡咯烷酮-5-羧酸(PCA)、氨基酸(例如牛磺酸、甘氨酸等)、α-羟基酸(例如乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸和柠檬酸、以及它们的盐等)、亚油酸和γ-亚油酸以及维生素(例如B5、A、B6等)。
表面活性剂实际上可以为任何眼睛可接受的表面活性剂，包括非离子型、阴离子型和两性的表面活性剂。优选的表面活性剂的实例包括但不限于泊洛沙姆(例如F108、F88、F68、F68LF、F127、F87、F77、P85、P75、P104和P84)、Poloamine(例如707、1107和1307)、脂肪酸聚乙二醇酯(例如20、80)、C12-C18烷烃的聚氧乙烯醚或聚氧丙烯醚(例如35)、聚氧乙烯硬脂酸酯(52)、聚氧乙烯丙二醇硬脂酸酯(G2612)和商品名为和的两性表面活性剂。
本发明在又一方面提供一种制造软性接触透镜的方法，该接触透镜能够在接触透镜的佩戴期间逐渐提供疏水性舒适剂。本发明的方法包括如下步骤：a)将软性水凝胶接触透镜浸入含疏水性舒适剂和可与水溶混的有机溶剂的溶液中，其中软性水凝胶接触透镜包含聚合物基体，所述聚合物基体包括衍生自含硅氧烷的单体或大分子单体和/或疏水性单体的聚合单元，其中有机溶剂使软性水凝胶接触透镜溶胀以便容许疏水性舒适剂引入到软性水凝胶接触透镜的聚合物基体内；b)使包含分布在其中的舒适剂的软性水凝胶接触透镜在水或缓冲水溶液中水合；和c)将水合的软性水凝胶接触透镜放置并密封在含包装溶液的透镜包装中。
在本发明的这一方面中可使用所有的如上所述的软性水凝胶接触透镜、透镜形成材料、疏水性舒适剂、透镜包装和包装溶液的各种实施方案。
本发明在还一方面提供一种制造软性接触透镜的方法，所述软性接触透镜能够在接触透镜的佩戴期间逐渐提供疏水性舒适剂。本发明的方法包括如下步骤：a)获得包含第一有机溶剂、可光化交联的透镜形成材料和疏水性舒适剂的流体预聚物组合物，其中可光化学交联的透镜形成材料包含可光化交联的基团并可热或光化聚合以形成软性接触透镜的聚合物基体，其中可光化交联的透镜形成材料包含单体、大分子单体和/或预聚物，其中疏水性舒适剂不含任何可光化交联的基团；b)将一定量的流体预聚物组合物引入到用于制造接触透镜的模具中；c)在模具中聚合可光化交联的预聚物以形成软性接触透镜，其中疏水性舒适剂并非以共价方式连接于聚合物基体而是以基本均匀方式分布在其中；d)使所形成的软性接触透镜在水或水溶液中水合以用水或水溶液替代第一有机溶剂；e)将水合的软性接触透镜在含包装溶液的容器中包装；和f)对包装中的软性接触透镜灭菌，其中灭菌的软性接触透镜在佩戴期间能够逐渐释放疏水性舒适剂，条件是该方法不含任何使用第二有机溶剂的萃取步骤。
在本发明的这一方面中可使用所有的如上所述的软性水凝胶接触透镜、透镜形成材料、亲水性单体、疏水性单体、含硅氧烷单体、含硅氧烷大分子单体、含硅氧烷预聚物、疏水性舒适剂、透镜包装、不可交联的亲水性聚合物和包装溶液的各种实施方案。
根据本发明，可根据任何已知方法，将透镜形成材料加入(分配)到由模具形成的腔内。
用于制造接触透镜的透镜模具是本领域技术人员所熟知的，并且例如用于铸塑成型或旋转浇铸法。例如，模具(对于铸塑成形)一般包含至少两个模具段(或部分)或半模，即第一和第二半模。第一半模限定第一模制(或光学)表面和第二半模限定第二模制(或光学)表面。第一和第二半模构造成彼此匹配，以在第一模制表面和第二模制表面之间形成透镜成型腔。半模的模制表面为模具的形成腔的表面，并与透镜形成材料直接接触。
制造用于铸模成形接触透镜的模具部件的方法一般为本领域技术人员所熟知的那些。本发明的方法不限于形成模具的任何特别方法。事实上，本发明中可使用任何形成模具的方法。第一和第二半模可通过各种技术形成，如注塑或覆以板条。形成半模的合适方法的实例公开在Schad的美国专利No.4,444,711；Boehm等人的美国专利No.4,460,534；Morrill的美国专利No.5,843,346；和Boneberger等人的美国专利No.5,894,002，它们的全部内容也通过引用并入本文。
实际上，本领域已知的用于制造模具的所有材料都可用于制造用于制备眼透镜的模具。例如，可使用聚合物材料如聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、PMMA、环烯烃共聚物(例如COC，来自Ticona GmbH,Frankfurt，Germany and Summit，New Jersey；和购自Zeon Chemicals LP,Louisville,KY)等。可使用其它允许紫外光透过的材料，如石英、剥离、CaF2和蓝宝石。
在优选的实施方案中，当透镜形成材料基本由预聚物组成(即基本不含单体和分子量小于700道尔顿的交联剂)时，可使用可再用的模具。由石英或玻璃制成的可再用的模具的实例公开在美国专利No.6,627,124中，其全部内容通过引用并入本文。在这一方面，将透镜形成材料倒入由两个半模组成的模具中，该两个半模并不彼此接触但是具有设置在它们之间的环形设计的细小间隙。该间隙与模腔连接，这样过量的透镜形成材料可流入该间隙中。可使用可再用的石英、玻璃、蓝宝石模具代替仅可使用一次的聚丙烯模具，因为这些模具在透镜制造后能够使用水或合适的溶剂快速清洁并有效除去未反应的材料及其它残留物，并且能够使用空气干燥。可再用的模具也可由环烯烃共聚物制成，所述共聚物例如COC8007-S10级(乙烯和降冰片烯的透明无定形共聚物)，购自Ticona GmbH，购自Frankfurt Germany and Summit New Jersey，和购自Zeon Chemicals LP,Louisville,KY。由于半模的再用性，因此比较高的成本为花在了为获得极高精确度和再现性的模具而制造它们的时候。由于在生产透镜的区域即空腔或实际的成型表面，半模没有彼此接触，由于接触而造成的损害被消除。这保证了模具的高使用寿命，其特别地，也保证了生产的接触透镜的高再现性和透镜设计的高保真性。
在将透镜形成材料分配到模具内之后，使其聚合以生产接触透镜。例如可通过光化辐射如紫外辐照、电离辐射(例如γ或X-射线辐照)在模具内引发交联。当透镜形成材料中的可聚合组分基本为预聚物时，可使含透镜形成材料的模具暴露于空间限制的光化辐射以使预聚物交联。
可在非常短的时间内完成根据本发明的交联，所述时间例如≤60分钟，有利地≤20分钟，优选≤10分钟，最优选≤5分钟，特别优选1-60秒，和最特别优选1-30秒。
可以通过本身已知的方式打开模具，使模制品从模具中移除。
根据本发明，如果模制的接触透镜从已经纯化的预聚物中无溶剂生产，则在移除模制的透镜后，通常不需要后续的纯化步骤如萃取。这是因为所用预聚物不含任何不希望的低分子量组分，因此，交联产品也不含或基本上不含这类组分，且可以省去随后的萃取。因此，可以以常规方式，通过水解和水合将接触透镜直接转变为即用型接触透镜。合适的水合实施方案是本领域技术人员已知的，藉此可获得具有完全不同含水量的即用型接触透镜。使接触透镜扩展在例如水中，盐的水溶液中，尤其是重量克分子渗透浓度为约200-450毫渗透分子/1000ml(单位：mOsm/ml)、优选约250-350mOsm/l和尤其是约300mOsm/l的盐的水溶液中，或水或盐的水溶液与生理上容许的极性有机溶剂(例如甘油)的混合物中。优选制品扩展在水中或盐的水溶液中。
根据本发明，如果模制的接触透镜由已经纯化的预聚物的溶液生产，则交联产品也不含任何不希望的杂质。因此不必进行随后的萃取。将通过该方法获得的接触透镜进行水解和水合过程。
类似地，根据本发明，如果模制的接触透镜由已经纯化的预聚物的溶剂溶液生产，则不必进行随后的萃取，但代之以水合过程以替代溶剂。
模制的接触透镜可进一步进行另外处理，例如表面处理、灭菌等。
之前的公开将使得本领域技术人员能够实施本发明。为了能够更容易地理解特定实施方案及其优点，建议参考下列非限制性实施例。然而，下列实施例不应限制本发明的范围。
实施例1
氧渗透率测量。根据与在美国专利No.5,760,100和Winterton等人的文章(TheCornea:Transactions of the World Congress on the Cornea111,H.D.Cavanagh Ed.,Raven Press:New York1988,第273-280页)中所述技术类似的技术测定透镜的氧渗透率和透镜材料的输氧率，其二者全部内容通过引用并入本文。在34℃下在湿室(即气流维持在约100%相对湿度)中，用Dk1000仪器(可购自Applied Design and Development Co.,Norcross,GA)或类似分析仪器测量氧气流量(J)。具有已知氧气百分比(例如21%)的空气流以约10-20cm3/min的速率通过透镜的一侧，同时氮气流从透镜相反侧以约10-20cm3/min的速率通过。将样品在测量之前在测试介质(即生理盐水或蒸馏水)中预定测试温度下平衡至少30分钟但是不超过45分钟。将用作覆盖层的任何测试介质在测量前在预定测试温度下平衡至少30分钟但是不超过45分钟。将搅拌电机速度设定为1200±50rpm，相当于在步进电动机控制器上显示设定400±15。测量系统周围的大气压P测量。用Mitotoya测微计VL-50或类似仪器通过测量约10处并平均测量值来测定用于测试的暴露区域的透镜厚度(t)。用DK1000仪器测定氮气流中的氧气浓度(即扩散通过透镜的氧气)。由下式确定透镜材料的表观氧渗透率Dkapp(barrer)：
Dkapp=Jt/(P氧气)
其中J=氧气流量[微升O2/cm2-分钟]；P氧气＝(P测量-P水蒸气)＝(在空气流中的O2%)[mmHg]=在空气流中氧气的分压；P测量＝大气压(mm Hg)；P水蒸气=0mm Hg，在34℃下(在干燥室中)(mm Hg)；P水蒸气=40mm Hg，在34℃下(在湿室中)(mm Hg)；t＝暴露的测试区域的透镜平均厚度(mm)。材料的输氧率(Dk/t)可通过用氧渗透率(Dkapp)除以透镜的平均厚度(t)来计算。
离子渗透率测量。透镜的离子渗透率根据美国专利No.5,760,100(其全部内容通过引用并入本文)中所述的程序测量。在下列实施例中所报告的离子渗透性的值为参比作为参考材料的透镜材料Alsacon的相对Ionoflux扩散系数(D/Dref)。Alsacon具有0.314×10-3mm2/分钟的Ionoflux扩散系数。
实施例2
合成扩链的PDMS-二甲基丙烯酸酯
在第一步中，通过使49.85gα,ω-双(2-羟乙氧基丙基)-聚二甲基硅氧烷与11.1g异氟尔酮二异氰酸酯(IPDI)在150g干燥甲基乙基酮中在0.063g二月桂酸二丁基锡(DBTDL)的存在下反应，从而用异氟尔酮二异氰酸酯对α,ω-双(2-羟乙氧基丙基)-聚二甲基硅氧烷(Mn=2000，Shin-Etsu,KF-6001a)封端。将反应在40℃下保持4.5小时，形成IPDI-PDMS-IPDI。在第二步中，将164.8gα,ω-双(2-羟乙氧基丙基)-聚二甲基硅氧烷(Mn=3000，Shin-Etsu，KF-6002)和50g干燥甲基乙基酮的混合物逐滴添加到其中添加有另外0.063g DBTDL的IPDI-PDMS-IPDI溶液中。将反应器在40℃下保持4.5小时，形成HO-PDMS-IPDI-PDMS-IPDI-PDMS-OH。然后在减压下除去MEK。在第三步中，通过添加7.77g甲基丙烯酸异氰酸基乙酯(IEM)和另外的0.063g DBTDL而用甲基丙烯酰氧基乙基对末端羟基封端，形成IEM-PDMS-IPDI-PDMS-IPDI-PDMS-IEM。
实施例3
通过将31.5重量%的在实施例2中制备的聚二甲基硅氧烷大分子单体，20.5重量%的三-丙烯酰胺(ShinEtsu#805001)；23重量%的DMA(二甲基丙烯酰胺)；0.5重量%的N-(羰基-甲氧基聚乙二醇-2000)-1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺钠盐(L-PEG-2000)，1.0重量%的Darocur1173，0.1重量%的酞菁Cu分散体(5%，在TRIS甲基丙烯酸酯中)和23.4重量%的1-丙醇混合制备透镜配制剂。
通过使用EFD自动分配器将该透镜配制剂分配到阴半模上。然后将阴半模与对应的阳半模匹配。将模具使用气动合模系统合模。将配制剂在两种不同紫外光下进行紫外固化(每种1.8mW/cm2)，总曝光时间为约30秒。
使透镜脱模并用有机溶剂(例如异丙醇、1-丙醇、Dowanol、甲基乙基酮(MEK)等)萃取，然后将其浸在聚丙烯酸的Dowanol PM(或者MEK或1-丙醇)溶液(0.1重量%，pH～2.0)中。然后将透镜在水中清洗60秒，然后浸在1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-胆碱磷酸(DMPC，1%)的Dowanol(或者MEK或1-丙醇)溶液中约60至约100秒。然后将透镜在水中清洗120秒并在PBS中包装。然后将透镜在121℃下高压处理30分钟。
实施例4
将透镜(如实施例3所制备)在人工泪液流体(ATF)中进行两种释放测试中的一种，所述人工泪液流体未使用任何磷脂制备并具有如表1所示的组成。
表1
组分 浓度
溶菌酶 2.2mg/ml
乳铁蛋白 2.3mg/ml
清蛋白 28.6μg/ml
粘蛋白 0.1mg/ml
脂质运载蛋白(TSP)/β-乳球蛋白 1.5mg/ml
胆固醇 1.75μg/ml
胆固醇油酸酯(酯) 18.6μg/ml
净水 980ml
氯化钠 8g/L
磷酸二氢钠(一元碱) 0.2848g/L
磷酸钠 2.127g/L
第一次测试设计成通过频繁更新ATF使从透镜释放的DMPC最大化。将单个透镜放置在500μL ATF中并在35℃下培养8小时。每30分钟，搅动样品，移除ATF，向透镜添加新鲜的500μL等分的ATF，再次搅动样品并使样品返回到培养器中。在8小时结束时，将透镜从ATF移出，放入1mL干净的PBS中，并进行DMPC含量分析。
第二次测试设计成通过在整个释放测试中将透镜留在ATF中来使得ATF中的DMPC量最大化。将单个透镜放在1mL ATF中并在35℃下培养8小时。每30分钟，搅动样品，然后使其返回到培育器中。在8小时结束时，将透镜从ATF移出并对ATF进行分析。使用酶分析法进行所有的分析。
使用对照的透镜组以确认透镜中的DMPC负载。该对照样品组(n=5)呈现每个透镜200μg DMPC平均负载。
根据第一次测试释放的透镜组(在释放期间频繁置换ATF)呈现每个透镜(n=5)177μg平均DMPC含量。
将三个ATF样品集中起来以增加DMPC信号。3个集中的样品的测试表明在ATF中存在DMPC，相当于每个透镜6μg。3个集中的样品的值正好低于分析的动态范围，确信尽管难以量化DMPC水平，但仍证明了从透镜释放DMPC。
实施例5
根据实施例3中所述步骤制备透镜，不同的是该实施例中使用的DMPC为放射性标记的DMPC(C14)。放射性标记的DMPC由NewEngland Nuclear(Waltham,MA)提供。通过将透镜浸入放射性标记的DMPC的1-丙醇溶液中而使透镜载有放射性标记的DMPC。然后使用人工泪液流体(ATF)作为释放介质，对负载的透镜进行释放测试。ATF组成如表2所示。将表1中所列组分溶于磷酸盐缓冲盐水溶液中以提供生理上可接受的pH和重量克分子渗透浓度。
表2
组分 浓度[mg/ml]
溶菌酶 2.2
乳铁蛋白 2.3
清蛋白 0.0286
粘蛋白 0.1
脂质运载蛋白(TSP)/β-乳球蛋白 1.5
胆固醇 0.00175
胆固醇油酸酯(酯) 0.0186
磷脂酰乙醇胺 0.0005
磷脂酰胆碱 0.0011
通过将单个透镜放置在1mL ATF中，然后将样品培养24小时，进行释放测试。在0、2、4、10和24小时的特定时间点，取释放介质的小样品并使用闪烁计数器(C14发射微弱β粒子)分析DMPC的含量。
也使用以下两种技术之一测量透镜的DMPC含量：
(1)充分萃取已预先进行释放测试的透镜，然后分析洗脱液的DMPC含量。该DMPC量为数字上加上已经在释放介质中量化的DMPC量。因此，算入了从开始到最后的所有DMPC。
(2)同样对未进行释放测试的其它透镜进行萃取以测定初始DMPC含量(在透镜中的DMPC总负载量)。
透镜的总DMPC含量估计为每个透镜32.1±2.7微克DMPC。在ATF释放介质中的DMPC含量随着整个释放测试时间而增加。所有八组试样表明释放具有良好的再现性。在24小时的测试期，透镜的平均累积的DMPC释放量为1.3μg。DMPC释放似乎是一阶的(first order)，这表明扩散控制的释放机理。
实施例6
按照实施例3的详述制备透镜配制剂，其中将1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-胆碱磷酸(DMPC)以0.75重量%的浓度添加到配制剂中，并且其中将配制剂溶剂1-丙醇降低为22.65重量%。按照实施例3所述使透镜固化。
使透镜脱模并在甲基乙基酮中萃取，之后在去离子水中清洗56秒。然后将透镜浸渍在聚丙烯酸溶液(0.36%wt/vol，在1-丙醇中，pH～2)中。然后将透镜在水中清洗120秒并在磷酸盐缓冲盐水中包装。然后将透镜在121℃下高压处理30分钟。
如下测定舒适剂、DMPC和L-PEG的含量。将透镜在异丙醇中彻底萃取并测试萃取液的DMPC和N-(羰基-甲氧基聚乙二醇-2000)-1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，钠盐(L-PEG-2000)的含量。基于每个透镜，透镜平均含30μg DMPC和10μg L-PEG-2000。
如下测定具有舒适剂(DMPC和L-PEG)的接触透镜的释放特性。将透镜放在释放介质(如实施例4所述的人工泪液流体(ATF))用于释放测试。使透镜集中(35个透镜在3.5mLATF中，和50个透镜在5mL ATF中)，然后在37℃下轻轻搅拌24小时。在24小时的释放研究结束时，将透镜从ATF移除。然后将剩余的ATF转入离心管中并在离心蒸发器内在真空下整夜干燥。
然后使用有助于再悬浮的超声处理使来自ATF的干残留物再悬浮在1-丙醇(对于每初始5mL ATF，使用1mL1-丙醇)中。使用HPLC分析所形成的溶液中存在的DMPC。
两种样品测试肯定了存在DMPC，相当于0.48和0.69μg/mL ATF。
实施例7
根据实施例3详述的方法制备透镜。在浸入聚丙烯酸溶液后，将透镜在水中清洗1分钟，然后浸入含维生素E油(浓度范围为0.10%(wt/vol)至1.5%)的1-丙醇溶液中。将透镜放在含磷酸盐缓冲盐水的小瓶中并在121℃下高压处理30分钟。透射率%的测量结果表明暴露于溶液中更高浓度的维生素E油的那些透镜的透射率降低，这表明透镜负载了维生素E油。
根据实施例3详述的方法制备透镜。在浸入聚丙烯酸溶液之后，将透镜放在含0.2%矿物油(wt/vol)的2mL磷酸盐缓冲盐水中并在121℃下高压处理30分钟。观察到与对照样品(即在不含矿物油的包装溶液中包装的相同透镜)相比，在含矿物油的包装溶液中包装的透镜的表面润湿性降低，表明透镜负载了矿物油。
虽已使用特定的术语、装置和方法描述了本发明的多个实施方案，这样的描述仅用于说明目的。所用文字是描述性而非限制性的。本领域技术人员应理解可以在不脱离本发明精神或范围下进行改变和修改，本发明范围由所附权利要求书定义。此外，应理解各实施方案的多个方面可以整体或部分互换。因此，所附权利要求书的精神和范围不限于本文所含优选方案的描述。

Claims (5)

1.一种制造软性硅氧烷水凝胶接触透镜的方法，该软性硅氧烷水凝胶接触透镜能够在接触透镜的佩戴期间逐渐提供磷脂，该方法包括如下步骤：
a)将软性硅氧烷水凝胶接触透镜浸入含磷脂和可与水溶混的有机溶剂的溶液中，其中软性硅氧烷水凝胶接触透镜包含聚合物基体，所述聚合物基体包括衍生自含硅氧烷的单体或大分子单体的疏水性单元和衍生自亲水性单体或大分子单体的亲水性单元，以及其中有机溶剂使软性硅氧烷水凝胶接触透镜溶胀以便容许磷脂渗入和引入到软性硅氧烷水凝胶接触透镜的聚合物基体中；
b)使包含分布在其中的磷脂的软性硅氧烷水凝胶接触透镜在水或缓冲水溶液中水合；和
c)将水合的软性水凝胶接触透镜放置并密封在含透镜包装溶液的透镜包装中，
其中所述软性硅氧烷水凝胶接触透镜的特征在于其能够在佩戴时从聚合物基体向佩戴者的眼睛内逐渐释放磷脂。
2.一种制造软性硅氧烷水凝胶接触透镜的方法，所述软性硅氧烷水凝胶接触透镜能够在接触透镜佩戴期间逐渐提供磷脂，该方法包括如下步骤：
a)获得包含第一有机溶剂、可光化交联的透镜形成材料和磷脂的流体预聚物组合物，其中可光化交联的透镜形成材料包含可光化交联基团并可热或光化聚合以形成软性硅氧烷水凝胶接触透镜的聚合物基体，其中可光化交联的透镜形成材料包含(1)至少一种含硅氧烷的单体和/或大分子单体，和(2)亲水性单体或大分子单体；
b)将一定量的流体预聚物组合物引入到用于制造接触透镜的模具中；
c)在模具中聚合可光化交联的透镜形成材料以形成软性硅氧烷水凝胶接触透镜，其中磷脂并非以共价方式连接于聚合物基体而是以基本均匀方式分布在其中；
d)使所形成的软性硅氧烷水凝胶接触透镜在水或水溶液中水合以用水或水溶液替代第一有机溶剂；
e)将水合的软性接触透镜在含包装溶液的容器中包装；和
f)对包装中的软性接触透镜灭菌，其中灭菌的软性接触透镜在佩戴期间能够逐渐释放磷脂，
条件是该方法不含任何使用第二有机溶剂的萃取步骤。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中软性硅氧烷水凝胶接触透镜具有至少40barrers的氧渗透率，0.2Mpa至2.0MPa的弹性模量，至少1.5×10-6mm2/min的Ionoflux扩散系数D，15％至70％的含水量以及特征在于具有90度或更小的平均水接触角的表面亲水性。
4.如权利要求1或2所述的方法，其中磷脂为磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、或它们的混合物。
5.如权利要求3所述的方法，其中磷脂为磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、或它们的混合物。
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