CN103772395A

CN103772395A - 一类具有parp抑制活性的化合物、其制备方法及用途

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Publication number: CN103772395A
Application number: CN201410033515.1A
Authority: CN
Inventors: 李志裕; 王欣; 史永强; 胡珀; 耿元硕; 杨勇; 赵伟; 高肇林
Original assignee: SHANDONG YIKANG PHARMACEUTICAL CO Ltd; China Pharmaceutical University
Current assignee: SHANDONG YIKANG PHARMACEUTICAL CO Ltd; China Pharmaceutical University
Priority date: 2014-01-23
Filing date: 2014-01-23
Publication date: 2014-05-07
Anticipated expiration: 2034-01-23
Also published as: CN103772395B

Abstract

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类具有PARP抑制活性的三环吲哚类化合物（I）、其制备方法及用途，其中R₁、R₁的定义同说明书。药效学试验证明，本发明的三环吲哚类化合物具有PARP抑制作用，可用于辅助治疗肿瘤疾病。

Description

一类具有PARP抑制活性的化合物、其制备方法及用途

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类具有PARP抑制活性的三环吲哚类化合物、其制备方法及用途。

背景技术

恶性肿瘤是目前威胁人类健康的三大杀手之一。据统计，全世界每年癌症发病为1600万人，死亡为1000万人。目前，癌症治疗的手段主要是化疗、放疗、手术和生物方法治疗。化疗与放疗在杀死癌细胞的同时也损伤正常细胞，影响患者的生存和生活质量。因此，发现能够提高放/化疗治疗效果的药物增敏剂吸引了人们的关注。

PARP是存在于多数真核细胞中的一个多功能蛋白质翻译后修饰酶。它通过识别结构损伤的DNA片段而被激活，被认为是DNA损伤的感受器。它还能对许多核蛋白进行聚腺苷二磷酸核糖基化。受它修饰的蛋白质有组蛋白、RNA聚合酶、DNA聚合酶、DNA连接酶等，并通过组蛋白的ADP-核糖基化使组蛋白脱离下来，有助于修复蛋白的结合而进行DNA的损伤修复。同时，PARP又是细胞凋亡核心成员cas_pase的切割底物。因此，它在DNA损伤修复与细胞凋亡中发挥着重要作用。

在肿瘤模型中，PARP抑制剂已被证明能够增加癌症细胞的凋亡、限制肿瘤的生长、减少肿瘤转移从而可使放疗和化疗作用增强，进而延长荷瘤动物的生存时间。因此，对PARP抑制剂的治疗作用有着现实的需求。

发明内容

本发明公开了通式（I）的三环结构的PARP抑制剂：

其中R₁表示氢、卤素、任意取代的苯基；

R₂表示氢、卤素、任意取代的苯基、任意取代的苄基、

或-OR₄；其中R₃、R₄表示任意取代的C₁-C₁₀的烷基、任意取代的苯基或任意取代的苄基；

上述烷基的取代基是氢、卤素、羟基、氰基或氨基；苯基或苄基的取代基是卤素、硝基、氨基、羟基、C₁-C₆的烷氧基或-CH₂-NR₅R₆，其中R₅、R₆表示氢或C₁-C₆烷基，R₅、R₆还表示通过一个或几个选自O、N、S的杂原子连接成的5～7元环。

其中R₁优选表示氢、氟、溴、对甲胺基亚甲基苯基、对正丙胺基亚甲基苯基、对异丙胺基亚甲基苯基或对正丁胺基亚甲基苯基。

其中R₂优选表示氢、溴、对甲胺基亚甲基苯基、对正丙胺基亚甲基苯基、对异丙胺基亚甲基苯基、对正丁胺基亚甲基苯基、4-吗啉亚甲基苯基、对甲胺基亚甲基苯甲酰基、丙酰基基、苯氧基或对甲胺基亚甲基苯氧基。

本发明的化合物制备方法如下：

第一步：3位甲酰基取代反应

往反应瓶中加入一定量N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和三氯氧磷的混合物，冰浴下搅拌，低温条件下向体系中加入一定量溶解于DMF的取代原料，加毕室温下搅拌数小时，紫外灯下点板跟踪反应进程，原料点消失后，加入一定浓度的氢氧化钠溶液调节PH，将体系倒入一定量的冰水中，有固体析出，经柱色谱分离即得到相应的甲酰化产物。

第二步：氧化反应

反应瓶内丙酮溶解一定量的甲酰化产物，向体系中滴加高锰酸钾溶液，加毕保持50℃下搅拌反应数小时，紫外灯下点板跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，抽滤，滤液调节PH至酸性，有固体析出，即为氧化产物。

第三步：环合反应

往反应瓶内加入一定量的甲酸衍生物、三乙胺、水合肼、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐（HBTU），加入适量DMF搅拌溶解，40℃下反应数小时，紫外灯下点板跟踪反应进程，原料点消失后，停止加热，降温后有固体析出，抽滤，二氯甲烷重结晶，得类黄色固体粉末即为产物。

其中所述氧化剂选自过氧化物氧化剂例如过氧化氢、高氯酸及高氯酸盐、高锰酸及高锰酸盐、次氯酸及次氯酸盐氧化剂；优选高锰酸钾。

其中所述缩合剂选自3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮（DEPBT）、1-羟基苯并三唑(HOBt)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、HBTU、卡特缩合剂(BOP)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)；优选HBTU。上述制备方法适用于所有本发明化合物的合成。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐可用于制备PARP抑制剂及辅助治疗肿瘤疾病的药物的用途。其可以单独也可以和抗肿瘤药物联系使用。

本发明中，通式（I）化合物药学上可接受的盐包括源于药学上可接受的无机和有机的盐。例如可以与盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、杏仁酸、苹果酸以及类似的已知可以接受的酸成盐。其中辅助治疗用途包括与DNA损伤性细胞毒性试剂，如拓扑替康、伊立替康或替莫唑胺和/或放射线疗法组合使用。其中肿瘤疾病优选乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、肝癌、前列腺癌、胃癌、结肠癌、皮肤癌或胰腺癌。

本发明中已合成化合物经过体外活性筛选已证明其具有PARP抑制作用。

本实验通过HTF同源PARP抑制剂试剂盒（HT F Homogeneous PARPInhibition Assay Kit(Trevigen)，货号NO.4690-096-K）测定待测化合物对PARP酶活性的抑制作用，并计算其IC₅₀值。实验基于PARP参与的DNA修复过程需要消耗烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺），NAD⁺同时在另一反应中被用于将无荧光活性的底物催化为高荧光活性的分子，故可通过测定荧光信号的增强程度，得知反应体系中NAD⁺的水平，从而计算待测化合物对PARP酶活性的抑制程度。

a、实验材料：

HT同源PARP荧光法抑制分析试剂盒

试剂包括循环反应酶、2μM NAD⁺、PARP I酶、活性DNA、缓冲液(Buffer)、终止液、待测化合物及阳性对照药物的梯度稀释、96孔板和酶标仪。

b、实验分组

空白对照组、标曲组、PARP对照组、待测化合物组。

c、荧光板布局如下：

d、PARP反应体系：

①加入25ul的1×Buffer于各个孔中，包括0nM NAD⁺孔(1A和2A)。

②加入25ul的2×NAD⁺标准液到1B至1G及2B至2G各孔，用于标准曲线的绘制。

③加入25ul的2uM NAD⁺到1H和2H孔中用作PARP对照。

④将25ul的2uM NAD⁺加入到所有待测化合物抑制剂孔（列3、列6各孔）。

⑤加入1uL各浓度待测化合物于列3、列6各孔，并设置复孔做对照。将1uL的二甲基亚砜（DMSO）分别加入到标曲组孔（1A到1H及2A到2H各孔）。

⑥将25ul PARP单酶混合物加入到1A到1G及2A到2G,并混合均匀。

⑦将25ulPARP复酶混合物加入到PARP对照孔（1H到2H）及待测化合物组各孔，混匀。

⑧室温下孵育30分钟。

e、循环反应体系

①将50ul的循环反应液加到所有孔，混匀。

②室温下，避光孵育40分钟。

③将50ul的终止液加入各孔，混匀。

④在激发波长544nm、发射波长590nm条件下测定荧光值的大小，制作标曲并计算各待测化合物的抑制率，根据上述数值算出各化合物的IC₅₀值。

实验结果见表1：

表1本发明化合物的IC₅₀值

化合物编号	IC₅₀（nM）	化合物编号	IC₅₀（nM）
				化合物1	250	化合物11	66
化合物2	170	化合物12	103

化合物3	268	化合物13	92
				化合物4	131	化合物14	190
化合物5	21	化合物15	72
				化合物6	98	化合物16	45
化合物7	211	化合物17	95
				化合物8	89	化合物18	243
化合物9	177	化合物19	37
				化合物10	10	ABT-888	49

其中阳性对照药ABT-888为已报道的进入临床试验的高效PARP抑制剂。

以上结果表明，本发明的化合物具有较强的PARP抑制作用，化合物对应的结构式参见实施例。

具体实施方式

实施例1

1,4,5-三氢-1H-[1,2]二氮卓[4,5,6-cd]吲哚-3,6-二酮（化合物1）的制备

（1）3-甲酰基吲哚-4-甲酸甲酯的制备

在反应瓶中加入44mLDMF，冰浴冷却至0℃,缓慢滴加6.3mL三氯氧磷（POCl₃），保持温度在10℃以下，滴毕，继续搅拌20min。在10℃以下滴加11.1g（63mmol）吲哚-4-甲酸甲酯的19mLDMF溶液，滴加完毕后于35℃反应1h,冷却下加入38mL水，用15%氢氧化钠溶液调节pH为9～10。将反应液倒入冰水中，搅拌，析出固体，抽滤，干燥得10.5g黄绿色固体，收率81.6%。熔点132～133℃；MS-EI(m/z)：203[M]⁺；¹HNMR（300MHz，DMSO-d₆）：δ12.47（s,1H,-NH-），10.18（s,1H,-CHO），7.31-8.34（m,4H,-ArH），3.86（s,3H,-CH₃）ppm；

（2）4-甲氧基羰基-吲哚-3-羧酸的制备

将8.13g（40mmol）3-甲酰基吲哚-4-甲酸甲酯溶于120mL丙酮中，滴加19g（120mmol）高锰酸钾（KMnO₄）的120mL水溶液，内温保持在35℃以下,反应3-4h，紫外灯下点板检测反应完毕后，加入14.4g（120mmol）硫酸镁（MgSO₄），搅拌完全后抽滤，滤饼用丙酮充分洗涤，减压蒸除丙酮，滴加盐酸至pH=1～2，析出大量固体，抽滤，水洗滤饼，干燥得5.4g黄色固体，收率61.6%。熔点157～158℃；MS-EI(m/z)：219[M]⁺；¹HNMR（300MHz，DMSO-d₆）： δ12.97（s,1H,-COOH）,12.45（s,1H,-NH-），7.29-8.28（m,4H,-ArH），4.20（s,3H,-CH₃）ppm；

（3）1,4,5-三氢-1H-[1,2]二氮卓[4,5,6-cd]吲哚-3,6-二酮（化合物1）的制备

将3.3g（15mmol）4-甲氧基羰基-吲哚-3-羧酸溶于33mLDMF中，加入4.2m（30mmol）三乙胺（Et₃N），加入6.3g（16.5mmol）HBTU，加热至70℃，30min后，滴加4.5mL（75mmol）水合肼80，10min后，有固体析出，降温，抽滤，干燥得银白色固体0.9g，收率29.8%。熔点344～345℃;:HRMS(FAB)：m/z，C₁₀H₇N₃O₂，224.0436(M+Na)⁺；¹HNMR（300MHz，DMSO-d₆）：δ12.45（s,1H,-NH-），7.47-8.49（m,4H,-ArH），5.59（s,2H,-N₂H₂-）ppm；

实施例2

8-溴-1,4,5-三氢-1H-[1,2]二氮卓[4,5,6-cd]吲哚-3,6-二酮（化合物2）的制备

按照化合物1的制备方法，用6-溴-吲哚-4-甲酸甲酯替代吲哚-4-甲酸甲酯，其余操作相同。产品为灰白色固体，熔点341～342℃，HRMS(FAB)(m/z)：C₁₀H₆BrN₃O₂279.9722,281.9701(M+H)⁺；

实施例3

8-氟-1,4,5-三氢-1H-[1,2]二氮卓[4,5,6-cd]吲哚-3,6-二酮（化合物3）的制备

按照化合物1的制备方法，用6-氟-吲哚-4-甲酸甲酯替代吲哚-4-甲酸甲酯，其余操作相同。产品为淡黄色固体，熔点:338-340℃，EI-MS m/Z:219(M+H)⁺；

实施例4

8-[4-(甲胺基亚甲基)苯基]-1,4,5-三氢-1H-二氮杂卓[4,5,6-cd]吲哚-3,6-二酮（化合物4）的制备

（1）3-甲酰基-6-[4-(甲胺基亚甲基)苯基]吲哚-4-甲酸甲酯的制备

在反应瓶中加入8.4mLDMF，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加1mL三氯氧磷（POCl₃），保持温度在10℃以下，滴毕，继续搅拌20min，在10℃以下，滴加2.36g（6mmol）6-[4-(甲氨基亚甲基)苯基]吲哚-4-甲酸甲酯的3.6mL DMF溶液，滴加完毕后于35℃反应2～3h，紫外灯下点板检测反应完毕后，冷却下加入6mL水，再用15%氢氧化钠水溶液调PH为9～10，将反应液倒入冰水中，搅拌，析出固体，抽滤，柱层析得1.81g黄色固体，收率71.4%，熔点157～158℃；

（2）4-甲氧基羰基-6-[4-(甲胺基亚甲基)苯基]吲哚-3-羧基的制备

将8.45g（20mmol）3-甲酰基-6-[4-(甲胺基亚甲基)苯基]吲哚-4-甲酸甲酯溶于120mL丙酮中，滴加9.48g（60mmol）高锰酸钾（KMnO₄）的120mL水溶液，内温保持在35℃以下反应3-4h，紫外灯下点板检测反应完毕后，加入7.2g（60mmol）硫酸镁（MgSO₄），搅拌完全后抽滤，滤饼用丙酮充分洗涤，减压蒸除丙酮，滴加盐酸至pH=1-2，析出大量油状物，用50mL*3乙酸乙酯萃取水层，有机层浓缩柱层析得2.4g褐色晶体，收率27.4%，熔点122～123℃；

（3）8-[4-(甲胺基亚甲基)苯基]-1,4,5-三氢-1H-二氮杂卓[4,5,6-cd]吲哚-3,6-二酮（化合物4）的制备

将2.75g（8mmol）4-甲氧基羰基-6-[4-(甲胺基亚甲基)苯基]吲哚-3-羧基溶于10mLDMF中，加入1.1mL（16mmol）三乙胺（Et₃N）,加入1.67g（8.8mmol）HBTU，加热至70℃,30min后降温，抽滤，干燥得灰白色固体0.32g，收率19.0%。熔点355～356℃;IR(KBr):3106,1735,1693,1638,1493,1199,1143,802,782,723,464cm^-1;HRMS(FAB):m/z,C₁₈H₁₆N₄O₂,321.1352(M+H)⁺,;¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆），δ12.94(s,1H,-NH-),8.87(s,2H,-N₂H₂-),7.61-8.62（m,7H,-ArH）,4.21(s,2H,-CH₂-)，2.62(s,3H.-CH₃)ppm；¹³C-NMR（DMSO，75MHz）：δ161.7,159.0,141.3,137.2,135.4,134.9,131.7,131.1,128.1,126.3,120.8,118.2,117.9,117.4,114.3,104.5,51.4,32.7ppm；

实施例5

8-[4-(正丙基亚甲基)苯基]-1,4,5-三氢-1H-二氮杂卓[4,5,6-cd]吲哚-3,6-二酮（化合物5）的制备

按照化合物4的制备方法，用6-[4-(正丙胺基亚甲基)苯基]吲哚-4-甲酸甲酯替代6-[4-(甲胺基亚甲基)苯基]吲哚-4-甲酸甲酯，其余操作相同。产品为灰白色固体，熔点357～358℃，HRMS(FAB)(m/z)：C₂₀H₂₀N₄O₂，,349.1601(M+H)⁺；

实施例6

8-[4-(异丙基亚甲基)苯基]-1,4,5-三氢-1H-二氮杂卓[4,5,6-cd]吲哚-3,6-二酮（化合物6）的制备

按照化合物4的制备方法，用6-[4-(异丙胺基亚甲基)苯基]吲哚-4-甲酸甲酯替代6-[4-(甲胺基亚甲基)苯基]吲哚-4-甲酸甲酯，其余操作相同。产品为灰白色固体，熔点347～348℃，HRMS(FAB)(m/z)：C₂₀H₂₀N₄O₂，,349.1601(M+H)⁺；

实施例7

8-[4-(正丁胺基亚甲基)苯基]-1,4,5-三氢-1H-二氮杂卓[4,5,6-cd]吲哚-3,6-二酮（化合物7）的制备

按照化合物4的制备方法，用6-[4-(正丁胺基亚甲基)苯基]吲哚-4-甲酸甲酯替代6-[4-(甲胺基亚甲基)苯基]吲哚-4-甲酸甲酯，其余操作相同。产品为灰白色固体，熔点352～353℃，HRMS(FAB)(m/z)：C₂₁H₂₂N₄O₂，,363.1721(M+H)⁺；

实施例8

8-氟-2-[4-(正丙胺基亚甲基)苯基]-1,4,5-三氢-1H-[1,2]二氮卓[4,5,6-cd]吲哚-3,6-二酮（化合物9）的制备

（1）6-氟-3-甲酰基-2-[4-(正丙胺基亚甲基)苯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的制备

向反应瓶中加入32mL DMF，冰水浴冷却，缓慢滴加三氯氧磷（0.77g,4.97mmol），保持温度低于10℃，滴毕，恒温继续搅拌20min，滴加6-氟-2-[4-(正丙氨基亚甲基)苯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯（1.05g，2.39mmol）的16mL DMF溶液，滴毕，于35℃反应1h，冷却，加入20mL水，用15%的氢氧化钠溶液调节至pH=8～9，回流反应20min，冷却，过滤得淡黄色色固体0.89g，收率80.2%；

(2)6-氟-4-甲氧基羰基-2-[4-(正丙胺基亚甲基)苯基]吲哚-3-羧基的制备

向反应瓶中依次加入异戊烯（0.045g,0.64mmol），5mLTHF，亚氯酸钠（0.145g,1.6mmol），0.48mL1M的磷酸二氢钠溶液，冰水浴降温，滴加6-氟-3-甲酰基-2-[4-(正丙胺基亚甲基)苯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯（0.15g,0.32mmol）的5mLTHF溶液，保持温度在0℃左右，滴毕，恒温反应6h，减压蒸除溶剂，残余物加入20mL水和20mL乙酸乙酯，取有机相用1%的氢氧化钠溶液洗涤（20mL*2），合并水层，用6N盐酸调节至pH=1～2，用乙酸乙酯萃取（20mL*3），合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物直接投下一步反应；

(3)8-氟-2-[4-(正丙胺基亚甲基)苯基]-1,4,5-三氢-1H-[1,2]二氮卓[4,5,6-cd]吲哚-3,6-二酮（化合物9）的制备

向反应瓶中依次加入6-氟-4-甲氧基羰基-2-[4-(正丙胺基亚甲基)苯基]吲哚-3-羧基（0.1g,0.2mmol），2mLDMF，三乙胺（0.04g,0.4mmol），HBTU（0.08g,0.22mmol），加热至70℃，反应0.5h，滴加0.05mL水合肼80，反应1h，冷却，将反应液倒入20mL水中，过滤，滤饼干燥得淡黄色固体0.055g，收率55.0%。熔点:209-211℃；¹H NMR（300MHz,DMSO-d6）δ(ppm)=13.20(s,1H,indolN-H),8.45(m,2H,Ar-H),7.70(m,4H,Ar-H),4.49(s,2H,-CH₂),2.92(t,2H,-CH₂),1.64(m,2H,-CH₂),0.93(t,3H,-CH₃);¹³C NMR(70MHz,DMSO-d6)δ(ppm)=10.91,18.96,48.21,49.63,104.16,116.62,117.56,120.15,125.63,127.59,130.64,131.14,134.33,134.67,136.59,140.88,157.89,161.18;IR(KBr,cm^-1):3128.86,1690.61,1400.47,1126.91,800.09,550.36;HRMS:C₂₀H₁₉FN₄O₂,m/z:[M+H]⁺,366.1492；

实施例9

8-氟-2-[4-(甲胺基亚甲基)苯基]-1,4,5-三氢-1H-[1,2]二氮卓[4,5,6-cd]吲哚-3,6-二酮（化合物8）的制备

按照化合物9的制备方法，用6-氟-2-[4-(甲胺基亚甲基)苯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯替代6-氟2-[4-(正丙胺基亚甲基)苯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，其余操作相同。产品为淡黄色固体，

熔点202～204℃，HRMS(FAB)(m/z)：C₁₈H₁₅FN₄O₂，,339.1221(M+H)⁺；

实施例10

8-氟-2-[4-(正丁胺基亚甲基)苯基]-1,4,5-三氢-1H-[1,2]二氮卓[4,5,6-cd]吲哚-3,6-二酮（化合物10）的制备

按照化合物9的制备方法，用6-氟2-[4-(正丁胺基亚甲基)苯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯替代6-氟-2-[4-(正丙胺基亚甲基)苯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，其余操作相同。产品为淡黄色固体，熔点231～233℃，HRMS(FAB)(m/z)：C₂₁H₂₁FN₄O₂，,381.1621(M+H)⁺；

实施例11

2-[4-(甲胺基亚甲基)苯基]-1,4,5-三氢-1H-[1,2]二氮卓[4,5,6-cd]吲哚-3,6-二酮（化合物11）的制备

按照化合物9的制备方法，用2-[4-(甲胺基亚甲基)苯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯替代6-氟-2-[4-(正丙胺基亚甲基)苯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，其余操作相同。产品为淡黄色固体，熔点189～191℃，HRMS(FAB)(m/z)：C₁₈H₁₆N₄O₂，,321.1335(M+H)⁺；

实施例12

2-[4-(正丙胺基亚甲基)苯基]-1,4,5-三氢-1H-[1,2]二氮卓[4,5,6-cd]吲哚-3,6-二酮（化合物12）的制备

按照化合物9的制备方法，用2-[4-(正丙胺基亚甲基)苯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯替代6-氟-2-[4-(正丙胺基亚甲基)苯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，其余操作相同。产品为淡黄色固体，熔点195～197℃，HRMS(FAB)(m/z)：C₂₀H₂₀N₄O₂，,349.1601(M+H)⁺；

实施例13

2-[4-(异丙胺基亚甲基)苯基]-1,4,5-三氢-1H-[1,2]二氮卓[4,5,6-cd]吲哚-3,6-二酮（化合物13）的制备

按照化合物9的制备方法，用2-[4-(异丙胺基亚甲基)苯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯替代6-氟-2-[4-(正丙胺基亚甲基)苯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，其余操作相同。产品为淡黄色固体，熔点184～186℃，HRMS(FAB)(m/z)：C₂₀H₂₀N₄O₂，,349.1601(M+H)⁺；

实施例14

2-[4-(正丁胺基亚甲基)苯基]-1,4,5-三氢-1H-[1,2]二氮卓[4,5,6-cd]吲哚-3,6-二酮（化合物14）的制备

按照化合物9的制备方法，用2-[4-(正丁胺基亚甲基)苯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯替代6-氟-2-[4-(正丙胺基亚甲基)苯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，其余操作相同。产品为淡黄色固体，熔点201～203℃，HRMS(FAB)(m/z)：C₂₁H₂₂N₄O₂，,363.1721(M+H)⁺；

实施例15

2-[4-(4-吗啉亚甲基)苯基]-1,4,5-三氢-1H-[1,2]二氮卓[4,5,6-cd]吲哚-3,6-二酮（化合物15）的制备

按照化合物9的制备方法，用2-[4-(4-吗啉亚甲基)苯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯替代6-氟-2-[4-(正丙胺基亚甲基)苯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，其余操作相同。产品为淡黄色固体，熔点222～223℃，HRMS(FAB)(m/z)：C₂₁H₂₀N₄O₃，,377.1541(M+H)⁺；

实施例16

2-苯氧基-1,4,5-三氢-1H-[1,2]二氮卓[4,5,6-cd]吲哚-3,6-二酮（化合物16）的制备

按照化合物9的制备方法，用2-苯氧基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯替代6-氟-2-[4-(正丙胺基亚甲基)苯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，其余操作相同。产品为淡黄色固体，熔点177～180℃，HRMS(FAB)(m/z)：C₁₆H₁₁N₃O₃,294.0828(M+H)⁺；

实施例17

2-[4-(甲胺基亚甲基)苯氧基]-1,4,5-三氢-1H-[1,2]二氮卓[4,5,6-cd]吲哚-3,6-二酮（化合物17）的制备

按照化合物9的制备方法，用2-[4-(甲胺基亚甲基)苯氧基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯替代6-氟-2-[4-(正丙胺基亚甲基)苯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，其余操作相同。产品为灰白色固体，熔点191～192℃，HRMS(FAB)(m/z)：C₁₈H₁₆N₄O₃,337.1202(M+H)⁺；

实施例18

2-丙酰基-1,4,5-三氢-1H-[1,2]二氮卓[4,5,6-cd]吲哚-3,6-二酮（化合物18）的制备

按照化合物9的制备方法，用2-丙酰基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯替代6-氟-2-[4-(正丙胺基亚甲基)苯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，其余操作相同。产品为白色固体，熔点184～185℃，HRMS(FAB)(m/z)：C₁₃H₁₁N₃O₃,258.0828(M+H)⁺；

实施例19

2-[4-(甲胺基亚甲基)苯基甲酰基]-1,4,5-三氢-1H-[1,2]二氮卓[4,5,6-cd]吲哚-3,6-二酮（化合物19）的制备

按照化合物9的制备方法，用2-[4-(甲胺基亚甲基)苯基甲酰基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯替代6-氟-2-[4-(正丙胺基亚甲基)苯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，其余操作相同。产品为白色固体，熔点199～200℃，HRMS(FAB)(m/z)：C₁₉H₁₆N₄O₃,349.1236(M+H)⁺。

Claims

1.通式（I）的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R₁表示氢、卤素、任意取代的苯基；

R₂表示氢、卤素、任意取代的苯基、任意取代的苄基、

2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₁表示氢、氟、溴、对甲胺基亚甲基苯基、对正丙胺基亚甲基苯基、对异丙胺基亚甲基苯基或对正丁胺基亚甲基苯基。

3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₂表示氢、溴、对甲胺基亚甲基苯基、对正丙胺基亚甲基苯基、对异丙胺基亚甲基苯基、对正丁胺基亚甲基苯基、4-吗啉亚甲基苯基、对甲胺基亚甲基苯甲酰基、丙酰基、苯氧基或对甲胺基亚甲基苯氧基。

4.权利要求1的化合物的制备方法，包括：

其中R₁、R₁的定义同权利要求1。

5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐用于制备PARP抑制剂的用途。

6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐用于制备辅助治疗肿瘤疾病的药物的用途。

7.一种辅助治疗肿瘤疾病的药物组合物，其中含有权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。

8.一种治疗肿瘤疾病的药物组合物，其中含有抗肿瘤药物和权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。

9.权利要求8的药物组合物，其中抗肿瘤药物是拓扑替康、伊立替康或替莫唑胺。

10.权利要求7、8或9的药物组合物，其中肿瘤疾病是乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、肝癌、前列腺癌、胃癌、结肠癌、皮肤癌或胰腺癌。