JP6465996B2

JP6465996B2 - ３−アセチレニル−ピラゾール−ピリミジン誘導体、およびその製造方法およびその使用

Info

Publication number: JP6465996B2
Application number: JP2017554635A
Authority: JP
Inventors: 楊勝勇; 魏于全
Original assignee: Sichuan University
Current assignee: Sichuan University
Priority date: 2015-01-13
Filing date: 2016-01-12
Publication date: 2019-02-06
Anticipated expiration: 2036-01-12
Also published as: JP2018506579A; AU2016207167A1; CN105837575B; EP3246327A4; US20170305920A1; CA2973247A1; AU2016207167B2; US10266537B2; CN105837575A; WO2016112846A1; EP3246327B1; EP3246327A1; CA2973247C

Description

発明の詳細な説明

〔技術分野〕
本発明は、化学分野および医学分野、特に、３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体、およびその製造方法およびその使用に関する。

〔背景技術〕
キナーゼは、その機能が、アデノシン三リン酸の末端のγ−リン酸塩基の、特定の基質タンパク質のアミノ酸残基への転移を触媒してそのタンパク質をリン酸化し、それによって、その生理学的生化学的機能を行う、重要なホスホトランスフェラーゼの一種である。タンパク質キナーゼは、細胞の信号伝達経路の鍵となる成分である。タンパク質キナーゼは、細胞増殖、エネルギー代謝、細胞サイクル、転写、アポトーシス、分化などを含め、多くの細胞処理の調節に関与している。加えて、タンパク質キナーゼは、細胞間の関係、ホメオスタシス、免疫系機能などを維持するのに不可欠な役割を演じている。タンパク質キナーゼの異常な調節は、種々の疾患、特に腫瘍、の進行に関係している。キナーゼは、疾患治療の重要なターゲットとなってきており、広い注目を引いている。

２００１年以来、第１のチロシンタンパク質キナーゼ薬のイマチニブ（Ｉｍａｔｉｎｉｂ）が載っており、タンパク質キナーゼ薬は世界的な薬市場で最も速い成長単位となってきている。２０１４年時点で、２０を越えるタンパク質キナーゼが世界中で承認され、これは１０を越える抗腫瘍薬を含み、例えばＩｍａｔｉｎｉｂ、Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ、Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ、Ｄａｓａｔｉｎｉｂ、Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ、Ｌａｐｔｉｎｉｂ、Ｐａｚｏｐａｎｉｂ、およびＲｅｇｏｒａｆｅｎｉｂである。タンパク質キナーゼの好結果の開発は、特に、抗腫瘍薬をターゲットとする多くのタンパク質キナーゼの開発は、それを、科学的および薬学的産業の熱い研究分野にした。

現在のタンパク質キナーゼの研究と開発は、大きな成功を収めたが、いまなお、多くの開発の余地と潜在性がある。特に、３重陰性乳腺癌、薬剤抵抗性肺癌、肝癌、膵臓癌、黒色腫、多重白血病などの、難治性の腫瘍、薬剤抵抗性の腫瘍、および、高度に転移性の腫瘍の治療のための、新規なタンパク質キナーゼ抑制剤の開発は、いまなお、現在の研究のホットスポットである。

〔発明を実施するための形態〕
本発明は、３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体を提供し、その構造は以下の式Ｉで表され、

式中、Ｒ_１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、以下の式の構造であって、

Ｒ_２は、−Ｈ、炭素数１〜８のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル、

であって、
Ｒ_３〜Ｒ_７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜８のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜８のアルコキシル基、ハロゲン、

から選択され、
Ｒ_８〜Ｒ_１１は、−Ｈ、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン、−ＯＨ、

を表し、
Ｒ_１２〜Ｒ_１４は、独立して、

から選択されたものを表し、
Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜８のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜８のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、

から選択され、
Ｒ_２０〜Ｒ_３８は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のシクロアルキル基、−ＯＣＦ_３、または−ＣＦ_３を表し、
Ｒ_３９〜Ｒ_４２は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、または炭素数１〜８のハイドロキシアルキル基であって、
ｎは、０〜６である。

本発明の好ましい実施形態では、Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

であって、
Ｒ_３〜Ｒ_７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、

から選択され、
Ｒ_８〜Ｒ_１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン、−ＯＨ、

を表し、
Ｒ_１２〜Ｒ_１４は、独立して、

を表し、
Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、独立して−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、

から選択され、
Ｒ_２０〜Ｒ_３８は、−Ｈ、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のシクロアルキル基、−ＯＣＦ_３、または−ＣＦ_３であって、
Ｒ_３９〜Ｒ_４２は、独立して、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、または炭素数１〜４のハイドロキシアルキル基を表し、
ｎは０〜４である。

好ましくは、Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

から選択され、
Ｒ_８〜Ｒ_１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、

を表し、
Ｒ_１２〜Ｒ_１４は、独立して

を表し、
Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、

から選択され、
Ｒ_２０〜Ｒ_３８は、−Ｈ、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のシクロアルキル基、−ＯＣＦ_３、または−ＣＦ_３であって、
Ｒ_３９〜Ｒ_４２は、独立して、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキまたは炭素数１〜４のハイドロキシアルキル基を表し、
ｎは０〜４である。

更に好ましくは、Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

であって、
Ｒ_１２〜Ｒ_１４は、

を表し、
Ｒ_２０〜Ｒ_３８は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のシクロアルキル基−ＯＣＦ_３、または−ＣＦ_３から選択され、
ｎは０〜４である。

より好ましくは、
Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

で置換されたＲ_８であって、
Ｒ_３〜Ｒ_７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、

であって、
Ｒ_１２〜Ｒ_１４は、

を表し、
Ｒ_２０〜Ｒ_３８は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のシクロアルキル基、−ＯＣＦ_３、または−ＣＦ_３から選択され、
ｎは０〜２である。

最適には、Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

であって、
Ｒ_３〜Ｒ_７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、−Ｆ、−Ｃｌ、

であって、
Ｒ_８〜Ｒ_１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、

を表し、
Ｒ_１２〜Ｒ_１４は、

であって、
Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、

を表し、
Ｒ_２０〜Ｒ_３８は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ_３であって、
ここでｎは、０または１である。

Ｒ_６が、

の構造である場合に、前記構造体が式ＩＩ

を表し、
Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

であって、
ｎが０〜４であって、
Ｒ_３〜Ｒ_５、Ｒ_７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、または、ハロゲンであって、
Ｒ_８〜Ｒ_１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、

を表し、
Ｒ_１２は、

であって、
Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、

であって、
Ｒ_２０〜Ｒ_３８は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ_３を表す。

好ましくは、Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

を表し、
Ｒ_１２は、

好ましくは、Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_２は、炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

であって、
ｎが０〜４であって、
Ｒ_８〜Ｒ_１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、

であって、
Ｒ_３〜Ｒ_５、Ｒ_７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、または、ハロゲンを表し、
Ｒ_１２は、

であって、
Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、

を表し、
Ｒ_２０〜Ｒ_３８は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ_３から選択される。

さらに好ましくは、Ｒ_１は、−Ｈ、または

の構造であって、
ｎが０〜４であって、
Ｒ_８〜Ｒ_１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、

であって、
Ｒ_２０〜Ｒ_３８は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ_３を表す。

より一層好ましくは、Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
ｎが０〜２であって、
Ｒ_８〜Ｒ_１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、

更に好ましくは、Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
ｎが０または１であって、
Ｒ_８〜Ｒ_１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、

であって、
Ｒ_３〜Ｒ_５、Ｒ_７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンから選択され、
Ｒ_１２は、

好ましくは、Ｒ_３〜Ｒ_５、Ｒ_７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、またはハロゲンであって、
Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_２は、炭素数１〜４のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

であって、
Ｒ_１２は、

を表し、
Ｒ_２０〜Ｒ_３８は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ_３を表す。

さらに好ましくは、Ｒ_３〜Ｒ_５、Ｒ_７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−Ｆまたは−Ｃｌであって、
Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

であって、
Ｒ_１２は、

さらに好ましくは、Ｒ_３〜Ｒ_５、Ｒ_７は、−Ｈ、メチル基、または−Ｃｌであって、
Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

であって、
Ｒ_１２は、

好ましくは、Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、または

から選択され、
Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_２は、炭素数１〜４のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

であって、
ｎは０〜４であって、
Ｒ_３〜Ｒ_５、Ｒ_７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンであって、
Ｒ_８〜Ｒ_１１は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、

を表し、
Ｒ_１２は、

であって、
Ｒ_２０〜Ｒ_３８は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ_３である。

より好ましくは、Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、メトキシル基、−Ｆ，−Ｃｌ，−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、または

であって、
Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

を表し、
Ｒ_１２は、

最適には、Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_３〜Ｒ_５、Ｒ_７は、−Ｈ、メチル基、または−Ｃｌであって、
Ｒ_８〜Ｒ_１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、

を表し、
Ｒ_１２は、

であって、
Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、メトキシル基、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、または

上記で説明した３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体であって、Ｒ_６が

であるとき、前記構造は式ＩＩＩ

で示され、
ここで、Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

であって、
ここで、ｎは０〜４であって、
Ｒ_３〜Ｒ_５、Ｒ_７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンであって、
Ｒ_８〜Ｒ_１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、

を表し、
Ｒ_１３は、

であって、
Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、または

好ましくは、Ｒ_２は、炭素数１〜４のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

であって、
ここでｎは０から４であって、
Ｒ_８、Ｒ_９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、

であって、
Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_３〜Ｒ_５、Ｒ_７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のエポキシアルキル基、またはハロゲンを表し、
Ｒ_１３は、

であって、
Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＣＦ_３、または、

であって、
Ｒ_２０〜Ｒ_３８は、独立して−Ｈ、または炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ_３、を表す。

より好ましくは、Ｒ_２は、炭素数１〜４のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

であって、
Ｒ_８、Ｒ_９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、

であって、
Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_３〜Ｒ_５、Ｒ_７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンから選択され、
Ｒ_１３は、

であって、
Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、

を表し、
Ｒ_２０〜Ｒ_３８は、独立して−Ｈ、または炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ_３、である。

さらに好ましくは、Ｒ_２は、炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

であって、
Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_３〜Ｒ_５、Ｒ_７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンを表し、
Ｒ_１３は、

であって、
Ｒ_２０〜Ｒ_３８は、−Ｈ、または炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ_３を表す。

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

であって、
Ｒ_８、Ｒ_９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

であって、
Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_３〜Ｒ_５、Ｒ_７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンを表し、
Ｒ_１３は、

好ましくは、Ｒ_３〜Ｒ_５、Ｒ_７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、またはハロゲンから選択され、
Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

であって、
ｎは０〜４であって、
Ｒ_８〜Ｒ_１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、

であって、
Ｒ_１３は、

を表し、
Ｒ_２０〜Ｒ_３８は、−Ｈ、または炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ_３である。

より好ましくは、Ｒ_３〜Ｒ_５、Ｒ_７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、または−Ｃｌであって、
Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

を表し、
Ｒ_１３は、

であって、
Ｒ_２０〜Ｒ_３８は、独立して、−Ｈ、または炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ_３を表す。

好ましくは、Ｒ_１３は、

であって、
Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

であって、
ｎは０〜４であって、
Ｒ_３〜Ｒ_５、Ｒ_７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンであって、
Ｒ_８〜Ｒ_１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、

好ましくは、Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ_３、または

から選択され、
Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

造であって、
ｎは０〜４であって、
Ｒ_３〜Ｒ_５、Ｒ_７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンであって、
Ｒ_８〜Ｒ_１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、

を表し、
Ｒ_１３は、

より好ましくは、Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン、−ＣＦ_３、

であって、
Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

であって、
Ｒ_１３は、

であって、
Ｒ_２０〜Ｒ_３８は、−Ｈ、または炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ_３である。

より好ましくは、Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＣＦ_３、または

であって、
Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

または

を表し、
Ｒ_１３は、

であって、
Ｒ_２０〜Ｒ_３８は、独立して−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ_３を表すことを特徴とする。

好ましくは、Ｒ_２０〜Ｒ_３８は、−Ｈ、または炭素数１〜４のアルキル基であって、
Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

を表し、
Ｒ_１３は、

である。

最適には、Ｒ_１は、−Ｈ、または

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

であって、
Ｒ_３〜Ｒ_５、Ｒ_７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、−Ｃｌであって、
Ｒ_８、Ｒ_９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

を表し、
Ｒ_１３は、

であって、
Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＣＦ_３、または

であり、
Ｒ_２０〜Ｒ_３８は、−Ｈ、または炭素数１〜４のアルキル基である。

３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体であって、Ｒ_６が

、Ｒ_１３が

であるとき、前記構造は式ＩＶ

で示され、
ここで、Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

であって、
ｎは０〜４で、
Ｒ_３〜Ｒ_５、Ｒ_７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンであって、
Ｒ_８、Ｒ_９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、

であって、
Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３または

である。

好ましくは、Ｒ_２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

であって、
ｎは０〜４で、
Ｒ_８、Ｒ_９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、

であって、
Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_３〜Ｒ_５、Ｒ_７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンであって、
Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、

を表す。

より好ましくは、Ｒ_２は、炭素数１〜４のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

であって、
ここで、Ｒ_１は、−Ｈ、または

を表す。

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

であって、
ここで、Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_３〜Ｒ_５、Ｒ_７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンを表し、
Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、

を表す。

より一層さらに好ましくは、Ｒ_２は、炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

であって、
Ｒ_１は、−Ｈ、または

である。

好ましくは、Ｒ_３〜Ｒ_５、Ｒ_７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、またはハロゲンであって、
Ｒ_１は、−Ｈ、または

あって、
Ｒ_２は、炭素数１〜４のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

であって、
ｎは０〜４であって
Ｒ_８〜Ｒ_１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、

であり、
Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、

を表す。

より好ましくは、Ｒ_３〜Ｒ_５、Ｒ_７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、−Ｃｌであって、
Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

を表す。

好ましくは、Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ_３、または

であって、
Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

であって、
ｎは０〜４であって
Ｒ_３〜Ｒ_５、Ｒ_７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル、またはハロゲンであって、
Ｒ_８〜Ｒ_１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、

を表す。

より好ましくは、Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン、−ＣＦ_３、または

であって、
Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

であって、
ｎは０〜４であって
Ｒ_３〜Ｒ_５、Ｒ_７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル、またはハロゲンであって、
Ｒ_８〜Ｒ_１１は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、

を表し、
より一層好ましくは、Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＣＦ_３、または

である。

最適には、Ｒ_１は、−Ｈ、または

あって、
Ｒ_２は、炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

であって、
Ｒ_３〜Ｒ_５、Ｒ_７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、または−Ｃｌであり、
Ｒ_８、Ｒ_９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

を表し、
Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＣＦ_３、または

である。

３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体であって、Ｒ_６が

、Ｒ_１３が

であるとき、前記構造は式Ｖ

で示され、
ここで、Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

で置換されたＲ_８であって、
ここで、ｎは０〜４であって、
Ｒ_３〜Ｒ_５、Ｒ_７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンであって、
Ｒ_８〜Ｒ_１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、

を表し、
Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、または

であり、
Ｒ_２０〜Ｒ_３８は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ_３を表す。

好ましくは、Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

を表し、
Ｒ_２０〜Ｒ_３８は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ_３を表す。

好ましくは、Ｒ_２は、炭素数１〜４のアルキル基、

、炭素数３〜８のシクロアルキル基、

であって、
ｎは、０または１であって、
Ｒ_９は、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、

であって、
Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_３〜Ｒ_５、Ｒ_７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンであって、
Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、または

を表し、
Ｒ_２０〜Ｒ_３８は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ_３である。

より好ましくは、Ｒ_２は、炭素数１〜４のアルキル基、

であって、
Ｒ_９は、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、

であって、
Ｒ_１は、−Ｈ、または

さらに好ましくは、Ｒ_２は、炭素数１〜４のアルキル基、または

であって、
Ｒ_９は、炭素数１〜４のアルキル基であって、
Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

であって、
ここで、ｎは０〜４であって、
Ｒ_８〜Ｒ_１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、

より好ましくは、Ｒ_３〜Ｒ_５、Ｒ_７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、またはハロゲンから選択され、
Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

であり、
Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、または

であり、
Ｒ_２０〜Ｒ_３８は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ_３である。

さらに好ましくは、Ｒ_３〜Ｒ_５、Ｒ_７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−Ｃｌ基であり、
Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

であり、
Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のエポキシアルキル基、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、または

好ましくは、Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、または−ＣＦ_３であり、
Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

を表す。

より好ましくは、Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン、−ＣＦ_３、または−ＣＦ_３を表し、
Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

であって、
ここで、ｎは０〜４であって、
Ｒ_３〜Ｒ_５、Ｒ_７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンから選択され、
Ｒ_８〜Ｒ_１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、

を表し、
さらに好ましくは、Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、独立して、−Ｈ、または−ＣＦ_３から選択され、
Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

造、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

であって、
ここで、ｎは０〜４であって、
Ｒ_３〜Ｒ_５、Ｒ_７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンを表し、
Ｒ_８〜Ｒ_１１は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、

から選択される。

最適には、Ｒ_１は、−Ｈであって、
Ｒ_２は、炭素数１〜４のアルキル基、または

であって、
Ｒ_３〜Ｒ_５、Ｒ_７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−Ｃｌであって、
Ｒ_７は、炭素数１〜４のアルキル基であって、
Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、独立して、−Ｈ、または−ＣＦ_３から選択される。

以下に、３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体の構造を示す。

本発明は、上記で説明した、３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体の製造方法も以下で提供し、
Ｒ_６が

であるとき、式ＩＩの化合物の合成機構は以下のように示される。

Ｒ_６が

であって、Ｒ_１３が

であるとき、式ＩＩＩの化合物の合成機構は以下のように示される。

Ｒ_６が

であって、Ｒ_１３が

であるとき、式ＩＶの化合物の合成機構は以下のように示される。

Ｒ_６が

であって、Ｒ_１４が

であるとき、式Ｖの化合物の合成機構は以下のように示される。

上述の研究計画の条件は以下のようである：
（ａ）化合物１が、共通のハロゲン化試薬（例えばＮＩＳ（Ｎ−ヨードスクシニミド）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシニミド）、Ｂｒ_２、Ｉ_２、ＩＣｌ、ＩＢｒ）と反応して、化合物２を作る
（ｂ）Ｒ_２のハロアルカン（臭化物またはヨー化物）または対応するスルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸塩など）が、塩基性条件（ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＮａＨ）下で、化合物２で置換されて化合物３を生じる
（ｃ）通常の濃縮条件（濃縮剤法、混合酸無水物法、活性化法など）下で、カルボキシル基を含む対応化合物が、アミノ基を含む対応化合物とともに濃縮され、アミド結合で結合された対応化合物７ないし１０を生じる
（ｄ）対応する中間体が、遷移金属の下の一端で保護基を有するアルキン試薬とカップリングして対応中間体を得て、その後、その保護基が外されて、アルキニル基を有する対応化合物４、６、７、１０および１３を得る
（ｅ）遷移金属の触媒作用の下、ハロゲンを含む対応中間体が、アルキニルを有する中間体とカップリングして一般式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物を得る。適した溶媒（ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、トルエン、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、１，４−ジオキサンなど）の中で、２０ないし１５０℃にて、パラジウム触媒（Ｐｄ_４（ＰＰｈ_３）_４、ＰｄＡｃ_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、ＰｄＰＰｈ_３Ｃｌ_２など）、銅塩（ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ）、および、適した有機塩基または無機塩基（トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３など）を用いて、カップリング反応を行う
（ｆ）化合物１２を、対応するアルコール溶液（メタノール、エタノールなど）中で濃硫酸と触媒反応し、対応するエステル化中間体を与える
（ｇ）温度（０−５０℃）で、適した塩基（ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなど）、溶媒（酢酸エチル（ＥＡ）、ＴＨＦ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）など）の存在下で、化合物１４をトリホスゲンと反応させ、化合物１５を得る
（ｈ）適した溶媒（ＥＡ（酢酸エチル）、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ジクロロメタン、トルエン、ＤＭＦなど）中で、２０ないし１２０℃にて、化合物１５と化合物６とが、化合物１６を与える。

ここにおいて、Ｒ_１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

であって、
Ｒ_２は、−Ｈ、炭素数１〜８のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

で置換されたＲ_８であって、
Ｒ_３〜Ｒ_７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜８のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜８のアルコキシル基、ハロゲン、

から選択され、
Ｒ_８〜Ｒ_１１は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン、−ＯＨ、

を表し、
Ｒ_１２〜Ｒ_１４は、

であり、
Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜８のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜８のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、

から選択され、
Ｒ_２０〜Ｒ_３８は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のシクロアルキル基、−ＯＣＦ_３、または−ＣＦ_３を表し、
Ｒ_３９〜Ｒ_４２は、独立して、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハイドロキシアルキル基から選択され、
ｎは、０〜６である。

本発明のすでに述べた３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体は、その同位体化合物、ラセミ体、光学異性体、多形体またはそれらの混合物を含む。

本発明は、また、上述の−エチニルピラゾロピリミジン誘導体の薬学的に許容できる塩を提供する。

本発明は、また、本発明の化合物のプロドラッグを提供する。本発明によれば、プロドラッグは、弱い活性を持つまたは活性がなくてもよく、そして、投与後に（代謝、溶媒分解などによる）生理学的条件の下で、対応する生物活性形に変化する、上述の化合物の誘導体である。

本発明は、また、上述の３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体の、薬学的に許容できる水化物を提供する。

本発明は、また、薬学的に許容できる補助成分を本発明の３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体に加えることによって製造される薬学的組成物を提供する。本発明によって提供される３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体の構造を、式（Ｉ）ないし（Ｖ）に示す。

本発明は、また、キナーゼ抑制剤の製造における上述の３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体、その塩またはその水化物の使用を提供する。

さらに、上記で説明したキナーゼ阻害剤は、ＬＩＭＫ１（１人の人間のセリンタンパク質キナーゼ）、Ｍｅｒ（Ｒｅｒチロシンキナーゼ）、ＰＴＫ５（ＰＴＫ５チロシンキナーゼ）、Ｐｙｋ２（Ｐｙｋ２チロシンキナーゼ）、Ｒｅｔ（Ｒｅｔチロシンキナーゼ）、ＳＡＰＫ２ｂ（ストレス活性化タンパク質キナーゼ２ｂ）、Ｔｉｅ２（Ｔｉｅ２チロシンキナーゼ）、Ｔｘｋ（Ｔｘｋチロシンキナーゼ）からなるＦＬＴ３（人間ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３）、Ａｂｌ（Ａｂ１チロシンキナーゼ）、ＶＥＧＦＲ１（血管内皮の成長因子受容体１）、ＶＥＧＦＲ２（血管内皮の成長因子受容体２）、ＶＥＧＦＲ３（血管内皮の成長因子受容体３）、ＲＥＴ（ＲＥＴ受容体チロシンキナーゼ）、Ｃ−ＲＡＦ（ｃ−ＲＡＦセリン／スレオニンタンパク質キナーゼ）、Ｂ−ＲＡＦ（Ｂ−ＲＡＦセリン／スレオニンタンパク質キナーゼ）、ｃ−ＫＩＴ（チロシンキナーゼＫＩＴ）、ＰＤＧＦα（血小板由来の成長因子受容体α）、ＰＤＧＦβ（血小板由来の成長因子受容体β）、ＦＧＦＲ１（線維芽細胞成長因子受容体１）、ＦＧＦＲ２（線維芽細胞成長因子受容体２）、ＦＧＦＲ３（線維芽細胞成長因子受容体３）、ＥｐｈＡ２（ＥｐｈＡ２チロシンキナーゼ）、ＥｐｈＢ２（ＥｐｈＢ２チロシンキナーゼ）、ＥｐｈＢ４（ＥｐｈＢ４チロシンキナーゼ）、ＡＬＫ（未分化リンパ腫キナーゼ）、ＭＥＴ（ＭＥＴ）、ＤＤＲ１（ＤＤＲ１チロシンキナーゼ）、ＤＤＲ２（ＤＤＲ２チロシンキナーゼ）、Ｂｔｋ（Ｂｔｋチロシンキナーゼ）、ＢＭＸ（ＢＭＸチロシンキナーゼ）、ＴＡＫＡ１（変形増殖因子キナーゼ１）、Ａｒｇ（Ａｒｇチロシンキナーゼ）、ＢＲＫ（ＢＲＫチロシンキナーゼ）、ＣＳＫ（ＣＳＫチロシンキナーゼ）、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）（Ｔ７９０Ｍ変形上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ），ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ，Ｌ８５８Ｒ）（Ｔ７９０Ｍ、Ｌ９５８Ｒ２重変形上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ）、Ｆｌｔ１（ＦＬＴ１チロシンキナーゼ）、Ｆｌｔ４（Ｆｌｔ４チロシンキナーゼ）の内のＳＲＣファミリーのチロシンキナーゼ（Ｂｌｋタンパク質チロシンキナーゼ、Ｆｇｒチロシンタンパク質キナーゼ、Ｆｒｋタンパク質チロシンキナーゼ、Ｆｙｎタンパク質チロシンキナーゼ、Ｈｃｋチロシンキナーゼ、Ｌｃｋタンパク質チロシンキナーゼ、Ｌｙｎタンパク質チロシンキナーゼ、ｃ−ＳＲＣチロシンタンパク質キナーゼ、ＹＥＳチロシンキナーゼ）のようなキナーゼの内少なくとも１つを阻害する作用薬である。

本発明は、また、抗腫瘍薬の製造のための、上述の３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体、その塩またはその水化物の使用を提供する。

さらに、上記の腫瘍は、白血病または固形腫瘍である。

さらに、上述の固形腫瘍は、肺癌、乳腺癌、膵臓癌、黒色腫、神経膠腫、肝癌、甲状腺癌、子宮頸管癌、胃癌または結腸直腸癌のうちの少なくとも１つである。それらの中で、上述の白血病は、急性骨髄性白血病または混合白血病である。

本発明によって提供される３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体は、ヒト乳腺癌、ヒト肺癌、ヒト膵臓癌、ヒト悪性黒色腫およびヒト白血病などの腫瘍に良好な抑制効果を有する。

〔図面の簡単な説明〕
図１は、ヌードマウスに対する化合物３のｉｎｖｉｖｏでの薬力学実験を示す図である。
図２は、ヌードマウスに対する化合物１３のｉｎｖｉｖｏでの薬力学実験を示す図である。
図３は、ヌードマウスに対する化合物９３のｉｎｖｉｖｏでの薬力学実験を示す図である。
図４は、ヌードマウスに対する化合物１００の実験的効能を示す図である。
図５は、種々の濃度でＦＬＫ１遺伝子組み換えゼブラフィッシュに対する化合物３１の血管抑制を示す図である。

〔発明の詳細な実施形態〕
〔実施例１〕
〔３−エチニル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体１）の製造〕

〔ステップ１：３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造〕
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０ｇ、１４８．９ｍモル、１．０当量）を三つ口フラスコに置いた。そのフラスコにＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）１５０ｍＬを加え、混合物を撹拌し、溶液を８０℃にまで熱した。ＴＬＣによりモニターされた反応は、２２時間後に完了し、停止し、溶液の残り半分にまでＤＭＦを濃縮した。飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液１５０ｍＬで混合物を撹拌し減圧下で濾過した。色が消えるまで、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液および水で連続的に濾過ケークを洗浄した。生成物を真空下で乾燥させ、明るい黄色の粉末として表題生成物（３３．９ｇ、８７．８％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６２．１［Ｍ＋Ｈ］。

〔ステップ２：３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造〕
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５ｇ、１９．２ｍモル、１．０当量）を三つ口フラスコに置いた。そのフラスコにＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）４０ｍＬおよび炭酸カリウム（５．３ｇ、３８．４ｍモル、２．０当量）を加え、混合物を窒素で３回置き換え、その後、２−ブロモプロパン（１．９ｍＬ、２０．１ｍモル、１．０５当量）を加え、溶液を８０℃にまで熱した。ＴＬＣによりモニターされた反応は、４時間後に完了し、停止し、その後ＤＭＦを減圧下で蒸留して除き、ＤＣＭ（塩化メチレン）と水との混合溶媒で残渣を３回抽出し、その後、結合されたＤＣＭ層を蒸発させて乾燥させ、生成物をＥＡ（酢酸エチル）／ＰＥ（石油エーテル）（体積比１：３）の混合溶媒から再結晶し、黄色みがかった粉末として所望の生成物を得た。再結晶母液内の所望の生成物はまた、カラムクロマトグラフィーによっても得られた（５．４ｇ、９２．８％収率）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、４．９９−４．９３（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０４．０［Ｍ＋Ｈ］。

〔ステップ３：１−イソプロピル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造〕
３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５．４ｇ、１７．８ｍモル、１．０当量）を三つ口フラスコに置いた。そのフラスコに、ＤＭＦの４０ｍＬ、ＣｕＩ（３３９ｍｇ、１．７８ｍモル、０．１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１ｇ、０．８９ｍモル、０．０５当量）を加えた。溶液は２．５時間、８０℃にまで上昇した。ＴＬＣによりモニターされた反応は完了し、その後ＤＭＦを減圧下で蒸留して除き、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して、次のステップの反応に対して直接、所望の生成物を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７４．２［Ｍ＋Ｈ］。

〔ステップ４：３−エチニル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造〕
２０ｍＬのＭｅＯＨ（メタノール）中の、１−イソプロピル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、溶液に、炭酸カリウム（４．９ｇ、３５．６ｍモル、２．０当量）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。ＴＬＣによりモニターされた反応は完了し、ＭｅＯＨを減圧下で蒸留して除き、混合物を水中に分散させた。水層をＤＣＭで３回洗浄し、ＤＣＭ層を結合させて、蒸発させて乾燥させた。中間体１をカラムクロマトグラフィーによって、明るい灰色粉末として単離した（１．６ｇ、収率４４．７％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２２（ｓ、１Ｈ）、５．０２−４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、１Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０２．１［Ｍ＋Ｈ］。

〔実施例２〕
〔中間体２ないし１０の製造〕
中間体１の製造と同様の方法によって、炭酸セシウム、炭酸カリウム、ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）または他の無機または有機塩基、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２またはＰｄ（ＰＰｈ_３）_４を加えることによって、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンとの種々のハロゲン化アルカン反応を用いて、以下の中間体２ないし１０が得られた。

〔実施例３〕

〔３−ヨード−１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体１１）の製造〕
〔ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸エステルの製造〕
２０ｍＬのＤＣＭ中で、Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピペリジン（２．１ｇ、１０ｍモル、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１５ｍモル、１．５当量）の溶液を撹拌した。０℃にまで冷却した後に、この溶液に、塩化メタンスルホニル（１．０ｍＬ、１３ｍモル、１．３当量）をゆっくり滴下し、混合物を室温にまで上昇するようにさせた。その後、反応混合物を、１ＭＨＣｌ溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液、および水で連続的に洗浄した。得られたＤＣＭ層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾燥させ、黄色の固体として生成物（２．６５ｇ、９５．１％収率）を得た。

〔ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エステルの製造〕
５０ｍＬのＤＭＦ中の、３−ヨード−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２．４ｇ、９．２ｍモル、１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（メタンスルホニル）オキソ）ピペリジン−１−カルボン酸エステル（３．１ｇ、１１ｍモル、１．２当量）、炭酸セシウム（６．０ｇ、１８．４ｍモル、２．０当量）を、窒素で３回浄化し、溶液を３時間、８０℃にまで加熱した。反応はＴＬＣによりモニターされ、得られた残渣を蒸発させて乾燥させた。残渣に水を加え、水層を、生成物が無いようになるまでＤＣＭで抽出した。結合されたＤＣＭ層を蒸発させて乾燥させ、生成物を、明るい黄色の固体としてクロマトグラフィーによって精製した（２．９ｇ、７３．４％収率）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ^３）δ８．３１（ｓ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、２Ｈ）、４．７８−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ），４．１２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、３．３６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４５．１［Ｍ＋Ｈ］。

〔ステップ３：３−ヨード−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造〕
（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エステル（２．９ｇ）を、３５ｍＬのメタノールに溶解させた。この溶液に、４ＭのＨＣｌジオキサン溶液３５ｍＬを加え、混合物を室温で８時間撹拌し、その後沈殿させた。反応溶液を０℃にまで冷却し、減圧下で濾過した。濾過ケークを水に分散させ、ｐＨを８に調整した。真空濾過したで固体が得られ、水で洗浄され、減圧下でエタノール中にて蒸発させて乾燥させ、真空下で乾燥させて、所望の生成物（２．２ｇ、９３．１％収率）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４５．１［Ｍ＋Ｈ］。

〔ステップ４：３−ヨード−１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造〕
４ｍＬのＤＣＭ中、３−ヨード−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１７２．１ｍｇ、０．５ｍモル、１．０当量）に、ＤＩＰＥＡ（１２９．２４ｍｇ、１．０ｍモル、２．０当量）を加え、混合物を０℃で撹拌した。塩化メタンスルホニル（５７．３ｍｇ、０．５ｍモル、１．０当量）をゆっくり滴下し、反応はＴＬＣによりモニターされ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液、および水で連続的に洗浄した。ＤＣＭ層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾燥させ、白色の粉末として中間体１１（１９７．８ｍｇ、９３．７％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２３（ｓ、１Ｈ）、４．８３−４．６５（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｔ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７６−１．５９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２３．０［Ｍ＋Ｈ］。

〔実施例４〕
〔中間体１２ないし１９の製造〕
中間体１１の製造と同様の方法によって、炭酸セシウム、炭酸カリウム、または他の無機または有機塩基、塩化メタンスルホニルまたは塩化ｐ−ニトロメタンスルホニル、ＨＣｌエタノール溶液、ＨＣｌエーテル溶液、トリフルオロ酢酸および他の原材料を加えることによって、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンとの種々のアルキルアルコールまたはスルホン酸アルキル反応を用いて、以下の中間体１２ないし１９が得られた。

〔実施例５〕
〔（Ｒ）−３−ヨード−１−（１−メチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体２０）の製造〕

ジクロロエタン／メタノール（体積比８：１）の混合溶媒１８ｍＬに、（Ｒ）−３−ヨード−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７５０ｍｇ、２ｍモル、１．０当量）を溶解させた。ホルムアルデヒド水溶液（３７％、０．８２ｍＬ、１０ｍモル、５．０当量）を滴下し、混合物を室温で１０分間撹拌し、ＮａＢＨ_３ＣＮ（５０２．７ｍｇ、８ｍモル、４．０当量）を、２つのバッチで加えた。１０分後、ＴＬＣによりモニターされた反応は完了した。この溶液に、３ｍＬの水を滴下した。滴下後、減圧下で蒸発させて乾燥させた。得られた残渣を水に分散させ、ｐＨをアルカリ性に調整した。その後、固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下でエタノール中にて蒸発させて乾燥させた。得られた残渣を再結晶し、白色の粉末として所望の中間体２０（５００ｍｇ、７０．０％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２０（ｓ、１Ｈ）、４．７３−４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８−３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．９７−１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．７１−１．６１（ｍ、１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５９．１［Ｍ＋Ｈ］。

〔実施例６〕
〔中間体２１ないし２４の製造〕
中間体２０の製造と同様の方法によって、アルキルアルデヒドまたはアリールアルデヒドなどを加えることによって、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンとの種々のアリール基反応を含む種々の二次アミンを用いて、以下の中間体２１ないし２４が得られた。

〔実施例７〕
〔Ｎ，１−ジエチル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体２５）の製造〕

３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２．６ｇ、１０ｍモル、１．０当量）を三つ口フラスコに置き、そのフラスコに３５ｍＬのＤＭＦと炭酸セシウム（９．８ｇ、３０ｍモル、３．０当量）を加えた。混合物を窒素で３回置き換え、ヨウ化エチル（２．０ｍＬ、２５ｍモル、２．５当量）を加えた。混合物を１０時間、１００℃にまで加熱した。ＴＬＣによりモニターされた反応は完了し、停止し、ＤＭＦを減圧下で蒸留して除いた。得られた残渣を、ＤＣＭ（ジクロロメタン）と水との混合溶媒で３回抽出した。結合されたＤＣＭ層を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって分離し、灰色がかった白色の粉末として中間体２５（１．７５ｇ、５５．１％収率）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１８．０［Ｍ＋Ｈ］。

〔実施例８〕
〔（Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン（中間体２６）の製造〕

ＤＭＦに、Ｄ−２−ヒドロキシプロピオン酸（１５７ｍｇ、１．７４ｍモル、１．２当量）、ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）（２３５．１ｍｇ、１．７４ｍモル、１．２当量）、およびＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）（４１７ｍｇ、２．２ｍモル、１．５当量）を溶解させた。この溶液にトリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．３５ｍモル、３．０当量）を加え、混合物を室温で０．５時間撹拌した。この溶液に（Ｒ）−３−ヨード−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５００ｍｇ、１．４５ｍモル、１．０当量）を加え、室温で５時間撹拌した。ＤＭＦを蒸留して除き、残渣を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と塩化メチレンとで２回抽出した。有機層を結合して蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離し、白色の固体として中間体２６（４４２ｍｇ、収率７３．３％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２２（ｓ、１Ｈ）、５．０４−４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．７７−４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．１９−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．１３−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．０６−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６２−１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．２４−１．１３（ｍ、３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１７．１［Ｍ＋Ｈ］。

〔実施例９〕
〔中間体２７ないし３２の製造〕
中間体２５の製造と同様の方法によって、アリール基反応を含む種々の二次アミンおよび乳酸の種々の配置を用いて、以下の中間体２７ないし３２が得られた。

〔実施例１０〕
〔シス／トランス−４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキサン−１−オール（中間体３３および３４）の製造〕

〔ステップ１：〕
実施例３のステップ１に記載の方法を参照して、開始物質として４−ヒドロキシシクロヘキサノンエチレングリコールアセタールおよび塩化メチレンスルホニルを用いて、ターゲット生成物を合成した。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３６．１［Ｍ＋Ｈ］。

〔ステップ２：３−ヨード−１−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イル）１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造〕
実施例３のステップ２に記載の方法を参照して、開始物質として１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イルメタンスルホン酸塩および３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを用いて、ターゲット生成物を合成した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、４．７９−４．６３（ｍ、１Ｈ）、３．９８−３．８２（ｍ、４Ｈ）、２．１９−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．６４（ｍ、６Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０２．２［Ｍ＋Ｈ］。

〔ステップ３：４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキサン−１−オンの製造〕
４０ｍＬのアセトン中の、３−ヨード−１−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．９４ｇ、４．８４ｍモル）溶液に、１ＭのＨＣｌを加え、溶液を７０℃で３時間撹拌し、一晩中室温にまで冷却した。アセトンを減圧下で蒸留して除き、残っている水溶液のｐＨを１０に調整した。大量の沈殿固体を濾過し、乾燥させて、白色の固体として所望の生成物（１．６８ｇ、９７．１％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２７（ｓ、１Ｈ）、５．２１−５．１５（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．３７−２．２６（ｍ、４Ｈ）、２．２０−２．１７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５８．１［Ｍ＋Ｈ］。

〔ステップ４：４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキサン−１−オールの製造〕
０℃、メタノール中の、４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキサン−１−オン（１．６８ｇ、４．７ｍモル、１．０当量）に、水素化ホウ素ナトリウム（１８３ｍｇ、４．７ｍモル、１．０当量）を、分けながら加え、反応を室温にまで暖まるようにさせた。反応は１時間後に完了した。水を５ｍＬ加えた後、混合物を５分間撹拌し、蒸発させて乾燥させた。得られた残渣を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、カラムクロマトグラフィーによって中間体を得た。前方点（Ｒｆ＝０．６３、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８）白色の固体として、シス−４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキサン−１−オール（３７５ｍｇ、２２．２％収率）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、４．６４−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）、２．４１−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．５７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６０．２［Ｍ＋Ｈ］。後方点（Ｒｆ＝０．５５、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８）中間体３４トランス−４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキサン−１−オール、白色の固体（８４４ｍｇ、５０．１％収率）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２−４．５０（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．４９（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．７９（ｍ、５Ｈ）、１．４６−１．２９（ｍ、３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６０．２［Ｍ＋Ｈ］。

〔実施例１１〕
〔Ｎ−（３−ヨード−４−メチルフェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（中間体３５）の製造〕

〔ステップ１：４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸メチルエステルの製造〕
２５ｍＬのメタノール中の、４−メチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（２．０４ｇ、１０ｍモル、１．０当量）に、濃硫酸２ｍＬを加えた。そして、還流下で撹拌しながら、２４時間後に、ＴＬＣによりモニターされた反応は完了し、停止した。ＭｅＯＨを蒸留して除き、残渣を溶解させるためにＤＣＭを加えた。溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液、および水で連続的に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾燥させ、次のステップのための生成物（１．８５ｇ、８４．８％収率）を得た。

〔ステップ２：４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルの製造〕
１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）中の、４−メチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルエステルに、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシニミド）（０．７８ｍモルの１．８１ｇ、１．２当量）、ＡＩＢＮ（アゾビスイソブチロニトリル）（０．１３９ｇ、０．８４８ｍモル、０．１当量）を加え、撹拌した。混合物を、８０℃、３０時間、窒素で浄化し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液、および水で洗浄した。ＤＣＥ層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。推定された生成物８０％収率が、次のステップのために直接用いられた。

〔ステップ３：４−（４−メチルピペラジン−１−イル−メチル）−３−トリフルオロメチル安息香酸メチルエステルの製造〕
クロロホルム中の、４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（６．７８ｍモル、１．０当量）、トリエチルアミン（１．０３ｇ、１０．２ｍモル、１．５当量）、Ｎ−メチルピペラジン（０．６８１ｇ、６．８ｍモル、１．０当量）の溶液を、１時間撹拌した。反応は完了し、混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液、および水で連続的に洗浄した。クロロホルム層を蒸発させて乾燥させ、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離し、明るい黄色の油として表題生成物を得た（１．７２ｇ、収率７９．９％）。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１７．２［Ｍ＋Ｈ］。

〔ステップ４：４−（４−メチルピペラジン−１−イル−メチル）−３−トリフルオロメチル安息香酸の製造〕
２０ｍＬのＭｅＯＨ（メタノール）中の、メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル−メチル）−３−トリフルオロメチル安息香酸メチルエステル（１．７２ｇ、５．４ｍモル）の溶液に、５ＭのＮａＯＨ水溶液の３ｍＬを加え、混合物を室温で一晩中撹拌した。溶液のｐＨを６に調整した。そして、溶液を減圧下で濃縮した。残渣にテトラヒドロフランを加えた。得られた混合物を減圧下で濾過し、濾液を蒸発させて、明るい黄色の粉末として所望の生成物（１．４７ｇ、８９．９％収率）を得た。

〔ステップ５：Ｎ−（３−ヨード−４−メチルフェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造〕
塩化メチレンに、４−（４−メチルピペラジン−１−イル−メチル）−３−トリフルオロメチル安息香酸（０．７５５ｇ、２．５ｍモル、１．０当量）、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−オキソ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩）（１．１４ｇ、３ｍモル、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（１．２９ｇ、１０ｍモル、４．０当量）を溶解させた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、その溶液に、３−ヨード−４−メチルアニリン（５８２．６ｍｇ、２．５ｍモル、１．０当量）を加えた。その後、混合物を４５℃で一晩中撹拌し、反応の完了後に蒸発させて乾燥させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩化メチレンで３回抽出した。有機層を結合して減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって単離し、明るい黄色の固体として表題生成物（８９２ｍｇ、６９．０％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８−８．０５（ｍ、１Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝４、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）２．６０−２．４１（ｍ、８Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１８．１［Ｍ＋Ｈ］。

〔実施例１２〕
〔Ｎ−（３−ヨード−４−メチルフェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（中間体３６）の製造〕

中間体３５のステップ５で記載したのと同様の濃縮処理によって、黄白色の固体として中間体３６（５３２ｍｇ、塩酸、７６．７％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．３５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、１０．２６（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、３．０１（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、２．８７（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５０．１［Ｍ＋Ｈ］。

〔Ｎ−（３−エチニル−４−メチルフェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（中間体３７）の製造〕

〔ステップ１：３−トリメチルシリルエチニル−４−メチルアニリンの製造〕
ジオキサンに、３−ヨード−４−メチルアニリン（１１．６５ｇ、５０ｍモル、１．０当量）、ヨウ化銅（０．９ｇ、４．７ｍモル、０．１当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（１．７５ｇ、２．５ｍモル、０．０５当量）を溶解させた。この溶液を窒素で３回置き換え、この溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２９ｇ、１００ｍモル、２．０当量）、トリメチルシリルアセチレン（６．４ｇ、６５ｍモル、１．当量）を加えた。その後、溶液を１７時間、７４℃にまで加熱し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して、次のステップに直接用いられる表題生成物を得た。

〔ステップ２：３−エチニル−４−メチルアニリンの製造〕
メタノールに３−トリメチルシリルエチニル−４−メチルアニリンを溶解させ、その溶液に炭酸カルシウム（３．４５ｇ、２５ｍモル、０．５当量）を加えた。溶液を室温で１０分間撹拌し、反応を完了させた。減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、得られた残渣をＤＣＭで３回抽出した。そして、ＤＣＭ層を乾燥させて蒸発させて乾燥させ、油を得た。油をカラムクロマトグラフィーによって単離し、黄色みがかった茶褐色の油として生成物である３−エチニル−４−メチルアニリン（４．０ｇ、６１．％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ６．９９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１３２．２［Ｍ＋Ｈ］。

〔ステップ３：Ｎ−（３−エチニル−４−メチルフェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造〕
中間体３５のステップ５で記載したのと同様の濃縮処理によって、明るい黄色の固体として中間体３７（１．２ｇ、塩酸、収率７１．７％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．２４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、１０．５８（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、３．１３（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、２．８９（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１６．３［Ｍ＋Ｈ］。

〔実施例１４〕
〔Ｎ−（３−エチニル−４−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）メチルピリジンアミド（中間体３８）の製造〕

塩化チオニル中の、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（２２９．３３ｍｇ、１．２ｍモル、１．２当量）の溶液を、８０℃で３時間還流し、減圧下で塩化チオニルを蒸発させて乾燥させ、無色の油として６−（トリフルオロメチルメチル）ピリジン−２−カルボン酸塩化物を得て、ＤＣＭに溶解させた。３−エチニル−４−メチルアニリン（１３１．１７ｍｇ、１．０ｍモル、１．０当量）およびトリエチルアミン（２０２．４ｍｇ、２．０ｍモル、２．０当量）の混合物をＤＣＭに溶解させ、−５℃にまで冷却した。この溶液に、ＤＣＭ中のメチル−ピリジン−２−ホルミルクロライドをゆっくり滴下した。加えた後に、加熱せずに混合物を室温にまで暖まるようにさせた。反応は１５分後に完了した。反応溶液に水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物をＤＣＭで２回抽出した。ＤＣＭ層を結合して希塩酸と水とで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて乾燥させ、白色の固体として中間体３８（２２５ｍｇ、収率７３．９％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．４７（ｓ、１Ｈ）、８．０８−８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０５．１［Ｍ＋Ｈ］。

〔実施例１５〕
〔中間体３９ないし６４の製造〕
中間体３８の製造として記載されたのと同様の方法によって、開始物質として種々の置換基を含む、アリールカルボン酸、アリール酸塩化物、ペンタヘテロ環状酸塩化物、およびアニリンを用いて、以下の中間体３９ないし６４が得られた。

〔実施例１６〕
〔２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−エチニル−４−メチルフェニル）チアゾール−５−カルボキサミド（中間体６５）の製造〕

〔ステップ１：２−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルの製造〕
２０ｍＬのエタノール中の、エチル３−ブロモピルビン酸塩（１．９５ｇ、１０ｍモル、１．０当量）および２，２，２−トリメチル−チオアセタミド（１．１７ｇ、１０ｍモル、１．０当量）の溶液を、室温で４８時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を重炭酸ナトリウム水溶液とＤＣＭとで抽出した。ＤＣＭ層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによって分離し、無色の油として２−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．１５ｇ、５５．０％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、４．３８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１４．０［Ｍ＋Ｈ］。

〔ステップ２：２−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−５−カルボン酸の製造〕
１０ｍＬのＴＨＦ中の、２−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−５−カルボン酸塩に、５ｍＬの水酸化リチウム（０．４５ｇ、１０．９ｍモル、１．１当量）水溶液を加え、得られた溶液を室温でおよそ１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を５ｍＬの水に溶解させた。ｐＨは２ＭのＨＣｌでおよそ３に調整され、大量の白い柔毛性の固体が沈殿した。濾過ケークを水（２×５ｍＬ）で洗浄し、白色の固体として２−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−５−カルボン酸（０．５５ｇ、５５．０％収率）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８４．０［Ｍ−Ｈ］。

〔ステップ３：２−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−５−カルボニルクロライドの製造〕
３ｍＬの塩化チオニル中、２−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−５−カルボン酸（２０３．７ｍｇ、１．１ｍモル）の溶液を、８０℃で２時間還流した。減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、次のステップに直接用いられる生成物を得た。

〔ステップ４：２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−エチニル−４−メチルフェニル）チアゾール−５−カルボキサミドの製造〕
４ｍＬのＤＣＭ中、３−エチニル−４−メチル−アニリン（１３１．２ｍｇ、１．０ｍモル、１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（１５１．８ｍｇ、１．５ｍモル、１．５当量）を加えた。溶液を２℃にまで冷却した後、ステップ３のジクロロメタン（４ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−５−カルボニルクロライドをゆっくり滴下した。加熱せずに混合物を１０分間室温にまで暖まるようにさせた。そして、得られた混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液と飽和重炭酸ナトリウム水溶液とで連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣を３ｍＬの石油エーテルで洗浄し、明るい黄色の粉末として所望の生成物（２５３．６ｍｇ、８５．１％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．９５（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９９．１［Ｍ＋Ｈ］。

〔実施例１７〕
〔Ｎ−（４−クロロ−３−エチニルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（中間体６６）の製造〕

〔ステップ１および２：３−エチニル−４−クロロアニリンの製造〕
中間体３７のステップ１および２で記載した処理によって、開始物質として３−ヨード−４−クロロアニリンを用いて、明るい黄色の油としてターゲット生成物（２．１ｇ、７７．８％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．１２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１８．３［Ｍ＋Ｈ］。

〔ステップ３：Ｎ−（４−クロロ−３−エチニルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造〕
中間体３８の製造で記載したのと同様の方法によって、明るい黄色の粉末として中間体６６（２９１ｍｇ、９０．１％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６４（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．８２−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２４．１［Ｍ＋Ｈ］。

〔実施例１８〕
〔３−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造〕

〔ステップ１：１−ブロモメチル−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼンの製造〕
５０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の、１−メチル−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼン（５．６２ｇ、２７．４ｍモル、１．０当量）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシニミド（５．８５ｇ、３２．８ｍモル、１．２当量）と、ＡＩＢＮ（４５０ｍｇ、２，７ｍモル、０．１当量）とを加えた。混合物を一晩中還流し、その後、室温にまで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液、および水で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次のステップに直接用いられる表題生成物を得た。

〔ステップ２：１−メチル−４−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジンの製造〕
５０ｍＬのＤＣＭ中の、ステップ１の１−ブロモメチル−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼン（２０．５５ｍモル）の溶液に、トリエチルアミン（３．１ｇ、３０．８ｍモル、１．５当量）と、Ｎ−メチルピペラジン（４．１２ｇ、４１．１ｍモル、２．０当量）とを加えた。混合物を室温で撹拌し、反応完了後に減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液、および水で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって単離し、黄色い固体として表題生成物を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０４．２［Ｍ＋Ｈ］。

〔ステップ３：４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの製造〕
６５ｍＬの７５％エタノール中の、１−メチル−４−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン（５ｇ）の溶液に、炭素上の１０％パラジウムの０．５ｇを加えた。その後、水素雰囲気下で室温にて５時間反応溶液を撹拌した。反応完了後、減圧下で反応混合物を濾過し、蒸発させて乾燥させ、明るい黄色の固体として所望の生成物を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７４．２［Ｍ＋Ｈ］。

〔ステップ４：３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造〕
中間体３５のステップ５で記載したのと同様の濃縮処理によって、明るい黄色の固体として中間体６７（２．２ｇ、収率７４．３％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．４９（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｄ、Ｊ＝２０．７Ｈｚ、８Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１８．３［Ｍ＋Ｈ］。

〔実施例１９〕
〔中間体６８ないし７３の製造〕
中間体６７に対して記載されたのと類似の処理によって、種々の置換基を含む、安息香酸およびアニリンを用いて、以下の中間体６８ないし７３が得られた。

〔実施例２０〕
〔３−エチニル−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（中間体７４）の製造〕

〔ステップ１：３−ヨード−４−メチル安息香酸メチルエステルの製造〕
エタノール中の、３−ヨード−４−メチル安息香酸（１５ｇ、５７．１４ｍモル）の溶液に、濃硫酸をゆっくり滴下した。反応溶液を発熱するようにさせた。加えた後に、溶液を７０℃にまで加熱した。ＴＬＣによりモニターされた反応は、４８時間後に完了した。減圧下でメタノールを蒸発させ、茶褐色の油を得て、これを２００ｍＬの水にゆっくり注ぎ、混合物は、熱放出を伴う乳白色であった。水層をＤＣＭで２回抽出した。結合されたＤＣＭ層を、重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液、および水で、１回、連続的に洗浄した。ＤＣＭ層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて乾燥させ、黄色みがかった茶褐色の油として表題生成物を得た。

〔ステップ２：３−トリメチル−シリルエチニル−４−メチル安息香酸メチルエステルの製造〕
ＴＨＦ中の、ステップ１の油に、ヨウ化銅（１．１ｇ、５．７４ｍモル、０．１当量）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．３ｇ、２．８６ｍモル、０．０５当量）を加えた。溶液を窒素で３回浄化した。溶液に、トリエチルアミン（１１．５７ｇ、１１４．２８ｍモル、２．０当量）と、トリメチルシリルアセチレン（８．４ｇ、８５．７１ｍモル、１．５当量）とを加えた。その後、得られた溶液を室温で２４時間撹拌し、減圧下で蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって、黄色い油として表題生成物を単離した。

〔ステップ３：３−エチニル−４−メチル安息香酸メチルエステルの製造〕
メタノール、以前のステップの油に、炭酸カリウム（３．９５ｇ、２８．５７ｍモル、０．５当量）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、反応が完了した。減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させた。残渣にＤＣＭを加え、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液、および水で、１回、洗浄した。ＤＣＭ層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって分離し、明るい黄色の油として表題生成物を得た。

〔ステップ４：３−エチニル−４−メチル安息香酸の製造〕
以前のステップで得られた生成物をメタノールに溶解させ、その溶液に、１０ｍＬの飽和水酸化ナトリウム水溶液を加え、得られた溶液を室温で一晩中撹拌した。反応の完了後、減圧下で溶媒を蒸発させ、溶液におよそ２０ｍＬの水を加えた。塩酸でｐＨをおよそ３に調整した。その後、大量の白い固体が沈殿し、溶液をＤＣＭで３回抽出した。結合されたＤＣＭ層を、水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、生成物を蒸発させて乾燥させ、明るい黄色の固体として生成物である３−エチニル−４−メチル安息香酸（８．０ｇ、合計収率８７．２％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．０４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１５９．０［Ｍ−Ｈ］。

〔ステップ５：３−エチニル−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造〕
ＤＣＭ中の、３−エチニル−４−メチル安息香酸（５００ｍｇ、３．１２ｍモル、１．０５当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．４２ｇ、３．７４ｍモル、１．２当量）と、ＤＩＰＥＡ（８０６ｍｇ、６．２４ｍモル、２．０当量）とを加えた。この混合物を室温で３０分ほど撹拌した。その後、溶液に、３−トリフルオロメチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］アニリン（８１２ｍｇ、２．９７ｍモル、１．０当量）を加え、温度を４５℃に上げた。２０時間後に反応が完了し、減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させて残渣を得て、残渣をＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とで２回抽出した。ＤＣＭ層を蒸発させて乾燥させ、黄色い油を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色みがかった茶褐色の固体として中間体７４（８０７ｍｇ、６５．４％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、１Ｈ）、２．４８（ｂｒ．ｓ、１１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１６．３［Ｍ＋Ｈ］。

〔実施例２１〕
〔中間体７５ないし７９の製造〕
中間体７４に対して記載されたのと類似の方法を用いることによって、開始物質として種々の置換基を含む、アニリンおよびアリールアミンを用いて、以下の中間体７５ないし７９が得られた。

〔実施例２２〕
〔３−エチニル−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（中間体８０）の製造〕

〔ステップ１：３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−アニリンの製造〕
３ｍＬのジメチルスルホキシド中の、ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（５００ｍｇ、２．１ｍモル、１．０当量）、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２０．５ｍｇ、２．５ｍモル、１．２当量）、ヨウ化銅（０．１４当量）、および８−ヒドロキシキノリン（４４ｍｇ、０．３ｍモル、０．１４当量）の溶液を、窒素で３回浄化し、溶液を１２０℃にまで加熱した。反応の完了後、混合物を水で希釈した。その後、有機層を、希アンモニア水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって単離し、黄色い固体として表題生成物を得た（３９２ｍｇ、７７．３％収率）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７３（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４２．１［Ｍ＋Ｈ］。

〔ステップ２：３−エチニル−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−ｙｌ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造〕
中間体５のステップ５で記載したのと同様の濃縮処理を用いて、明るい黄色の固体として中間体８０（３５０ｍｇ、６５．７％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６８（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］。

〔実施例２３〕
〔３−エチニル−４−メチル−Ｎ−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（中間体８１）の製造〕

〔ステップ１：３−ニトロ−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドの製造〕
２０ｍＬの塩化チオニル中、３−ニトロ−５−トリフルオロメチル安息香酸（３．５２ｇ、１４．９７ｍモル、１．０当量）の溶液を、８０℃で２時間還流した。反応の完了後、減圧下で溶媒を蒸発させ、次のステップに直接用いられる表題生成物として残りの残渣を得た。

〔ステップ２：（４−メチルピペラジン−１−イル）（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノンの製造〕
Ｎ−メチルピペラジン（１．５ｇ、１５ｍモル、１．０５当量）とトリエチルアミン（２．２ｇ、２２．４ｍモル、１．５当量）とを２０ｍＬのＤＣＭに溶解させ、６ｍＬのＤＣＭに溶解させた以前のステップの３−ニトロ−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドをゆっくり加えた。この混合物を室温で０．５時間撹拌し、その後、反応の完了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液、および水で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸留し、次のステップの反応に直接用いられる残渣を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１８．１［Ｍ＋Ｈ］。

〔ステップ３：１−メチル−４−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジンの製造〕
無水テトラヒドロフラン中、窒素雰囲気中で０℃にまで冷却した（４−メチルピペラジン−１−イル）（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノンに、無水テトラヒドロフランで５０ｍＬに希釈した２モル／Ｌのボランジメチルスルフィド（２２．５ｍＬ、４５ｍモル、３．０当量）をゆっくり滴下した。加えた後、温度は一晩中で６５℃にまで上昇した。その後、その溶液を０℃にまで冷却し、その溶液に６ＭのＨＣｌの２２．５ｍＬを加えた。その溶液を１時間、６５℃まで加熱し、その後、その溶液を０℃にまで冷却した。その溶液に４ＭのＮａＯＨ水溶液をゆっくり滴下してｐＨを９に調整し、反応溶液を酢酸エチルで３回抽出した。結合された有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濾過し、蒸発させて乾燥させ、残渣をカラムクロマトグラフィーによって単離し、明るい黄色の油として表題生成物（２．４ｇ、収率５３．２％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０４．１［Ｍ＋Ｈ］。

〔ステップ４：３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）の製造〕
７５％エタノール中、１−メチル−４−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン（２．４ｇ、７．９６ｍモル）の溶液に、炭素上の１０％パラジウム（２４０ｍｇ、１０％当量）を加えた。得られた溶液を窒素で３回置き換え、反応を５０℃で進めた。反応の完了後、減圧下で溶液を濾過し、蒸発させて乾燥させ、白い固体として所望の生成物を得た（２．１ｇ、９６．１％収率）。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７４．１［Ｍ＋Ｈ］。

〔ステップ５：３−エチニル−４−メチル−Ｎ−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造〕
中間体５のステップ５で記載したのと同様の濃縮処理を用いて、明るい黄色の固体として中間体８１（２６０ｍｇ、塩酸、６１．７％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５５（ｓ、１Ｈ）、９．２８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、３Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｔ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１６．３［Ｍ＋Ｈ］。

〔実施例２４〕
〔３−エチニル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（中間体８２）の製造〕

〔ステップ１：３−ヨード−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造〕
ＤＣＭ中の、ｍ−ヨード安息香酸（１．２９ｇ、５．２ｍモル、１．０５当量）、ＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−オキシド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩）（１．０３ｇ、１０ｍモル、２．０当量）、および、トリエチルアミンの溶液を、室温で０．５時間撹拌した。ｍ−トリフルオロメチルアニリン（８０５ｍｇ、５．０ｍモル、１．０当量）を加え、４５℃にまで上昇するまで還流した。１２時間後、反応が完了した。減圧下で溶媒を蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液とＤＣＭとの混合溶液で、１回、抽出した。ＤＣＭ層を蒸発させて、カラムクロマトグラフィーによってターゲット生成物を単離した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６０（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９２．０［Ｍ＋Ｈ］。

〔ステップ２：Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンズアミドの製造〕
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）中、以前のステップからの生成物に、ヨウ化銅（９５．２３ｍｇ、０．５ｍモル、０．１当量）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロライド（１７５．５ｍｇ、０．２５ｍモル、０．０５当量）を加えた。溶液を窒素で３回置き換え、その溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２９ｇ、１０ｍモル、２．０当量）およびトリメチルシリルアセチレン（７３７ｍｇ、７．５ｍモル、１．５当量）を加えた。溶液を室温で４時間撹拌し、反応が完了した。反応を停止させ、カラムクロマトグラフィーによって、次のステップに直接用いられるターゲット生成物を単離した。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６２．２［Ｍ＋Ｈ］。

〔ステップ３：３−エチニル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造〕
メタノール中の、以前のステップからの生成物に、炭酸カリウム（３４５．５ｍｇ、２．５ｍモル、０．５当量）を加えた。そして、混合物を室温で撹拌した。１０分後に反応が完了し、溶媒を蒸発させて乾燥させて残渣を得て、それをカラムクロマトグラフィーによって分離して、明るい黄色の固体として中間体８２（８７５．０ｍｇ、およそ６０．５％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６１（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９０．１［Ｍ＋Ｈ］。

〔実施例２５〕
〔４−クロロ−３−エチニル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（中間体８３）の製造〕

中間体８２に対して記載したのと同様の処理によって、開始物質として中間体である４−クロロ−３−ヨード安息香酸および３−トリフルオロメチルアニリンを用いて、中間体８３を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４−７．３９（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２４．１［Ｍ＋Ｈ］。

〔実施例２６〕
〔１−（３−エチニルフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（中間体８４）の製造〕

ＥＡ中の、トリホスゲン（１．７９ｇ、６．０ｍモル、１．５当量）の溶液を室温で撹拌した。トリホスゲンのＥＡ溶液に、ＥＡ中の、トリフルオロメチルアニリン（９６７ｍｇ、６．０ｍモル、１．５当量）を、３０分かけてゆっくり滴下した。その後、この溶液に、トリエチルアミン（１．２ｇ、１２ｍモル、２．０当量）をゆっくり加え、大量の白色の固体を沈殿させ、室温で２時間、反応を進めた。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣にＥＡを加えた。その後、不溶性の固体を濾過して除き、濾液を集めた。濾液にｍ−エチニルアニリン（４６９ｍｇ、４．０ｍモル、１．０当量）を加えて、濾過し、固体を得た。反応はＴＬＣによりモニターされ、完了後、減圧下で溶媒を蒸発させて、粗生成物を得て、エーテル：石油エーテル＝１：１から再結晶して、白色の固体として中間体８４（５４３ｍｇ、およそ４４．６％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３５（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０４．２［Ｍ＋Ｈ］。

〔実施例２７〕
〔中間体８５ないし８６の製造〕
中間体８４に対して記載されたのと類似の処理を用いることによって、開始物質として種々の置換基を含む、アニリンを用いて、以下の中間体８５ないし８６が得られた。

〔実施例２８〕
〔Ｎ−（３−（（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１）の製造〕

三つ口フラスコ内の、Ｎ−（３−ヨード−４−メチルフェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（中間体３６）（１１８ｍｇ、０．２６３ｍモル、１．０当量）、３−エチニル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体１）（５５．５７ｍｇ、０．２７６ｍモル、１．０５当量）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（２１．０６ｍｇ、０．０３ｍモル、０．１当量）、ＣｕＩ（５．７ｍｇ、０．０３ｍモル、０．１当量）の混合物に、２ｍＬのＤＭＦを加えた。その後、得られた溶液を窒素で３回置き換え、トリエチルアミン（５３．２３ｍｇ、０．５２６ｍモル、２．０当量）を加え、得られた溶液を８０℃で一晩中撹拌した。ＴＬＣによりモニターされた反応は完了し、ＤＭＦを減圧下で蒸留して除き、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、明るい黄色の固体として化合物１（６２ｍｇ、４５．１％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０−４．９３（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、２．５８（ｂｒ．ｓ、８Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２３．２９３０［Ｍ＋Ｈ］。

〔実施例２９〕
〔化合物２〜１１９の製造〕
実施例２８で記載したのと同様の処理方法を用いて、種々の置換基を含む、アリールアセチレンおよびハロゲン化物用いて、化合物２〜１１９が得られた。

〔実施例３０〕
〔３−（（４−アミノ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（化合物１２０）の製造〕

０℃にまで冷却した、２０ｍＬのＤＣＭ中の、Ｎ−Ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−アミノ−３−（（２−メチル−５−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）フェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エステル（１．４６ｇ、２ｍモル）の溶液に、１０ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。溶液を、室温にまで暖まるようにさせた。０．５時間後に反応が完了し、溶液を真空下で蒸発させた。残渣を水に溶解させ、ｐＨを８に調整した。その後、大量の固体が沈殿し、混合物を真空下で濾過した。得られた濾過ケークを水で洗浄し、真空下で乾燥させて、明るい黄色の粉末として化合物１２０（１．２ｇ、９４．９％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５６（ｓ１Ｈ）８．３５（ｓ１Ｈ）８．２８（ｓ１Ｈ）８．２２（ｓ１Ｈ）８．０８（ｄＪ＝７．９Ｈｚ１Ｈ）７．９８（ｄＪ＝７．９Ｈｚ１Ｈ）７．７２（ｄＪ＝８．２Ｈｚ１Ｈ）７．５５（ｄＪ＝８．２Ｈｚ１Ｈ）５．０９−４．９８（ｍ１Ｈ）４．３６−４．３２（ｍ１Ｈ）３．５８（ｓ２Ｈ）３．２１−３．０８（ｍ２Ｈ）２．９９（ｄＪ＝７．０Ｈｚ２Ｈ）２．５８（ｓ３Ｈ）２．４２（ｂｒ．ｓ８Ｈ）２．３１（ｄＪ＝１１．７Ｈｚ２Ｈ）２．２２（ｓ３Ｈ）２．１２（ｄＪ＝１１．６Ｈｚ２Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３２．３０７１［Ｍ＋Ｈ］。

〔実施例３１〕
〔３−（（１−（１−アクリロイルオキシ−４−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（化合物１２１）の製造〕

１０ｍＬのＤＣＭ中の、３−（（４−アミノ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（５１０ｍｇ、０．８０７ｍモル、１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（１６３ｍｇ、１．６ｍモル、２．０当量）をゆっくり滴下し、混合物を０℃にまで冷却した。その溶液に、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の塩化アリル（７２μＬ、０．８８８ｍモル、１．１当量）をゆっくり加えた。反応が完了したら、混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄した。残っている有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて残渣を得て、アセトン：エーテル（１：１）から再結晶して、明るい黄色の粉末として化合物１２１（４４０．１ｍｇ、収率７２．３％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５４（ｓ１Ｈ）８．３３（ｓ１Ｈ）８．２７（ｓ１Ｈ）８．２１（ｓ１Ｈ）８．０６（ｄＪ＝７．７Ｈｚ１Ｈ）７．９６（ｄＪ＝７．７Ｈｚ１Ｈ）７．７１（ｄＪ＝７．８Ｈｚ１Ｈ）７．５４（ｄＪ＝７．８Ｈｚ１Ｈ）６．８８（ｄｄＪ＝１７．７１０．２Ｈｚ１Ｈ）６．１４（ｄＪ＝１７．７Ｈｚ１Ｈ）５．７１（ｄＪ＝１０．２Ｈｚ１Ｈ）５．０８−４．９４（ｍ１Ｈ）４．５６（ｄＪ＝１０．５Ｈｚ１Ｈ）４．２１（ｄＪ＝１０．９Ｈｚ１Ｈ）３．５７（ｓ２Ｈ）２．９７−２．８４（ｍ１Ｈ）２．７３−２．６２（ｍ１Ｈ）２．５７（ｓ３Ｈ）２．３９（ｂｒ．ｓ８Ｈ）２．１９（ｓ３Ｈ）２．０１（ｂｒ．ｓ４Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６８６．３１８１［Ｍ＋Ｈ］。

〔実施例３２キナーゼ抑制分析〕
この実験の目的は、同位体標識化（ＡＴＰについての標識ガンマリン酸基）を用いて、in vitroでのタンパク質キナーゼに対する、本発明の化合物の抑制活性を検出することである。キナーゼ抑制プロファイルは、ユーロフィンによって提供されるキナーゼプロファイラサービスを用いて決定され、用いられたＡＴＰ濃度は、対応するキナーゼ抑制分析のＫｍである。この研究では、我々は、in vitroの抑制活性において、Ａｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）（ｈ）、ＡＬＫ（ｈ）、ＡＲＫ５（ｈ）、Ａｘｌ（ｈ）、Ｂｌｋ（ｈ）、Ｂｍｘ（ｈ）、ＢＴＫ（ｈ）、Ｂ−Ｒａｆ（Ｈ）、ｃｋｉｔ（ｈ）、ｃＳＲＣ（ｈ）、ＣＤＫ７、ＣＨＫ１（ｈ）、ｃ−ＲＡＦ（ｈ）、ＤＤＲ２（ｈ）、ＥＧＦＲ（ｈ）、ＥｐｈＡ１（ｈ）、ＥｐｈＡ２（ｈ）、ＥｐｈＡ８（ｈ）、ＦＧＦ（ｈ）、Ｆｔ（ｈ）、Ｆｔ（ｈ）、Ｆ（ｈ）、Ｆ（ｈ）、Ｆｔ（ｈ）、Ｈｂ（ｈ）、ＥｒｂＢ２（ｈ）、ＦＡＫ（ｈ）（Ｈ）、ＪＫ３β（ｈ）、ＩＫＫα（ｈ）、ＩＫＫβ（ｈ）、Ｉｔｋ（ｈ）、ＪＡＫ３（ｈ）、ＪＮＫ１α１（ｈ）、ＫＤＲ（ｈ）、Ｌｙｎ（ｈ）、ＭＡＰＫ１（ｈ）、ＭＥＫ１（ｈ）、ＰＫＡ（ｈ）、ＰＫＢα（ｈ）、ＰＫＢβ（ｈ）、ＰＫＣα（ｈ）、Ｒｅｔ（Ｈ）、ＲＩＰＫ２（ｈ）、Ｓｒｃ（１−５３０）（ｈ）、ＴＡＫ１（ｈ）、ＴＢＫ１（ｈ）、活性化Ｔｅｃ（ｈ）、Ｔｉｅ２（ｈ）、ＴｒｋＡ（ｈ）、ＵＬＫ３（ｈ）Ｙｅｓ（ｈ）、ＰＩ３キナーゼａ（ｈ）、および他のキナーゼを試験した。試験化合物のキナーゼ抑制活性は、ＩＣ_５０（半数抑制濃度）として、または、キナーゼ活性に対し１０μＭの濃度での試験化合物の抑制率として表される。ＩＣ_５０は、一連の種々の濃度で試験化合物によるキナーゼ活性の抑制率を計算することによって得ることができる。この分析は以下の通りであった：反応管に、バッファ（８ｍＭのＭＯＰＳ、ｐＨ７．０、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭのＭｎＣｌ_２）、試験されるキナーゼ（５ないし１０ｍＵ）、試験されるキナーゼに対する基質、１０ｍＭの酢酸マグネシウム、および、γ３３Ｐ−ＡＴＰ溶液、および、種々の濃度の試験化合物を入れた。その後、反応にＭｇＡＴＰを加えて酵素反応を開始し、４０分間室温でインキュベートした。５μｌの３％リン酸バッファで最終的に反応を止め、１０μＬの反応溶液をｆｉｌｔｅｒｍａｔＡ膜上にて滴定し、７５ｍＭのリン酸溶液で３回、それぞれ５分間洗浄し、さらにメタノールで洗浄した。最後に、ｆｉｌｔｅｒｍａｔＡ膜を乾燥させ、シンチグラフィーに付し、シンチレーションカウントのサイズは、基質がリン酸化される程度を反映しており、それによって、キナーゼ活性が抑制されたことを示す。中でも、（残っている活性タンパク質のパーセンテージ）＝（実験グループの活性タンパク質）÷（対照グループの活性タンパク質）×１００％である。

表１は、キナーゼ抑制活性のうちのいくつかに対する、試験化合物のうちのいくつかに対するＩＣ_５０値を示す（以下の表の「--」は、試験が行われなかったことを示す）。

表１の結果は、試験化合物のいくつかがＡｂｌ、Ａｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）、Ｃ−Ｓｒｃ（１−５３０）、ｃ−Ｓｒｃ（Ｔ３４１Ｍ）、Ｂ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−ＲＡＦ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｂｌｋ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＫＤＲ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＢ２（Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８５８Ｒ）、Ｆｌｔ１、Ｆｌｔ４、Ｈｃｋ、Ｌｃｋ、ＬＩＭＫ１、Ｌｙｎ、Ｍｅｒ、ＰＴＫ５、ＥｐｈＢ４、ＥｒｂＢ２、ＤＤＲ２、ＴＡＫ１、ＴｒｋＡ、Ｂｔｋ、Ｂｍｘ、Ａｒｇ、ＢＲＫ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）、Ｐｙｋ２、Ｒｅｔ、ＳＡＰＫ２ｂ、Ｔｉｅ２、およびＴｘｋなどのキナーゼに対する良好な抑制活性を持ち、また、ＩＫＫα、ＩＫＫβ、Ａｘｌ、およびＰＤＧＦＲαなどの一部のキナーゼに対する中程度の抑制活性を持つことを示した。

表２は、ｃ−Ｓｒｃ（１−５３０）キナーゼ抑制活性に対する、試験化合物のうちのいくつかに対するＩＣ_５０値を示す。

表２の結果は、試験化合物のいくつかがＳｒｃキナーゼに対する良好な抑制活性を持つことを示した。

表３は、１０μＭの濃度での、試験化合物３、３１、１２０および１２１の、Ａｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）（ｈ）、ＡＬＫ（ｈ）、ＡＲＫ５（ｈ）、Ａｘｌ（ｈ）、Ｂｌｋ（ｈ）、Ｂｍｘ（ｈ）、ＢＴＫ（ｈ）、Ｂ−Ｒａｆ（ｈ）、ｃＫｉｔ（ｈ）、ｃＳＲＣ（ｈ）、ＣＤＫ７、ＣＨＫ１（ｈ）、ｃ−ＲＡＦ（ｈ）、ＤＤＲ２（ｈ）、ＥＧＦＲ（ｈ）、ＥｐｈＡ１（ｈ）、ＥｐｈＡ２（ｈ）、ＥｐｈＡ８（ｈ）、ＥｐｈＢ２（ｈ）、ＥｐｈＢ４（ｈ）、ＥｒｂＢ２（ｈ）（ｈ）、ＦＫ（ｈ）、ＦＫ（ｈ）、ＦＫ（ｈ）、ＦＧＦＲ１（ｈ）、Ｆｌｔ３（ｈ）、Ｆｍｓ（ｈ）、Ｆｙｎ（ｈ）、Ｈｃｋ（ｈ）、ＧＳＫ３β（ｈ）、ＩＫＫα（ｈ）（ｈ）、ＭＥＫ１（ｈ）、Ｍｅｔ（ｈ）、ｍＴＯＲ（ｈ）、ＰＡＫ１（ｈ）、ＪＫ１（ｈ）、ＪＮＫ１α１（ｈ）、ＫＤＲ（ｈ）、Ｌｙｎ（ｈ）（ｈ）、ＰＫＫ（ｈ）、ＰＫＡ（ｈ）、ＰＫＢα（ｈ）、ＰＫＢβ（ｈ）、ＰＫＣα（ｈ）、Ｒｅｔ（ｈ）、ＲＩＰＫ２（ｈ）、Ｓｒｃ（１−５３０）（ｈ）、ＴＫ１（ｈ）、ＴＢＫ１（ｈ）、Ｔｅｃ（ｈ）ａｃｔｉｖａｔｅｄ、Ｔｉｅ２（ｈ）、ＴｒｋＡ（ｈ）、ＵＬＫ３（ｈ）、Ｙｅｓ（ｈ）、およびＰＩ３ＫＡ（ｈ）のキナーゼ活性に対する抑制効果を示す（数値は、残っている活性タンパク質のパーセンテージを表す）。

表３の結果は、試験化合物のいくつかがＡｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）、Ａｘｌ、Ｂｌｋ、Ｂｍｘ、ＢＴＫ、Ｂ−Ｒａｆ、ｃＳＲＣ、ｃ−ＲＡＦ、ＤＤＲ２、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ８、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、ＥｒｂＢ２、ＦＧＦＲ１、Ｆｌｔ３、Ｆｍｓ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＫＫα、ＩＫＫβ、Ｉｔｋ、ＪＡＫ３、ＫＤＲ、Ｌｙｎ、ＰＤＧＦＲα、Ｒｅｔ、ＲＩＰＫ２、Ｓｒｃ（１−５３０）、ＴＡＫ１、Ｔｅｃ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＡ、ＵＬＫ３、およびＹｅｓに対する良好な抑制活性を持つことを示している。

表４は、１０μＭの濃度での、試験化合物９３および１００の、Ａｂｌ、ＡＣＫｌ、ＡＬＫなどのキナーゼ活性に対する抑制率を示す（数値は、残っている活性タンパク質のパーセンテージを表す）。

表４の結果は、試験化合物のいくつかがＡｂｌ、Ａｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）、Ａｒｇ、Ｂｌｋ、Ｂｍｘ、ＢＲＫ、ｃＫｉｔ（Ｄ８１６Ｈ）、ｃＫｉｔ（Ｖ５６０Ｇ）、ＣＳＫ、ｃＳＲＣ、ＤＤＲ１、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８５８Ｒ）、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ４、ＥｐｈＡ５ＥｐｈＡ７、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ３、ＥｐｈＢ４、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ４、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、Ｆｇｒ、Ｆｌｔ１、Ｆｌｔ４、Ｆｍｓ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＪＡＫ１、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、ＬＩＭＫ１、Ｌｙｎ、Ｍｅｒ、ＰＤＧＦＲα（Ｄ８４２Ｖ）、ＰＤＧＦＲα（Ｖ５６１Ｄ）、ＰＴＫ５、Ｐｙｋ２、Ｒｅｔ、Ｒｓｅ、ＳＡＰＫ２ａ、ＳＡＰＫ２ｂ、Ｓｒｃ、ＴＡＫ１、ＴＡＯ２、ＴＡＯ３、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＢ、Ｔｘｋ、およびＹｅｓに対する良好な抑制活性を持つことを示している。

〔実施例３３細胞増殖抑制分析〕
この実験の目的は、ＭＴＴ（テトラメチルチアゾール塩）比色法を用いて、in vitroでのヒト腫瘍細胞の増殖に対する、本発明の化合物の抑制活性を検出することである。

（１）実験材料：
主要試薬：ＲＰＭＩ−１６４０、胎児牛血清、トリプシンは、ＧｉｂｃｏＢＲＬＣｏｍｐａｎｙ（ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）から購入された。ＤＭＥＭは、ＡＴＣＣ（ＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）から購入された。テトラメチルチアゾール塩（ＭＴＴ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）はＳｉｇｍａ（ＵＳＡ）の製品である。化合物３、３１、９３、１００は発明者により合成され、ｉｎｖｉｔｒｏ実験に用いられた各化合物は、１０ｍＭの貯蔵溶液にて１００％ＤＭＳＯを用いて生成され、暗所で−２０℃にて所定位置に保存され、完全培養基で所望の濃度にまで希釈された。

細胞系および培養：ヒト乳腺癌細胞系ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＣＦ−７、ＳＫＢＲ−３、ＢＴ４７４、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５、大Ｂ細胞リンパ腫細胞系ＯＣＩ−ＬＹ１０、ＨＢＬ−１、ヒト膵臓癌細胞系Ｐａｎｃ−１、Ｍｉａｐａｃａ−２、ヒト肺癌細胞系Ａ５４９、Ｈ３５８、Ｈ１９７５、ヒト白血病細胞系ＴＨＰ−１、ヒト肝臓癌細胞系ＨｅｐＧ２、ヒト黒色腫細胞系Ａ２０５８などは、ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎｔｙｐｅｃｕｌｔｕｒｅｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）にて購入され、我々の研究室に保存されている。上記の全てのヒト白血病細胞系、大Ｂ細胞リンパ腫細胞系、Ｔ細胞白血病細胞系は、１０％の胎児牛血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ−１６４０完全培養基で、３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベーターにて、培養された。残りの細胞系は、１０％の胎児牛血清（ＭＶ４−１１細胞２０％）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ完全培養基で、３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベーターにて、培養された。

（２）実験方法：
細胞は、ウェル当たり２００μＬの細胞懸濁液を有する９６ウェルプレートに播種され、１〜２×１０^４細胞／ｍＬの細胞濃度を有する細胞培養基で一晩中インキュベートされた。次の日、上澄み液を捨て（その前に懸濁細胞を遠心分離した。）、細胞を、濃度勾配を付けた試験化合物でそれぞれ処理した。同時に、薬剤を含まない対照群と、等しい体積の溶媒対照群とが、ＤＭＳＯ濃度０．１％で、各用量群が３個のウェルを成し、３７℃、５％ＣＯ_２の条件で、で培養された。７２時間後、ウェル当たり５ｍｇ／ｍＬの濃度で、２０μＬのＭＴＴ試薬を加えた。２ないし４時間のインキュベーション後、上澄み液を捨て、各ウェルに１５０μＬのＤＭＳＯを加えた。混合物を１５分間振盪した。吸光度（Ａ）（λ＝５７０ｎｍ）（Ａ値は生きている細胞の数に比例する。）を測定し、その平均値を取った。相対細胞増殖抑制率＝（対照群のＡ５７０−実験群のＡ５７０）×１００％／対照群のＡ５７０である。実験は少なくとも３回繰り返した。実験データは平均として表され、ｔ試験を用いたデータ統計で、差異に対するＰ＜０．０５が統計的に有意であった。細胞増殖に対する以下の化合物の抑制効果は、ＩＣ_５０または抑制率として表されている。

（３）実験結果：
上述の方法によって、ヒト乳腺癌細胞系ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＣＦ−７、ＳＫＢＲ−３、ＢＴ４７４、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５、大Ｂ細胞リンパ腫細胞系ＯＣＩ−ＬＹ１０、ＨＢＬ−１、ヒト膵臓癌細胞系Ｐａｎｃ−１、Ｍｉａｐａｃａ−２、ヒト肺癌細胞系Ａ５４９、Ｈ３５８、ヒト白血病細胞系ＴＨＰ−１、ヒト肝臓癌細胞系ＨｅｐＧ２、ヒト黒色腫細胞系Ａ２０５８の増殖抑制活性を試験した。結果を表５に示す。

表５は、化合物３と化合物３１が、ＭＶ４−１１、Ｍｉａｐａｃａ−２、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５およびＡ３７５細胞系に対し、良好な抑制活性を持つこと、および、化合物３と化合物３１が、ＣＦＰＡＣ、Ｕ８７、ＭＭ．１Ｓ、ＨＣＴ１１６、ＨＴ２９およびＡ５４９のような他の腫瘍細胞系に対し、中程度の抑制活性を持つことを示している。

表６は、化合物９３と化合物１００が、ＭＶ４−１１、Ｍｉａｐａｃａ−２、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５およびＡ３７５細胞系に対し、良好な抑制活性を持つこと、および、化合物９３と化合物１００が、Ｕ２５１、Ｈ４、ＨＣＴ１１６およびＨｅｌａのような他の腫瘍細胞系に対し、中程度の抑制活性を持つことを示している。

ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＭＤＡ−ＭＢ−４３５の細胞系に対する試験化合物のいくつかのものの、抑制活性を表７に示す。ＩＣ_５０＜１００ｎＭを記号＋＋＋＋で表し、１００ｎＭ＜ＩＣ_５０＜５００ｎＭを記号＋＋＋で表し、５００ｎＭ＜ＩＣ_５０＜１０００ｎＭを記号＋＋で表し、ＩＣ_５０＞１０００ｎＭを記号＋で表す。

表７の結果は、試験化合物のいくつかがＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＭＤＡ−ＭＢ−４３５の細胞系に対する良好な抑制活性を持つことを示している。

〔実施例３４化合物３、化合物３１、化合物９３および化合物１００の、ＳＣＩＤマウスでのｉｎｖｉｖｏ薬力学実験〕
この実験の目的は、本発明の化合物のｉｎｖｉｖｏでの抗腫瘍効果を検出することである。本実験では、ＳＣＩＤヌードマウスの皮下腫瘍モデルを用い、本発明の化合物３、化合物３１、化合物９３および化合物１００のｉｎｖｉｖｏでの抗腫瘍活性を試験した。用いた細胞系は、乳腺癌細胞系ＭＤＡ−ＭＢ−２３１であった。臨床的に一般に用いられる抗乳腺癌薬剤のパクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）と、乳腺癌の臨床試験で用いられているダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）とが、陽性の対照であった。

（１）実験材料：
胎児牛血清、トリプシンは、ＧｉｂｃｏＢＲＬＣｏｍｐａｎｙ（ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）から購入され、ＤＭＥＭは、ＡＴＣＣ（ＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）から購入され、ヒト乳腺癌細胞系ＭＤＡ−ＭＢ−２３１は、ＡＴＣＣ，ＵＳＡＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入され、ＳＣＩＤヌードマウスは、ＢｅｉｊｉｎｇＨｕａｆｕｋａｎｇＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＣｏ．，Ｌｔｄ．から購入された。パクリタキセルは、ＣｈｉｎａＳｈａｎｇｈａｉＨａｎＨｏｎｇＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＣｏ．，Ｌｔｄ．から購入された。ダサチニブは、ＮａｎｊｉｎｇＫａｎｇＭａｎＬｉｎＣｈｅｍｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｙＣｏ．，Ｌｔｄ．から購入された。

（２）実験方法：
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞をヌードマウス（６ないし８週齢）の皮下に、マウス当たり５×１０^７細胞／０．１ｍＬの濃度で注入した。腫瘍が２００ｍｍ^３の体積になったとき（およそ１５日）、全てのマウスを無作為に群（ｎ＝６、各群に６匹のマウス）に分け、指示された化合物を投与した。各群の薬剤は、５％のＤＭＳＯ＋２５％のＰＥＧ−４００＋７０％の水に溶解させた。

群１：
薬剤溶媒対照群、溶媒だけ２００μＬを毎日経口投与し、
化合物３を３０ｍｇ／ｋｇの用量で毎日経口投与し、
化合物３を１５ｍｇ／ｋｇの用量で毎日経口投与し、
化合物３を７．５ｍｇ／ｋｇの用量で毎日経口投与し、
陽性の対照パクリタキセルを１０ｍｇ／ｋｇの用量で毎週尾の血管に注射投与し、
陽性の対照ダサチニブを４０ｍｇ／ｋｇの用量で毎日経口投与した。

群２：
薬剤溶媒対照群、溶媒だけ２００μＬを毎日経口投与し、
化合物３１を４０ｍｇ／ｋｇの用量で毎日経口投与し、
化合物３１を２０ｍｇ／ｋｇの用量で毎日経口投与し、
化合物３１を１０ｍｇ／ｋｇの用量で毎日経口投与し、
陽性の対照パクリタキセルを１０ｍｇ／ｋｇの用量で毎週尾の血管に注射投与し、
陽性の対照ダサチニブを４０ｍｇ／ｋｇの用量で毎日経口投与した。

群３：
薬剤溶媒対照群、溶媒だけ２００μＬを毎日経口投与し、
化合物９３を４０ｍｇ／ｋｇの用量で毎日経口投与し、
化合物９３を２０ｍｇ／ｋｇの用量で毎日経口投与し、
化合物９３を１０ｍｇ／ｋｇの用量で毎日経口投与し、
陽性の対照パクリタキセルを１０ｍｇ／ｋｇの用量で毎週尾の血管に注射投与し、
陽性の対照ダサチニブを４０ｍｇ／ｋｇの用量で毎日経口投与した。

群４：
薬剤溶媒対照群、溶媒だけ２００μＬを毎日経口投与し、
化合物１０を４０ｍｇ／ｋｇの用量で毎日経口投与し、
化合物１００を２０ｍｇ／ｋｇの用量で毎日経口投与し、
化合物１００を１０ｍｇ／ｋｇの用量で毎日経口投与し、
陽性の対照パクリタキセルを１０ｍｇ／ｋｇの用量で毎週尾の血管に注射投与し、
陽性の対照ダサチニブを４０ｍｇ／ｋｇの用量で毎日経口投与した。

観察指標：マウスの体重と腫瘍のサイズとを、３日に１回測定し、腫瘍の体積を計算した（長さ×幅^２×０．５）。各群のマウスの、下痢、痙攣、発疹、顕著な体重減少などの反応を毎日観察した。

（３）実験結果：
群１の腫瘍増殖曲線を図１に示し、群２の腫瘍増殖曲線を図２に示し、群３の腫瘍増殖曲線を図３に示し、群４の腫瘍増殖曲線を図４に示す。

実験結果は、以下のことを示した：化合物３は、ｉｎｖｉｖｏにおける乳腺癌細胞系ＭＤＡ−ＭＢ−２３１の増殖に対する顕著な抑制効果を有し、毎日３０ｍｇ／ｋｇで腫瘍の増殖を顕著に抑制することができ、陽性の対照（パクリタキセル）よりも優れた抑制効果を示し、化合物３１は、ｉｎｖｉｖｏにおける乳腺癌細胞系ＭＤＡ−ＭＢ−２３１の増殖に対する顕著な抑制効果を有し、毎日２０ｍｇ／ｋｇで腫瘍の増殖を顕著に抑制することができ、陽性の対照（パクリタキセルおよびダサチニブ）よりも優れた抑制効果を示し、化合物９３は、ｉｎｖｉｖｏにおける乳腺癌細胞系ＭＤＡ−ＭＢ−２３１の増殖に対する顕著な抑制効果を有し、毎日２０ｍｇ／ｋｇで腫瘍の増殖を顕著に抑制することができ、陽性の対照（パクリタキセル）よりも優れた抑制効果を示し、化合物１００は、ｉｎｖｉｖｏにおける乳腺癌細胞系ＭＤＡ−ＭＢ−２３１の増殖に対する顕著な抑制効果を有し、毎日４０ｍｇ／ｋｇで腫瘍の増殖を顕著に抑制することができ、陽性の対照（パクリタキセルおよびダサチニブ）よりも優れた抑制効果を示した。これらの試験化合物の投与中に、体重減少、発疹、下痢などの副作用は見られず、これは、化合物３、化合物３１、化合物９３および化合物１００が、試験用量範囲内において毒性が低いということを示している。

〔実施例３５遺伝子組み換えゼブラフィッシュ（ｚｅｂｒａｆｉｓｈ）に対する化合物３１の血管形成の抑制活性の試験〕
この実験の目的は、本発明の化合物のｉｎｖｉｖｏでの血管形成の抑制活性を検出することであり、複数の濃度でゼブラフィッシュの小葉間の血管に対する本発明の化合物の抑制効果を調査するために、遺伝子組み換えの蛍光を発するゼブラフィッシュＦＬＫ１−ＧＦＰが用いられる。試験化合物の血管形成の抑制活性は、１０μｇ／ｍＬ、５μｇ／ｍＬおよび２．５μｇ／ｍＬの濃度でゼブラフィッシュの間での抑制血管部位の範囲によって表される。陽性の対照は、乳腺癌の臨床試験中の薬剤ダサチニブである。

（１）実験材料：
遺伝子組み換えのゼブラフィッシュ（ＦＬＫ１−ＧＦＰ）：我々の研究室で培養されている
実験試薬：ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、試験化合物、ダサチニブ
腫瘍実験機器：蛍光顕微鏡、実体顕微鏡、ＣＣＤカメラなど。

（２）実験方法：
ゼブラフィッシュの胚の獲得：この実験に用いられるゼブラフィッシュは、血管の蛍光を発する遺伝子組み換えのゼブラフィッシュ（ＦＬＫ１：ＧＦＰ）。ゼブラフィッシュの養殖および飼育は、Ｗｅｓｔｅｒｆｉｅｌｄ法に基づく。卵を採取する１日前に、雄のゼブラフィッシュと雌のゼブラフィッシュとを１：１の割合で対にした。次の日、およそ２８℃の温度で十分な光にて、彼らは自然交配して産卵した。十分なゼブラフィッシュの胚が収集できると、それを洗浄し、胚培養基に配置し、２８℃のインキュベーターに配置した。随時、存在状況を確認するために、形態および発育の基準を使用し、死亡した胚は白色を呈し、水質悪化を防ぐために迅速に除去された。

薬剤処理：ゼブラフィッシュの胚胎受精の１０時間後（１０ｈｐｆ（Ｈｏｕｒｐｏｓｔｆｅｒｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ））に、健康な胚を無作為に２４枚のプレートに集め、ウェル当たり１０個のゼブラフィッシュの胚を入れ、その後、種々の濃度の化合物溶液を加えた。化合物３１の濃度は、それぞれ、１０μｇ／ｍＬ、５μｇ／ｍＬおよび２．５μｇ／ｍＬに設定した。ダサチニブ濃度は、１０μｇ／ｍＬに設定した。同時に設定したブランク対照には、何も化合物を加えなかった。その後、それを２８℃のインキュベーターに配置した。

結果観察：ゼブラフィッシュの胚受精の３１時間後、殻付き卵を剥いた。その後、胚をスライドの上に置き、１‰のｔｒｉａｃａｉｎｅを含む１．５％メチルセルロースで固定し、蛍光顕微鏡下で体節間血管（Ｉｎｔｅｒｓｅｇｍｅｎｔａｌｖｅｓｓｅｌｓ（ＩＳＶ））のカウントを観察した。

（３）実験結果：
図５は、種々の濃度でＦＬＫ１遺伝子組み換えゼブラフィッシュに対する化合物３１の血管抑制を反映している。この結果は、対照群と比べて、化合物３１が、ゼブラフィッシュの血管形成を抑制できることを示した。この実験結果は、本発明の実施例の化合物３１が、ＦＬＫ１遺伝子組み換えゼブラフィッシュにおける血管形成に対し、良好な抑制活性を有することを示しており、この結果は、化合物３１が、ＶＥＧＦＲ２に対して良好な抑制活性を有することを反映している。

ヌードマウスに対する化合物３のｉｎｖｉｖｏでの薬力学実験を示す図である。ヌードマウスに対する化合物１３のｉｎｖｉｖｏでの薬力学実験を示す図である。ヌードマウスに対する化合物９３のｉｎｖｉｖｏでの薬力学実験を示す図である。ヌードマウスに対する化合物１００の実験的効能を示す図である。種々の濃度でＦＬＫ１遺伝子組み換えゼブラフィッシュに対する化合物３１の血管抑制を示す図である。

Claims

式Ｉ

の３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体であって、
ここで、Ｒ_１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

であって、
Ｒ_２は、−Ｈ、炭素数１〜８のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

であって、
Ｒ_３〜Ｒ _５、Ｒ_７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜８のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜８のアルコキシル基、またはハロゲンから選択され、Ｒ _６は、

であり、または、
Ｒ _３、Ｒ _５〜Ｒ _７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜８のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜８のアルコキシル基、またはハロゲンから選択され、Ｒ _４は、

であり、
Ｒ_８〜Ｒ_１１は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン、−ＯＨ、

を表し、
Ｒ_１２〜Ｒ_１４は、独立して、

を表し、
Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜８のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜８のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、

から選択され、
Ｒ_２０〜Ｒ_３８は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、−ＯＣＦ_３、または−ＣＦ_３から選択され、
Ｒ_３９〜Ｒ_４２は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、または炭素数１〜８のヒドロキシアルキル基であって、
ｎは０〜６であることを特徴とする、３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体。
Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

であって、
Ｒ_３〜Ｒ _５、Ｒ_７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンから選択され、Ｒ _６は、

であり、または、
Ｒ _３、Ｒ _５〜Ｒ _７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンから選択され、Ｒ _４は、

であり、
Ｒ_８〜Ｒ_１１は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、

を表し、
Ｒ_１２〜Ｒ_１４は、独立して、

から選択され、
Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、

から選択され、
Ｒ_２０〜Ｒ_３８は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜４のシクロアルキル基、−ＯＣＦ_３、または−ＣＦ_３から選択され、
Ｒ_３９〜Ｒ_４２は、独立して、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、または炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基であって、
ｎは０〜４であることを特徴とする、請求項１に記載の３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体。
Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

であって、
Ｒ_３〜Ｒ _５、Ｒ_７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンであって、Ｒ _６は、

であって、または、
Ｒ _３、Ｒ _５〜Ｒ _７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンであって、Ｒ _４は、

であって、
Ｒ_８〜Ｒ_１１は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、

を表し、
Ｒ_１２〜Ｒ_１４は、独立して、

を表し、
Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、

から選択され、
Ｒ_２０〜Ｒ_３８は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜４のシクロアルキル基、−ＯＣＦ_３、または−ＣＦ_３を表し、
ｎは０〜２であることを特徴とする、請求項２に記載の３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体。
Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

であって、
Ｒ_３〜Ｒ _５、Ｒ_７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、−Ｆ、または−Ｃｌであって、Ｒ _６は、

であって、または、
Ｒ _３、Ｒ _５〜Ｒ _７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、−Ｆ、または−Ｃｌであって、Ｒ _４は、

から選択され、
Ｒ_８〜Ｒ_１１は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、

で選択され、
Ｒ_１２〜Ｒ_１４は、

を表し、
Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、

から選択され、
Ｒ_２０〜Ｒ_３８は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ_３を表し、
ｎは０または１であることを特徴とする、請求項３に記載の３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体。
Ｒ_６が

である場合に、構造が式ＩＩ

で示され、
ここで、Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

であって、
ｎは０〜４であって、
Ｒ_３〜Ｒ_５、Ｒ_７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、または、ハロゲンであって、
Ｒ_８〜Ｒ_１１は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、

から選択され、
Ｒ_１２は、

を表し、
Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、

を表し、
Ｒ_２０〜Ｒ_３８は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ_３から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体。
Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

であって、
ｎは０または１であって、
Ｒ_３〜Ｒ_５、Ｒ_７は、独立して、−Ｈ、メチル基、または−Ｃｌであって、
Ｒ_８〜Ｒ_１１は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、

であって、
Ｒ_１２は、

であって、
Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、メトキシル基、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ_３、−ＯＨ、−ＯＣＦ_３、または

であって、
Ｒ_２０〜Ｒ_３８は、独立して−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ_３から選択されることを特徴とする、請求項５に記載の３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体。
Ｒ_６が

であるとき、構造が式ＩＩＩ

で示され、
ここで、Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

であって、
ここで、ｎは０〜４であって、
Ｒ_３〜Ｒ_５、Ｒ_７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンを表し、
Ｒ_８〜Ｒ_１１は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、

から選択され、
Ｒ _１３は、

であって、
Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、または

であって、
Ｒ_２０〜Ｒ_３８は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ_３から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体。
Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_２は、炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

であって、
Ｒ_３〜Ｒ_５、Ｒ_７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、または−Ｃｌであって、
Ｒ_８、Ｒ _９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

から選択され、
Ｒ_１３は、

であって、
Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＣＦ_３、または、

であって、
Ｒ _３２〜Ｒ _３６は、独立して、−Ｈ、または炭素数１〜４のアルキル基から選択されることを特徴とする、請求項７に記載の３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体。
Ｒ_１３が

であるとき、構造が式ＩＶ

で示され、
ここで、Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

であって、
ここで、ｎは０〜４であって、
Ｒ_３〜Ｒ_５、Ｒ_７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンを表し、
Ｒ_８〜Ｒ_１１は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、

から選択され、
Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、または

であることを特徴とする、請求項７に記載の３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体。
Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_２は、炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

であって、
Ｒ_３〜Ｒ_５、Ｒ_７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、または−Ｃｌであって、
Ｒ_８、Ｒ_９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

を表し、
Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＣＦ_３、または、

であることを特徴とする、請求項９に記載の３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体。
Ｒ_６が

であって、Ｒ_１４が

であるとき、構造が式Ｖ

で示され、
ここで、Ｒ_１は、−Ｈ、または

であって、
Ｒ_２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、

、Ｒ_８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、

、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、

であって、
ここで、ｎは０〜４であって、
Ｒ_３〜Ｒ_５、Ｒ_７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンであって、
Ｒ_８〜Ｒ_１１は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、

から選択され、
Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、または

であることを特徴とする、請求項２に記載の３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体。
Ｒ_１は、−Ｈであって、
Ｒ_２は、炭素数１〜４のアルキル基、または

であって、
Ｒ_３〜Ｒ_５、Ｒ_７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−Ｃｌであって、
Ｒ_９は、炭素数１〜４のアルキル基であって、
Ｒ_１５〜Ｒ_１９は、独立して、−Ｈ、または−ＣＦ_３であることを特徴とする、請求項１１に記載の３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体。
以下のもの

から選択されることを特徴とする、３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体。
請求項１から１３のいずれか１項に記載の３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体の、薬学的に許容できる塩。
請求項１から１３のいずれか１項に記載の３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体の、薬学的に許容できる水和物。
請求項１から１３のいずれか１項に記載の３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体と、
請求項１４に記載の塩または請求項１５に記載の水和物と、
薬学的に許容できる補助成分と、
を含む薬学的組成物。
キナーゼ阻害剤の製造における、
請求項１から１３のいずれか１項に記載の３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体と、
請求項１４に記載の塩または請求項１５に記載の水和物と、
の使用。
抗がん剤の製造における、
請求項１から１３のいずれか１項に記載の３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体と、
請求項１４に記載の塩または請求項１５記載の水和物と、
の使用。