CN103772317B - 2-甲氧基-3-取代磺酰氨基-5-（2-乙酰氨基-6-苯并噻唑基）苯甲酰胺类化合物及其制备方法及用途 - Google Patents
2-甲氧基-3-取代磺酰氨基-5-（2-乙酰氨基-6-苯并噻唑基）苯甲酰胺类化合物及其制备方法及用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种2-甲氧基-3-取代磺酰氨基-5-（2-乙酰氨基-6-苯并噻唑基）苯甲酰胺类化合物及其制备方法及用途。2-甲氧基-3-取代磺酰氨基-5-（2-乙酰氨基-6-苯并噻唑基）苯甲酰胺类化合物，其特征在于，该类化合物的结构式为：式中，R为烷基或芳基。该类化合物具有明显的体外、体内抗肿瘤活性，具有制备抗肿瘤药物制剂的用途。
Description
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物技术领域，涉及2-甲氧基-3-取代磺酰氨基-5-（2-乙酰氨基-6-苯并噻唑基）苯甲酰胺类化合物及其制备方法及用途。
背景技术
恶性肿瘤严重威胁人类健康。近20年来，我国恶性肿瘤的发病率和死亡率不断上升，某些肿瘤的发病率高达200/10万人，每年新发病例达350万，死亡超过200万，在治患者600万人以上。
目前肿瘤的治疗手段仍然是传统的手术治疗、放射治疗及药物治疗，但在很大程度上仍是以药物治疗为主。近年来，随着分子生物学、细胞生物学研究的进展，对肿瘤发生的生物学机理有了更深入的认识，找到了许多抗肿瘤药物作用的新靶点，使抗肿瘤药物的开发取得许多新的成就，如拓扑异构酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂、PI3K抑制剂，mTOR抑制剂等。
在多数肿瘤细胞中，一些激酶呈现高表达或过度激活。针对这一特点，已经开发了吉非替尼、伊马替尼、埃罗替尼、埃克替尼、索拉非尼、舒尼替尼和拉帕替尼等靶向激酶的抗肿瘤药物。但是，有些药物应用于临床后发现其有效率并不高，某些作用于单一靶点的药物容易产生耐药性。因此，研发新的抗肿瘤药物或同时作用于多个靶点的抗肿瘤药物具有重要意义。
文献J.Med.Chem.2011,54,1789–1811报道化合物2-乙酰氨基-6-[2-氯-3-（4-氟苯基磺酰氨基）-5-吡啶基]苯并噻唑具有很好的抑制激酶PI3K和mTOR的活性，动物实验证明具有明显的抗肿瘤作用，但是，该类化合物毒性较大，3mg/kg即可引起小鼠体重明显下降。
发明内容
本发明目的是提供一种2-甲氧基-3-取代磺酰氨基-5-（2-乙酰氨基-6-苯并噻唑基）苯甲酰胺类化合物及其制备方法及用途，本发明用苯甲酰的片段取代了文献J.Med.Chem.2011,54,1789–1811中报道的2-乙酰氨基-6-[2-氯-3-（4-氟苯基磺酰氨基）-5-吡啶基]苯并噻唑中吡啶片段，获得了2-甲氧基-3-取代磺酰氨基-5-（2-乙酰氨基-6-苯并噻唑基）苯甲酰胺类化合物。该类化合物具有明显的抗肿瘤活性，毒性大大降低，而且其合成原料易得、合成方法容易实现，可应用于抗肿瘤药物的制备。
本发明是通过以下技术方案来实现的：
2-甲氧基-3-取代磺酰氨基-5-（2-乙酰氨基-6-苯并噻唑基）苯甲酰胺类化合物，其特征在于，该类化合物的结构式为：
式中，R为烷基或芳基。
所述的烷基为环丙基、环己基、丙基。
所述的芳基为4-氟苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、2,4-二氟苯基。
一种2-甲氧基-3-取代磺酰氨基-5-（2-乙酰氨基-6-苯并噻唑基）苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
中间体化合物A与中间体化合物B进行铃木反应得到2-甲氧基-3-取代磺酰氨基-5-（2-乙酰氨基-6-苯并噻唑基）苯甲酰胺类化合物（I），其反应式如下：
式中，化合物A中R为环丙基、环己基、丙基、4-氟苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、2,4-二氟苯基。
采用铃木反应，在PdCl2(dppf)催化下，将化合物A、化合物B与碱金属盐在溶剂中混合，在氮气保护下搅拌回流1～5h，蒸出溶剂，从反应混合物中分离得到2-甲氧基-3-取代磺酰氨基-5-（2-乙酰氨基-6-苯并噻唑基）苯甲酰胺类化合物；
所述的化合物A为2-甲氧基-3-丙基磺酰氨基-5-溴苯甲酰胺、2-甲氧基-3-环丙基磺酰氨基-5-溴苯甲酰胺、2-甲氧基-3-环己基磺酰氨基-5-溴苯甲酰胺、2-甲氧基-3-（4-氟苯基磺酰氨基）-5-溴苯甲酰胺、2-甲氧基-3-（4-甲基苯基磺酰氨基）-5-溴苯甲酰胺、2-甲氧基-3-（4-氯苯基磺酰氨基）-5-溴苯甲酰胺、2-甲氧基-3-（2，4-二氟苯基磺酰氨基）-5-溴苯甲酰胺；
所述的化合物B为2-乙酰氨基-6-苯并噻唑基硼酸频哪醇酯；
所述的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二甲基甲酰胺、水中的一种或几种。
所述的碱金属盐为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或醋酸钠，其与化合物A的摩尔比为1:1～5:1；
所述的化合物A与化合物B的摩尔比为1:1；1摩尔的化合物A加入到5～10L的溶剂中进行反应;催化剂PdCl2(dppf)是化合物A摩尔量的5%-20%。
所述的2-甲氧基-3-取代磺酰氨基-5-（2-乙酰氨基-6-苯并噻唑基）苯甲酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
2-甲氧基-3-取代磺酰氨基-5-（2-乙酰氨基-6-苯并噻唑基）苯甲酰胺类添加辅料制成片剂、胶囊剂或注射剂，其中每片或粒或支制剂中含有10～500mg的2-甲氧基-3-取代磺酰氨基-5-（2-乙酰氨基-6-苯并噻唑基）苯甲酰胺类化合物。
所述的辅料包括添加剂、稳定剂、增溶剂、润滑剂、崩解剂中的一种或几种。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
1.结构新颖。本发明提供的2-甲氧基-3-取代磺酰氨基-5-（2-乙酰氨基-6-苯并噻唑基）苯甲酰胺类化合物未见文献报道。本发明用苯甲酰胺的结构片段代替了吡啶环的结构片段，可获得新的抗肿瘤化合物。该类化合物与J.Med.Chem.2011,54,1789–1811报道的化合物2-乙酰氨基-6-[2-氯-3-（4-氟苯基磺酰氨基）-5-吡啶基]苯并噻唑具有类似的药效团，也具有抗肿瘤活性。
2.具有明显的抗肿瘤活性。体外、体内的抗肿瘤试验均证明，本发明提供的化合物具有明显的抗肿瘤活性。如化合物2-甲氧基-3-（4-氟苯磺酰氨基）-5-（2-乙酰氨基-6-苯并噻唑基）苯甲酰胺（表1中化合物4）抑制人乳腺癌细胞MCF-7的IC50为0.50μmol/L。专利“2,3,5-三取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和用途”（申请号：201210224812.5）报道的化合物2-甲氧基-3-（4-氟苯磺酰氨基）-5-（2-环丙基甲酰氨基-6-苯并噻唑基）苯甲酰胺抑制人乳腺癌细胞MCF-7的IC50为3.34μmol/L。体内抗小鼠S-180瘤，剂量为30mg/kg，前者抑瘤率为80%，后者抑瘤率为45%。
3.合成原料价廉、易得。与吡啶衍生物相比，苯甲酰胺衍生物价廉、易得；与环丙基甲酰氯相比较，乙酰氯价廉、易得。
4.毒性小。J.Med.Chem.2011,54,1789–1811报道活性最好的化合物给小鼠灌胃给药1次，15mg/kg可引起小鼠死亡。本发明提供的化合物给小鼠灌胃给药1次，400mg/kg未引起小鼠死亡。
附图说明
图1为2-甲氧基-3-取代磺酰氨基-5-（2-乙酰氨基-6-苯并噻唑基）苯甲酰胺类化合物对人乳腺癌细胞MCF-7的半数抑制浓度对比直方图。
图2为化合物4对小鼠S-180的体内生长抑制作用。
具体实施方式
本发明提供2-甲氧基-3-取代磺酰氨基-5-（2-乙酰氨基-6-苯并噻唑基）苯甲酰胺类化合物及其制备方法和用途，本发明用苯甲酰胺的结构片段代替了吡啶环的结构片段，可获得新的抗肿瘤化合物。下面对该化合物进行进一步说明。应该指出的是，以下实施例用于对本发明的说明而并非限制本发明。尽管用较佳的实施例对本发明进行了详细的说明，但本领域的普通技术人员应当理解，在不脱离本发明的范围下可以对本发明进行修改、变形或等同替换，均属于本发明的保护范围。
一类2-甲氧基-3-取代磺酰氨基-5-（2-乙酰氨基-6-苯并噻唑基）苯甲酰胺类化合物，该类化合物的结构式为：
其中，R为烷基或芳基。
所述的烷基为环丙基、环己基、丙基。
所述的芳基为4-氟苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、2,4-二氟苯基。
下面给出一些代表性化合物编号、结构及HRMS数据（目标化合物的结构经高分辨质谱HRMS确定），具体如表1所示。
表1.一些具体的化合物编号、结构及HRMS数据
上述化合物的合成方法为：
以化合物A与化合物B进行铃木反应得到2-甲氧基-3-取代磺酰氨基-5-（2-乙酰氨基-6-苯并噻唑基）苯甲酰胺类化合物，其反应式如下：
式I中，化合物A中R为环丙基、环己基、丙基、4-氟苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、2,4-二氟苯基。
下面给出上述化合物的合成实施例。
实施例1
2-甲氧基-3-环丙基磺酰氨基-5-（2-乙酰氨基-6-苯并噻唑基）苯甲酰胺（1）的合成
化合物A：2-甲氧基-3-环丙基磺酰氨基-5-溴苯甲酰胺（A）的制备
将化合物2-甲氧基-3-氨基-5-溴苯甲酰胺（11g,45mmol）溶解于吡啶(120mL)中，冷却到0℃，分批加入相应的磺酰氯（50mmol），混合物与室温搅拌12h,减压除去吡啶，向残留物中加入水（200mL），静置，抽滤，固体用水洗，干燥，得化合物A，收率82-92%。
化合物B：2-乙酰氨基-6-苯并噻唑基硼酸频哪醇酯（B）的制备
参考文献J.Med.Chem.2011,54,1789–1811制备。
2-甲氧基-3-环丙基磺酰氨基-5-（2-乙酰氨基-6-苯并噻唑基）苯甲酰胺（1）的合成
于100mL圆底烧瓶中加入化合物A即：2-甲氧基-3-环丙基磺酰氨基-5-溴苯甲酰胺（A，0.3g），化合物B(0.5g)，PdCl2(dppf)（40mg），碳酸钠（0.3g），水（6mL）和乙二醇二甲醚（12mL），混合物在氮气保护下搅拌回流3h，蒸出溶剂，残余物硅胶柱色谱分离（氯仿：甲醇=30:1）得产物0.3g。
实施例2
2-甲氧基-3-丙基磺酰氨基-5-（2-乙酰氨基-6-苯并噻唑基）苯甲酰胺（2）的合成
同化合物1的合成。化合物A用2-甲氧基-3-丙基磺酰氨基-5-溴苯甲酰胺代替2-甲氧基-3-环丙基磺酰氨基-5-溴苯甲酰胺；用二氧六环代替乙二醇二甲醚。
实施例3
2-甲氧基-3-环己基磺酰氨基-5-（2-乙酰氨基-6-苯并噻唑基）苯甲酰胺（3）的合成
同化合物1的合成。化合物A用2-甲氧基-3-环己基磺酰氨基-5-溴苯甲酰胺代替2-甲氧基-3-环丙磺酰氨基-5-溴苯甲酰胺；用四氢呋喃代替乙二醇二甲醚。用碳酸钾代替碳酸钠。
实施例4
2-甲氧基-3-（4-氟苯基磺酰氨基）-5-（2-乙酰氨基-6-苯并噻唑基）苯甲酰胺（4）的合成
同化合物1的合成。化合物A用2-甲氧基-3-（4-氟苯基磺酰氨基）-5-溴苯甲酰胺代替2-甲氧基-3-环丙磺酰氨基-5-溴苯甲酰胺；用二甲基甲酰胺代替乙二醇二甲醚。
实施例5
2-甲氧基-3-（4-氟苯基磺酰氨基）-5-（2-乙酰氨基-6-苯并噻唑基）苯甲酰胺（5）的合成
同化合物1的合成。化合物A用2-甲氧基-3-（4-甲基苯基磺酰氨基）-5-溴苯甲酰胺代替2-甲氧基-3-环丙磺酰氨基-5-溴苯甲酰胺；用二甲基甲酰胺代替乙二醇二甲醚。
实施例6
2-甲氧基-3-（4-氯苯基磺酰氨基）-5-（2-乙酰氨基-6-苯并噻唑基）苯甲酰胺（6）的合成
同化合物1的合成。化合物A用2-甲氧基-3-（4-氯苯基磺酰氨基）-5-溴苯甲酰胺代替2-甲氧基-3-环丙磺酰氨基-5-溴苯甲酰胺；用碳酸铯代替碳酸钠。
实施例7
2-甲氧基-3-（2,4-二氟苯基磺酰氨基）-5-（2-乙酰氨基-6-苯并噻唑基）苯甲酰胺（7）的合成
同化合物1的合成。化合物A用2-甲氧基-3-（2,4-二氟苯基磺酰氨基）-5-溴苯甲酰胺代替2-甲氧基-3-环丙磺酰氨基-5-溴苯甲酰胺；用二甲基甲酰胺代替乙二醇二甲醚。
上述实施例中的碳酸钠或碳酸铯均为碱金属盐，它们还可以用碳酸钾或醋酸钠来代替，其与化合物A的摩尔比为1:1～5:1范围内均可；催化剂PdCl2(dppf)是化合物A摩尔量的5%-20%范围内均可。本发明的所涉及的化学试剂市场上均可以购得。
本发明提供的2-甲氧基-3-取代磺酰氨基-5-（2-乙酰氨基-6-苯并噻唑基）苯甲酰胺类化合物，能够用于制备抗肿瘤药物制剂，其中每片或粒或支该药物制剂中含有10-500mg。在利用本发明给出的活性化合物制备抗肿瘤药物制剂时，可以将该药物制成片剂、胶囊剂或注射剂。这些药物制剂可按照各种制剂的常规制备工艺制成。对于片剂或胶囊剂，优选的含量为20-150mg。并且本发明涉及的口服制剂中可含有药用辅料，包括添加剂、稳定剂、增溶剂、润滑剂、崩解剂等，如淀粉、糊精、葡萄糖、乳糖、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、果胶、环糊精、土温-80、聚乙烯醇、硬脂酸镁、滑石粉等。
抗肿瘤活性的验证
为了验证2-甲氧基-3-取代磺酰氨基-5-（2-乙酰氨基-6-苯并噻唑基）苯甲酰胺类化合物的抗肿瘤活性，具体以BEZ235为阳性对照药物，采用体外MTT法测定了化合物1-7对人乳腺癌细胞MCF-7的生长抑制作用。
验证方法：将肿瘤细胞A549培养在含10%小牛血清的RPMI1640培养基中，内含青霉素有100U·mL-1，链霉素100μg·mL-1，于37℃、5%CO2培养箱中传代培养。取0.3%胰酶消化贴壁的肿瘤细胞，含10%小牛血清的RPMI1640培养液配制细胞悬液，浓度为6×103个细胞/毫升。于96孔培养板内每孔接种200μL（约含1000个肿瘤细胞），37℃培养24h。给药组加入不同浓度药物，每药设定10-4、10-5、10-6、10-7、10-8mol·L-15个浓度，每组设5个平行孔。对照组加入与药等体积的溶剂，置于37℃、5%CO2培养箱中培养72h后弃去培养液，每孔加入20μl5mg·mL-1的MTT溶液，孵育4h后，弃去上清液，每孔加入DMSO150μL，轻度振荡后用酶标仪在570nm下测定光密度值（OD）。结果计算：
以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，按照下式求药物对肿瘤细胞的抑制率。
并进一步采用线性回归法计算半数抑制浓度（IC50）。
IC50的测定结果如图1所示，可以看到所有化合物对MCF-7的生长具有明显的抑制作用，其中有些化合物的IC50值与BEZ235相当，尤其是化合物4的IC50=0.50μmol/L；阳性药BEZ235的IC50=0.55μmol/L，效果与BEZ235相当。
体内抗肿瘤活性的验证
S-180荷瘤小鼠24只，随机分为3组，即溶剂组，化合物410mg/kg组和30mg/kg。化合物4用NMP、PEG400和水溶解。给药组小鼠每天灌胃给药一次，连续给药8天。溶剂组小鼠每天灌胃溶剂（20mL/kg）一次。第9天，处死小鼠，剥离瘤块，称重，与溶剂组比较，结果见图2。说明给药组肿瘤生长受到明显抑制。
急性毒性试验
化合物4用NMP、PEG400和水溶解，以不同的剂量，给小鼠一次性灌胃给药，观察7天,确定引起小鼠死亡的最小剂量。结果表明：2-乙酰氨基-6-[2-氯-3-（4-氟苯基磺酰氨基）-5-吡啶基]苯并噻唑给药15mg/kg引起小鼠死亡；而本发明中的化合物4给药400mg/kg小鼠活动正常。说明本发明提供的化合物毒性很小。
本实施例没有详细叙述的部分和英文缩写属本行业的公知常识，在网上可以搜索到，这里不一一叙述。
Claims (4)
1.一种2-甲氧基-3-取代磺酰氨基-5-（2-乙酰氨基-6-苯并噻唑基）苯甲酰胺类化合物，其特征在于，该类化合物的结构式为：
式中，R为4-氟、2,4-二氟、4-氯或4-甲基。
2.一种2-甲氧基-3-取代磺酰氨基-5-（2-乙酰氨基-6-苯并噻唑基）苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
中间体化合物A与中间体化合物B进行铃木反应得到2-甲氧基-3-苯磺酰氨基-5-（2-乙酰氨基-6-苯并噻唑基）苯甲酰胺类化合物（I），其反应式如下：
式中，化合物A中R为4-氟、2,4-二氟、4-氯、4-甲基。
3.如权利要求2所述的2-甲氧基-3-苯磺酰氨基-5-（2-乙酰氨基-6-苯并噻唑基）苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，采用铃木反应，在PdCl2(dppf)催化下，将化合物A、化合物B与碱金属盐在溶剂中混合，在氮气保护下搅拌回流1～5h，蒸出溶剂，从反应混合物中分离得到2-甲氧基-3-苯磺酰氨基-5-（2-乙酰氨基-6-苯并噻唑基）苯甲酰胺类化合物；
所述的化合物A为2-甲氧基-3-（4-氟苯基磺酰氨基）-5-溴苯甲酰胺、2-甲氧基-3-（4-甲基苯基磺酰氨基）-5-溴苯甲酰胺、2-甲氧基-3-（4-氯苯基磺酰氨基）-5-溴苯甲酰胺、2-甲氧基-3-（2，4-二氟苯基磺酰氨基）-5-溴苯甲酰胺；
所述的化合物B为2-乙酰氨基-6-苯并噻唑基硼酸频哪醇酯；
所述的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二甲基甲酰胺、水中的一种或几种。
4.如权利要求3所述的2-甲氧基-3-苯磺酰氨基-5-（2-乙酰氨基-6-苯并噻唑基）苯甲酰胺类的制备方法，其特征在于，所述的碱金属盐为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或醋酸钠，其与化合物A的摩尔比为1:1～5:1；
所述的化合物A与化合物B的摩尔比为1:1；1摩尔的化合物A加入到5～10L的溶剂中进行反应;催化剂PdCl2(dppf)是化合物A摩尔量的5%-20%。
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| Molecular simulation of a series of benzothiazole PI3Kα inhibitors: probing the relationship between structural features, anti-tumor potency and selectivity;Jinan Wang et al.;《J. Mol. Model》;20111203;第18卷;2943-2958 * |
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