CN103768055B - 注射用依托咪酯组合物及其制备方法 - Google Patents
注射用依托咪酯组合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开一种注射用依托咪酯组合物，其特征在于所述组合物含有：a)依托咪酯；b)聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯和任选的磷脂；c)注射用油；和d)药学可接受的辅料。本发明还公开所述注射用依托咪酯组合物的制备方法。本发明所述注射用依托咪酯组合物的粒径小于100nm，外观透明，pH值为5-8，可常温保存，不会引起溶血，可供注射给药，用于麻醉的诱导与维持。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种注射用依托咪酯组合物及其制备方法。
背景技术
依托咪酯(结构见式1)为非巴比妥类静脉麻醉诱导剂，其作用强度分别为巴比妥钠的4倍和硫喷妥钠的12倍，且全麻诱导快，给药后的苏醒、恢复也快，病人苏醒后不再出现嗜睡、眩晕及其他不良反应，并有一定的抗呕吐的作用，因此得到了广泛的应用。依托咪酯有丙二醇水溶液为溶媒的水针和脂肪乳注射剂等。水针剂因注射渗透压高，常常会出现注射部位疼痛及肌肉震颤、术后静脉炎、血栓性静脉炎等副作用。
式1
同时，依托咪酯水针中加入了丙二醇作为助溶剂，而对于人体丙二醇摄入的安全范围，国内外均无明确规定。国外从上世纪三十年代开始至今，对丙二醇的安全性进行了深入的研究，积累了大量的资料。张光杰等，对丙二醇进行了体外溶血性的研究，结果表明：丙二醇溶液可引起家兔及人红细胞溶血，而某些盐可以抑制丙二醇的溶血作用。如在5-30％(V/V)的丙二醇中加入0.46-0.49％或0.9％(W/V)的氯化钠，可以防止家兔红细胞溶血；在5-40％(V/V)的丙二醇中加入0.37-0.41％(W/V)的氯化钠可以防止人红细胞溶血。在丙二醇浓度≥50％(V/V)时，加入氯化钠则不能防止溶血。在体内研究结果显示，家兔单次静脉注射给予丙二醇4-5ml/kg，可见溶血、血红蛋白管形和肾脏脱色(张光杰，药用辅料应用技术[M].北京：中国医药科技出版社，2002.61-62)。
依托咪酯脂肪乳注射剂与水针相比减轻了注射部位疼痛及肌肉震颤、术后静脉炎、血栓性静脉炎等副作用，但脂肪乳粒径比较大，有可能引起毛细血管栓塞。例如，专利申请CN02112797.2使用脂肪乳组合物技术制备了依托咪酯的注射用脂肪乳，该组合物中含有大豆油、蛋黄卵磷脂、甘油，该组合物粒径大，外观不透明，无法进行注射剂可见异物的检查，注射液中如含有异物可能引起静脉炎、肺动脉炎，而微粒堵塞的部位容易发生在脑、肾、肝或眼底，从而造成这些部位不同程度的坏死或损伤。另外经冻融实验表明此制剂不稳定(详见本发明实验例3)，该技术不利于制剂稳定性的提高。
发明内容
针对现有依托咪酯组合物注射部位刺激性较强，或稳定性差，无法进行可见异物检查的缺点，本发明提供了一种新的注射用依托咪酯组合物，所述组合物较脂肪乳粒径大大减小，稳定性增强。本发明同时提供了所述组合物的制备方法。
因此，一方面，本发明提供一种注射用依托咪酯组合物，其特征在于所述组合物含有：
a)依托咪酯；
b)聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(SolutolHS15)和任选的磷脂；
c)注射用油；和
d)药学可接受的辅料。
本发明中所使用的乳化剂SolutolHS15，由BASF公司研发，符合现代高效增溶剂的标准，可使用高温热压灭菌，其水溶液粘度低，适合于注射给药。且具有低组胺释放低溶血现象，高浓度下仍维持低粘度，从而实现无痛给药；具有可与常用防腐剂配伍，制剂保持稳定性的特点。目前SolutolHS15已通过注射药物应用验证。该品已被收录在德国药典，欧洲药典和美国药典中。
根据本发明一个优选的实施方式，所述聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的量可以为0.5％～12％(w/v)，优选0.5％～5％(w/v)，更优选0.5％～1.5％。
根据本发明一个优选的实施方式，所述依托咪酯的量可以为0.05-0.6％(w/v)，优选0.2％(w/v)。
根据本发明一个优选的实施方式，所述磷脂例如为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂或其他注射用磷脂或它们的混合物。
所述磷脂的量可以为0.1％～5％(w/v)，优选0.1％～2％(w/v)，进一步优选为0.1％～0.5％(w/v)。
根据本发明一个优选的实施方式，所述注射用油可以选自那些对依托咪酯亲和性较高的注射用油，能很好的将依托咪酯溶解，使依托咪酯不容易泄漏在水相中，例如合成或天然的脂肪酸、脂肪酸甘油三酯，或其他可注射用油或他们的混合物。其中脂肪酸甘油三酯可以选自中链甘油三酯、大豆油或其他可注射用油或它们的混合物，优选为中链甘油三酯(MCT)。
所述注射用油的量可以为0.1％～5％(w/v)，优选0.5％～3％(w/v)进一步优选为0.5％～2％(w/v)。
根据本发明一个优选的实施方式，所述药学可接受的辅料可为等渗调节剂、pH调节剂、金属离子螯合剂中的任意一种或几种。
所述等渗调节剂可以选自葡萄糖、甘油、氯化钠或其他注射用等渗调节剂中的一种或几种。
所述等渗调节剂的量可以为0.5％～6％(w/v)。
所述pH调节剂可以选自氢氧化钠、盐酸和其他可注射用pH调节剂或其盐类中的一种或几种，优选为氢氧化钠或盐酸。
所述pH调节剂的量可以为0％～1％(w/v)。
所述金属离子螯合剂可以选自乙二胺四乙酸及其盐类中的一种或几种。所述金属离子螯合剂的量可以为0％～0.1％(w/v)。
根据本发明一个优选的实施方式，所述注射用依托咪酯组合物的pH为5-8。
根据本发明一个优选的实施方式，所述注射用依托咪酯组合物的粒径通常小于100nm，外观透明、微带乳光，并且是热力学稳定的。本发明所述组合物可用于静脉注射。
根据本发明一个优选的实施方式，所述注射用依托咪酯组合物是血浆等渗的。
另一方面，本发明提供一种制备上述注射用依托咪酯组合物的方法，所述方法包括：
(1)将依托咪酯、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯和任选的磷脂以及其它脂溶性辅料溶解在注射用油中；
(2)将水溶性药学可接受的辅料溶解于注射用水中；
(3)将水相加入油相中，加水至全量，得到组合物溶液；
(4)将组合物溶液灌封、灭菌，即得。
本制备方法所形成的组合物粒径小于100nm，外观透明，pH值为5-8，可常温保存，不会引起溶血，可供注射给药，用于麻醉的诱导与维持。
本发明的含依托咪酯的可静脉注射用的麻醉药组合物的优点在于：
1、使用可注射用辅料，安全性高。
2、所制备的组合物为透明的、微带乳光的溶液，粒径小于100nm，该组合物为热力学稳定体系，对储存温度要求低，可高温热压灭菌；该组合物能进行注射液可见异物的检查，以保证注射液的安全使用；该组合物粒径小，不会引起栓塞；
4.该组合物不会引起溶血的发生。
5.该组合物冻融稳定性良好。
附图说明
图1为实施例1制备得到的注射用依托咪酯组合物的溶血试验现象。其中管1-3为供试品管，4为阳性对照管，5为阴性对照管，6为供试品对照管。
具体实施方式
下列实施例中按前述发明内容给出几种注射用依托咪酯组合物、其制备方法及一些实验研究内容，但应该理解本发明并不仅限于此处所列出的组合物及其制备方法，还应该理解此处所使用的术语仅用于描述特定的实施例，而并不是对本发明的限定。
实施例1
组合物处方：
制备方法：
在加热条件下，将磷脂溶于MCT和SolutolHS15中，加入依托咪酯、甘油搅拌均匀，得油相；其它辅料溶解于注射用水中；持续搅拌下将水相加至油相中，加水至100ml，盐酸和氢氧化钠调节pH至6-8，过滤，灌封，灭菌，即得。
实施例2
组合物处方：
制备方法：
在加热条件下，将MCT和SolutolHS15混合，加入依托咪酯、甘油搅拌均匀，得油相；其它辅料溶解于注射用水中；持续搅拌下将加水相加至油相中，加水至100ml，过滤，灌封，灭菌，即得。
实施例3
组合物处方：
制备方法：
在加热条件下，将磷脂溶于MCT和SolutolHS15中，加入依托咪酯、甘油搅拌均匀，得油相；其它辅料溶解于注射用水中；持续搅拌下将加水相加至油相中，加水至100ml，过滤，灌封，灭菌，即得。
实施例4
组合物处方：
制备方法：
在加热条件下，将磷脂溶于MCT和SolutolHS15中，加入依托咪酯、甘油搅拌均匀，得油相；其它辅料溶解于注射用水中；持续搅拌下将水相加至油相中，加水至100ml，过滤，灌封，灭菌，即得。
实施例5
组合物处方：
制备方法：
在加热条件下，将磷脂溶于MCT和SolutolHS15中，加入依托咪酯、甘油搅拌均匀，得油相；其它辅料溶解于注射用水中；持续搅拌下将水相加至油相中，加水至100ml，过滤，灌封，灭菌，即得。
实施例6
组合物处方：
制备方法：
在加热条件下，将磷脂溶于MCT和SolutolHS15中，加入依托咪酯、甘油搅拌均匀，得油相；其它辅料溶解于注射用水中；持续搅拌下将水相加至油相中，加水至100ml，用0.1mol/L的盐酸0.002ml调节pH至6，过滤，灌封，灭菌，即得。
实施例7
组合物处方：
制备方法：
在加热条件下，将磷脂溶于MCT和SolutolHS15中，加入依托咪酯搅拌均匀，得油相；其它辅料溶解于注射用水中；持续搅拌下将水相加至油相中，加水至100ml，加入甘氨酸1.0g，用适量氢氧化钠调节pH至6，过滤，灌封，灭菌，即得。
实施例8
组合物处方：
制备方法：
在加热条件下，将磷脂溶于MCT和SolutolHS15中，加入依托咪酯搅拌均匀，得油相；其它辅料溶解于注射用水中；持续搅拌下将水相加至油相中，加水至100ml，用0.1mol/L的盐酸0.009ml调节pH至5，过滤，灌封，灭菌，即得。
实施例9
组合物处方：
制备方法：
在加热条件下，将磷脂溶于MCT和SolutolHS15中，加入依托咪酯搅拌均匀，得油相；其它辅料溶解于注射用水中；持续搅拌下将水相加至油相中，加水至100ml，过滤，灌封，灭菌，即得。
实施例10
组合物处方：
制备方法：
在加热条件下，将磷脂溶于MCT和SolutolHS15中，加入依托咪酯搅拌均匀，得油相；其它辅料溶解于注射用水中；持续搅拌下将水相加至油相中，加水至100ml，用0.1mol/L的氢氧化钠0.009ml调节pH至7，过滤，灌封，灭菌，即得。
实施例11
组合物处方：
制备方法：
在加热条件下，将磷脂溶于MCT和SolutolHS15中，加入依托咪酯、甘油搅拌均匀，得油相；其它辅料溶解于注射用水中；持续搅拌下将水相加至油相中，加水至100ml，用0.1mol/L的氢氧化钠0.09ml调节pH至8，过滤，灌封，灭菌，即得。
实施例12
组合物处方：
制备方法：
在加热条件下，将磷脂溶于MCT和SolutolHS15中，加入依托咪酯、甘油搅拌均匀，得油相；其它辅料溶解于注射用水中；持续搅拌下将水相加至油相中，加水至100ml，过滤，灌封，灭菌，即得。
实施例13
组合物处方：
制备方法：
在加热条件下，将磷脂溶于MCT和SolutolHS15中，加入依托咪酯、甘油搅拌均匀，得油相；其它辅料溶解于注射用水中；持续搅拌下将水相加至油相中，加水至100ml，过滤，灌封，灭菌，即得。
实施例14
组合物处方：
制备方法：
在加热条件下，将磷脂溶于MCT和SolutolHS15中，加入依托咪酯、甘油搅拌均匀，得油相；其它辅料溶解于注射用水中；持续搅拌下将水相加至油相中，加水至100ml，过滤，灌封，灭菌，即得。
实施例15
组合物处方：
制备方法：
在加热条件下，将磷脂溶于MCT和SolutolHS15中，加入依托咪酯、甘油搅拌均匀，得油相；其它辅料溶解于注射用水中；持续搅拌下将水相加至油相中，加水至100ml，过滤，灌封，灭菌，即得。
实施例16
组合物处方：
制备方法：
在加热条件下，将磷脂溶于大豆油和SolutolHS15中，加入依托咪酯、甘油搅拌均匀，得油相；其它辅料溶解于注射用水中；持续搅拌下将水相加至油相中，加水至100ml，过滤，灌封，灭菌，即得。
实施例17
组合物处方：
制备方法：
在加热条件下，将磷脂溶于MCT和SolutolHS15中，加入依托咪酯、甘油搅拌均匀，得油相；其它辅料溶解于注射用水中；持续搅拌下将水相加至油相中，加水至100ml，过滤，灌封，灭菌，即得。
实施例18
组合物处方：
制备方法：
在加热条件下，将磷脂溶于MCT和SolutolHS15中，加入依托咪酯、甘油搅拌均匀，得油相；其它辅料溶解于注射用水中；持续搅拌下将水相加至油相中，加水至100ml，过滤，灌封，灭菌，即得。
实施例19
组合物处方：
制备方法：
在加热条件下，将磷脂溶于大豆油和SolutolHS15中，加入依托咪酯、甘油搅拌均匀，得油相；其它辅料溶解于注射用水中；持续搅拌下将水相加至油相中，加水至100ml，过滤，灌封，灭菌，即得。
实施例20
组合物处方：
制备方法：
在加热条件下，将磷脂溶于MCT和SolutolHS15中，加入依托咪酯、甘油搅拌均匀，得油相；其它辅料溶解于注射用水中；持续搅拌下将水相加至油相中，加水至100ml，过滤，灌封，灭菌，即得。
实施例21
组合物处方：
制备方法：
在加热条件下，将磷脂溶于MCT和SolutolHS15中，加入依托咪酯、甘油搅拌均匀，得油相；其它辅料溶解于注射用水中；持续搅拌下将水相加至油相中，加水至100ml，过滤，灌封，灭菌，即得。
实施例22
组合物处方：
制备方法：
在加热条件下，将磷脂溶于MCT和SolutolHS15中，加入依托咪酯、甘油搅拌均匀，得油相；其它辅料溶解于注射用水中；持续搅拌下将水相加至油相中，加水至100ml，过滤，灌封，灭菌，即得。
实施例23
组合物处方：
制备方法：
在加热条件下，将磷脂溶于MCT和SolutolHS15中，加入依托咪酯、甘油搅拌均匀，得油相；其它辅料溶解于注射用水中；持续搅拌下将水相加至油相中，加水至100ml，过滤，灌封，灭菌，即得。
实施例24
组合物处方：
制备方法：
在加热条件下，将磷脂溶于MCT和SolutolHS15中，加入依托咪酯、甘油搅拌均匀，得油相；其它辅料溶解于注射用水中；持续搅拌下将水相加至油相中，加水至100ml，过滤，灌封，灭菌，即得。
实施例25
组合物处方：
制备方法：
在加热条件下，将磷脂溶于MCT和SolutolHS15中，加入依托咪酯、甘油搅拌均匀，得油相；其它辅料溶解于注射用水中；持续搅拌下将水相加至油相中，加水至100ml，过滤，灌封，灭菌，即得。
实施例26
组合物处方：
制备方法：
在加热条件下，将磷脂溶于MCT和SolutolHS15中，加入依托咪酯、甘油搅拌均匀，得油相；其它辅料溶解于注射用水中；持续搅拌下将水相加至油相中，加水至100ml，过滤，灌封，灭菌，即得。
实施例27
组合物处方：
制备方法：
在加热条件下，将磷脂溶于MCT和SolutolHS15中，加入依托咪酯搅拌均匀，得油相；其它辅料溶解于注射用水中；持续搅拌下将水相加至油相中，加水至100ml，过滤，灌封，灭菌，即得。
实施例28
组合物处方：
制备方法：
在加热条件下，将磷脂溶于MCT和SolutolHS15中，加入依托咪酯搅拌均匀，得油相；其它辅料溶解于注射用水中；持续搅拌下将水相加至油相中，加水至100ml，过滤，灌封，灭菌，即得。
实施例29
组合物处方：
制备方法：
在加热条件下，将磷脂溶于MCT和SolutolHS15中，加入依托咪酯搅拌均匀，得油相；其它辅料溶解于注射用水中；持续搅拌下将水相加至油相中，加水至100ml，过滤，灌封，灭菌，即得。
实施例30
组合物处方：
制备方法：
在加热条件下，将磷脂溶于MCT和SolutolHS15中，加入依托咪酯搅拌均匀，得油相；其它辅料溶解于注射用水中；持续搅拌下将水相加至油相中，加水至100ml，过滤，灌封，灭菌，即得。
实施例31
组合物处方：
制备方法：
在加热条件下，将磷脂溶于MCT和SolutolHS15中，加入依托咪酯搅拌均匀，得油相；其它辅料溶解于注射用水中；持续搅拌下将水相加至油相中，加水至100ml，过滤，灌封，灭菌，即得。
对比例1
组合物处方：
制备方法：
在加热条件下，将磷脂溶于MCT和吐温80中，加入依托咪酯、甘油搅拌均匀，得油相；其它辅料溶解于注射用水中；持续搅拌下将水相加至油相中，加水至100ml，过滤，灌封，灭菌，即得。
对比例2
组合物处方：
制备方法：
在加热条件下，将磷脂溶于MCT和吐温80中，加入依托咪酯、甘油搅拌均匀，得油相；其它辅料溶解于注射用水中；持续搅拌下将水相加至油相中，加水至100ml，过滤，灌封，灭菌，即得。
对比例3
组合物处方：
制备方法：
在加热条件下，将磷脂溶于MCT和吐温80中，加入依托咪酯、甘油搅拌均匀，得油相；其它辅料溶解于注射用水中；持续搅拌下将水相加至油相中，加水至100ml，过滤，灌封，灭菌，即得。
对比例4
组合物处方：
制备方法：
在加热条件下，将磷脂溶于MCT和泊洛沙姆188中，加入依托咪酯、甘油搅拌均匀，得油相；其它辅料溶解于注射用水中；持续搅拌下将水相加至油相中，加水至100ml，过滤，灌封，灭菌，即得。
对比例5
组合物处方：
制备方法：
在加热条件下，将磷脂溶于MCT和泊洛沙姆188中，加入依托咪酯、甘油搅拌均匀，得油相；其它辅料溶解于注射用水中；持续搅拌下将水相加至油相中，加水至100ml，过滤，灌封，灭菌，即得。
对比例6
组合物处方：
制备方法：
在加热条件下，将磷脂溶于MCT和泊洛沙姆188中，加入依托咪酯、甘油搅拌均匀，得油相；其它辅料溶解于注射用水中；持续搅拌下将水相加至油相中，加水至100ml，过滤，灌封，灭菌，即得。
实验例1：粒径的测定
取按本发明实施例制备的注射用依托咪酯组合物，以及上市产品宜妥利(依托咪酯水针剂)和福尔利(依托咪酯脂肪乳注射剂)约2ml注入测试杯中，通过NicompTM380ZLS粒径测定仪(美国PSS公司)测定平均粒径，结果见表1：
表1：平均粒径测定结果
| 样品 | 平均粒径(nm) |
| 实施例1 | 41.4 |
| 实施例2 | 59.2 |
| 实施例3 | 41.3 |
| 实施例4 | 42.44 |
| 实施例5 | 41.89 |
| 实施例6 | 42.02 |
| 实施例7 | 41.2 |
| 实施例8 | 42.3 |
| 实施例9 | 41.1 |
| 实施例10 | 43.2 |
| 实施例11 | 43.9 |
| 实施例12 | 45.1 |
| 实施例13 | 43.1 |
| 实施例14 | 55.9 |
| 实施例15 | 56.03 |
| 实施例16 | 77.5 |
| 实施例17 | 47.8 |
| 实施例18 | 48.97 |
| 实施例19 | 87.4 |
| 实施例20 | 43.04 |
| 实施例21 | 43.5 |
| 实施例22 | 44.1 |
| 实施例23 | 41.03 |
| 实施例24 | 41.2 |
| 实施例25 | 43.03 |
| 实施例26 | 42.97 |
| 实施例27 | 40.98 |
| 实施例28 | 41.5 |
| 实施例29 | 56.03 |
| 实施例30 | 55.8 |
| 实施例31 | 57.3 |
| 对比例4 | 387.4 |
| 对比例5 | 356.02 |
| 对比例6 | 345.2 |
| 宜妥利 | 305.1 |
| 福尔利 | 247.4 |
结果表明，本发明实施例制得的各注射用依托咪酯组合物均为粒径小于100nm的透明且带乳光的溶液，粒径较小，可降低血液栓塞的风险。而宜妥利和福尔利的粒径在100nm以上，粒径大，外观不透明，无法进行注射剂可见异物的检查，注射液中含有异物可能引起静脉炎、肺动脉炎，而微粒堵塞的部位容易发生在脑、肾、肝或眼底，从而造成这些部位不同程度的坏死或损伤。对比例4-6，表明泊洛沙姆188不适合作为本发明组合物的乳化剂使用。实施例29-31组合物，保持注射用油的量不变，增加磷脂的用量，同时减小SolutolHS15的用量，各组合物的粒径无明显差异。结果表明，在注射用油用量相同的条件下，磷脂的加入可以减少总乳化剂的用量。
实验例2：溶血和凝聚试验
2％红细胞混悬液的配制：于家兔耳缘静脉取兔血约10ml，放入含玻璃珠的三角烧瓶中振摇10分钟，除去纤维蛋白原。加入0.9％氯化钠溶液约10倍量，摇匀，1500转/分钟离心5分钟，弃去上清液，即得红细胞。取2ml红细胞，用0.9％氯化钠溶液配制成100ml2％的红细胞混悬液。
每个处方取洁净试管6只，进行编号，1-3试管为本发明实施例1-27的供试品，4号管为阳性对照管，5号管为阴性对照管，按表2所示依次加入2％红细胞混悬液、0.9％氯化钠溶液、蒸馏水、依托咪酯组合物，混匀。立即将试管置37℃±0.5℃的烘箱中温育，共3小时，比较样品管与阳性对照管、阴性对照管，判断是否有溶血发生。若试验中的溶液呈澄明红色，管底无细胞残留或少量红细胞残留，表明有溶血发生；如红细胞全部下沉，上清液体无色澄明，或上清液虽有色澄明，但1、2、3号管和5号管肉眼观察无明显差异，则表明无溶血发生。如溶液中有棕红色或红棕色絮状沉淀，轻轻倒转3次仍不分散，表明可能有红细胞凝聚发生。如有红细胞凝集现象，可按下法进一步判断是真凝聚还是假凝聚。若凝聚物在试管振摇后又能均匀分散，或将凝聚物放在载玻片上，在盖玻片边缘滴加2滴0.9％的氯化钠溶液，置显微镜下观察，凝聚红细胞能被冲散者为假凝聚，若凝聚物不被摇散或在玻片上不被冲散者为真凝聚。
当阴性对照管无溶血和凝聚发生，阳性对照管有溶血发生时，若受试物管中溶液在3小时内不发生溶血和凝聚，则受试物可以注射使用；若受试物管中的溶液在3小时内发生溶血和(或)凝聚，则受试物不宜注射使用。
表2：供试品与阳性、阴性管的组成表
表3溶血试验结果
| 样品 | 溶血情况 |
| 阳性对照 | + |
| 阴性对照 | - |
| 实施例1 | - |
| 实施例2 | - |
| 实施例3 | - |
| 实施例4 | - |
| 实施例5 | - |
| 实施例6 | - |
| 实施例7 | - |
| 实施例8 | - |
| 实施例9 | - |
| 实施例10 | - |
| 实施例11 | - |
| 实施例12 | - |
| 实施例13 | - |
| 实施例14 | - |
| 实施例15 | - |
| 实施例16 | - |
| 实施例17 | - |
| 实施例18 | - |
| 实施例19 | - |
| 实施例20 | - |
| 实施例21 | - |
| 实施例22 | - |
| 实施例23 | - |
| 实施例24 | - |
| 实施例25 | - |
| 实施例26 | - |
| 实施例27 | - |
| 实施例28 | - |
| 实施例29 | - |
| 实施例30 | - |
| 实施例31 | - |
| 对比例1 | ± |
| 对比例2 | ± |
| 对比例3 | ± |
“±”表示部分溶血，“+”表示全部溶血，“-”表示未溶血
结果表明，本发明实施例1-27的供试品管和阴性对照管底部有大量的红细胞沉淀，上层无澄清透明的红色，说明均不引起溶血，可以注射使用。而对比例1-3供试品管，发生溶血现象，表明含吐温80的组合物容易引起溶血。
实验例3：冻融稳定性的测定
将实施例1-27制得的注射用依托咪酯组合物和宜妥利、福尔利，进行冻融稳定性实验，共三个循环，每个循环包括-18℃放置2天和40℃放置2天，检测外观和粒径。
结果如下表3：
| 样品 | 外观 | 粒径(nm) |
| 实施例1 | 透明微带乳光 | 41.3 |
| 实施例2 | 透明微带乳光 | 59.18 |
| 实施例3 | 透明微带乳光 | 41.19 |
| 实施例4 | 透明微带乳光 | 42.56 |
| 实施例5 | 透明微带乳光 | 41.08 |
| 实施例6 | 透明微带乳光 | 41.94 |
| 实施例7 | 透明微带乳光 | 41.34 |
| 实施例8 | 透明微带乳光 | 42.5 |
| 实施例9 | 透明微带乳光 | 41.13 |
| 实施例10 | 透明微带乳光 | 43.31 |
| 实施例11 | 透明微带乳光 | 44.02 |
| 实施例12 | 透明微带乳光 | 45.08 |
| 实施例13 | 透明微带乳光 | 43.21 |
| 实施例14 | 透明微带乳光 | 56.1 |
| 实施例15 | 透明微带乳光 | 56.05 |
| 实施例16 | 透明微带乳光 | 77.3 |
| 实施例17 | 透明微带乳光 | 47.87 |
| 实施例18 | 透明微带乳光 | 49.03 |
| 实施例19 | 透明微带乳光 | 87.5 |
| 实施例20 | 透明微带乳光 | 43.2 |
| 实施例21 | 透明微带乳光 | 43.57 |
| 实施例22 | 透明微带乳光 | 44.0 |
| 实施例23 | 透明微带乳光 | 41.1 |
| 实施例24 | 透明微带乳光 | 41.3 |
| 实施例25 | 透明微带乳光 | 43.12 |
| 实施例26 | 透明微带乳光 | 43.02 |
| 实施例27 | 透明微带乳光 | 41.03 |
| 实施例28 | 透明微带乳光 | 41.7 |
| 实施例29 | 透明微带乳光 | 56.05 |
| 实施例30 | 透明微带乳光 | 56.1 |
| 实施例31 | 透明微带乳光 | 57.1 |
| 宜妥利 | 分层 | 1560 |
| 福尔利 | 分层 | 1240 |
结果表明，实施例1-27制得的注射用依托咪酯组合物经过冻融实验后，外观和粒径没有显著变化，制剂对运输和使用过程中温度变化稳定性良好。而宜妥利和福尔利，经冻融实验之后，制剂发生分层，并且粒径显著增大，制剂对运输和使用过程中温度的变化稳定性差。
Claims (25)
1.注射用依托咪酯组合物，其特征在于所述组合物含有：
a)依托咪酯；
b)聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯和任选的磷脂；
c)注射用油；和
d)药学可接受的辅料；
其中所述依托咪酯的量为0.05-0.6％(w/v)；所述聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的量为0.5％～12％(w/v)。
2.如权利要求1所述的注射用依托咪酯组合物，其特征在于所述依托咪酯的量为0.2％(w/v)。
3.如权利要求1所述的注射用依托咪酯组合物，其特征在于所述聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的量为0.5％～5％(w/v)。
4.如权利要求3所述的注射用依托咪酯组合物，其特征在于所述聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的量为0.5％～1.5％(w/v)。
5.如权利要求1所述的注射用依托咪酯组合物，其特征在于所述磷脂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂或其混合物。
6.如权利要求5所述的注射用依托咪酯组合物，其特征在于所述磷脂的量为0.1％～5％(w/v)。
7.如权利要求6所述的注射用依托咪酯组合物，其特征在于所述磷脂的量为0.1％～2％(w/v)。
8.如权利要求7所述的注射用依托咪酯组合物，其特征在于所述磷脂的量为0.1％～0.5％(w/v)。
9.如权利要求1所述的注射用依托咪酯组合物，其特征在于所述注射用油选自合成或天然的脂肪酸、脂肪酸甘油三酯或其混合物。
10.如权利要求1所述的注射用依托咪酯组合物，其特征在于所述脂肪酸甘油三酯选自中链甘油三酯、大豆油或其混合物。
11.如权利要求10所述的注射用依托咪酯组合物，其特征在于所述脂肪酸甘油三酯选自中链甘油三酯。
12.如权利要求1所述的注射用依托咪酯组合物，其特征在于所述注射用油的量为0.1％～5％(w/v)。
13.如权利要求12所述的注射用依托咪酯组合物，其特征在于所述注射用油的量为0.5％～3％(w/v)。
14.如权利要求13所述的注射用依托咪酯组合物，其特征在于所述注射用油的量为0.5％～2％(w/v)。
15.如权利要求1所述的注射用依托咪酯组合物，其特征在于所述药学可接受的辅料选自等渗调节剂、pH调节剂、金属离子螯合剂、注射用水中的任意一种或几种。
16.如权利要求15所述的注射用依托咪酯组合物，其特征在于所述pH调节剂选自氢氧化钠和盐酸中的一种或几种。
17.如权利要求16所述的注射用依托咪酯组合物，其特征在于所述pH调节剂的量为0％～1％(w/v)。
18.如权利要求15所述的注射用依托咪酯组合物，其特征在于所述等渗调节剂选自葡萄糖、甘油和氯化钠中的一种或几种。
19.如权利要求18所述的注射用依托咪酯组合物，其特征在于所述等渗调节剂的用量为0.5％～6.0％(w/v)。
20.如权利要求15所述的注射用依托咪酯组合物，其特征在于所述金属离子螯合剂选自乙二胺四乙酸及其盐类中的一种或几种。
21.如权利要求20所述的注射用依托咪酯组合物，其特征在于所述的金属离子螯合剂的用量为0％～0.1％(w/v)。
22.如权利要求1-21任一项所述的注射用依托咪酯组合物，其特征在于所述组合物的pH为5-8。
23.如权利要求1-21任一项所述的注射用依托咪酯组合物，其特征在于所述组合物的粒径小于100nm。
24.如权利要求1-21任一项所述的注射用依托咪酯组合物，其特征在于所述组合物是血浆等渗的。
25.制备权利要求1-24任一项所述的注射用依托咪酯组合物的方法，其特征在于所述方法包括：
(1)将依托咪酯、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯和任选的磷脂以及其它脂溶性辅料溶解在注射用油中；
(2)将水溶性药学可接受的辅料溶解于注射用水中；
(3)将水相加入油相中，加水至全量，得到组合物溶液；
(4)将组合物溶液灌封、灭菌，即得；
其中所述依托咪酯的量为0.05-0.6％(w/v)；所述聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的量为0.5％～12％(w/v)。
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