CN103705442B - 原位脂质凝胶药物制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及原位脂质凝胶药物制剂及其制备方法和用途。本发明的原位脂质凝胶药物制剂包含磷脂、治疗有效量的活性物质和溶剂，所述溶剂中含有有机溶剂。其制备方法包括如下步骤：i.将处方量的活性物质、磷脂、溶剂和/或其他药学上可接受的辅料放置于密封的容器中；ii.将上述溶液加热混合。本发明还包括所述原位脂质凝胶在制备缓释载药系统中的应用。该制剂最大载药量高、适合大规模生产、制备步骤简便、毒性低、缓释效果明显。

Description

原位脂质凝胶药物制剂及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及原位脂质凝胶药物制剂及其制备方法和用途。

背景技术

原位凝胶即在位凝胶，是一类以溶液状态给药后，能在用药部位立即发生相转变，由液态转化形成非化学交联半固体凝胶的制剂。药物与凝胶材料可以制成均一、混悬的乳胶稠厚液体或半固体的凝胶剂。凝胶剂具有良好的组织相容性，在给药部位滞留时间长；同时可起到贮存药，防止药物受环境影响等作用。

根据形成机制的不同，可以将原位凝胶分为温度敏感型、pH敏感型以及离子敏感型等。原位凝胶剂作为一种新型的药物剂型，广泛用于缓释、控释及脉冲释放等新型给药系统，原位凝胶可应用于皮肤、眼部、鼻腔、口腔、阴道、直肠等多种途径给药。

局部麻醉药，是一类能在用药局部可逆性的阻断感觉神经冲动发生与传递的药品，简称“局麻药”。在保持意识清醒的情况下，可逆的引起局部组织痛觉消失。一般的，局麻药的作用局限于给药部位并随药物从给药部位扩散而迅速消失。

最早应用的局麻药是从南美洲古柯树叶中提出的生物碱可卡因（cocaine）,但由于吸收后毒性大，使用受到限制。1904年根据可卡因的化学结构特点，人工合成了低毒性的普鲁卡因（procaine）后，使用范围不断扩大。1943年合成的利多卡因（lidocaine）则是酰胺类局麻药的典型。根据化学结构类型，可将局部麻醉药分为：对氨基苯甲酸酯类（普鲁卡因、苯佐卡因）、酰胺类（利多卡因、布比卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因、甲哌卡因、依替杜卡因、丙胺卡因等）、氨基醚类及氨基酮类（达克罗宁）等。

一般来说，局麻药的浓度和给药部位决定神经阻滞的性质和范围。但是该类药物体内生物半衰期短，加之其扩张外周血管作用，使得一 次性给药局部麻醉持续时间短。目前，进行临床局部麻醉时需小剂量频繁给药以维持有效治疗浓度。剂量较大时，有效治疗浓度的维持时间长，但最大血药浓度C_max超出治疗窗，导致副反应。

开发长效制剂，可在较长时间内维持药物的有效治疗浓度，大大降低副作用的发生，使病人免受多次给药的痛苦，从而降低成本。

布比卡因的原位凝胶注射剂是Hospira公司和DURECT公司协议以后者的SABER技术开发的制剂。商品名拟定为POSIDURTM，目前已处于Ⅲ期临床研究阶段。制剂辅料主要为可生物降解的蔗糖醋酸异丁酸酯，和有机溶剂吡咯烷酮。含游离碱式的布比卡因为660mg/5ml。注射前，制剂为普通溶液状态。在缝合伤口前的手术部位注入后，与局部体液接触粘度增大形成凝胶，于局部组织缓慢释放，发挥最长达72h的局麻效果，但是使用了蔗糖醋酸异丁酸酯和吡咯烷酮类有机溶剂，安全性有一定的风险。

专利申请CN200580025364.4公开了一种可注射的非脂质体组合物，实施例6中公开了氢化大豆磷脂用量为30%(W/W),丙二醇和油酸乙酯用量均为25%(W/W)，盐酸布比卡因的载药量仅有2%(W/W)，而且为不澄清透明的糊剂，注射困难。

专利申请CN 93119112.2中公开了一种原位磷脂凝胶，所用的溶剂为基本上不溶于水的药学上可接受的有机溶剂，实施例中用的是MCT，该产品在注射入体内前应该为乳剂，制备时需要强外力作用，而且均匀性容易较差，产品控制困难。

HE Warriner等人在Science,16February1996:Vol.271no.5251pp.969-973中报道了加入了PEG-DMPE的凝胶，体系粘度随着水含量的增加而增加，但只是研究了空白普通凝胶，并未涉及载药原位凝胶。

专利申请CN201110036587.8中公开了一种可注射的脂质凝胶，使用20%到40%的磷脂形成囊泡型凝胶（VPG），该专利方案中不含有有机溶剂，注射前是一种半固体的凝胶体系，与本专利的技术方案有本质的区别。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种原位磷脂凝胶药物制 剂，该制剂便于注射，最大载药量高、有较好的缓释效果。

本发明所要解决的另一个技术问题在于提供一种原位磷脂凝胶药物制剂，该制剂注射前是均一、澄清的溶液，均匀度好，质控容易。

本发明所要解决的一个技术问题在于提供一种原位磷脂凝胶药物制剂的制备方法，该方法简单、快捷，并能用于工业化生产。

本发明所要解决的再一个技术问题在于提供一种原位凝胶制剂在制备缓释载药系统中的应用。

为解决上述技术问题，本发明提供了一种原位脂质凝胶药物制剂，所述原位脂质凝胶药物制剂包含磷脂、治疗有效量的活性物质和溶剂，所述溶剂中含有有机溶剂。

为了取得本发明所追求的技术效果，本发明所选用的有机溶剂的流动性要近似于水，对磷脂的溶解度要高，对活性物质要有一定的溶解性。

本发明的一个优选方案，有机溶剂为无水乙醇、苯甲醇、叔丁醇、甘油中的一种或多种，特别优选为无水乙醇。

原位凝胶中的磷脂用量相对较大，为了保证能够形成澄清、均一、透明的溶液，所选用的磷脂应该为相变温度较低的磷脂。

本发明所述的磷脂是指天然或合成的磷脂，优选为大豆磷脂、蛋黄卵磷脂中的一种或几种，更优选大豆磷脂。

与蛋黄卵磷脂相比，大豆磷脂本身稳定性更好，有关物质更低，所以优选大豆磷脂，但凝胶的状态相似。

本发明的一个优选方案中，所述的活性物质是水溶性药物。

本发明的又一个优选方案中，所述的活性物质为局部麻醉药物，优选为酰胺类局部麻醉药，所述酰胺类局部麻醉药物可以为利多卡因、布比卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因、甲哌卡因、依替杜卡因、丙胺卡因等，优选为布比卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因、利多卡因或其可药用的盐，特别优选为布比卡因、左旋布比卡因或其可药用的盐。

综合考虑活性物质在有机溶剂中的溶解度和使用的剂量，布比卡因，尤其是左旋布比卡因的水溶性盐有明显的优越性。

令人惊奇的发现，布比卡因作为活性物质的加入，能够起到稳定凝胶制剂储存稳定性的作用。

本发明的一个优选方案中，溶剂中含有水，所含的水可由多种形式提供，可以使用注射用水，也可以使用生理性的水性介质，如氯化钠水溶液、葡萄糖水溶液或磷酸盐缓冲液等。

溶剂中少量水的加入，能够提高活性物质，特别是酰胺类局部麻醉药的溶解度，进而提高制剂的载药量。

水能够调节制剂的粘度，在一定的范围内，随着水加入量的增多，制剂的粘度逐渐降低，一定量水的加入，能够保证制剂较低的粘度，使得制剂施用时更加方便，病人顺应性更好，而且水能够调控释放行为，所以在制备时可以根据所需的粘度、载药量以及释放行为来确定水的加入量。

本发明的又一个优选方案中，所述的溶剂中的水或生理性的水性介质中的水占磷脂和有机溶剂的质量之和的比例为0%～80%。即设定制剂中磷脂和有机溶剂的质量之和为M，则溶剂中的水或生理性的水性介质中的水的质量与M的比例为0%～80%；也可逐步优选为0%～60%、0%～40%、0%～30%、0%～15%、10%～15%。

加入与水不混溶的溶剂，会使制备过程变的复杂，并且对制剂均一性造成负面的影响，而且可能会降低活性物质的溶解性，虽然加入与水不混溶的溶剂会造成上述诸多问题，但是少量与水不混溶的溶剂的加入并不影响本发明所述的技术问题的解决，所以本发明并不排斥与水不混溶的溶剂的加入。

本发明的磷脂加入量没有特别限制，根据磷脂种类、成本考虑、注射前的粘度要求、缓释周期和需要的释放行为而定，一般而言，磷脂用量越高，注射前的粘度越大，释放的周期越长。

根据所选取的磷脂种类、用量和预计的释放行为，要选择合适量的有机溶剂，以保证在注射前保持澄清、透明的溶液状态。

本发明的一个优选方案中，所述原位脂质凝胶药物制剂中所述的磷脂和有机溶剂的比例为1:7到5:1W/W，优选为1:7到2:1W/W，更优选1:7到1:2或1:2到2:1或1:1.5至1:1。

脂质凝胶制剂的最大载药量主要取决于活性物质在凝胶基质中的溶解性，活性物质在凝胶基质中的溶解性越高，脂质凝胶制剂的最大载药量越高。如果活性物质在凝胶基质中的溶解度太低，可能难以达 到缓释所需要的载药量，或者需要的脂质凝胶制剂的给药量过大，难以达到临床应用的效果。

脂质凝胶制剂中药物活性物质的浓度主要取决于起到生理活性作用的药物浓度，设计的缓释时间，体内的释放行为以及体内脂质凝胶制剂的施用量，本领域的技术人员可以根据需要较容易地确定。

本发明的又一个优选方案中，所述原位脂质凝胶药物制剂中以制剂总重量计所述活性物质的含量为1%至15%W/W，优选1%至10%W/W，更优选为4%-10%W/W，最优选为5%-10%W/W。

本发明的再一个优选方案中，所述原位脂质凝胶药物制剂中不含有胆固醇。

本发明的另一个优选方案中，所述原位脂质凝胶药物制剂中不含有除磷脂之外的其他高分子凝胶材料。本发明所述的其他高分子凝胶材料是指PLA、PLGA或PGA等。

本发明的又一个优选方案，所述原位脂质凝胶药物制剂中不含有油脂。本发明所述的油脂是指大豆油、红花油、棉籽油或中链油等。

本发明的一个优选方案，所述制剂还含有PEG化的磷脂，PEG化的磷脂优选为PEG化的合成磷脂，更优选为PEG化的磷脂酰乙醇胺，特别优选为DMPE-PEG或DSPE-PEG，最优选为DSPE-PEG。

目前只有DSPE-PEG是较为成熟的商业化产品，其种类主要包括DSPE-PEG2000和DSPE-PEG5000，本发明实施例使用了DSPE-PEG作为PEG化的磷脂，主要是考虑到商业化的方便和成本问题，并不表明从技术上其它种类的PEG化的磷脂不能解决本发明的技术问题。

少量PEG化磷脂的加入，出人意料的能够改善不完全释放的问题。

为使本明的原位脂质凝胶药物制剂达到更佳的效果，优选以下实施方案：

（1）本发明的一个优选方案中，所述原位脂质凝胶药物制剂含有磷脂、治疗有效量的活性物质和有机溶剂，以制剂总重量计所述活性物质的含量为1%-10%W/W，磷脂和有机溶剂的比例为1:7至1:2W/W，水或生理性的水性介质中的水占磷脂和有机溶剂的质量之和重量比为0%～80%；

（2）本发明的另一个优选方案中，所述原位脂质凝胶药物制剂含 有磷脂、治疗有效量的活性物质和有机溶剂，以制剂总重量计所述活性物质的含量为1%-10%W/W，磷脂和有机溶剂的比例为1:2至1:1.5W/W，水或生理性的水性介质中的水占磷脂和有机溶剂的质量之和重量比为0%～80%，优选0%～60%；

（3）本发明的另一个优选方案中，所述原位脂质凝胶药物制剂含有磷脂、治疗有效量的活性物质和有机溶剂，以制剂总重量计所述活性物质的含量为1%-10%W/W，磷脂和有机溶剂的比例为1:1.5至1:1W/W，水或生理性的水性介质中的水占磷脂和有机溶剂的质量之和重量比为0%～60%，优选0%～40%；

（4）本发明的再一个优选方案中，所述原位脂质凝胶药物制剂含有磷脂、治疗有效量的活性物质和有机溶剂，以制剂总重量计所述活性物质的含量为1%-10%W/W，磷脂和有机溶剂的比例为1:1至2:1W/W，水或生理性的水性介质中的水占磷脂和有机溶剂的质量之和重量比为0%～40%，优选0%～30%；

（5）本发明的再一个优选方案中，所述原位脂质凝胶药物制剂含有磷脂、治疗有效量的活性物质和有机溶剂，以制剂总重量计所述活性物质的含量为1%-10%W/W，磷脂和有机溶剂的比例为2:1至5:1W/W，水或生理性的水性介质中的水占磷脂和有机溶剂的质量之和重量比为0%～15%，优选0%～10%，最优选5%～10%。

本发明另一方面提供了一种制备上述原位脂质凝胶药物制剂的方法，其特征在于该方法包括以下步骤：

i.将处方量的活性物质、磷脂、溶剂和/或其他药学上可接受的辅料放置于密封的容器中；

ii.将上述溶液加热混合，充分溶解。

本发明的又一个优选方案，步骤ii的加热温度为30-80摄氏度，特别优选为加热温度为30-50摄氏度。

本发明步骤ii所述的混合是指实验室及生产中常用的混合及乳化的方法，优选为磁子搅拌、桨搅拌或者高速剪切。

本发明的一个优选方案，所述步骤ii溶解的时间大于等于半小时，优选为大于等于1小时，更优选为大于等于2小时。

本发明还提供一种所述的原位脂质凝胶在制备缓释载药系统中的 应用，优选为在制备局部麻醉药品缓释制剂中的应用。

本发明的原位脂质凝胶药物制剂在体外为均一、澄清溶液，进入体内后，溶剂逐渐扩散，凝胶基质吸收体液后逐渐溶胀形成凝胶，活性物质缓慢的从凝胶中释放出来。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

1、本发明是载药的原位脂质凝胶，使用方便，可注射性好，患者顺应性好。

2、本发明使用的溶剂污染小，毒性低，安全性高。

3、本发明制备原位脂质凝胶制剂的方法简单、高效，容易放大生产，并能够用于工业化生产。

4、本发明的原位脂质凝胶制剂载药量高，缓释效果持续平稳，释放完全。

5、本发明的原位脂质凝胶制剂可以是均匀的溶液，质量控制容易。

如无相反表述，本发明中所使用的缩写具有下表中所示的含义：

MCT	中链甘油三酯
		DSPE-PEG	聚乙二醇化的1,2-硬脂酰基磷脂酰乙醇胺
DMPE-PEG	聚乙二醇化的1,2-肉豆蔻基磷脂酰乙醇胺
		PEG	聚乙二醇
PLA	聚乳酸
		PLGA	聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物
PGA	聚羟基乙酸

具体实施方式

以下通过实施例详细说明本发明，但不作为对本发明的限制，如未加特别说明，以下比例均为质量比。

实施例1

按照表1比例称取处方，制备成含盐酸左布比卡因50mg/g（mg/g是指盐酸左布比卡因重量/制剂总重，下同）的混合液，并放置于密封容器中，将上述溶液50摄氏度加热磁子搅拌30分钟，充分溶解，冷 却至室温后观察。

表1：处方组成、状态及粘度表征

注：粘度数值表示1：与水流动行为接近；2:晃动时挂壁明显；3：倾倒可流动；4：可用注射器推注；5：注射器难以推注。

注：表中水的形式为注射用水。

从实验现象中可知，在一定范围内，随着含水量的增加，体系的粘度是逐步下降的，但是当含水量超过一定范围后，粘度会骤然上升，在高脂质含量的处方中表现的更加明显，可能是含水量接近形成磷脂凝胶的临界线造成的。

改变各处方中盐酸左布比卡因的含量为100mg/g，按照表一比例称取处方，制备方法一致，冷却至室温后观察，现象如表2所示：

表2：处方组成、状态及粘度表征

注：凝固态与凝胶化不同，凝胶化之后的溶液呈半透明，稍有流动性，是由于磷脂相态转化造成的；凝固态是由于活性物质投入量过高，超过制剂担载量，使整个制剂形成固体状，无流动性。

注：表中水的形式为注射用水。

实验现象表明，随着大豆卵磷脂的比例升高和无水乙醇的比例降低，处方粘度增加，同时载药能力在同等含水量时显著下降。考虑到磷脂的较高成本、载药量和制剂缓释效果，大豆卵磷脂和无水乙醇的比例在1:7～2:1时，较为优选。

实施例2

将实施例1中50mg/ml的各处方分别放入到透析小管(50KD,Float-A-Lyzer G2)中，将透析小管放入到100ml水中，1小时后对透析小管中的制剂进行观察，现象如表3所示。

表3：处方组成及状态

注：表中水的形式为注射用水。

该体外模拟试验可较好地表明所研究的磷脂原位凝胶在注入体内后的凝胶化趋势。所研究的原位脂质凝胶，其形成机理应是有机溶剂迅速扩散后因水性环境中局部磷脂浓度较高产生的粘度变化。

实施例3

以大豆卵磷脂/无水乙醇的比例为2:1为基础，筛选载药量以及水与大豆卵磷脂和无水乙醇质量之和的比例。制备过程同实施例1。

释放条件：用药典中的桨法进行释放试验，将凝胶制剂放入到透析小管中，再将透析管放到介质中，介质温度37摄氏度，释放介质为纯化水，介质为900ml，转速100转/分，凝胶制剂为1.0g。

释放数据如表4所示：

表4：释放数据(大豆卵磷脂:无水乙醇=2:1)

注：表中水的形式为注射用水。

在不含有水的情况下，当投药量为150mg/g的时候，药物无法完全溶解。释放数据显示，水的加入能够很明显的提高制剂的载药量，但是过高的药物投入量，会造成制剂的过快释放，适宜水量的加入（在现有处方比例下，水占大豆卵磷脂和无水乙醇的质量之和的比例为10%和15%），能够延长制剂的释放时间，但是释放速度跟水的加入量并不呈线性关系。

当大豆卵磷脂/无水乙醇的比例为1:7时，水相比例最大可占磷脂乙醇混合量的80%，同等释放条件下的释放数据为：

表5：释放数据(大豆卵磷脂:无水乙醇=1:7)

体外释放特征仍然显著。同样，水的加入可提高制剂的载药量，但是过高的药物投入量，仍会造成制剂的过快释放。

实施例4

以实施例3中磷脂:乙醇为2:1的系列处方固定载药量为100mg/g，含水量分别为10%（处方一）和15%（处方二）的处方进行动物药动学实验。

实验动物为SD大鼠，每组4只，注射方式为皮下注射，给药剂量为10.0mg/kg，给药后0，0.25，0.5，1，2，4，6，12，24，36，48，72小时取血0.1ml，进行含量检测。数据如表6和表7所示：

表6：处方一血药浓度数据(ng/ml)

表7：处方二血药浓度数据(ng/ml)

处理后的数据如表8所示：

表8：动物药动学实验数据

注：表中水的形式为注射用水。

两处方均取得了较好的缓释效果。相对较高的含水量，离形成凝胶的水界限比较近，所以形成凝胶更迅速，药物扩散缓慢，所以达峰时间较长，但是含水量较大时，制剂更容易分解，所以整体半衰期较短。

以实施例3中磷脂:乙醇为1:7的系列处方固定载药量为100mg/g，含水量分别为20%（处方三）和80%（处方四）的处方进行动物药动 学实验。剂量及操作方法同2:1。

表9：处方三血药浓度数据(ng/ml)

表10：处方四血药浓度数据(ng/ml)

处理后的药动学实验数据：

体内仍然具备缓释特征。

实施例5

按照表11比例称取处方并放置于密封容器中，将上述溶液80摄氏度加热桨搅拌1小时，充分溶解，冷却至室温后，经观察产品为澄清、均一、流动性良好的溶液。

表11：处方组成

对处方五、六和七进行体外释放，试验方法同实施例3，数据如表 12所示：

表12：累计释放百分率数据

组别	1小时	4小时	6小时
				处方五	23%	29%	37%
处方六	27%	36%	45%
				处方七	15%	23%	29%

实施例6

按照表13比例称取处方并放置于密封容器中，将上述溶液30摄氏度加热磁子搅拌2小时，充分溶解，冷却至室温后，经观察产品为澄清、均一、流动性良好的溶液。

表13：处方组成

注：表中水的形式为注射用水

对处方八、九和十进行体外释放，试验方法同实施例3，数据如表14所示：

表14：累计释放百分率数据

组别	1小时	4小时	6小时
				处方八	29%	45%	76%
处方九	33%	55%	75%
				处方十	20%	59%	80%

实施例7

向处方一的处方中添加2%和4%的DSPE-PEG2000，分别命名为处方十一（2%）和处方十二（4%），制备方法同实施例1。经观察，冷却至室温后，产品为澄清、均一、流动性良好的溶液。

将处方一、处方十一和处方十二进行体外释放试验，试验方法同实施例3，检测96小时之后的累计释放量，分别为85%，93%和94%，PEG化磷脂的加入，能够有效的改善不完全释放的问题。

实施例8

将处方一和空白的处方一（即不含活性物质，其它成分一致）放置于4摄氏度的冰箱中，保存10天后取出观察，发现处方一的性状无明显改变，空白的处方一有明显的分层现象。

实施例9

按照表15比例称取处方并放置于密封容器中，将上述溶液70摄氏度加热桨搅拌0.5小时，充分溶解，冷却至室温后，经观察产品为澄清、均一、流动性良好的溶液。

表15：处方组成

向其中以50μL为单位，逐次添加注射用水。

处方十三在添加的水加入量达到水/（大豆卵磷脂+有机溶剂）为20%时，制剂有效的凝胶化。

处方十四在添加的水加入量达到水/（大豆卵磷脂+有机溶剂）为30%时，制剂有效的凝胶化。

处方十五在添加的水加入量达到水/（大豆卵磷脂+有机溶剂）为15%时，制剂有效的凝胶化。

Claims (22)

1.一种原位脂质凝胶药物制剂，其特征在于所述的制剂包含磷脂、治疗有效量的活性物质和溶剂，所述的磷脂为大豆磷脂、蛋黄卵磷脂中的一种或几种；所述的溶剂中含有有机溶剂，所述有机溶剂为无水乙醇、苯甲醇、叔丁醇、甘油中的一种或几种，所述的溶剂中含有水或生理性的水性介质，所述的生理性水性介质为氯化钠水溶液、葡萄糖水溶液或磷酸盐缓冲液，所述的溶剂中的水或生理性的水性介质中的水占磷脂和有机溶剂的质量之和的比例为20％～80％，所述的磷脂和有机溶剂的比例为1:7到1:2W/W，所述的活性物质为酰胺类局部麻醉药物，所述活性物质的含量以制剂总重量计为1％至10％W/W，且所述制剂中不含有胆固醇和油脂。

2.根据权利要求1所述的原位脂质凝胶药物制剂，其特征在于所述磷脂为大豆磷脂。

3.根据权利要求1所述的原位脂质凝胶药物制剂，其特征在于所述有机溶剂为无水乙醇。

4.根据权利要求1所述的原位脂质凝胶药物制剂，其特征在于所述的活性物质为布比卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因、利多卡因或它们的可药用的盐。

5.根据权利要求1所述的原位脂质凝胶药物制剂，其特征在于所述的活性物质为布比卡因、左旋布比卡因或其可药用的盐。

6.根据权利要求1所述的原位脂质凝胶药物制剂，其特征在于以制剂总重量计所述活性物质的含量为4％至10％W/W。

7.根据权利要求1至3任意一项所述的原位脂质凝胶药物制剂，其特征在于所述制剂中不含有除磷脂之外的其他高分子凝胶材料。

8.根据权利要求1至3任意一项所述的原位脂质凝胶药物制剂，其特征在于所述制剂还含有PEG化的磷脂。

9.根据权利要求8所述的原位脂质凝胶药物制剂，其特征在于所述PEG化的磷脂为PEG化的合成磷脂。

10.根据权利要求8所述的原位脂质凝胶药物制剂，其特征在于所述PEG化的磷脂为PEG化的磷脂酰乙醇胺。

11.根据权利要求8所述的原位脂质凝胶药物制剂，其特征在于所述PEG化的磷脂为DMPE-PEG或DSPE-PEG。

12.根据权利要求8所述的原位脂质凝胶药物制剂，其特征在于所述PEG化的磷脂为DSPE-PEG。

13.一种制备根据权利要求1至3任意一项所述原位脂质凝胶药物制剂的方法，其特征在于该方法包括以下步骤：

i.将处方量的活性物质、磷脂、溶剂和其他药学上可接受的辅料放置于密封的容器中；

ii.将上述溶液加热混合，充分溶解。

14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于所述步骤ii中加热温度为30-80摄氏度。

15.根据权利要求13所述的方法，其特征在于所述步骤ii中加热温度为30-50摄氏度。

16.根据权利要求13所述的方法，其特征在于所述步骤ii中所述的混合为磁子搅拌、桨搅拌或者高速剪切。

17.根据权利要求13所述的方法，其特征在于所述步骤ii中所述的混合的时间大于等于半小时。

18.根据权利要求13所述的方法，其特征在于所述步骤ii中所述的混合的时间大于等于1小时。

19.根据权利要求13所述的方法，其特征在于所述步骤ii中所述的混合的时间大于等于2小时。

20.根据权利要求1至3任意一项所述原位脂质凝胶药物制剂在制备缓释载药系统中的应用。

21.根据权利要求1至3任意一项所述原位脂质凝胶药物制剂在制备局部麻醉药品缓释制剂中的应用。

22.根据权利要求1所述的原位脂质凝胶药物制剂在制备局部麻醉药物中的用途。