CN103694196A - 细胞色素p450单加氧酶抑制剂中间体及其制法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种细胞色素P450单加氧酶抑制剂中间体及其制法和用途。具体地，本发明提供了可用于制备细胞色素P450单加氧酶抑制剂(Cobicistat，可比西他)的中间体式IV化合物，式中X为溴、氯或磺酸酯基；R为羟基、取代或未取代的C1～C8的直链、支链烷基或环烷基、取代或未取代的C3～C20的芳烷基。本发明还提供了所述中间体的制备方法，以及通过所述中间体制备Cobicistat的方法。本发明的制备工艺简便，成本低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种细胞色素P450单加氧酶抑制剂的中间体及合成方法及其中间体的制备方法。
背景技术
细胞色素P450酶的氧化代谢为药物代谢的主要机制之一，一般可通过给予细胞色素P450抑制剂维持或提高对细胞色素P450酶降解敏感的药物的血浆水平，以改善药物的药代动力学，可用于增强抗逆转录病毒药物的有效性。比如WO2008010921公开了一种如式I化合物所示的细胞色素P450单加氧酶具体化合物(Cobicistat)：
WO2008010921公开的式I化合物的合成方法有多种，其中一种方法如下列路线所示：
该方法所用试剂昂贵，副产物较多且不易除去，反应时间长，成本高，不利于工业化生产。
WO2010115000对上述路线进行了改进：
上述路线中第一步开环反应所用的试剂为三甲基碘硅烷，三甲基碘硅烷价格昂贵。WO2010115000报道的这步开环反应和随后的吗啡啉取代反应两步的收率也不高，仅有71%，使得仅三甲基碘硅烷一项原料成本就很高，不适合工业化生产。
综上所述，本领域迫切需要一种低成本、高效率、适合工业化生产细胞色素P450单加氧酶抑制剂的方法。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种新型的用于制备细胞色素P450单加氧酶抑制剂的中间体化合物，及其制备方法。
本发明的另一个目的是开发一种适合工业化生产的制备细胞色素P450单加氧酶抑制剂的合成方法。
本发明的第一方面，提供了一种式IV所示化合物；
其中，X为溴、氯或磺酸酯基；
R为氢、取代或未取代的C1～C8的直链、支链烷基或C3～C8环烷基、取代或未取代的C3～C20的芳烷基。
较佳地，所述的取代是具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、苯基、C1～C4烷基；其中所述的苯基包括未取代的苯基或具有1～3个选自羟基、C1～C3烷基、卤素的取代基的取代苯基。
本发明的第二方面，提供了一种式IV所示化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(a)在惰性溶剂中，在卤化剂存在下，式III化合物与式ROH化合物反应，形成式IV化合物；
上述各式，X为溴或氯；而R为氢、取代或未取代的C1～C8的直链、支链烷基或C3～C8环烷基、取代或未取代的C3～C20的芳烷基；
较佳地，所述的取代是具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、苯基、C1～C4烷基；其中所述的苯基包括未取代的苯基或具有1～3个选自羟基、C1～C3烷基、卤素的取代基的取代苯基。
或者所述方法包括步骤：
(b)在惰性溶剂中，式III化合物与碱MOH反应得到开环的中间体，然后该中间体与化合物RY反应得到式V化合物，式V化合物再与化合物R1-SO2Y反应，形成式IV化合物；
上述各式中，
R为氢、取代或未取代的C1～C8的直链、支链烷基或C3～C8环烷基、取代或未取代的C3～C20的芳烷基；
在另一优选例中，所述的取代是具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、苯基、C1～C4烷基；其中所述的苯基包括未取代的苯基或具有1~3个选自羟基、C1～C3烷基、卤素的取代基的取代苯基。
X为磺酸酯基R1-SO2O-;
R1为C1～C8的直链或支链烷基或芳基；和
Y为Cl或Br或I；
M为碱金属或碱土金属，优选钠和钾。
在另一优选例中，所述的R1-SO2Y包括烷基磺酰氯或芳基磺酰氯，更佳地为甲烷磺酰氯、对甲苯基磺酰氯、乙基磺酰氯、异丙基磺酰氯，或其组合。
在另一优选例中，在步骤(a)中，所述的惰性溶剂包括：四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2-甲基四氢呋喃、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、或其混合物；优选二氯甲烷。
在另一优选例中，在步骤(b)中，所述的惰性溶剂包括：四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2-甲基四氢呋喃、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、或其混合物；优选二氯甲烷。
在另一优选例中，所述的卤化剂为含有氯或溴的Lewis酸。
较佳地，所述的卤化剂选自下组：三甲基溴硅烷、三甲基氯硅烷、三乙基溴硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基溴硅烷、三异丙基氯硅烷、溴化氢、氯化氢，或其组合，优选三甲基溴硅烷或三甲基氯硅烷。
在另一优选例中，在步骤(a)中，式III化合物与溴化剂或者氯化剂的摩尔比为1:1～1:5，优选1:1～1:3。
在另一优选例中，其特征在于，反应温度为-5～25℃，优选0～20℃。
在另一优选例中，反应时间为0.1～24h。
本发明的第三方面，提供了一种具有如式II所示结构的化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(i)在惰性溶剂中，式IV化合物与吗啡啉进行反应，形成式II化合物；
各式中，X为溴、氯或磺酸酯基；
R为氢、取代或未取代的C1～C8的直链、支链烷基或C3～C8环烷基、取代或未取代的C3～C20的芳烷基。
较佳地，所述的取代是具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、苯基、C1～C4烷基；其中所述的苯基包括未取代的苯基或具有1～3个选自羟基、C1～C3烷基、卤素的取代基的取代苯基。
在另一优选例中，在步骤(i)之前还包括步骤：用本发明第二方面所述方法制备式IV化合物。
在另一优选例中，将制得的式IV化合物，不经处理，直接用于步骤(i)的反应。
在另一优选例中，式IV化合物与吗啡啉的摩尔比为1:2～1:5，优选1:2.5～1:3.5。
在另一优选例中，步骤(i)的反应温度为20～60℃，较佳地为20～40℃。
在另一优选例中，反应时间为0.1～24h。
本发明的第四方面，提供了一种式I化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(i)在惰性溶剂中，式IV化合物与吗啡啉反应，形成式II化合物；
(ii)在碱性条件下，式II化合物进行水解，形成式V化合物；
(iii)将式V化合物与式VI化合物进行缩合，形成式I化合物。
本发明的第五方面，提供了一种如本发明第一方面所提供的化合物的用途，其特征在于，所述化合物作为中间体被用于制备式I所示的细胞色素P450单加氧酶抑制剂或式II化合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，首次开发了一种具有如下式IV结构的化合物，及其制备方法：
其中，X为溴、氯或磺酸酯基；R为氢、取代或未取代的C1～C8的直链、支链烷基或C3-8环烷基、取代或未取代的C3～C20的芳烷基。
以上述化合物作为中间体，可以低成本，高效地制得如式I化合物所示的细胞色素P450单加氧酶具体化合物(Cobicistat)。在此基础上，本发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“式I化合物”、“细胞色素P450单加氧酶具体化合物”和“Cobicistat”可互换使用，均代表具有式I所示结构的化合物。
术语“烷基磺酰氯”指一个氯原子被烷基取代的磺酰氯。
术语“芳基磺酰氯”指一个氯原子被芳基取代的磺酰氯。
术语“含有氯或溴的Lewis酸”指是指能作为电子对接受体的原子，分子，离子或原子团，较佳地，在本发明中所用的含有氯或溴的Lewis酸为：三甲基溴硅烷、三甲基氯硅烷、三乙基溴硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基溴硅烷、三异丙基氯硅烷、溴化氢、氯化氢，或其组合，优选三甲基溴硅烷或三甲基氯硅烷。
术语“C1-C4烷基”指具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
术语“C1-C8的直链、支链烷基”指具有1-8个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
术语“C3-C8环烷基”指具有3-8个碳原子的环烷基，例如环丙烷基、甲基环丙烷基、或类似基团。
术语“C3～C20的芳烷基”指具有1-8个碳原子的直链或支链芳烷基，例如苄基、苯乙基或类似基团。
式IV化合物的制备
式IV化合物可通过如下途径制备：
在有机溶剂中，式III化合物与溴化剂或氯化剂反应得到式IV化合物。或
在惰性溶剂中，式III化合物与碱反应得到开环的中间体，然后该中间体与RY反应得到式V化合物，式V化合物再与R1-SO2Y反应，形成式VI化合物；
原料式III化合物可通过常规方法制得，也可以通过购买得到。
在本发明中，溴化剂或氯化剂可为任意的含有氯或溴的Lewis酸。优选的溴化剂或氯化剂包括但不限于：三甲基溴硅烷、三甲基氯硅烷、三乙基溴硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基溴硅烷、三异丙基氯硅烷、溴化氢、氯化氢，或其组合，较佳地，所述的溴化剂或氯化剂为三甲基溴硅烷、三甲基氯硅烷，或其组合。
在另一优选例中，所述的R1-SO2Y包括烷基磺酰氯或芳基磺酰氯，更佳地为甲烷磺酰氯、对甲苯基磺酰氯、乙基磺酰氯、异丙基磺酰氯，或其组合。
式II化合物的制备
式II化合物可通过如下途径制备：
式IV化合物与吗啡啉反应，得到式II化合物。
原料式IV化合物可通过常规方法制得，较佳地，可通过本发明提供的方法制得。
式I化合物的制备
式I化合物可通过如下途径制备：
式IV化合物与吗啡啉反应得到式II化合物，式II化合物在碱性条件下，水解得到式V化合物，再与式VI化合物缩合得到式I化合物。
与现有技术相比，本发明主要具有以下优点：
1.提供了结构新颖的用于制备式I化合物的中间体式IV化合物。
2.本发明式IV化合物的制备方法中，开环所用的试剂为溴化剂或氯化剂，比如三甲基溴硅烷或三甲基氯硅烷，价格比现有技术的三甲基碘硅烷便宜一半以上。而且开环与吗啡啉取代的两步摩尔收率比现有技术提高了20%以上，生产成本低，适合工业化生产。
3.提供了一种新的式I化合物的制备方法，该方法结合了新中间体及其制备方法，显著降低式I化合物的生产成本，适合工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。本发明所用的原料或试剂，若无特别说明，均按常规方法制得或市售可得。
优选地，原料式II化合物、式VI化合物均可参考WO2008010921制备得到。
实施例1(S)-4-溴-2-(3-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)-3-甲基脲基)-丁酸乙酯(式IV-a化合物)的制备
将100g(0.336mol)化合物III，溶于500g二氯甲烷，加入100g无水乙醇，冷却到0～10℃，滴加三甲基溴硅烷154g(1.0mol)，室温反应至原料化合物III消失，TLC检测(二氯甲烷/甲醇=20/1(V/V))。冷却到0～10℃，反应液用饱和碳酸氢钠100g×3洗涤，分出有机层，浓缩得到化合物IV-a 120g，纯度95.1%。摩尔收率92%。LC-MS:M+1=406.1
实施例2(S)-4-溴-2-(3-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)-3-甲基脲基)-丁酸乙酯(式IV-a化合物)的制备
将100g(0.336mol)化合物III，溶于500g二氯甲烷，加入100g无水乙醇，冷却到10～20℃，滴加三乙基溴硅烷195g(1.0mol)，室温反应至原料化合物III消失，TLC检测(二氯甲烷/甲醇=20/1(V/V))。冷却到10～22℃，饱和碳酸氢钠100g×3洗涤，分出有机层，浓缩得到化合物IV-a 112g，纯度92.2%。摩尔收率82%。LC-MS:M+1=406.1
实施例3(S)-4-溴-2-(3-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)-3-甲基脲基)-丁酸甲酯(式IV-b化合物)的制备
将实施例1中的乙醇换成甲醇，其他操作同实施例1，得到IV-b，纯度96.2%。摩尔收率85%。LC-MS:M+1=392.1
实施例4(S)-4-溴-2-(3-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)-3-甲基脲基)-丁酸异丙酯(式IV-c化合物)的制备
将实施例1中的乙醇换成异丙醇，其他操作同实施例1，得到化合物IV-c。纯度97.1%。摩尔收率83%。LC-MS:M+1=420.1
实施例5(S)-4-溴-2-(3-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)-3-甲基脲基)-丁酸苄基酯(式IV-d化合物)的制备
将实施例1中的乙醇换成苄基醇，其他操作同实施例1，得到化合物IV-d，纯度92.3%。摩尔收率73%。LC-MS:M+1=468.1
实施例6(S)-4-氯-2-(3-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)-3-甲基脲基)-丁酸乙酯(式IV-e化合物)的制备
100g(0.336mol)化合物III，溶于500g二氯甲烷，加入100g无水乙醇，冷却到0～10℃，滴加三甲基氯硅烷162g(1.5mol)，室温反应至原料化合物III消失，TLC检测(二氯甲烷/甲醇=20/1(V/V))。冷却到0～10℃，反应液用饱和碳酸氢钠100g×3洗涤，分出有机层，浓缩得到化合物IV-e 120g，纯度94.6%。摩尔收率80%。LC-MS:M+1=362.9
实施例7(S)-4-氯-2-(3-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)-3-甲基脲基)-丁酸甲酯(式IV-f化合物)的制备
将实施例6中的乙醇换成甲醇，其他操作同实施例6，得到化合物IV-f，纯度90.5%。摩尔收率79%。LC-MS:M+1=348.9
实施例8(S)-4-氯-2-(3-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)-3-甲基脲基)-丁酸异丙酯(式IV-g化合物)的制备
将实施例6中的乙醇换成异丙醇，其他操作同实施例6，得到化合物IV-g，纯度92.6%。摩尔收率83%。LC-MS:M+1＝376.9
实施例9(S)-4-氯-2-(3-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)-3-甲基脲基)-丁酸苄酯(式IV-h化合物)的制备
将实施例6中的乙醇换成苄基醇，其他操作同实施例6，得到化合物IV-h，纯度90.1%。摩尔收率81%。LC-MS:M+1=425.0
实施例10(S)-4-氯-2-(3-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)-3-甲基脲基)-丁酸乙酯(式IV-e化合物)的制备
100g(0.336mol)化合物III，溶于500g二氯甲烷，加入100g无水乙醇，冷却到10～20℃，分批加入三氯化铝195g(1.0mol)，室温反应至原料化合物III消失，TLC检测(二氯甲烷/甲醇=20/1(V/V))。冷却到10～22℃，饱和碳酸氢钠100g×3洗涤，分出有机层，浓缩得到化合物IV-e 112g，纯度90.2%。摩尔收率79%。LC-MS:M+1=362.9
实施例11(S)-4-甲烷磺酰氧基-2-(3-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)-3-甲基脲基)-丁酸苄酯(式IV-i化合物)的制备
将100g(0.336mol)化合物III，加入38g的氢氧化钾45%乙醇溶液中，室温搅拌直到化合物III消失(TLC检测)。减压浓缩至干，加入300mLDMF和100g氯化苄，室温搅拌过夜。减压浓缩，残留物分散在300g水和300g二氯甲烷中，分出二氯甲烷层，并用100mL×3水洗涤，二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥。向溶液中投入三乙胺(0.370mol，37.3g)，冷却到0～5℃，滴加甲烷磺酰氯(0.370mol，43.0g)，在0～5℃下搅拌1小时，TLC检测原料消失。加入100mL水淬灭反应，分出二氯甲烷层，用硫酸钠干燥，旋转蒸发至干，得到化合物IV-i。纯度95.1%。摩尔收率82%。LC-MS:M+1=484.7
实施例12(S)-4-对甲苯磺酰氧基-2-(3-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)-3-甲基脲基)-丁酸苄酯(式IV-j化合物)的制备
将100g(0.336mol)化合物III，加入38g的氢氧化钾45%乙醇溶液中，室温搅拌直到化合物III消失(TLC检测)。减压浓缩至干，加入300mLDMF和100g氯化苄，室温搅拌过夜。减压浓缩，残留物分散在300g水和300g二氯甲烷中，分出二氯甲烷层，并用100mL×3水洗涤，二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥。向溶液中投入三乙胺(0.370mol，37.3g)，冷却到0～5℃，加入对甲苯磺酰氯(0.370mol，70.5g)，在0～5℃下搅拌1小时，TLC检测原料消失。加入100mL水淬灭反应，分出二氯甲烷层，用硫酸钠干燥，旋转蒸发至干，得到化合物IV-j。纯度94.5%。摩尔收率84.3%。LC-MS:M+1=560.2
实施例13(S)-2-(3-((2-异丙基-4-噻唑基)-甲基)-3-甲基脲基)-4-吗啡啉基丁酸乙酯(式II-a化合物)的制备
将IV-a(100g,0.246mol)溶于500g二氯甲烷，滴加吗啡啉(43g，0.492mol)，25～40℃下保温，TLC检测反应(二氯甲烷/甲醇=20/1(V/V))至化合物IV-a消失。过滤除去吗啡啉的溴化氢盐，母液用饱和碳酸氢钠洗涤，浓缩至干，得到化合物II-a。纯度为92.1%，摩尔收率78%。LC-MS:M+1＝413.6
实施例14(S)-2-(3-((2-异丙基-4-噻唑基)-甲基)-3-甲基脲基)-4-吗啡啉基丁酸乙酯(式II-a化合物)的制备
将IV-e(100g,0.277mol)溶于500g二氯甲烷，滴加吗啡啉(48g，0.554mol)，25～40℃下保温，TLC检测反应(二氯甲烷/甲醇=20/1(V/V))至化合物IV-e消失。过滤除去吗啡啉的溴化氢盐，母液用饱和碳酸氢钠洗涤，浓缩至干，得到化合物II-a。纯度为90.3%，摩尔收率74%。LC-MS:M+1＝413.6
实施例15(S)-2-(3-((2-异丙基-4-噻唑基)-甲基)-3-甲基脲基)-4-吗啡啉基丁酸乙酯(式II-a化合物)的制备
将100g(0.336mol)化合物III，溶于500g二氯甲烷，加入100g无水乙醇，冷却到0～22℃，滴加TMSBr 154g(1.0mol)，室温反应至原料化合物1消失。冷却到0～22℃，滴加吗啡啉146g(1.68mol)，保温20～30℃反应至化合物4消失。反应液过滤，固体用适量二氯甲烷洗涤，母液用饱和碳酸氢钠100g×3洗涤，分出有机层，浓缩得到化合物II-a 100g，摩尔收率93%。LC-MS:M+1＝413.6
实施例16式I化合物的制备
II-a(20g)溶解于二氯甲烷中，加入50%KOH(5.5g)水溶液，控制内温不超过25℃，TLC分析II-a消失。冷却到0～10℃，加入(2R,5R)-5-氨基-1,6-二苯基-2-己基氨基甲酸5-噻唑甲基酯盐酸盐(14.8g)，搅拌1～2小时，加入1-羟基苯并三氮唑(5.5g)，搅拌1小时，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(15g)，保温5～10小时，TLC分析原料消失，反应结束。反应液用醋酸水溶液淬灭，分出二氯甲烷层，用NaHCO3饱和水溶液洗涤，再用水洗涤，浓缩干。HPLC检测纯度为99.1%。加入无水乙醇，蒸馏除去部分乙醇得到产品化合物I在乙醇中的溶液。摩尔收率88%，LC-MS：M+1=777.1
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种式IV所示化合物；
其中，X为溴、氯或磺酸酯基；
R为氢、取代或未取代的C1～C8的直链、支链烷基或C3～C8环烷基、取代或未取代的C3～C20的芳烷基；
较佳地，所述的取代是具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、苯基、C1～C4烷基；其中所述的苯基包括未取代的苯基或具有1-3个选自羟基、C1～C3烷基、卤素的取代基的取代苯基。
2.一种式IV所示化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(a)在惰性溶剂中，在卤化剂存在下，式III化合物与式ROH化合物反应，形成式IV化合物；
上述各式，X为溴或氯；而R为氢、取代或未取代的C1～C8的直链、支链烷基或C3～C8环烷基、取代或未取代的C3～C20的芳烷基；
较佳地，所述的取代是具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、苯基、C1～C4烷基；其中所述的苯基包括未取代的苯基或具有1～3个选自羟基、C1～C3烷基、卤素的取代基的取代苯基；
或者所述方法包括步骤：
(b)在惰性溶剂中，式III化合物与碱MOH反应得到开环的中间体，然后该中间体与化合物RY反应得到式V化合物，式V化合物再与化合物R1-SO2Y反应，形成式IV化合物；
上述各式中，
R为氢、取代或未取代的C1～C8的直链、支链烷基或C3～C8环烷基、取代或未取代的C3～C20的芳烷基；
较佳地，所述的取代是具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、苯基、C1～C4烷基；其中所述的苯基包括未取代的苯基或具有1～3个选自羟基、C1～C3烷基、卤素的取代基的取代苯基；
X为磺酸酯基R1-SO2O-;
R1为C1～C8的直链或支链烷基或芳基；和
Y为Cl、Br或I；
M为碱金属或碱土金属，优选钠和钾。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的卤化剂为含有氯或溴的Lewis酸。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤(a)中，式III化合物与溴化剂或者氯化剂的摩尔比为1:1～1:5，优选1:1～1:3。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，反应温度为-5～25℃，优选0～20℃。
6.一种具有如式II所示结构的化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(i)在惰性溶剂中，式IV化合物与吗啡啉进行反应，形成式II化合物；
各式中，X为溴、氯或磺酸酯基；
R为氢、取代或未取代的C1～C8的直链、支链烷氧基或C3～C8环烷基、取代或未取代的C3～C20的芳烷基；
较佳地，所述的取代是具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、苯基、C1～C4烷基；其中所述的苯基包括未取代的苯基或具有1-3个选自羟基、C1～C3烷基、卤素的取代基的取代苯基。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，式IV化合物与吗啡啉的摩尔比为1:2～1:5，优选1:2.5～1:3.5。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(i)的反应温度为20～60℃，较佳地为20～40℃。
9.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(i)在惰性溶剂中，式IV化合物与吗啡啉反应，形成式II化合物；
(ii)在碱性条件下，式II化合物进行水解，形成式V化合物；
(iii)将式V化合物与式VI化合物进行缩合，形成式I化合物。
10.一种如权利要求1所述的化合物的用途，其特征在于，所述化合物作为中间体被用于制备式I所示的细胞色素P450单加氧酶抑制剂或式II化合物。
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| WO2014057498A2 (en) * | 2012-10-08 | 2014-04-17 | Mylan Laboratories Ltd. | Process for the preparation of cobicistat intermediates |
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2012
- 2012-09-27 CN CN201210366903.2A patent/CN103694196A/zh active Pending
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