CN103664756A - 吡仑帕奈新晶型a及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种命名为晶型A的吡仑帕奈的新晶型及其制备方法。所述晶型A，其特征在于X射线粉末衍射图在2theta值为7.4°±0.2°、9.6°±0.2°、19.2°±0.2°、17.4°±0.2°、15.2°±0.2°、8.8°±0.2°、12.0°±0.2°、22.9°±0.2°、14.2°±0.2°处具有特征峰。
Description
所属技术领域
本发明涉及化学医药领域，特别是涉及吡仑帕奈的新晶型及其制备方法。
背景技术
吡仑帕奈（式Ⅰ所示的化合物）是由日本卫材公司（Eisai）研发，于2012年12月22日获FDA批准用于年龄12岁和以上癫痫患者部分性发作的辅助治疗。吡仑帕奈是α-氨基-3-羟基-5甲基-4-异唑丙酸(AMPA)受体拮抗剂，它通过抑制突触后AMPA受体谷氨酸活性，减少神经元过度兴奋。这是FDA批准的首个具有该作用机理的抗癫痫药物。其结构如下所示：
WO2013102897A1公开了吡仑帕奈的无水晶型Ⅰ、无水晶型Ⅲ、无水晶型Ⅴ和无水晶型Ⅶ。无水晶型Ⅰ的X射线粉末衍射图在2theta值为7.840°、16.139°、9.537°、19.101°、10.301°、15.100°、20.460°、14.260°、24.238°具有特征峰。无水晶型Ⅲ的X射线粉末衍射图在2theta值为4.7°±0.1°、7.8°±0.1°、8.7°±0.1°、9.5°±0.1°、10.3°±0.1°、11.7°±0.1°、12.5°±0.1°、14.2°±0.1°、15.1°±0.1°、16.1°±0.1°、17.6°±0.1°、19.1°±0.1°、20.0°±0.1°、20.5°±0.1°、21.1°±0.1°、21.4°±0.1°、22.4°±0.1°、23.3°±0.1°、24.2°±0.1°、25.3°±0.1°、26.4°±0.1°、 27.2°±0.1°、28.7°±0.1°处具有特征峰。无水晶型Ⅴ的X射线粉末衍射图在2theta值为4.5°±0.1°、8.8°±0.1°、11.9°±0.1°、14.9°±0.1°、15.8°±0.1°、17.9°±0.1°、20.2°±0.1°、21.1°±0.1°、23.4°±0.1°、24.6°±0.1°、26.0°±0.1°、27.5°±0.1°、34.0°±0.1°处具有特征峰。无水晶型Ⅶ的X射线粉末衍射图在2theta值为4.5°±0.1°、7.7°±0.1°、8.7°±0.1°、9.4°±0.1°、11.6°±0.1°、12.4°±0.1°、15.0°±0.1°、16.0°±0.1°、17.5°±0.1°、17.8°±0.1°、19.9°±0.1°、20.9°±0.1°、21.4°±0.1°、23.3°±0.1°、24.1°±0.1°、24.4°±0.1°、25.5°±0.1°、27.2°±0.1°、27.6°±0.1°、28.7°±0.1°处具有特征峰。
WO2007072868公开了吡仑帕奈的无水晶型Ⅳ，其X射线粉末衍射图在2theta值为15.4°±0.2°、16.6°±0.2°、24.3°±0.2°处具有特征峰。
US2010/324297公开了吡仑帕奈的水合物晶型，其X射线粉末衍射图在2theta值为8.7°±0.2°和12.5°±0.2°处具有特征峰。
US7803818公开了吡仑帕奈的一种无定形。
US7718807公开了吡仑帕奈的盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、安息香酸盐。
发明内容
发明提供一种吡仑帕奈的新晶型，本发明中命名为晶型A。
更进一步的，本发明提供的吡仑帕奈的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为7.4°±0.2°、9.6°±0.2°、19.2°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的吡仑帕奈的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为17.4°±0.2°、15.2°±0.2°、8.8°±0.2°、12.0°±0.2°、22.9°±0.2°、14.2°±0.2°处具有特征峰，如图1所示。
更进一步的，本发明提供的吡仑帕奈的晶型A，其特征在于，其差示扫描量热法（DSC）分析在加热至30.1℃，133.4℃及173.7℃附近出现吸热峰，如图2所示。
更进一步的，本发明公开的吡仑帕奈的晶型A，在加热至135℃时，具有8.3%的重量损失梯度，其热重分析图（TGA）如图3所示。
更进一步的，本发明提供的吡仑帕奈晶型A的制备方法，其特征在于，其制备方法包括如下步骤：将吡仑帕奈的粉末溶解于乙酸和水的混合溶剂体系中，在室温条件下通过缓慢挥发、缓慢降温或其他结晶方法析晶，得到晶型A。所述乙酸与水的体积比介于1：1到10：1，更优选体积比介于1：1到5：2。
附图说明
图1为吡仑帕奈晶型A的X射线粉末衍射图（图1吡仑帕奈的晶型A的X射线粉末衍射（XRPD）图）
图2为吡仑帕奈晶型A的差示扫描量热图（图2吡仑帕奈的晶型A的差示扫描量热分析（DSC）图）
图3为吡仑帕奈晶型A的热重分析图（图3吡仑帕奈的晶型A的热重分析（TGA）图）
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附 权利要求为准。
下述实施例中，除非另有说明，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所示的原料、试剂均可通过市售购买的方式获得。
本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线反射参数：CuKa
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：45仟伏特（kV)
电流：40毫安培（mA)
发散狭缝：自动
扫描模式：连续
扫描范围：自3.0至40.0度
取样步长：0.013度
每步测量时间：16.32秒/步
本发明所述的差示扫描量热（DSC）分析图在TA Q2000上采集。本发明所述的差示扫描量热（DSC）分析的方法参数如下：
温度范围：室温-250℃
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气50mL/min
本发明所述的热重分析（TGA）图在TA Q5000上采集。本发明所述的热重分析（TGA）的方法参数如下：
温度范围：室温-300℃
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气25mL/min
实施例1：
吡仑帕奈晶型A的制备方法：
将50.1mg吡仑帕奈的粉末加入到2.0mL乙酸和水体积比为1：1的混合溶剂中，得到澄清溶液，在室温条件下，悬浮搅拌该溶液1天，离心分离固体，真空干燥24小时后，收集固体即得晶型A。
上述实施例中所述的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为7.4°、9.6°、19.2°、17.4°、15.2°、8.8°、12.0°、22.9°、14.2°处具有特征峰。
实施例2：
吡仑帕奈晶型A的制备方法：
将10.3mg吡仑帕奈的粉末溶于0.7mL乙酸和水体积比为5：2的混合溶剂中，得到澄清溶液，将该溶液加热至50℃，再缓慢降温至5℃，有固体析出，真空干燥24小时后，收集固体即得晶型A。
上述实施例中所述的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta 值为7.4°、9.5°、19.2°、17.3°、15.2°、8.8°、12.0°、22.9°、14.2°处具有特征峰。
实施例3：
吡仑帕奈晶型A的制备方法：
将10.1mg吡仑帕奈的粉末溶于0.7mL乙酸和水体积比为5：2的混合溶剂中，并通过0.22μm的尼龙薄膜将未溶解的固体过滤，得到饱和溶液，将装有该溶液的样品瓶封上扎孔的封口膜，在室温条件下，缓慢挥发至固体析出，真空干燥24小时后，收集固体即得晶型A。
上述实施例中所述的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为7.4°、9.5°、19.2°、17.3°、15.2°、8.8°、12.0°、22.9°、14.2°处具有特征峰。
Claims (8)
1.一种吡仑帕奈的晶型A，其特征在于，其X射线衍射图中在2theta值为7.4°±0.2°、9.6°±0.2°、19.2°±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型A，其特征还在于，其X-射线衍射图在2theta值为17.4°±0.2°、15.2°±0.2°、8.8°±0.2°、12.0°±0.2°、22.9°±0.2°、14.2°±0.2°处具有特征峰。
3.根据权利要求1和2所述的晶型A，其特征在于，其X-射线粉末衍射（XRPD）图基本上与图1一致。
4.根据权利要求1和2所述的晶型A，其特征在于，晶型A是乙酸溶剂合物。
5.根据权利要求1和2所述的晶型A，其特征在于，附图2所示的差示扫描量热（DSC）曲线。
6.根据权利要求1和2所述的晶型A，其特征在于，附图3所示的热重分析（TGA）曲线。
7.一种吡仑帕奈晶型A的制备方法，其特征在于，将吡仑帕奈的固体溶解于乙酸和水的混合溶剂体系中，在室温条件下通缓慢挥发、缓慢降温或其他结晶方法析晶，得到晶型A。
8.根据权利要求7所述的混合溶剂，所述乙酸与水的体积比介于1：1到10：1，更优选体积比介于1：1到5：2。
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