CN103655492A - 一种索法酮滴丸剂及其制备方法和应用 - Google Patents
一种索法酮滴丸剂及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种索法酮滴丸剂，包括索法酮、基质和增溶剂，所述索法酮、基质和增溶剂的重量比为1:（1~40）:（0.01~3），优选为1:（1~10）:（0.01~1），更优选为1:（2~7）:（0.3~1）。还提供了所述索法酮滴丸剂的制备方法，以及在制备用于治疗胃肠道疾病的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种索法酮制剂，具体涉及一种可提高索法酮溶出度的索法酮滴丸剂，及其制备方法和应用。
背景技术
索法酮（sofalcone）是一种胃粘膜保护剂类抗溃疡药，具有增加胃血流量，扩张胃粘膜血管，促进胃粘膜修复的作用，主要通过增强防御因子而对消化性溃疡发挥良好效果，总有效率可达80%左右。但索法酮在水中几乎不溶，这会影响其在体内的吸收。为了提高索法酮在体内的生物利用度，日本专利（申请号JP2000239162和申请号JP2000086509）分别公开了两种解决办法。一种是将索法酮粉末与水溶性赋形剂及表面活性剂混合，利用球磨机使粒子微粉化（100微米以下），配合使用高分子助溶剂二氧化硅使溶解性改善；另一种方法是将索法酮粉末与羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素混悬于溶剂，融和、溶解后，除去溶剂，在所得混合物中加入月桂硫酸钠及制剂辅料，制成含有索法酮的固体制剂，可以提高索法酮的生物利用度。但是此方法在工艺中使用了二氯甲烷与乙醇等有机溶剂，而二氯甲烷还具有很大的毒性，这不仅导致制备成本高，而且操作复杂，存在一定安全隐患。为解决上述问题，本发明人于2004年5月年申请了一种增加索法酮溶出度的制备方法，在水相中以胶体磨对原料进行处理，加入适当的赋形剂、增溶组份混合均匀，制得混合物，较好地解决了索法酮难溶于水带来的溶出差、生物利用度低的缺点，于2007年5月获得授权。
由于水相中使用了胶体磨，其产业化规模较难扩大，因此本发明人又提供了一种含有活性成分索法酮的固体分散物及其制备方法，不仅解决了溶出度的问题，还较好解决了产业化的规模问题，目前该发明专利申请尚在实审中。在此过程中，本发明人又意外地发现了一种包含适当配比的索法酮、基质、增溶剂和崩解剂的滴丸剂，该滴丸剂不仅可以极大地增溶索法酮，其产业化规模也比较成熟，同时生产工艺稳定，重复性较高。
发明内容
因此，本发明的目的在于克服上述现有技术的缺点和不足，提供了一种稳定性好、生物利用度高及适合大规模生产的含活性成分索法酮的滴丸剂。本发明还提供了一种含活性成分索法酮滴丸剂的制备方法，以及该索法酮滴丸剂在制备用于治疗胃肠道疾病的药物中的应用。
本发明提供了一种索法酮滴丸剂，包括索法酮、基质和增溶剂，其中，所述索法酮、基质和增溶剂的重量比为1:（1~40）:（0.01~3），优选为1:（1~10）:（0.01~1），更优选为1:（2~7）:（0.3~1）根据本发明的索法酮滴丸剂，其中，所述索法酮滴丸剂还包括崩解剂，所述索法酮、基质和崩解剂的重量比可以为1:（1~20）:（0.1~5），可以优选为1:（1~10）:（0.1~1），可以更优选为1:（2~7）:（0.3~1）。
根据本发明的索法酮滴丸剂，其中，所述基质可以为明胶、聚乙二醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、环糊精及其衍生物中的一种或多种。可以优选为聚乙二醇1000、聚乙二醇1500，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000、泊洛沙姆188~407和聚氧乙烯单硬脂酸酯（s-40）中的一种或多种。其中，所述泊洛沙姆188~407例如可以是泊洛沙姆188和泊洛沙姆407等。所述聚氧乙烯单硬脂酸酯（s-40）又可以记为聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯或聚氧乙烯(40)硬脂酸酯。
根据本发明的索法酮滴丸剂，其中，所述增溶剂可以为聚山梨酯20~85、聚氧乙烯月桂醇醚、聚维酮、聚氧乙烯鲸蜡醇醚、聚氧乙烯硬蜡醇醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯、甘油、丙二醇、精氨酸和三羟甲基氨基甲烷中的一种或多种。可以优选为聚山梨酯60~85、丙二醇、精氨酸和三羟甲基氨基甲烷中的一种或多种。其中，所述聚山梨酯60~85例如可以是聚山梨酯80、聚山梨酯60和聚山梨酯85等。
根据本发明的索法酮滴丸剂，其中，所述崩解剂可以为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。可以优选为羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种。所述低取代羟丙基纤维素的羟丙基含量为7.0~16.0%。用作崩解剂时，外加内加均可，一般用量为2~5%左右，在加速其崩解的同时，还能加快药物的溶出度，从而提高生物利用度。
本发明还提供了一种制备本发明的索法酮滴丸剂的方法，其中，该方 法可以包括通过熔融法和/或溶剂-熔融法进行制丸，
所述熔融法可包括以下步骤：
将索法酮、基质、增溶剂和崩解剂混匀，水浴或油浴加热至熔融，搅拌使其溶解或均匀分散，搅拌时间可优选为10~60min，然后将所得混合液逐滴滴入冷凝液中使其冷却固化成丸，取出，吸除丸表面的冷凝液，干燥，即得滴丸；
所述溶剂-熔融法可包括以下步骤：
将索法酮、增溶剂和崩解剂溶解或混悬于水或其他溶剂中，例如可以是乙醇等药学上可接受的有机溶剂，然后加入已熔融的基质中，搅拌使其溶解或均匀分散，搅拌时间可优选为10~60min，然后将所得混合液逐滴滴入冷凝液中使其冷却固化成丸，取出，吸除丸表面的冷凝液，干燥，即得滴丸。
根据本发明的方法，其中，在制丸之前可以对索法酮进行气流粉碎。作为优选，经气流粉碎后的索法酮的粒度可小于100μm，可以优选为5~80μm，可以更优选为5~50μm。
根据本发明的方法，其中，所述熔融法和/或溶剂-熔融法中的将所得混合液逐滴滴入冷凝液的步骤中，混合液的温度可以为50~150℃，冷凝液的温度可以为-2~10℃，滴速可以为5~60滴/min，滴头内外径可以分别为0.8~2.0mm和0.9~2.2mm，冷却柱高度可以为10~100cm，滴距可以为1~20cm。作为优选，所述冷凝液可以为二甲基硅油、液体石蜡、植物油和水中的一种或多种。
根据本发明的方法，其中，所述方法还可包括对制丸得到的滴丸进行包衣。作为优选，所述包衣设备为包衣锅包衣或流化床包衣。作为进一步优选，所述包衣可包括以下步骤：将滴丸置于包衣锅中，开动鼓风，保持床温为20~40℃，均匀喷入包衣液，干燥，即得包衣后的滴丸。
根据本发明的方法，其中，所述包衣锅包衣中的包衣液可包含羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂、苯乙烯-乙烯吡啶共聚物和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，可优选为包含市售的欧巴代85G-II水性预混包衣粉。
更具体而言，本发明的索法酮滴丸剂的制备方法可以包括以下步骤：
1.使用熔融法和/或溶剂-熔融法进行制丸。
所述熔融法包括：
取基质与索法酮、增溶剂等辅料混匀，水浴或油浴加热至熔融，搅拌使其溶解或均匀分散，倒入滴丸机中，以适宜速度逐滴滴入互不相溶的冷凝液中，冷却固化成丸，取出，吸除丸粒表面的冷凝液，低温干燥，既得。
所述溶剂-熔融法包括：
取索法酮、增溶剂等辅料先溶解或混悬于水或其它溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的基质中搅拌使其溶解或均匀分散，倒入滴丸机中，以适宜速度逐滴滴入互不相溶的冷凝液中，冷却固化成丸，取出，吸除丸粒表面的冷凝液，低温干燥，既得。
2.可以对制得的滴丸进行包衣：将上述制得的滴丸置于包衣锅中，开动鼓风，使片温为20~40℃左右，用喷枪喷入包衣液，至包衣液喷完，干燥，即可。或将滴丸置于流化床中，控制进风温度为40~60℃，出口温度为25~35℃，开动仪器，保持床温为28℃~30℃，均匀喷入含有丙烯酸树脂水分散体溶液的包衣液，干燥，即得包衣后的滴丸剂。
同时，本发明还提供了将本发明的索法酮滴丸剂，或按照本发明的方法制得的索法酮滴丸剂在制备用于治疗胃肠道疾病的药物中的用途。
本发明的索法酮滴丸剂及其制备方法和应用具有但不限于以下有益效果：
1.本发明的索法酮滴丸剂可大幅提升活性成分索法酮的溶出度，继而可提高索法酮的生物利用度。例如有关溶出度的测定结果表明，本发明滴丸剂在不同溶媒中各时间点的溶出度均大于索法酮原料，与进口片基本一致，一些情况下甚至比进口片更高。而药代动力测定结果表明，本发明的滴丸剂均比索法酮的Tmax更小，且Cmax和AUC更大，且均与超微粉索法酮相当甚至更好，说明本发明滴丸剂的生物利用度也得到很大的提高。
2.由于滴丸剂的载药量非常有限，因此一般对于大规格药物不适宜制备滴丸剂。但发明人发现，通过选择本发明的滴丸剂，可以使其生物利用度大大提高，继而对载药量的要求相应降低，而且该索法酮滴丸剂的稳定性较好，杂质含量较低，制成的滴丸剂载药量高，工艺稳定重现性好。
3.本发明的索法酮滴丸剂的制备方法较为简单，不需使用有毒的二氯甲烷，因而生产成本较低，操作工艺更为成熟，有利于扩大产业规模和相关技术的推广。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1a、1b、1c和1d分别示出了本发明实施例1和4的索法酮滴丸剂与索法酮原料和进口片在pH1.2溶媒中、pH4.0溶媒中、水中和pH6.8溶媒中的溶出度曲线。
图2示出了本发明实施例1~4、7和9的索法酮滴丸剂与索法酮原料在pH6.8溶媒中的溶出度曲线。
图3示出了本发明实施例1、2、4的索法酮滴丸剂和索法酮原料的X射线衍射图谱的比较。
图4a、4b、4c和4d分别示出了索法酮原料和本发明实施例1、2、4的索法酮滴丸剂的差示扫描量热分析图；
其中，图4a的DSC参数：峰面积（Integral）-012.50mJ；起始点温度（Onset）143.21℃；峰值温度（Peak）144.62℃；终止点温度（Endset）148.08℃；
图4b的DSC参数：峰面积-524.32mJ；起始点温度52.86℃；峰值温度57.30℃；终止点温度60.97℃；
图4c的DSC参数：峰面积-717.76mJ；起始点温度49.61℃；峰值温度57.01℃；终止点温度60.03℃；
图4d的DSC参数：峰面积-583.43mJ；起始点温度43.33℃；峰值温度53.55℃；终止点温度56.87℃。
图5a、5b、5c和5d分别示出了索法酮原料和本发明实施例1、2、4的索法酮滴丸剂的红外吸收光谱。
图6a、6b、6c和6d分别示出了索法酮原料和本发明实施例1、2、4的索法酮滴丸剂的核磁共振氢谱。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本部分对本发明试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在上下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
实施例1
本实施例用于说明本发明的索法酮滴丸剂的制备方法。
制备工艺：
取聚山梨酯80与索法酮混匀，再加入聚乙二醇1500和聚乙二醇6000混匀，以80℃水浴加热至熔融，加入交联羧甲基纤维素钠，混合搅拌约10~20min使其均匀分散为混悬的混合液，保温静置20min，将混合液逐滴滴入到二甲基硅油中使其冷却固化成丸，其中，混合液的温度为80℃，冷凝液的温度为-2℃，滴速为30滴/min，滴头内外径分别为0.8mm和0.9mm，冷却柱高度为10cm，滴距为1cm。将丸粒取出，吸除其表面的冷凝液，干燥，即得滴丸。
对所得滴丸进行包衣，将滴丸置于包衣锅中，开动鼓风，保持床温为35℃，均匀喷入含有羟丙基甲基纤维素的包衣液，干燥，即得包衣后的滴丸剂。
实施例2
本实施例用于说明本发明的索法酮滴丸剂的制备方法。
制备工艺：
先将索法酮原料进行气流粉碎，使其粒度控制在5-50μm。取索法酮、聚乙二醇1500和聚乙二醇6000混匀，以80℃水浴加热至熔融，加入三羟甲基氨基甲烷和交联羧甲基纤维素钠，混合搅拌约20~30min使其均匀分散为混悬的混合液，保温静置30min，将混合液逐滴滴入到二甲基硅油中使其冷却固化成丸，其中，混合液的温度为80℃，冷凝液的温度为0℃， 滴速为50滴/min，滴头内外径分别为1.2mm和1.4mm，冷却柱高度为50cm，滴距为10cm。将丸粒取出，吸除其表面的冷凝液，干燥，即得滴丸。
对所得滴丸进行包衣，将滴丸置于包衣锅中，开动鼓风，保持床温为35℃，均匀喷入含有羟丙基纤维素的包衣液，干燥，即得包衣后的滴丸剂。
实施例3
本实施例用于说明本发明的索法酮滴丸剂的制备方法。
制备工艺：
取聚山梨酯80、聚氧乙烯鲸蜡醇醚和索法酮混匀，加入聚乙二醇6000和泊洛沙姆188，以80℃水浴加热至熔融，加入羧甲基淀粉钠，混合搅拌约20min使其均匀分散为混悬的混合液，保温静置20min，将混合液逐滴滴入到液体石蜡中使其冷却固化成丸，其中，混合液的温度约为70℃，冷凝液的温度为5℃，滴速为20滴/min，滴头内外径分别为2.0mm和2.2mm，冷却柱高度为100cm，滴距为20cm。将丸粒取出，吸除其表面的冷凝液，干燥，即得滴丸。
对所得滴丸进行包衣，将滴丸置于流化床中，控制进风温度为40~60℃，出口温度为25~35℃，开动仪器，保持床温为28℃，均匀喷入含有丙烯酸树脂水分散体溶液的包衣液，干燥，即得包衣后的滴丸剂。
实施例4
本实施例用于说明本发明的索法酮滴丸剂的制备方法。
制备工艺：
先将索法酮原料进行气流粉碎，使其粒度小于100μm。取索法酮、泊洛沙姆188、聚乙二醇1000和聚乙二醇6000混匀，以80℃水浴加热至熔融，加入三羟甲基氨基甲烷和交联羧甲基纤维素钠，混合搅拌约20~30min使其均匀分散为混悬的混合液，保温静置30min，将混合液逐滴滴入到二甲基硅油中使其冷却固化成丸，其中，混合液的温度约为65℃，冷凝液的温度为5℃，滴速为20滴/min，滴头内外径分别为2.0mm和2.2mm，冷却柱高度为100cm，滴距为20cm。将丸粒取出，吸除其表面的冷凝液，干燥，即得滴丸。
对所得滴丸进行包衣，将滴丸置于包衣锅中，开动鼓风，保持床温为40℃，均匀喷入含有欧巴代85G-II水性预混包衣粉的包衣液，干燥，即得包衣后的滴丸剂。
实施例5
本实施例用于说明本发明的索法酮滴丸剂的制备方法。
制备工艺：
取聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、索法酮和聚山梨酯80混匀，以80℃水浴加热至熔融，加入交联羧甲基纤维素钠，混合搅拌约10~20min使其均匀分散为混悬的混合液，保温静置20min，将混合液逐滴滴入到二甲基硅油中使其冷却固化成丸，其中，混合液的温度约为100℃，冷凝液的温度为8℃，滴速为10滴/min，滴头内外径分别为2.0mm和2.2mm，冷却柱高度为80cm，滴距为5cm。将丸粒取出，吸除其表面的冷凝液，干燥，即得滴丸。
对所得滴丸进行包衣，将滴丸置于包衣锅中，开动鼓风，保持床温为40℃，均匀喷入含有聚乙烯吡咯烷酮的包衣液，干燥，即得包衣后的滴丸剂。
实施例6
本实施例用于说明本发明的索法酮滴丸剂的制备方法。
制备工艺：
先将索法酮原料进行气流粉碎，使其粒度小于100μm。取聚氧乙烯(40)硬脂酸酯和索法酮混匀，以80℃水浴加热至熔融，加入三羟甲基氨基甲烷，混合搅拌约10~20min使其均匀分散为混悬的混合液，保温静置20min，将混合液逐滴滴入到二甲基硅油中使其冷却固化成丸，其中，混合液的温度约为100℃，冷凝液的温度为8℃，滴速为5滴/min，滴头内外径分别为2.0mm和2.2mm，冷却柱高度为60cm，滴距为10cm。将丸粒取出，吸除其表面的冷凝液，干燥，即得滴丸。
对所得滴丸进行包衣，将滴丸置于包衣锅中，开动鼓风，保持床温为30℃，均匀喷入含有羟丙基甲基纤维素的包衣液，干燥，即得包衣后的滴丸剂。
实施例7
本实施例用于说明本发明的索法酮滴丸剂的制备方法。
制备工艺：
取索法酮、乳糖和聚乙二醇4000混匀，以80℃水浴加热至熔融，加入交联羧甲基纤维素钠和精氨酸，混合搅拌约10~30min使其均匀分散为混悬的混合液，保温静置20min，将混合液逐滴滴入到二甲基硅油中使其冷却固化成丸，其中，混合液的温度约为150℃，冷凝液的温度为0℃，滴速为50滴/min，滴头内外径分别为2.0mm和2.2mm，冷却柱高度为40cm，滴距为15cm。将丸粒取出，吸除其表面的冷凝液，干燥，即得滴丸。
对所得滴丸进行包衣，将滴丸置于流化床中，开动鼓风，保持片温为 25℃，均匀喷入含有欧巴代85G-II水性预混包衣粉的包衣液，干燥，即得包衣后的滴丸剂。
实施例8
本实施例用于说明本发明的索法酮滴丸剂的制备方法。
制备工艺：
先将索法酮原料进行气流粉碎，使其粒度控制在5~50μm。取索法酮、聚山梨酯60、聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混匀，以80℃水浴加热至熔融，加入低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮，混合搅拌约10min使其均匀分散为混悬的混合液，保温静置20min，将混合液逐滴滴入到二甲基硅油中使其冷却固化成丸，其中，混合液的温度约为120℃，冷凝液的温度为-2℃，滴速为60滴/min，滴头内外径分别为2.0mm和2.2mm，冷却柱高度为30cm，滴距为2cm。将丸粒取出，吸除其表面的冷凝液，干燥，即得滴丸。
对所得滴丸进行包衣，将滴丸置于流化床中，开动鼓风，保持片温为40℃，均匀喷入含有羟丙基甲基纤维素的包衣液，干燥，即得包衣后的滴丸剂。
实施例9
本实施例用于说明本发明的索法酮滴丸剂的制备方法。
制备工艺：
取索法酮和精氨酸加入水中，以80℃水浴加热搅拌，另取泊洛沙姆F127（即泊洛沙姆407）、聚乙二醇6000和聚氧乙烯月桂醇醚在80℃水浴中加热熔融混匀，然后加入上述水溶液，搅拌60min使其均匀分散为混悬的混合液，将混合液逐滴滴入到二甲基硅油中使其冷却固化成丸，其中，混合液的温度约为100℃，冷凝液的温度为0℃，滴速为30滴/min，滴头内外径分别为2.0mm和2.2mm，冷却柱高度为20cm，滴距为12cm。将丸粒取出，吸除其表面的冷凝液，干燥，即得滴丸。
对所得滴丸进行包衣，将滴丸置于包衣锅中，开动鼓风，保持床温为40℃，均匀喷入含有羟丙基甲基纤维素的包衣液，干燥，即得包衣后的滴丸剂。
实施例10
本实施例用于说明本发明的索法酮滴丸剂的制备方法。
制备工艺：
取聚维酮加入乙醇中溶解，再加入索法酮，以60℃水浴加热搅拌溶解，另取聚乙二醇6000、聚氧乙烯蓖麻油和低取代羟丙甲纤维素在80℃水浴中加热熔融混匀，然后加入上述乙醇溶液，搅拌均匀至乙醇挥发完全，并使分散为混悬的混合液，将混合液逐滴滴入到二甲基硅油中使其冷却固化成丸，其中，混合液的温度约为80℃，冷凝液的温度为10℃，滴速为5滴/min，滴头内外径分别为2.0mm和2.2mm，冷却柱高度为10cm，滴距为8cm。将丸粒取出，吸除其表面的冷凝液，干燥，即得滴丸。
对所得滴丸进行包衣，将滴丸置于包衣锅中，开动鼓风，保持床温为30℃，均匀喷入含有羟丙基甲基纤维素的包衣液，干燥，即得包衣后的滴丸剂。
实施例11
本实施例用于说明本发明的索法酮滴丸剂的制备方法。
制备工艺：
取索法酮和谷胱甘肽混匀，依次加入聚山梨酯80、聚乙二醇4000混合，以80℃水浴加热至熔融，加入交联羧甲基纤维素钠，混合搅拌约10~20min使其均匀分散为混悬的混合液，将混合液逐滴滴入到二甲基硅油中使其冷却固化成丸，其中，混合液的温度约为60℃，冷凝液的温度为6℃，滴速为10滴/min，滴头内外径分别为2.0mm和2.2mm，冷却柱高度为60cm，滴距为18cm。将丸粒取出，吸除其表面的冷凝液，干燥，即得滴丸。
对所得滴丸进行包衣，将滴丸置于流化床中，控制进风温度为40~60℃，出口温度为25~35℃，开动仪器，保持床温为30℃，均匀喷入含有丙烯酸树脂水分散体溶液的包衣液，干燥，即得包衣后的滴丸剂。
实施例12
本实施例用于说明本发明的索法酮滴丸剂的制备方法。
制备工艺：
取聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和聚氧乙烯月桂醇醚混匀，水浴加热熔融，依次加入索法酮和三羟甲基氨基甲烷搅拌均匀，保温静置30min，将混合液逐滴滴入到液体石蜡中使其冷却固化成丸，其中，混合液的温度约为80℃，冷凝液的温度为4℃，滴速为10滴/min，滴头内外径分别为2.0mm和2.2mm，冷却柱高度为50cm，滴距为10cm。将丸粒取出，吸除其表面的冷凝液，干燥，即得滴丸。
对所得滴丸进行包衣，将滴丸置于流化床中，开动鼓风，保持片温为30℃，均匀喷入含有羟丙基甲基纤维素的包衣液，干燥，即得包衣后的滴丸剂。
实施例13
本实施例用于说明本发明的索法酮滴丸剂的制备方法。
制备工艺：
取单硬脂酸甘油酯、硬脂酸和聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯混匀，80℃水浴加热熔融，加入索法酮搅拌均匀，保温静置30min，将混合液逐滴滴入到二甲基硅油中使其冷却固化成丸，其中，混合液的温度约为100℃，冷凝液的温度为0℃，滴速为40滴/min，滴头内外径分别为2.0mm和2.2mm，冷却柱高度为50cm，滴距为10cm。将丸粒取出，吸除其表面的冷凝液，干燥，即得滴丸。
对所得滴丸进行包衣，将滴丸置于流化床中，开动鼓风，保持片温为30℃，均匀喷入含有羟丙基甲基纤维素的包衣液，干燥，即得包衣后的滴丸剂。
试验例1外观测定
以滴丸的圆整度、光洁度、丸重差异为主要验证指标，测定结果如下：
表1外观分析
| 实施例 | 圆整度 | 光洁度 | 丸重差异（RSD） |
| 1 | 圆整 | 光洁 | 1.3% |
| 2 | 圆整 | 光洁 | 1.2% |
| 3 | 圆整 | 光洁 | 1.5% |
| 4 | 圆整 | 光洁 | 2.8% |
| 5 | 圆整 | 光洁 | 2.4% |
| 9 | 圆整 | 光洁 | 1.9% |
| 13 | 圆整 | 光洁 | 2.1% |
结果表明，聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯（40）硬脂酸酯、硬脂酸和单硬脂酸甘油酯等均是较好的滴丸成型基质，比例调配得当即可得外观光洁圆整、色泽均匀、硬度好、成型率高的滴丸。本发明中，尤以PEG1500与PEG6000混合配比为1：1时粘度与硬度最好且无裂纹，主药与基质配比为1：（5~15）时表面光洁。
试验例2崩解时限测定
采用中国药典2010版二部附录XA方法测定：取滴丸6粒，分别置崩解仪吊篮的玻璃管中（不锈钢丝网的筛孔内径为0.425mm），启动崩解仪进行检查，包衣滴丸应在1小时内全部溶散。结果见表2：
表2索法酮滴丸崩解时限测定结果
结果表明，以本发明的方法制备的滴丸，均能以较快的速度崩解。加入崩解剂的滴丸崩解明显加快，有利于药物迅速起效，其中尤以交联羧甲基纤维素钠的效果最好。未加入崩解剂的实施例9虽较其它滴丸崩解略慢，但也 远小于中国药典规定的限度。
试验例3X射线衍射测定
仪器：D/max-2500衍射仪（购自日本理学公司）
测定：取样品适量，采用Cu靶在40KV和100mA的条件下，记录索法酮原料和实施例1、2、4的索法酮滴丸剂的粉末X射线衍射图谱，具体请见图3，特征衍射峰请见表3。
表3XRD特征衍射峰值
测定结果表明，原料索法酮和不同滴丸剂处方的粉末XRD衍射图谱中，对应二面角的吸收位置和强度均不同，表明本发明滴丸剂的晶型发生了变化。
试验例4差示扫描量热分析测定
仪器：METTLER-DSC822e/200差热分析仪（购自瑞士METTLER TOLEDO公司），升温速度10℃/min，具体请见图4a、4b、4c和4d，有关数据请见表4。
表4差示扫描量热分析数据
| 原料 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例4 | |
| 熔点 | 144.62℃ | 57.30℃ | 57.01℃ | 53.56℃ |
| 空白 | ---------- | 57.85℃ | 58.04℃ | 59.64℃ |
[0142] 测定结果表明，制备滴丸剂后形成了低共熔物，原料在约144℃的吸收峰消失。
试验例5红外吸收光谱测定
仪器型号和测定条件：BRUKER TENSOR27 FT-IR红外光谱仪（购自美国布鲁克公司），采用KBr压片法测定，记录4000~400cm-1的光谱图，具体请见图5a、5b、5c和5d，IR特征峰数据请见表5。
表5IR特征吸收峰值
测定结果表明，本发明滴丸剂的Rx4、Rx9羧基峰和羰基峰消失，Rx8没有变化，Rx4、Rx9、Rx8苯环取代基发生位移。
试验例6核磁共振测定
仪器型号和测定条件：BRUKER AV400型核磁共振仪（购自美国布鲁克公司），以氘代水加DMSO为溶剂，记录δ0-10ppm的谱图，扫描频率400MHz，具体请见图6a、6b、6c和6d，化学位移数据请见表6。
表6化学位移数据（ppm）
| 原料 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例4 | |
| 1 | 1.568-1.617 | 1.362-1.502 | 1.436-1.515 | 1.439-1.538 |
| 2 | 2.486-2.494 | 2.494 | 2.492 | 2.491 |
| 3 | 3.151 | 3.316-3.495 | 3.329-3.843 | 3.175-3.668 |
| 4 | 4.342-4.537 | 4.134、4.246 | 4.244-4.293 | 4.266-4.319 |
| 5 | 5.283-5.317 | 5.075、5.140 | 5.160 | 5.172 |
| 6 | 6.279-6.282 | 6.187 | 6.222 | 6.222-6.282 |
| 7 | 6.469-6.496 | 6.568-6.585 | 6.641 | 6.662 |
| 8 | 7.437-7.520 | 7.139-7.265 | 7.204、7.307 | 7.272-7.337 |
测定结果表明，在核磁共振氢谱中，从高场到低场化学位移和峰型均发生了变化，制备滴丸剂后，辅料中-OH基与羧基、羰基形成氢键或耦合。
试验例7溶出度的测定
1.在相同溶媒中溶出度的测定及对比：
避光操作。以实施例1~4、7和9的索法酮滴丸为样品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录XC，第二法），以0.25%(v/v)吐温80的pH6.8磷酸缓冲液溶液1000ml为溶剂，转速100转/分，于每杯中投入数粒（约相当于含索法酮100mg），依法操作，经5分，10分，20分，30分，45分，60分，90分和120分，用0.8μm的滤膜滤过，弃去初滤液10ml，取续滤液1ml于10ml量瓶中用溶出介质稀释至刻度，作为供试品溶液。另精密称取已干燥恒重索法酮对照品适量，先加乙醇使之溶解，再加溶媒稀释制成10μg/ml溶液，作为对照品溶液。照紫外分光光度法（中国药典2010年版二部附录IVA）在353nm处测定吸收值，按外标法计算溶出度，溶出度曲线请见图2，溶出度数据请见表7。
表7pH6.8缓冲液中的溶出度比较（n=3）
| 时间（min） | 5 | 10 | 15 | 30 | 45 | 60 | 90 | 120 |
| 原料 | 5% | 9% | 16.1% | 32.3% | 41.9% | 51.6% | 59.7% | 64.5% |
| 实施例1 | 8.1% | 17.2% | 27.1% | 53.4% | 78% | 87.5% | 89.3% | 94.4% |
| 实施例2 | 5.2% | 13.5% | 18.8% | 50.3% | 77.2% | 84.3% | 88% | 90.2% |
| 实施例3 | 9.5% | 18.4% | 26.3% | 54.1% | 79.5% | 88.4% | 90.7% | 95.6% |
| 实施例4 | 6.1% | 112% | 17.1% | 43.4% | 61.9% | 75.5% | 80.1% | 93.4% |
| 实施例7 | 6.9% | 14.1% | 21.8% | 52.3% | 73.5% | 76% | 79.9% | 82.2% |
| 实施例9 | 3.7% | 7.2% | 17.1% | 43.4% | 68% | 81.5% | 83.3% | 84.4% |
测定结果表明，本发明制得的索法酮滴丸不论在溶出速度和溶出程度上均优于原料。
2.在不同溶媒中溶出度的测定及对比：
取索法酮原料适量装入普通胶囊，另取索法酮进口片（购自日本大正制药株式会社，批号013C1），以及实施例1和实施例4的滴丸，照上述溶出度测定方法，分别用以下四种溶媒：pH1.2、pH4.0、水、pH6.8，各加入0.25%(v/v)吐温80制得，测定溶出度。取样点为5分，10分，20分，30分，45分，60分，90分，120分。溶媒配制方法如下：
pH1.2溶媒：将2.0g氯化钠溶于7.0ml盐酸中，并加水至1000ml，摇匀，即得。
pH4.0溶媒：取5.44g醋酸钠溶于900ml水中，用醋酸调pH至4.0，再加水稀释至1000ml，摇匀，即得。
pH6.8溶媒：取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml,加0.2mol/L氢氧化钠溶液118ml，用水稀释至1000ml，摇匀，即得。
溶出度曲线请见图1a、1b、1c和1d，溶出度数据请见表8。
表8不同溶媒中的溶出度比较（n=3）
测定结果表明，本发明制备的滴丸在上述四种溶媒中各时间点的溶出度均大于原料，与进口片基本一致，这说明本发明的制备方法大大提高了索法酮的溶出速度和程度。
试验例8稳定性测定
测定方法：取原料及实施例中的滴丸，按照中国药典2010年版二部附录稳定性试验方法，分别放置于光照（4500±500lx）、高温（40℃）和高湿（RH92.5%），在5、10天取样测定。测定结果请见表9。
表9稳定性测定数据
测定表明，本发明方法制备的滴丸稳定性较好。在影响因素试验中，光照条件下各实施例杂质增加均小于原料，含抗氧剂谷胱甘肽的实施例11杂质增加最小，高温和高湿条件下与原料相当。所用辅料均不干扰杂质测定。
试验例9药代动力测定方法及结果
（1）药物：
索法酮：普通原料，批号110101；
超微粉原料（平均粒度约为20-45μm）批号110101
滴丸制剂：实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例9样品
（2）仪器：
离心机：GLB-16B，上海安亭科学仪器厂；
液质联用：Finnigan surveyor PDA Plus Detector；Finnigan surveyor Autosampler Plus；Finnigan surveyor LCPump Plus；Finnigan LCQ Advantage Max
（3）色谱条件：色谱柱Kromasil C184.6x100mm 5μ
流动相甲醇-水-HAc 90：10：1
检测波长：340nm 进样量50μl 柱温30℃
（4）血样采集：wister大鼠12只，雄性，按体重随机分为7组，每组3只，分别为索法酮普通索法酮原料组、超微粉索法酮原料组和实施例1、2、3、4、9组。大鼠禁食16小时，口服给予剂量为100mg/kg（索法酮原药）的各化合物，分别于给药前、和药后5、15、30、45min、1、2、3、4、5、6、8、10和12h取血，立即移入涂有肝素的试管中，离心分离血浆，得到血清 样品；
（5）血样处理：取血清样品50μl，加甲醇150μl，涡旋1min，离心5min（4，℃1万转/分钟），取上清液，采用液质联用测定，计算血药浓度，绘制血药浓度-时间曲线。根据血药浓度-时间数据，测算有关药代动力学的参数。相关数据请见表10。
表10药代动力学参数
以索法酮原料、微粉化索法酮原料、实施例1、2、3、4、9做大鼠的药代动力学试验，结果表明大鼠体内吸收大于索法酮原料本身，与微粉化索法酮原料相当甚至更好，说明本发明的滴丸的生物利用度有很大的提高。
尽管本发明已进行了一定程度的描述，明显地，在不脱离本发明的精神和范围的条件下，可进行各个条件的适当变化。可以理解，本发明不限于所述实施方案，而归于权利要求的范围，其包括所述每个因素的等同替换。
Claims (11)
1.一种索法酮滴丸剂，包括索法酮、基质和增溶剂，其特征在于，所述索法酮、基质和增溶剂的重量比为1:（1~40）:（0.01~3），优选为1:（1~10）:（0.01~1），更优选为1:（2~7）:（0.3~1）。
2.根据权利要求1所述的索法酮滴丸剂，其特征在于，所述索法酮滴丸剂还包括崩解剂，所述索法酮、基质和崩解剂的重量比为1:（1~20）:（0.1~5），优选为1:（1~10）:（0.1~1），更优选为1:（2~7）:（0.3~1）。
3.根据权利要求1或2所述的索法酮滴丸剂，其特征在于，所述基质为明胶、聚乙二醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、环糊精及其衍生物中的一种或多种，优选为聚乙二醇1000、聚乙二醇1500，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000、泊洛沙姆188~407和聚氧乙烯单硬脂酸酯（s-40）中的一种或多种。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的索法酮滴丸剂，其特征在于，所述增溶剂为聚山梨酯20~85、聚氧乙烯月桂醇醚、聚维酮、聚氧乙烯鲸蜡醇醚、聚氧乙烯硬蜡醇醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯、甘油、丙二醇、精氨酸和三羟甲基氨基甲烷中的一种或多种，优选为聚山梨酯60~85、丙二醇、精氨酸和三羟甲基氨基甲烷中的一种或多种。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的索法酮滴丸剂，其特征在于，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种，优选为羧甲基淀粉钠和/或交联羧甲基纤维素钠。
6.权利要求1至5中任一项所述的索法酮滴丸剂的制备方法，其特征在于，该方法包括通过熔融法和/或溶剂-熔融法进行制丸，
所述熔融法包括以下步骤：
将索法酮、基质、增溶剂和崩解剂混匀，水浴或油浴加热至熔融，搅拌使其溶解或均匀分散，优选搅拌时间为10~60min，然后将所得混合液逐滴滴入冷凝液中使其冷却固化成丸，取出，吸除丸表面的冷凝液，干燥，即得滴丸；
所述溶剂-熔融法包括以下步骤：
将索法酮、增溶剂和崩解剂溶解或混悬于水或其他溶剂中，然后加入已熔融的基质中，搅拌使其溶解或均匀分散，优选搅拌时间为10~60min，然后将所得混合液逐滴滴入冷凝液中使其冷却固化成丸，取出，吸除丸表面的冷凝液，干燥，即得滴丸。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在制丸之前对索法酮进行气流粉碎；优选地，经气流粉碎后的索法酮的粒度小于100μm，优选为5~80μm，更优选为5~50μm。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于，所述熔融法和/或溶剂-熔融法中的将所得混合液逐滴滴入冷凝液的步骤中，混合液的温度为50~150℃，冷凝液的温度为-2~10℃，滴速为5~60滴/min，滴头内外径分别为0.8~2.0mm和0.9~2.2mm，冷却柱高度为10~100cm，滴距为1~20cm；优选地，所述冷凝液为二甲基硅油、液体石蜡、植物油和水中的一种或多种。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括对制丸得到的滴丸进行包衣；优选地，所述包衣为包衣锅包衣或流化床包衣；更优选地，所述包衣锅包衣包括以下步骤：将滴丸置于包衣锅中，开动鼓风，保持片温为20~40℃，均匀喷入包衣液，干燥，即得包衣后的滴丸；所述流化床包衣包括以下步骤：将滴丸置于流化床中，控制进风温度为40~60℃，出口温度为25~35℃，开动仪器，保持床温为28℃~30℃，均匀喷入含有丙烯酸树脂水分散体溶液的包衣液，干燥，即得包衣后的滴丸。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述包衣锅包衣中的包衣液包含羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂、苯乙烯-乙烯吡啶共聚物和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，优选为包含欧巴代85G-II水性预混包衣粉。
11.权利要求1至5中任一项所述的索法酮滴丸剂，或按照权利要求6至10中任一项所述的方法制得的索法酮滴丸剂，在制备用于治疗胃肠道疾病的药物中的用途。
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