CN103626828A - 一种抗肿瘤活性的熊果酸化学修饰物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种抗肿瘤活性的熊果酸化学修饰物及其制备方法，涉及一种天然产物熊果酸的结构改造技术，通过对天然产物熊果酸的化学结构改造及修饰，得到一系列的具有生物活性的结构类似物。主要是将熊果酸C-3位羟基氧化成乙酰氧亚氨基、羰基、烷酰氧基等，C-2位引入羟基或氧化为羰基、醛基或引入羟基甲叉基，C-28位羧基与胺、醇、酚、咪唑环、肼等进行的缩合反应得到化合物（I~XIV），或将熊果酸A环修饰成六元环烯，对熊果酸的结构进行改造，得到一系列熊果酸衍生物（XV~XIX）。经研究表明，此类化合物对人体宫颈癌Hela细胞、人卵巢癌SKOV3细胞、人肝癌HepG2细胞和胃癌BGC-823细胞具有很好的抑制活性。
Description
技术领域
本发明涉及一种天然产物熊果酸的结构改造技术，特别是涉及一种抗肿瘤活性的熊果酸化学修饰物及其制备方法。
背景技术
熊果酸(Ursolic acid，UA)，又名乌索酸，乌苏酸，为五环三萜类化合物，化学名为3β-Hydroxy-urs-12-en-
28-oic acid，纯品为白色针状结晶(乙醇中结晶)，分子式为C30H48O3，分子量为：456.68。熔点277~278℃(也有报道是285~288℃)、[α]D= +65.3°(甲醇的浓度C=0.45 g/mL)，不溶于水和石油醚，易溶于二氧六环、吡啶、乙醇和甲醇，可溶于苯、氯仿。广泛存在于中草药、食物和其它植物。近年来的研究发现，熊果酸有着广泛的生物学活性和开发应用前景，已发现熊果酸具有抗肿瘤、护肝、降血脂、抗炎、抗微生物、抗寄生虫和促进造血系统功能恢复等药理学作用。
熊果酸的化学结构式：
近年来，熊果酸对肿瘤的抑制和杀伤效应日益受到重视。研究表明，熊果酸除了可以抑制DNA拓扑酶活性，抑制细胞的增值之外，还可以提高细胞内钙离子水平，激活半胱天冬酶的蛋白酶解级联反应，诱导肺癌细胞A-549，白血病细胞P-388等多种肿瘤细胞凋亡。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抗肿瘤活性的熊果酸化学修饰物及其制备方法，该方法以熊果酸为先导化合物，设计出一系列熊果酸的化学修饰物，该类化合物对人体宫颈癌Hela细胞、人卵巢癌SKOV3细胞、人肝癌HepG2细胞和胃癌BGC-823细胞具有很好的抑制活性。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种抗肿瘤活性的熊果酸化学修饰物，所述修饰物为对A环的结构改造，以及对C-28位的修饰，得到熊果酸酯类化合物；所述熊果酸化学修饰物包括以下两类：
（1）在熊果酸结构的基础上进行修饰，在C-3位引入烷酰氧亚氨基、羰基、烷酰氧基、氢，C-2位引入氢、醛基、羟基或羟基甲叉基、羰基，C-28位R3用烷氧基、羟基、氨基、肼基、烷基、烷氧酰基取代，得到系列化合物；化合物结构如下表所示：
| 化合物 | R1 | R2 | R3 |
| I | CH3COON= | H | -OCH2C6H5 |
| II | CH3COON= | H | -OH |
| III | CH3COON= | H | |
| IV | CH3COON= | H |
 |
| V | CH3CH2ON= | H | |
| VI | O | -CHO | CH3CH2- |
| VII | ClCH2COO- | H | -OC2H5 |
| VIII | C3H3N2 CH2COO- | H | -OC2H5 |
| IX | ClCH2COON= | H | -OCH2COOC2H5 |
| X | OH | OH | -C6H4(2-CH2OH) |
| XI | OH | OH | -NHC6H5 |
| XII | O | HOCH2= | -NHCH2CH2CH2OH |
| XIII | OH | H |
 |
| XIV | H | O | -N(CH2CH3)2 |
（2）在熊果酸结构的基础上，将A环进行修饰为环己烯，在C-3位引入卤素（如氯），C-28位引入酯基，得到熊果酸酯类化合物；结构如下表所示：
| 化合物 | R4 | R5 |
| XV | Cl | -OCH2CH3 |
| XVI | H | -OC2H5 |
| XVII | H | -OCH2COOC2H5 |
| XVIII | H | -OCH(CH3)2 |
| XIX | H | -O(CH2)3CH3 |
一种抗肿瘤活性的熊果酸化学修饰物制备方法，所述方法包括以下步骤：
（1）熊果酸和
Jones试剂反应得3-氧代熊果酸；
（2）将3-氧代熊果酸溶于适量吡啶中，加盐酸羟胺，反应得3-肟基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸（UA-1）；
（3）UA-1再与乙酸酐或丁酸酐反应，再用草酰氯活化后，与苄醇、对硝基苯酚、苯胺、苯肼等反应生成酯类和酰肼类目标化合物I ~V；
（4）以3-氧代熊果酸为原料，与卤代烷反应得到3-氧代熊果羧酸酯，再加入Vilsmeier试剂，得到化合物VI；在氯仿溶液中加入五氯化磷，得到化合物XV；
（5）熊果酸C-3位氧化成羰基后选择引入肟基，C-28位成不同种类的酯后，将C-3位肟基与氯乙酰氯反应得到化合物VII~VIII；
（6）将UA-1的C-28位成不同种类的酯后，生成3-肟基-乌苏烷型-12-烯-28羧酸酯类化合物，再将A环上C-3位肟基在丙酮溶剂下与氯乙酰氯56˚C回流下反应，生成3-[氯-乙酰氧基]亚氨基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸酯类化合物IX；
（7）在熊果酸原有的C-3位羟基的基础上在C-2位引入羟基后C-28位羧基再与氨基醇、胺类化合物反应得到目标产物X~XI，在C-2位引入羟亚甲基，C-28位羧基与3-氨基-1-丙醇反应得目标产物XII；
（8）以熊果酸或3-氧代熊果酸为原料，与ClCH2COOC2H5反应制得熊果酸乙氧甲酰基甲酯后，与水合肼反应形成酰肼，然后再与羰基试剂反应得到酰腙类衍生物，最后在乙酸酐中环合得目标产物XIII；
（9）以3-氧代熊果酸为起始原料，与过量的叔丁醇钾反应，生成α,β-不饱和酮类化合物，再与硼氢化钠反应还原得到二元醇类化合物，在吡啶溶液中与对甲苯磺酰氯反应，产物与草酰氯反应活化后再与二乙胺反应，生成化合物XIV；
（10）熊果酸与卤代烃进行酯化反应生成3β-羟基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸酯，与甲基磺酰氯在冰浴0˚C条件下生成3β-甲基磺酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸酯，进一步以DMAC为溶剂在168℃回流条件下与碳酸锂反应生成乌苏烷型-2-,12二烯-28-羧酸酯XVI~XIX。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明作进一步详述。
1.枇杷叶的乙醇提取浸膏以石油醚，1%氢氧化钠和水至洗出液无色，无水乙醇加热溶解，活性炭脱色，滤液放置析出白色结晶，以热甲醇重结晶得熊果酸。
2.以3-氧代熊果酸为起始原料，在吡啶溶液中回流，加盐酸羟胺，反应得到3-肟基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸（UA-1），在（UA-1）N-[3-肟基-乌苏烷型-12-烯-28-酰]-胺(酯)类化合物合成路线的基础上将C-3位肟基乙酰化后C-28位羧基再与氨基醇、胺类化合物反应或C-28位羧基直接与卤代烷反应，或与乙酸酐或丁酸酐反应，再用草酰氯活化后，与苄醇、对硝基苯酚、苯胺、苯肼等反应生成酯类和酰肼类目标化合物I ~V。
在冰浴搅拌下，向DMF中滴加三氯氧磷制备Vilsmeier试剂，以3-氧代熊果酸为原料，与卤代烷在K2CO3碱性条件下，在DMF中反应得到3-氧代熊果羧酸酯，再加入Vilsmeier试剂在二氯甲烷中反应，得到化合物VI。
熊果酸C-3位氧化成羰基后选择引入肟基，C-28位成不同种类的酯后，将C-3位肟基与氯乙酰氯反应得到化合物VII~VIII。
其中：R为-Cl，-C3H3N2。
将UA-1的C-28位成不同种类的酯后，生成3-肟基-乌苏烷型-12-烯-28羧酸酯类化合物，再将A环上C-3位肟基在丙酮溶剂下与氯乙酰氯56˚C回流下反应，生成3-[氯-乙酰氧基]亚氨基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸酯类化合物IX。
在熊果酸原有的C-3位羟基的基础上在C-2位引入羟基后C-28位羧基再与氨基醇、胺类化合物反应得到目标产物X~XI。
其中：R为-C6H4(2-CH2OH)，-C6H5。
将熊果酸C-3位羟基氧化成羰基后，在C-2位引入羟亚甲基，C-28位羧基与3-氨基-1-丙醇反应得目标产物XII。
其中：R1为羰基，R2为羟基甲叉基，R3为-CH2CH2CH2OH。
以熊果酸或3-氧代熊果酸为原料，与ClCH2COOC2H5反应制得熊果酸乙氧甲酰基甲酯后，与水合肼反应形成酰肼，然后再与羰基试剂反应得到酰腙类衍生物，最后在乙酸酐中环合得目标产物XIII。
以3-氧代熊果酸为起始原料，与过量的叔丁醇钾反应，生成α,β-不饱和酮类化合物，再与硼氢化钠反应还原得到二元醇类化合物，在吡啶溶液中与对甲苯磺酰氯反应，产物与草酰氯反应活化后再与二乙胺反应，生成化合物XIV。
以3-氧代熊果酸为原料，卤代烷在K2CO3碱性条件下，在DMF中反应得到3-氧代熊果酸酯，在氯仿溶液中加入五氯化磷，得到化合物XV。
熊果酸与卤代烃进行酯化反应生成3β-羟基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸酯，与甲基磺酰氯在冰浴0˚C条件下生成3β-甲基磺酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸酯，进一步以DMAC为溶剂在168℃回流条件下与碳酸锂反应生成乌苏烷型-2-,12二烯-28-羧酸酯XVI~ XIX。
其中：R为-C2H5；-CH2COOC2H5； -CH(CH3)2； -(CH2)3CH3。
以吉非替尼和VP-16为阳性对照物，采取MTT法对熊果酸及其所合成的化合物进行初步的体外抗肿瘤活性检测。研究表明所合成的化合物对人体宫颈癌(Hela)细胞，人卵巢癌（SKOV3）细胞，人肝癌细胞(HepG2)和胃癌（BGC-823）细胞具有一定的抑制作用，化合物结构以及体外实验结果如下表。
注；a.化合物浓度在10-5mol/L时测得的抑制率，b.IC50表示半数有效抑制浓度。
下面结合实施例对本发明做进一步说明：
实施例1
N-[3-肟基-乌苏烷型-12-烯-28-酰]-环己胺的制备
将化合物UA-1(50mg, 0.1066mmol)溶解在4mL二氯甲烷中，加入草酰氯(0.4264m mol)，室温搅拌20小时，生成3-肟基-乌苏烷型-12-烯-28-酰氯，蒸除反应溶剂和未反应的草酰氯，残余物加入2mL环己烷，减压蒸除环己烷，反复操作2次。酰氯中加入2mL二氯甲烷使之完全溶解后，加三乙胺调pH为9～10，搅拌5分钟后，加入环己胺(42.21mg, 0.4264mmol)，室温下反应，TLC监测反应终点。反应结束后，减压蒸除二氯甲烷，向反应液中加入2mL水，以2mol/L盐酸调pH至3～4，析出白色固体，减压抽滤，水洗滤饼至中性。室温干燥得白色固体UA-2。粗品用硅胶柱色谱纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=5/1(V/V)，得白色粉末状固体19.4mg，产率为33.05%。mp 96.6~98.9℃；IR
(KBr): 3357, 2927, 2853, 1732, 1634, 1454 cm-1; 1H-NMR
(300MHz, CDCl3): δ 7.73(s, 1H, CONH),
5.37(s, 1H, H-12), 3.37~3.39 (m, 1H, NCH), 2.58(d, 1H, H-18), 2.29(s,
1H, OH), 1.645~1.665(m, 10H, CH2 ×5), 1.33~1.38 (m, 2H, H-2), 1.11 (s, 6H, CH3×2), 1.07 (s, 3H, CH3), 1.05 (s,3H, CH3),
0.98(s,3H,CH3), 0.89 (d, 3H, CH3), 0.85(s, 3H, CH3);
ESI-MS: 587.5(M+Cl)+。
实施例2
N-[3-乙酰氧亚氨基-乌苏烷型-12-烯-28-酰]-2-氨基苄醇的制备
将化合物II(50mg, 0.0978mmol)溶解在4mL二氯甲烷中，加入草酰氯(0.3914m mol)，室温搅拌20小时，生成3-乙酰氧亚氨基-乌苏烷型-12-烯-28-酰氯，蒸除反应溶剂和未反应的草酰氯，残余物加入2mL环己烷，减压蒸除环己烷，反复操作2次。酰氯中加入2mL二氯甲烷使之完全溶解后，加三乙胺调pH为9～10，搅拌5分钟后，加入2-氨基苄醇(48.14mg,0.3914mmol)，室温下反应，TLC监测反应终点。反应结束后，减压蒸除二氯甲烷，向反应液中加入2mL水，以2mol/L盐酸调pH至3～4，析出白色固体，减压抽滤，水洗滤饼至中性。室温干燥得白色固体I。粗品用硅胶柱色谱纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=8/1(V/V)，得白色粉末状固体23.4mg，产率为38.78%。mp 78.4~84.6℃；IR (KBr): 2921, 2851, 1746, 1460, 1250 cm-1; ESI-MS:
618.4(M+H)+。
实施例3
N-[2,3-二羟基-乌苏烷型-12-烯-28-酰]-2-氨基苄醇的制备
将化合物2,3-二羟基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸(50mg, 0.1059mmol)溶解在4mL二氯甲烷中，加入草酰氯(0.4237m mol)，室温搅拌20小时，生成2,3-二羟基-乌苏烷型-12-烯-28-酰氯，蒸除反应溶剂和未反应的草酰氯，残余物加入2mL环己烷，减压蒸除环己烷，反复操作2次。酰氯中加入2mL二氯甲烷使之完全溶解后，加三乙胺调pH为9～10，搅拌5分钟后，加入2-氨基苄醇(52.12mg,0.4237mmol)，室温下反应，TLC监测反应终点。反应结束后，减压蒸除二氯甲烷，向反应液中加入2mL水，以2mol/L盐酸调pH至3～4，析出白色固体，减压抽滤，水洗滤饼至中性。室温干燥得白色固体X。粗品用硅胶柱色谱纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=5/1(V/V)，得白色粉末状固体19.4mg，产率为31.75%。mp 125.2~129.6℃；IR
(KBr): 3330, 2922, 2852, 1650, 1591, 1537, 1456, 1287, 1181,755 cm-1;
ESI-MS: 599.3(M+Na)+。
实施例4
3-氧代熊果酸-3-乙酰基-2-[二甲基]-2,3-二氢-1,3,4-噁二唑-5-甲酯
将3-氧代熊果酸(200mg
,0.44 mmol) 溶于4mL丙酮中，加热回流使其充分溶解，待溶液澄清后停止加热，加入碳酸钾(83
mg)，室温搅拌溶液成乳白色后，将(20mg)碘化钾 和4mL三乙胺加入到该溶液中，缓慢滴加1.6mL氯乙酸乙酯，室温反应，TLC监测反应终点，反应结束后，过滤，少量丙酮冲洗，减压浓缩后加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取3 次，合并有机相，水洗至中性后用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得白色固体。将此白色固体110mg (0.2 mmol)
和0.8mL 80%水合肼在4mL无水乙醇中加热回流反应，TLC监测反应终点。反应结束后，冷却至室温，有白色固体析出，抽滤，滤饼自然干燥，得白色固体。将此白色固体66mg
(0.12 mmol) 溶于3mL无水乙醇中加入丙酮(1.04
mmol) (适当加入催化剂量的冰乙酸)，搅拌，加热回流反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却，静置2小时后抽滤，滤饼自然干燥，得白色固体。取此白色固体(45
mg ,0.074 mmol)加入到25mL的反应瓶中，加入3.0mL乙酸酐，加热回流1小时，冷却后倒入冰水中，剧烈搅拌至油状物完全固化，过滤，水洗，干燥得目标产物（XIII），粗品用硅胶柱色谱纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=20/1(V/V)，得白色粉末状固体18.7mg，产率为6.99%。mp 132.6~134.7℃；IR
(KBr): 3416, 2962, 2926, 1732, 1379, 1116 cm-1; ESI-MS: 579.0 (M-2CH3+H)+。
实施例5
N-[2-羟亚甲基-3-氧代-乌苏烷型-12-烯-28-酰]-3-氨基-1-丙醇
将3-氧代熊果酸(100mg
,0.22 mmol) 溶于4mL二氯甲烷中，加入新制备的甲醇钠(1.05mL)和甲酸乙酯(1.05mL)室温下进行反应，TLC监测反应终点。反应完毕，减压蒸除二氯甲烷后，加入适量的饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，水性至中性，无水硫酸钠干燥过夜，浓缩得白色固体。将此白色固体(50mg,
0.1037mmol)溶解在4mL二氯甲烷中，加入草酰氯(0.4148mmol)，室温搅拌20小时，生成2-羟亚甲基-3-氧代-乌苏烷型-12-烯-28-酰氯，蒸除反应溶剂和未反应的草酰氯，残余物加入2mL环己烷，减压蒸除环己烷，反复操作2次。酰氯中加入2mL二氯甲烷使之完全溶解后，加三乙胺调pH为9～10，搅拌5分钟后，加入3-氨基-1-丙醇(31.11mg,
0.4148mmol)，室温下反应，TLC监测反应终点。反应结束后，减压蒸除二氯甲烷，向反应液中加入2mL水，以2mol/L盐酸调pH至3～4，析出白色固体，减压抽滤，水洗滤饼至中性。室温干燥得白色固体（XII）。粗品用硅胶柱色谱纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=7/1(V/V)，得白色粉末状固体13.6mg，产率为11.47%。mp 167.7~169.2℃；IR (KBr): 3434, 2961, 2928, 1729, 1600, 1581, 1468, 1286,
1123, 744
cm-1; 1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 15.0(d, 1H, =CH-OH), 7.7(s, 1H, CONH),
6.15 (d, 1H, =CH-OH),
5.27~5.31 (s, 1H, H-12), 3.20~3.53(m, 6H, (CH2 )3),
2.22 (d, 1H, H-18), 2.0(t, 1H, OH), 1.11 (s, 6H,
CH3×2), 1.07 (s, 3H,
CH3), 1.05 (s, 3H, CH3), 0.98 (s, 3H, CH3),
0.89 (d, 3H, CH3), 0.85 (s, 3H, CH3); ESI-MS: 562.2(M+Na)+。
Claims (1)
1.一种抗肿瘤活性的熊果酸化学修饰物，其特征在于，所述修饰物为对A环的结构改造，以及对C-28位的修饰，得到熊果酸酯类化合物；所述熊果酸化学修饰物包括以下两类：
（1）在熊果酸结构的基础上进行修饰，在C-3位引入烷酰氧亚氨基、羰基、烷酰氧基、氢，C-2位引入氢、醛基、羟基或羟基甲叉基、羰基，C-28位R3用烷氧基、羟基、氨基、肼基、烷基、烷氧酰基取代，得到系列化合物；化合物结构如下表所示：
（2）在熊果酸结构的基础上，将A环进行修饰为环己烯，在C-3位引入卤素（如氯），C-28位引入酯基，得到熊果酸酯类化合物；结构如下表所示：
一种抗肿瘤活性的熊果酸化学修饰物制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
（1）熊果酸和 Jones试剂反应得3-氧代熊果酸；
（2）将3-氧代熊果酸溶于适量吡啶中，加盐酸羟胺，反应得3-肟基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸（UA-1）；
（3）UA-1再与乙酸酐或丁酸酐反应，再用草酰氯活化后，与苄醇、对硝基苯酚、苯胺、苯肼等反应生成酯类和酰肼类目标化合物I ~V；
（4）以3-氧代熊果酸为原料，与卤代烷反应得到3-氧代熊果羧酸酯，再加入Vilsmeier试剂，得到化合物VI；在氯仿溶液中加入五氯化磷，得到化合物XV；
（5）熊果酸C-3位氧化成羰基后选择引入肟基，C-28位成不同种类的酯后，将C-3位肟基与氯乙酰氯反应得到化合物VII~VIII；
（6）将UA-1的C-28位成不同种类的酯后，生成3-肟基-乌苏烷型-12-烯-28羧酸酯类化合物，再将A环上C-3位肟基在丙酮溶剂下与氯乙酰氯56˚C回流下反应，生成3-[氯-乙酰氧基]亚氨基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸酯类化合物IX；
（7）在熊果酸原有的C-3位羟基的基础上在C-2位引入羟基后C-28位羧基再与氨基醇、胺类化合物反应得到目标产物X~XI，在C-2位引入羟亚甲基，C-28位羧基与3-氨基-1-丙醇反应得目标产物XII；
（8）以熊果酸或3-氧代熊果酸为原料，与ClCH2COOC2H5反应制得熊果酸乙氧甲酰基甲酯后，与水合肼反应形成酰肼，然后再与羰基试剂反应得到酰腙类衍生物，最后在乙酸酐中环合得目标产物XIII；
（9）以3-氧代熊果酸为起始原料，与过量的叔丁醇钾反应，生成α,β-不饱和酮类化合物，再与硼氢化钠反应还原得到二元醇类化合物，在吡啶溶液中与对甲苯磺酰氯反应，产物与草酰氯反应活化后再与二乙胺反应，生成化合物XIV；
（10）熊果酸与卤代烃进行酯化反应生成3β-羟基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸酯，与甲基磺酰氯在冰浴0˚C条件下生成3β-甲基磺酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸酯，进一步以DMAC为溶剂在168℃回流条件下与碳酸锂反应生成乌苏烷型-2-,12二烯-28-羧酸酯XVI~XIX。
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106831929A (zh) * | 2016-12-21 | 2017-06-13 | 沈阳化工大学 | 齐墩果烷型抗肿瘤化合物及其制备方法 |
| CN111764165A (zh) * | 2020-07-06 | 2020-10-13 | 温州大学 | 抗菌载药纱布的制备方法及糖尿病足患者用足套 |
| CN112250728A (zh) * | 2020-10-28 | 2021-01-22 | 籍建亚 | 一种抗病毒熊果酸衍生物及其制备方法 |
| CN114409721A (zh) * | 2022-01-24 | 2022-04-29 | 大连理工大学 | 一类含有亲电弹头的五环三萜衍生物、其制备方法和应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101182345A (zh) * | 2007-12-14 | 2008-05-21 | 四川国康药业有限公司 | 一类具有抗炎活性的熊果酸噁唑啉类新药及其制备方法 |
| CN102180939A (zh) * | 2011-03-30 | 2011-09-14 | 沈阳化工大学 | 一种抗肿瘤活性的熊果酸化学修饰物及其制备方法 |
-
2013
- 2013-11-20 CN CN201310583080.3A patent/CN103626828A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101182345A (zh) * | 2007-12-14 | 2008-05-21 | 四川国康药业有限公司 | 一类具有抗炎活性的熊果酸噁唑啉类新药及其制备方法 |
| CN102180939A (zh) * | 2011-03-30 | 2011-09-14 | 沈阳化工大学 | 一种抗肿瘤活性的熊果酸化学修饰物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| CHAO-MEI MA ET AL: ""The cytotoxic activity of ursolic acid derivatives"", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 40, no. 5, 8 February 2005 (2005-02-08), pages 582 - 589 * |
| DAN DUC THIEN ET AL: ""Synthesis and Cytotoxic Activity of Ursolic Acid Derivatives"", 《Z. NATURFORSCH》, vol. 68, no. 2, 28 February 2013 (2013-02-28), pages 201 - 206 * |
| JIE TANG ET AL: ""Synthesis and biological evaluation of heterocyclic ring-substituted maslinic acid derivatives as novel inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1B"", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》, vol. 19, no. 23, 8 October 2009 (2009-10-08), pages 6618 - 6622, XP026736069, DOI: 10.1016/j.bmcl.2009.10.017 * |
| YANQIU MENG ET AL: ""Synthesis and in vitro Cytotoxicity of Novel Ursolic Acid Derivatives"", 《MOLECULES》, vol. 15, no. 2, 4 June 2010 (2010-06-04), pages 4033 - 4040 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106831929A (zh) * | 2016-12-21 | 2017-06-13 | 沈阳化工大学 | 齐墩果烷型抗肿瘤化合物及其制备方法 |
| CN111764165A (zh) * | 2020-07-06 | 2020-10-13 | 温州大学 | 抗菌载药纱布的制备方法及糖尿病足患者用足套 |
| CN111764165B (zh) * | 2020-07-06 | 2022-11-18 | 温州大学 | 抗菌载药纱布的制备方法及糖尿病足患者用足套 |
| CN112250728A (zh) * | 2020-10-28 | 2021-01-22 | 籍建亚 | 一种抗病毒熊果酸衍生物及其制备方法 |
| CN114409721A (zh) * | 2022-01-24 | 2022-04-29 | 大连理工大学 | 一类含有亲电弹头的五环三萜衍生物、其制备方法和应用 |
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