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CN103619327A - 眼部给药体系 - Google Patents

眼部给药体系 Download PDF

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CN103619327A
CN103619327A CN201180068693.2A CN201180068693A CN103619327A CN 103619327 A CN103619327 A CN 103619327A CN 201180068693 A CN201180068693 A CN 201180068693A CN 103619327 A CN103619327 A CN 103619327A
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rhgh
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芭芭拉·万瑞斯库
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Original Assignee
THERAPEUTICS I LLC
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Abstract

一种眼部给药体系可包含一种组合物，其中一种制剂包括重组人生长激素(rHGH)包裹在聚合物基质中。这种组合物被制备成用于放置于一个主体的眼睛里或眼睛上，可以控制释放定量的rHGH到眼睛里，有效促进结膜、巩膜和角膜伤口的愈合。

Description

眼部给药体系
相关专利申请
本申请案主张2010年12月29日提交的美国临时专利申请案第61/428,085号之权益，并将其以引用的方式完全并入本文中。
背景技术
持续性角膜上皮损伤(PCED)可以定义为角膜表面完整性受破坏或上皮组织缺陷，无论是由损伤引起或疾病引起，其可以持续数周、数月、甚至数年。角膜基质溃疡可以伴随或不伴随PCED出现。可能导致这种缺陷的潜在疾病状态的例子包括：先前的单纯疱疹或带状疱疹感染；与疾病如糖尿病相关的第五颅神经功能损伤或缺失导致的神经营养性角膜炎；暴露性角膜炎二级眼睑松弛、位置、或关闭异常，例如面部神经麻痹和水、脂质、或粘蛋白缺乏干眼症，例如在史蒂文斯一约翰逊综合征和瘢痕性类天疱疮患者中由化学性损伤、慢性局部用药引发。眼部手术或其他物理性角膜损伤后也会发生不愈合性角膜上皮损伤，长期或过夜佩戴隐形眼镜也会导致这种损伤。这些不愈合性损伤会导致角膜溃疡、角膜瘢痕、浑浊化、甚至会导致视力丧失。
角膜创伤愈合或上皮再生是一种高度调控过程，其参与起源于角膜缘干细胞的上皮细胞的重组、迁移和增殖。创伤区域的快速上皮再生能减少微生物重复感染、角膜浑浊和瘢痕形成的风险。通过增加上皮细胞的迁移和增殖来促进伤口愈合的化合物使人感兴趣，是因为它们对有上皮损伤的患者的主要潜在益处，上皮损伤来源于例如干眼症、手术或非手术创伤、折射干预、角膜磨损、不愈合性角膜溃疡和糖尿病继发性神经营养角膜、脑神经麻痹、和疱疹性角膜炎。患有角膜缺陷的患者可以受益于能通过上皮细胞迁移促进角膜愈合的治疗药物。
发明概述
本技术包括可用于为角膜和眼表上皮缺陷创造一个愈合治疗的体系。在一个实施方案中，一个眼部给药体系包括一个组合物由一种聚合物基质和基质中含有重组人生长激素(rHGH)的药物制剂组成。这种组合物用于对眼睛给药，并可以对眼睛控释给药提供有效剂量的rHGH。
可以实施各种类型的剂型，在一种实施方案中这种组合物可以制备成微粒悬液、纳米颗粒悬液、单体柱、凝胶和隐形眼镜片，或类似的剂型。这种组合物可进一步制备成可置于结膜下、眼球筋膜囊下或巩膜下、或球周、结膜穹窿、或眼球后存储。在另一个实施方案中，这种组合物可制备成一种药物持续释放源。另外，这种组合物可以是注射剂。在一个实施方案中，聚合物基质可以直接置于目标组织或放置在适当的给药装置中，这些装置或者是可生物降解的、或者是可生物吸收的、或者是完成给药后可移除的。
这种组合物可以在持续期间内，例如从4天到约200天，提供rHGH控释。rHGH释放还可以在基本上整个持续时间表现为零级动力学，随着药物大体上完成释放而逐渐减弱。提供的释放方式包括连续释放和脉冲释放。在大体上整个持续时间，由释放源释放的rHGH量可以达到零级动力学。另一方面，基质中rHGH浓度大约是每毫升0.05μg到100μg。另一方面，释放源可以提供每日大约0.2％到2.0％的rHGH总浓度。
给药组合物的聚合物基质包括可生物降解聚合物，通过降解提供控释速率。适用的生物降解基质包括聚酯酰胺、氨基酸聚合物、聚酯酰胺脲、聚硫酯、聚酯型聚氨酯、基于胶原蛋白的聚合物、及其共聚物和混合物。在一个实施方案中，这种可生物降解聚合物表现为一种通过由氨基酸侧链形成的可水解键聚合的聚合氨基酸。在另外一个实施方案中，这种聚合物是羟基乙酸、乙交酯、乳酸、丙交酯、e-己内酯、对二氧己环、对二氧环己酮、三亚甲基碳酸酯，双氯甲酸酯，乙二醇、双(对羧基苯氧基)丙烷及癸二酸中至少一种的聚合产物。一个方面里，选择羟基乙酸和乳酸间的一定比例，以提供控释速率。
制剂可以固体、粉末、凝胶或乳剂形式包含在聚合物基质中。制剂还可包括第二个生物活性药物，包括但不限于，抗生素、抗炎类固醇、非甾体抗炎药、镇痛药、人工泪液、细胞粘附促进因子、生长因子、减充血剂、抗胆碱酯酶药物、青光眼低血压药物、抗血管生成药物(anti VEGFs)、抗过敏症药、及其组合物。在具体实施方案中，这个给药体系与速率控制扩增屏障相邻。
一种制备包括如上所述的体系中的组合物的眼部给药体系释放源的方法，包括将一种包含rHGH的制剂分散于一种聚合物基质中，以将一定量的rHGH控释给药到眼睛中。
一种促进个体的角膜损伤愈合的方法，包括将给药体系放置在个体的眼睛里。这种给药体系包括包含在聚合物基质中的包括rHGH的制剂，其可以持续性地可以控制地释放有效剂量的rHGH到眼睛中、眼表面、和周边眼组织。在一具体实施方案中，可以放置于结膜下，尤其是结膜下的位置例如角膜缘、眼周区域、眼球筋膜囊下、结膜穹窿、巩膜下、角膜下、和眼球后方位置。在一个更具体实施方案中，组合物的放置可通过注射。在另一实施方案中，这种组合物被放置在隐形眼镜片下或隐形眼镜里。在另外实施方案中，植入以后可以对给药体系使用一种信号来改变控释。这种信号可以是一种遥控信号。在一个具体实例中，这种控制释放的发生是通过离子导入法。
附图概述
图1是一个水性SEC-HPLC色谱图例图A)释放含有rHGH的样本；B)释放介质。在大约17分钟rHGH洗脱。
图2是一个柱状图，显示生物活性检测结果。通过SEC-HPL检测确定细胞培养基中rHGH的浓度(亮柱)。通过细胞检测确定细胞培养基中rHGH的浓度(暗柱)。“A”表示接种至细胞培养基前已被高压蒸汽灭菌的释放样本(阴性对照)。用星号(*)表示样本：计算活性rHGH浓度超过250pg/mL。
发明详述
在描述本发明的实施方案中，会用到如下术语。
单数形式“一个”和“这个”包括复数指示物除非上下文清楚地规定其他方面。因此，例如，提到“一个活性药物”可以包括的一个或多个这种药物，“摄入”可以包括一个或多个这种摄入步骤。
本文使用的术语“大体上”指的是一种行为、性质、状态、结构、项目、或结果的完全或几乎完全的程度。例如，一个客体被“大体上”封闭意味着这个客体是完全封闭或几乎完全封闭。与绝对完整性相偏差的可允许的具体程度在某些情况下取决于具体情况。但是，一般而言，接近完成可能只要与绝对或完全完成获得的总体结果相同即可。
本文中，为方便起见，多于一个项目、组合成分或材料可能列在一个共同的列表中。但是，这些列表应该被理解为其中每个成员都是独立或独特的分子。因此，不能仅仅因为表中这些成员列于同一表中，就认为一个成员与其它成员等同，除非另有明确说明。
浓度、数量及其它数值数据可能在此处以一个范围的形式来表达或呈现。需要了解这种范围仅仅是为了方便和简洁，因此应该被灵活解读为包括不仅所限范围内明确列举的数值，也包括范围内所有个别数值或范围内包含的亚范围，就像一个数值和亚范围被明确列举一样。举例来说，一个数值范围“50-250微克”应该解释为不仅包括明确列举的50毫克和250毫克这个数值，也包括这个指定范围内个别数值和亚范围。因此，包括在这个数值范围内的是个别数值例如60、70、和80毫克，及亚范围例如50-100毫克、100-200毫克、100-250毫克，等等。这个相同的原理适用于只有一个数值列举的范围，而且不管范围的宽度或描述的特征都应该运用。
本文使用的术语“大约”指的是尺寸、数量、制剂、参数，及其他数量和特征是不精确的或无需精确的，而是按需要可以是接近或大于或小于，以反映容差、转换因子、四舍五入、测量误差、及类似的其它已知的这种技术因素。而且，除非另有说明，术语“大约”应该清楚地包括“精确地”，与以上讨论的有关的范围和数值一致。
人类生长激素(HGH)是一种分子量为22Kda包含191个氨基酸的亲水蛋白。HGH激素是生长激素/催乳素家族的一个成员，从脑下垂体自然产生。这种激素是正常人类生长和发育所必需的。HGH调节人体内各种生理功能，例如，刺激胰岛素样生长因子I的表达，增强钙质保留和骨盐沉积。HGH也可以增加肌肉质量、促进脂质分解、促进伤口愈合、减少肝脏葡萄糖吸收。HGH已被用于治疗成人及儿童生长不足相关异常情况。
最近已经发现HGH可以有效治疗各种眼部疾病。应该注意可以用HGH治疗的任何一种眼部疾病都被认为是在本范围内。另外，能摄入到眼睛中的任何形式的HGH都在本范围内，包括自然产生的HGH，合成的HGH例如重组人生长激素(rHGH)、非人源GH、及类似的，包括其组合物。一方面，例如，rHGH可用于治疗眼部疾病。应该注意的是，虽然下文提及rHGH，但这只是为了方便，其它形式的HGH也可用于适当的疾病。针对这些疾病的功能可包括，但是不限于，促进眼部表面损伤和能导致非愈合性眼部损伤的各种疾病的愈合。典型的损伤可以包括角膜伤口愈合延迟、巩膜和结膜上皮愈合延迟、基质相关或由于创伤、手术、全身或局部疾病、炎症过程，及类似的。
已经进一步发现以一种持续的释放方式向眼睛中施用rHGH可以促进急性和慢性非愈合性角膜上皮损伤、结膜损伤、和结膜或角膜溃疡中的新上皮形成，也会改善糖尿病性神经病变性角膜和慢性疱疹性角膜炎的愈合和神经再生。rHGH也可以用于治疗复发性角膜上皮糜烂、严重的干眼与上皮损伤缺陷、术后角膜损伤(例如，屈光手术或圆锥形角膜交联手术)、化学性角膜烧伤、无菌角膜穿孔、外伤性角膜和结膜损伤，及类似。
rHGH可以即刻释放、持续释放、或即刻释放联合持续释放的方式摄入，取决于一个给定治疗过程的所期望效果。一方面，rHGH可作为一种持续释放眼部给药体系来进行配制和摄入以促进从激素中长期受益。例如，在持续释放给药体系中使用rHGH可以通过促进内源性角膜缘上皮细胞的增殖和迁移及角膜基质神经分布的再生来促进人造角膜的表面修复。持续使用rHGH也可以提供足够的生长因子使角膜上皮细胞增殖以及从移植的上皮细胞(包括来源于多潜能干细胞移植和羊膜组织的细胞)迁移。
本项技术是关于持续地将rHGH和其它有益化合物给药到主体眼睛中的体系和方法。在一个实施方案中，眼部给药体系可以包括一个组合物，其中包括rHGH被包被在一个聚合物基质中并制备成可以用于向主体的眼睛给药。应该注意的是，“向眼睛”给药包括给药到眼睛表面也可以是给药到眼睛里的组织。在一个具体方面，这种组合物提供控释一定量的rHGH到眼睛，有效促进角膜疾病例如角膜损伤愈合。角膜损伤可以包括对角膜组织表面的任何损伤，包括但是不限于，角膜、巩膜、眼睑或眼球结膜。另外，此处用到的关于角膜或巩膜表面，“损伤”指的是一种表面的细胞结构缺损，无论缺损发生是否源于伤害(例如，角膜创伤、烧伤、磨损、及类似这种基于化学或爆炸事件造成的损伤)、疾病、发育、人类活动等。
描述的给药途径使一个体系包括一种药物和聚合物存储库，能够被给到眼睛，这样这种活性药物以持续或脉冲方式被释放到眼睛表面或眼睛里的组织。如此处所用，术语“存储库”指的是一组物质包括一种活性药物，其可以被放置在一个感兴趣的区域最终可向此区域持续释放活性药物。因此，促进主体中角膜损伤愈合的方法可以包括递送一种如此处描述的药物给药存储库到主体的眼睛。在一个实施方案中，存储库被放置在角膜、结膜或巩膜表面的旁边。虽然有各种可能的放置位置，但是一方面，存储库可以在巩膜上或巩膜里(巩膜上的)、覆盖组织下或覆盖组织里，比如结膜下组织，例如在角膜缘上或靠近角膜缘、眼周区域里、结膜穹窿里，眼球筋膜囊下空间里或前或后、及在某些情况下在球后的后方。
参与角膜缺陷愈合的细胞生长和增殖过程在愈合完成之前可以持续一段时间。在这段时间，这些过程的速度和效率可取决于在整个愈合期内维持最低效价的rHGH或其它活性药物。药物递送持续时间可取决于严重程度和被治疗的基础过程。在一方面，选择组合物及组合物的放置位置从而在几天到几个月的时间内持续控释rHGH。在一个具体实例中，一个存储库能够在大约30天到200天内提供控释。在另一个具体实例中，这个存储库能够在大约4天到200天内提供控释。在另一个具体实例中，这个存储库能够在大约14天到200天内提供控释。在另一方面，这个药物聚合物存储库可制备成能够在整个释放时间里提供具有零级动力学的持续释放。
通过组合物释放提供了一剂rHGH到其被放置的眼睛。在一个实施方案中，rHGH在特定的持续时间里以一种持续方式被释放。在另一个实施方案中，这种组合物提供了以脉冲方式释放rHGH，例如，有两个或多个不连续的被间隔开的给定的持续时间和剂量。脉冲时间可以根据一个单独的基本频率，或者可以表现为一种更为复杂的时序模式，这就允许一个额外层次上的控制释放，例如提升更大的功效或解决安全问题。例如，间歇性释放可以减少持续性HGH刺激的潜在不利影响，其可以避免受体的失活或下调。在另一方面，脉冲递送可以用于刺激和允许内源性生长激素的自然释放。
通过组合物来控制释放可以为眼睛提供一剂rHGH并足以促进角膜缺陷的愈合。在一个实施方案中，该组合物被设置为每天释放特定量的rHGH。在某些实施方案中，该组合物被设置为释放一定量的rHGH并足以促进眼睛中这种化合物的预期效果。在另一方面，该组合物被设置为释放一定量的rHGH其可以有效获得预期结果。rHGH的有效剂量或者足够剂量可取决于创伤类型或其病因。其它可能的因素可以包括年龄、体重、主体的病史、及类似因素。因此，根据这些或其它因素，这种组合物可以设置为提供有效剂量或足够剂量。在一个实施方案中，该组合物可以根据主体的体重提供每千克大约0.2mg到4.0mg的rHGH。在另一实施方案中，rHGH释放可以是60天内释放至少250mg。在另一实施方案中，包含在组合物聚合物材料中的rHGH浓度是从大约0.001mg/ml到2mg/ml。在另一实施方案中，组合物中rHGH总浓度可以是大约0.2mg/ml到20mg/ml的溶液。在另一个实施方案中，在1ml溶液中rHGH浓度为从大约0.001％到0.20％，此溶液以30-50μl滴眼剂的形式BID-QID给药。在另一实施方案中，每日rHGH给药总量是从大约0.001mg到0.4mg以上。
根据本发明技术的一方面，rHGH可以与聚合物基质组合，一定量的这种组合可以用来制备一种药物-聚合物组合物来控释rHGH。这种组合物的物理性质可以被选择用于适合不同的给药方式，例如，局部用药、结膜下给药、结膜穹窿里、眼内给药、经巩膜给药、及类似方式。本发明范围旨在包括任何向眼睛放置或递送组合物的技术，包括接近眼睛及任何表面部分足以向角膜组织递送。这些技术可以包括被动递送技术、主动递送技术，例如离子导入、超声波导入、及类似技术。另外，这种递送技术可以是侵入性的或非侵入性的。侵入性的可以被定义为在递送中或递送前，通过使用一种物体，例如针，穿透生物膜的任何技术。这种微针递送技术可被认为是侵入性的。因此，非侵入性的包括递送过程中生物膜不会被物体穿透的任何技术。应用此组合物到外眼表面，例如放置到一个穹窿里或通过隐形眼镜都是非侵入性被动递送技术。随着药物从聚合物基质中释放，它会被动地转移到眼组织。离子导入是非侵入性技术的另外一个实例。
在一个实施方案中，该药物-聚合物组合物可以包括微粒或者纳米颗粒混悬液、固体或半刚性单体柱、或凝胶。在另一实施方案中，这种聚合物基质可以是充足的液体，可以以滴眼剂或局部喷洒方式也可以以液体绷带的方式摄入。另一方面，该聚合物基质可以被注射到一个眼部空间例如结膜下空间。另一方面，该药物-聚合物基质可以被递送到一种架构然后将其放置到一个眼部空间。这种架构的非限定性实例包括隐形眼镜片、巩膜镜片、海绵、聚合物支持结构、及类似结构。利用这些方法，当聚合物基质可以选择未可流动的并表现为有足够的粘聚性以便其不容易被稀释或被冲离放置位点。另一个实施方案中，聚合物基质本身可选择设计成一个支持性结构其形状适合于放置在眼表面上或眼表面下。
在一个具体实施方案中，这种组合物可以包括一种可生物降解或可生物吸收的聚合物基质，这样可以随着时间逐渐分解，减少或避免在治疗后期去除聚合物基质的必要。此处所用，“可生物降解”指的是这些材料可以通过与生理环境接触而被分解掉。在许多情况下这样一种材料可以被制成更小以便于更易被身体降解和消除。特别指的是将材料制成水溶性的并被身体进一步吸收。在一个实施方案中，从组合物中控释活性药物是通过包含在聚合物基质中的可生物降解的生物聚合物的降解来完成的。
在一个实施方案中，这种聚合物基质可以包括任何可生物吸收的聚合物或聚合物混合物，其与眼睛中的放置位置相匹配，并且可以提供所期望的释放形式。这种聚合物的非限定性实例包括，聚酯酰胺、基于氨基酸的聚合物、聚酯酰胺脲、聚硫酯、聚酯尿烷、及类似的聚合物。在一个具体实施例中，可生物吸收的聚合物源于使用基于内酯的生物相容性单体(乙交酯、丙交酯、己内酯、对二氧六环和三亚甲基碳酸酯)。其他可能的单体包括双氯甲酸酯、乙二醇、双(对羧基苯氧基)丙烷、和癸二酸。在一个具体实施方案中，一种可生物降解聚合物组合物可以包括多个以两个氨酸或三个氨酸为单位的单体，通过各自侧链形成水解不稳定结合键来聚合，而不是在氨基或羧基端通过酰胺键。这些聚合物用于控制释放用途，在体内和体外用于送送各种生物学上或药学上的活性配体。根据另一实施方案，聚合物基质可包括可生物降解聚合物例如聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)。这种PLGA聚合物可以通过缩聚反应和多嵌段共聚物——双氯甲酸酯、聚乙二醇、聚ε-己内酯、及类似物进行修饰。通过调整起始PLGA低聚物中乳酸/羟基乙酸摩尔比率，通过多嵌段共聚物可以合成具有广泛不同的物理化学性质的构造。因此，可以选择一定比率的羟基乙酸和乳酸来提供控制释放的速率。其它合适的聚合物基质材料可以包括聚酰胺酯。这种聚酰胺酯可以包括通过氨基酸连接的交替二醇或二酸(可从DSM生物医学购买)。尤其是，在水溶性介质和组织中的分解时间可以调控成一个足够的范围，从几天到几个月。这根据递送生物制剂到眼睛的具体应用，提供了可微调的聚合物体系。对于多嵌段共聚物，可以调整起始二醇的性质和长度以提供如上描述的释放特性。
可生物降解的原酸酯聚合物也可用于制备固体形态的可生物降解的药物组合物，例如丸、胶囊、棒，以便于包含rHGH。在具体实施例中，一种由双(对羧基苯氧基)丙烷和癸二酸组成的可生物降解的聚酸酐可以用作眼部给药的rHGH载体，例如眼周和结膜下给药。
根据本发明，一种药物给药体系可以利用其它机制来控释rHGH制剂。例如，在一个实施方案中，这种药物聚合物基质可以充分包含在眼表面上的一个构架例如隐形眼镜片下的空间里。在放入眼睛之前，这种组合物可以置于隐形眼镜片的底面，或者也可放置这种组合物于角膜，随后用隐形眼镜片覆盖。也在其它实施方案中，这种组合物可以被整合进一个隐形眼镜片基质，例如，rHGH制剂可被预制进隐形眼镜片、吸附在镜片表面、或吸收进镜片的聚合物中。可以掺入rHGH制成基于聚合物的隐形眼镜片。或者，这种隐形眼镜片可被浸入rHGH溶液中一段时间，足以使得目标数量的rHGH整合到隐形眼镜片中。浸泡时间取决于隐形眼镜片的材料、温度、预期目标数量及其它因素。然而，作为一个通用指南，浸泡时间可以从大约30分钟到240分钟。隐形眼镜片聚合物材料可以包括各种聚合物，包括但是不限于，硅水凝胶(Alphafilcon A，Asmofilcon A，Balafilcon A，Comfilcon A，Enfilcon A，Etafilcon A，Galyfilcon A，Hilafilcon A，Hilafilcon B，Hioxifilcon A，Hioxifilcon D，Lotrafilcon B，Methafilcon A，Omafilcon A，Phemfilcon A，Polymacon，Senofilcon A，Tetrafilcon A，Vasurfilcon A，Vifilcon A，POLY HEMA，etc.)、聚甲基丙烯酸甲酯、及类似物。根据眼睛中的放置位置，rHGH会以延迟释放的方式扩散到角膜中。
在另外一个实施方案中，体系可以包括一个用于介导组合物释放到眼睛中的装置。在一个具体实施例中，可将这种组合物放置在毗邻一个由扩散控制材料组成的速率控制扩散屏障，例如在结膜下植入或在结膜穹窿里。在另一个植入实施例中，通过离子导入可辅助或完成释放。这种植入可以包括一种有转运能力的膜或者屏障，其通过改变屏障上的电位进行调整。药物释放的电诱导机制的非限定性实例包括电子交换和电穿孔。可通过应用信号给药体系来控制电子导入释放。这样一种控制信号，例如一种电信号，可直接用于植入，或能通过远程信号装置来传达。为了适应这种控制类型，这种植入甚至可包括一种装置，例如一种微芯片，设置成接收和传递信号到屏障，其适合修改屏障电位。
在另一个实施方案中，该装置可具有一个中空的内部用于包含rHGH制剂和一种膨胀的水凝胶。随着水凝胶的膨胀，组合物从结构中被排挤出。可根据使用的特定水凝胶的溶胀特性调整释放时间。
在另外实施方案中，该装置可以是其中包含有rHGH的隐形眼镜片。因此，这种聚合物基质可以制成隐形眼镜通过眼表面直接作用于角膜。这种聚合物基质可以在治疗完成之后被简单去除或如此处所述形成可生物降解聚合物。这种方法通过减少与沿角膜上皮泪液中酶的直接接触来可以降低rHGH的降解。
除了rHGH，包含在聚合物基质中的组合物可以包括其它适合的活性药物。选择的这种活性药物可以独自或与rHGH共同促进伤口愈合。或者，也可包括对眼部疾病有其它效果的活性药物。为了符合rHGH愈合指标，选择的额外活性药物不会干扰rHGH的活性。举例来说，可包含的适合的活性药物包括：
抗生素如环丙沙星、加替沙星、莫西沙星、杆菌肽、妥布霉素、大环内酯类、多粘菌素、短杆菌肽、红霉素、四环素、及类似物。
抗炎类固醇如皮质醇、地塞米松、去炎松、氢化波尼松、氟米龙、醋酸肤轻松、甲羟松、及其组合物组成的群组。
非甾体抗炎药如氟比洛芬钠、双氯芬酸钠、酮咯酸、吲哚美辛、酪洛芬、及类似物。
麻醉剂如利多卡因、盐酸丁卡因、及类似物。
抗转化生长因子如TGFβ药物、TK抑制剂、及类似物
生长因子，包括但不限于，碱性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、类生长因子胰岛素、肝细胞生长因子、神经生长因子、脑衍生生长因子、及类似物。
其它额外活性药物可以包括人工泪液、细胞粘附促进因子、减充血剂、抗胆碱酯酶药物、青光眼药物、抗氧化剂、白内障抑制药物、抗过敏症药物，及其它适用于眼部但不会干扰rHGH活性的药物。
可以考虑各种用途，可根据组合物的设计、需治疗的疾病、及其它独立因素而做出大范围变化。因此，所描述的特定用途不应该看做是限定性的。在一个具体实施方案中，该组合物可设置成单独应用，在放置到眼睛里或眼睛上之前其中的聚合物基质和制剂相结合，该组合物或植入物在制剂耗尽之后被去除或降解。在另一个实施方案中，制剂可以在植入之后加入到聚合物基质中，例如通过注射。可通过覆盖性眼部结构完成注射(例如在结膜下植入时通过结膜)，或可包括一个能进入聚合物基质的注射端口。
该组合物的其它可选择用途包括青光眼或视网膜手术期间置于巩膜瓣下并在屈光矫正手术期间使用。甚至，角膜移植手术或任何眼部手术都可使用该组合物，并且可选地结合移植物。另外，该组合物可与角膜缘干细胞联合羊膜移植一起植入。此外，这种装置和组合物可用于过滤器小梁切除手术术后，当结膜/巩膜发生渗漏，以及当发生由于滤过泡不当愈合引起的并发症时(例如，从结膜滤过泡伤口过度滤出或渗漏)。
实施例
包含rHGH装置的制备
将由rHGH和赋形剂组成的制剂分散到由一个聚酯酰胺聚合物和有机溶剂组成的溶液中。采用适当的处理方法获得一种药物给药装置，其中的rHGH包含在一种聚合物基质中。
释放实验详述
将包括在聚合物基质中含有大约1-2wt％rHGH(Creative BioMart；Shirley，NY U.S.A)的聚合物装置在37℃、设定时间内与预定量的释放介质相接触。这种释放介质由添加了牛血清白蛋白和青霉素的磷酸盐缓冲液(pH 7.4)组成。当聚合物装置淹没在释放介质中37℃孵育一段预设的时间，用机械吸管去除所有释放介质并保存在4℃用于后续分析(例如，称为释放样本)。然后用机械吸管将已知量的新鲜释放介质加入到聚合物装置中，并继续37℃孵育。预设时间之后，按照如上所述的相同方式去除和替换释放介质。
分析方法
通过使用水溶性规模排斥-高效液相色谱法(SEC-HPLC)，测定存在于释放样本中的rHGH浓度。在Agilent 1200 Series system上分析释放样本，仪器配置为TSKgelG2000SWXL 7.8*300mm(TOSOH Bioscience)column，Col No 2SWX02SS4835。
流动相：1.059mM KH2PO4，2.966mM Na2HPO4，300mM NaCl，pH＝7.4，10％EtOH(287.16mg KH2PO4，841.1mg Na2HPO4，35.64g NaCl溶于2L Milli-Q水，用NaOH 1N调节pH为7.4，222mLEtOH)。
条件：流量0.5mL/min，35分钟，220、250和280nm检测。
由参照hGH样本(Creative BioMart)计算感应因子。这个参照中rHGH浓度通过考马斯亮蓝法确定。感应因子用于计算释放样本中rHGH浓度。
通过测定其对Nb2(鼠淋巴瘤)细胞增殖的影响，评估存在于释放样本中的rHGH活性。
使用的这种方法如下所述：
来源于鼠T淋巴瘤细胞的Nb2细胞(Sigma-Aldrich)在费舍尔培养基中悬浮培养，补加10％胎牛血清、10％马血清、50μM巯基乙醇及2％青霉素/链霉素(“培养基”)，置于37℃(5％CO2)湿型培养箱中。对于增殖实验，将对数生长期细胞用相同的不含胎牛血清的培养基(“孵育培养基”)洗涤二次，并在此培养基中保存24小时。
利用Guava Easycyte(Millipore)毛细管血细胞计数器，使用Viacount reagent(Millipore)染色细胞，按照厂商说明书操作，进行活细胞计数。用孵育培养基将细胞悬液稀释到200.000细胞/毫升。将细胞放置在96孔板中(每孔100μL细胞悬液)。
来源于释放实验的样本用孵育培养基稀释到一个预期hGH浓度(根据HPLC定量)，在80和280pg/mL之间(在这个浓度范围Nb2细胞的生长是hGH浓度依赖性的)。
这些溶液分为两等份，其中一份高压蒸汽灭菌。100μL这些溶液加入到Nb2细胞，细胞在37℃下孵育72小时。孵育之后，用50uL Viacount reagent染色细胞，然后用毛细管细胞计数器进行活细胞计数。
结果
用水溶性SEC-HPLC检测1到48小时内每个时间点存在于释放样本中的rHGH浓度，通过使用校正曲线(图1)分析峰面积(例如，17分钟洗脱体积)与rHGH浓度的相关性。
通过使用以上描述的细胞增殖实验检测从聚合物装置中释放的rHGH生物活性。释放样本被加入到细胞培养基中，通过毛细管血细胞计数器计算活细胞数来评价rHGH对细胞增殖的影响。检测阳性细胞反应是源自1小时、3小时、6小时、24小时或48小时的释放样本，表明从聚合物装置中释放的rHGH有生物活性(图2)。作为阴性对照的是，源自1小时、6小时、和24小时的释放样本，暴露于高温和压力下(例如，高压灭菌)将rHGH变性或失活。记录高压灭菌前和灭菌后细胞对释放样本反应的本质不同，验证我们的实验方法这些结果证实了存在于聚合物装置中并随后释放出的rHGH具有生物活性。
虽然上述实施例及详述以一个或多个具体应用的方式对本发明的原理进行了说明，但是显然技术领域内常规技术在形式、用途及实施细节方面的多次修正可以在没有创造性行为和不脱离本发明的原理和概念下进行。因此，除了权利要求，本发明不应被限制。

Claims (43)

1.一种眼部给药体系，包括包裹在聚合物基质中的含有重组人生长激素(rHGH)的组合物，其中所述组合物制备成可以对主体的眼睛给药，其中所述组合物可以对眼睛控释给药一定量的rHGH，有效促进结膜、巩膜和角膜状况的愈合。
2.权利要求1所述体系，其中所述组合物包括微粒悬液、纳米颗粒悬液、单体棒、凝胶和隐形眼镜片中的至少一种。
3.权利要求1所述体系，其中所述组合物制备成可以用于结膜下给药。
4.权利要求1所述体系，其中所述组合物制备成可以用于注射给药。
5.权利要求1所述体系，其中所述控释给药持续时间为大约7天到200天。
6.权利要求5所述体系，其中所述控释给药在大体上整个持续时间表现为零级动力学。
7.权利要求1所述体系，其中所述一定量的rHGH是以多个脉冲剂量释放。
8.权利要求1所述体系，其中所述一定量的rHGH量持续性地释放。
9.权利要求1所述体系，其中所述rHGH释放量是每千克体重每天0.2mg至约0.4mg。
10.权利要求1所述体系，其中所述每日rHGH给药总量大约为0.001mg至0.4mg。
11.权利要求1所述体系，其中所述聚合物基质包括一种可生物降解的聚合物，通过降解以提供控释速率。
12.权利要求11所述体系，其中所述可生物降解聚合物选自包括聚酯酰胺、基于氨基酸的聚合物、聚酯酰胺脲、聚硫酯、聚酯型聚氨酯、及其共聚物和混合物组成的群组。
13.权利要求11所述体系，其中所述可生物降解的聚合物包括通过由侧链形成的可水解结合键聚合的一种氨基酸。
14.权利要求11所述体系，其中所述可生物降解聚合物包括选自羟基乙酸、乙交酯、乳酸、丙交酯、e-己内酯、对二氧己环、对二氧环己酮、三亚甲基碳酸酯、双氯甲酸酯、乙二醇、双(对羧基苯氧基)丙烷及癸二酸组成的群组中的至少一种单体。
15.权利要求14所述体系，其中所述可生物降解聚合物包括选定比例的羟基乙酸和乳酸以提供控释速率和聚合物降解速率。
16.权利要求1所述体系，其中所述组合物包含在固体、粉末、凝胶、乳液、悬液和纳米粒子中至少一种的聚合物基质中。
17.权利要求1所述体系，还包括第二个生物活性药物，其选自于抗生素、抗炎类固醇、非甾体抗炎药、镇痛药、人工泪液、细胞粘附促进因子、生长因子、减充血剂、抗胆碱酯酶药物、抗青光眼药物、白内障抑制药物、抗氧化剂、抗血管生成药物、抗过敏症药，及其组合物组成的群组。
18.权利要求7所述体系，其中所述第二个生物活性药物是一种抗生素，选自环丙沙星、加替沙星、莫西沙星、杆菌肽、妥布霉素、大环内酯类、多粘菌素、短杆菌肽、红霉素、四环素、及其组合物组成的群组。
19.权利要求7所述体系，其中所述第二个生物活性药物是一种抗炎类固醇，选自皮质醇、地塞米松、去炎松、氢化波尼松、氟米龙、醋酸肤轻松、甲羟松、及其组合物组成的群组。
20.权利要求7所述体系，其中所述第二个生物活性药物是一种非甾体抗炎药，选自氟比洛芬钠、双氯芬酸钠、酮咯酸、吲哚美辛、酪洛芬、及其组合物组成的群组。
21.权利要求7所述体系，其中所述第二个生物活性药物是一种麻醉剂，选自利多卡因和盐酸丁卡因。
22.权利要求7所述体系，其中所述第二个生物活性药物是一种生长因子，选自由碱性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、类生长因子胰岛素、肝细胞生长因子、神经生长因子、脑衍生生长因子、及其组合物组成的群组。
23.权利要求1所述体系，其中所述组合物位于与速率控制扩散屏障相邻处。
24.权利要求1所述体系，其中所述角膜、巩膜、或结膜疾病是指一种角膜、巩膜、或结膜创伤。
25.一种促进主体角膜或结膜创伤愈合的方法，包括：将一个给药体系放置在主体的眼部，所述给药体系包括包含于聚合物基质中的重组人生长激素(rHGH)的组合物，其中所述聚合物基质可以控释给药一定量的rHGH至眼部，有效促进愈合。
26.权利要求25所述方法，包括在一个结膜下位置放置给药体系。
27.权利要求26所述方法，其中所述结膜下位置是结膜下缘、巩膜下、内部角膜、眼周区域、眼球筋膜囊下和眼球后方中的其中一个位置。
28.权利要求26所述方法，包括将给药体系注射到结膜下位置。
29.权利要求25所述方法，其中所述控释持续期为大约4到200天。
30.权利要求29所述方法，其中所述控释在大体上整个持续时间表现为零级动力学。
31.权利要求25所述方法，其中所述rHGH量是以多数脉冲剂量来释放。
32.权利要求25所述方法，其中所述rHGH量连续地释放。
33.权利要求25所述方法，其中所述rHGH量大约是每千克体重每天0.2mg到0.4mg。
34.权利要求25所述方法，其中提供的rHGH每日总量大约是0.001mg到0.4mg。
35.权利要求25所述方法，还包括将给药体系放置后向其发送信号以改变控释。
36.权利要求35所述方法，其中所述信号是远程发生。
37.权利要求35所述方法，其中所述控释的发生是通过离子导入。
38.权利要求25所述方法，其中所述聚合物基质包括一种可生物降解聚合物通过降解以提供控释速率。
39.权利要求25所述方法，其中所述可生物降解聚合物选自由聚酯酰胺、氨基酸基聚合物、聚酯酰胺脲、聚硫酯、聚酯尿烷、及其共聚物和混合物组成的群组。
40.权利要求25所述方法，其中所述可生物降解的聚合物包括通过由侧链形成的可水解键聚合的一种氨基酸。
41.权利要求25所述方法，其中所述可生物降解聚合物包括选自由羟基乙酸、乙交酯、乳酸、丙交酯、e-己内酯、对二氧己环、三亚甲基碳酸酯，双氯甲酸酯，乙二醇、双(对羧基苯氧基)丙烷及癸二酸组成的群组中的至少一种单体。
42.权利要求41所述方法，其中所述可生物降解聚合物包括选定比例的羟基乙酸和乳酸以提供控释速率和聚合物降解速率。
43.权利要求25所述方法，包括将给药体系放置在眼睛中隐形眼镜片的下方。
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