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CN103613589B - 一种用于神经退行性疾病领域的新型pet显像剂前体及标准品的合成方法 - Google Patents

一种用于神经退行性疾病领域的新型pet显像剂前体及标准品的合成方法 Download PDF

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CN103613589B CN201310639857.3A CN201310639857A CN103613589B CN 103613589 B CN103613589 B CN 103613589B CN 201310639857 A CN201310639857 A CN 201310639857A CN 103613589 B CN103613589 B CN 103613589B
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Abstract

一类新型PET显像剂前体及标准品及其制备方法，以4-硝基肉桂醛、对甲氧基苯乙胺为反应起始物，合成了前体（化合物10）4-(6-(2-对甲苯磺酸乙酯基)-氧基-2-喹啉基)-N-叔丁氧羰基-N-正戊基-（[N-甲基-N-叔丁氧羰基]-2-[4ˊ-（甲氨基）苯基]-苯并噻唑苯胺）-6-醚基）苯胺和标准品（化合物25）4-(6-(2-F)-氧基-2-喹啉基)-N-正戊基-（[N-甲基]-2-[4ˊ-（甲氨基）苯基]-苯并噻唑苯胺）-6-醚基）苯胺，同时提供了Aβ蛋白特异性结合剂11C-6-OH-BTA-1制备的重要中间体（化合物7）的制备方法，制备方法是一种全新的合成路线，步骤简单，反应温和。

Description

一种用于神经退行性疾病领域的新型PET显像剂前体及标准品的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及的是一种用于神经退行性疾病领域的新型的PET药物前体化合物和其标准对照品(如下图1)的开发合成。
背景技术
神经分子影像是当前核医学领域的前沿与热点，尤其是以正电子发射计算机断层摄影(positronemissiontomography，PET)为代表的核医学分子影像技术为药物的快速研发提供了一个崭新的、强有力的高技术平台。应用放射性示踪剂进行中枢神经系统的显像研究，可以阐明神经系统疾病的发生、发展机理，选择、确立治疗方案，还可以为治疗药物的研制提供指导。目前对神经退行性疾病的诊断主要根据临床症状并排除其他疾病，由于症状的非特异性、程度评价的主观性及心理学、脑电图、CT、MRI没有特异性，使诊断缺乏准确性，最主要还有不能早期诊断。
最新人口普查表明，现在我国60岁以上的老年人口有1.3亿，我国已经提前步入老龄化社会。到2050年将达到4.39亿，占总人口的1/4。随着人口老龄化，神经退行性疾病已经成为目前最主要的慢性疾病，有明显递增趋势，以发展中国家增长速度最快，给社会、家庭带来沉重的精神和经济负担，并且具有年轻化趋势。如老年性痴呆和帕金森氏病的患病人数目前已达1500万以上。人口老龄化和老年变性疾病对社会、家庭和医学界造成巨大的压力和负担。目前无有效的早期诊断和治疗方法，是一个严重的社会问题。神经退行性疾病的早期诊断有助于早期干预和治疗，从而给患者的生活质量带来长期益处。尤其是近年来关于神经保护剂的研究越来越深入，如果将来能够延缓甚至阻止神经变性进程和临床症状出现，尽早确定高危人群和诊断就显得更为必要，许多研究表明Aβ蛋白和tau蛋白和神经退行性疾病具有密切联系。
Aβ蛋白沉积可常见于AD、Lewy小体相关型痴呆（Lewy小体型痴呆（dementiawithLewybodies，DLB）和帕金森病型痴呆（Parkinson’sdiseasewithdementia，PDD））。RodrigueKM等总结出至少20%的健康老年人也有Aβ蛋白沉积。目前应用于PET领域的Aβ蛋白特异性结合剂11C-6-OH-BTA-1（[11C]-PIB，化学结构式如下）可与淀粉样蛋白特异性结合成分子探针，能活体反应脑内淀粉样蛋白沉积的部位及数量，对神经退行性疾病有很好的辅助诊断作用。
Tau是一种微管相关蛋白，由位于17号染色体上的MAPT基因编码,主要分布于轴突中，在某些情况下，当Tau蛋白由于自身突变或转录后修饰异常，会引起异常Tau聚集而导致神经元凋亡，从而直接参与许多神经退行性疾病的发生发展过程，如人类的AD、伴有帕金森病的额颞叶痴呆（FTDP-17）病、进行性核上性麻痹、皮克氏病（Pick’sdisease，PD）、牛的海绵状脑病（Bovinespongiformencephalopathy，BSE）等.正电子药物[18F]-THK523(化学结构如下)作为一种目前唯一报道的tau蛋白显像剂，靶向tau蛋白的18F标记的分子显像探针,[26]通过神经影像显像可以活体、定量、客观分析tau蛋白体内变化，从而为tau病变引起的神经退行性疾病进行早期诊断和治疗,并提供一些基础理论依据及新的思路。
神经退行性疾病到目前尚无确切的生物学诊断指标，患者脑组织病理学改变以Aβ蛋白沉积和tau蛋白异常活化积聚为特征，这些改变早在神经退行性疾病患者认知功能损害显现以前便得以存在，其临床和一般检查均无特征性改变，主要依据的临床表现及排除其他疾病进行诊断，故对早期及非典型神经退行性疾病的诊断是临床一大难题。目前治疗神经退行性疾病的药物均不能使已变性的神经组织发生逆转，而只有在脑细胞开始变性前进行治疗，方能延缓脑组织广泛受损的进程，因此寻找一种有效的早期诊断方法就显得非常重要和急迫。临床常用的影像手段中，CT和MRI主要显示AD患者的脑结构异常，可检出脑萎缩和脑结构方面的损害，有助于以排除法诊断AD，但在早期诊断方面意义不大。
发明内容
发明目的：一种新型的用于神经退行性疾病领域的PET显像剂的前体及标准品，即前体4-(6-(2-对甲苯磺酸乙酯基)-氧基-2-喹啉基)-N-叔丁氧羰基-N-正戊基-（[N-甲基-N-叔丁氧羰基]-2-[4'-（甲氨基）苯基]-苯并噻唑苯胺）-6-醚基）苯胺和标准品4-(6-(2-F)-氧基-2-喹啉基)-N-正戊基-（[N-甲基]-2-[4'-（甲氨基）苯基]-苯并噻唑苯胺）-6-醚基）苯胺制备方法。
发明内容：原理：PET/CT实现解剖和功能影像的融合，并且较SPECT/CT提高了分辨率，针对疾病的特异性病理改变—Aβ蛋白沉积和tau蛋白异常活化积聚，必将极大提高神经退行性疾病的早期诊断，基于前面提到的两种针对Aβ蛋白和tau蛋白的正电子显像剂,我们考虑如果将两种显像剂结合起来对于神经退行性疾病的早期诊断会有很大意义,于是设计并合成了将两种正电子药物连接起来的新型的前体化合物和标准对照品。将前面提到的两种针对Aβ蛋白和tau蛋白的正电子显像剂合成新的物质，即本发明将要申请涉及的物质新型前体化合物和标准对照品，新型前体化合物和标准对照品在应用于神经退行性疾病的早期诊断中，可以一次性的检测出Aβ蛋白沉积和tau蛋白异常活化积聚情况，从而使得诊断更具有准确性和效率性。因而在在脑细胞开始变性前就可以进行治疗，从而延缓甚至阻碍脑组织广泛受损的进程，前体与标准对照品结构如下
本方法的制备方法是一种全新的合成路线，步骤简单，反应温和。
前体（化合物10）的具体合成路线如下：
其中间体（化合物7）的合成有以下两条路线:
线路一
线路二；
其标准品（化合物25）的具体合成路线如下:
有益效果：本方法的制备方法是一种全新的合成路线，步骤简单，反应温和。
附图说明：
图1化合物10NMR谱图
图2化合物25NMR谱图
具体实施方式
以下是具体实施例
化合物1
氮气保护下，将4-硝基肉桂醛20g、对甲氧基苯乙胺25-40g及浓HCl（70mL）混合投入反应瓶中，于130-140℃回流反应3h，反应完全，将反应液倒入冰水中加入氨水调PH至8，加入乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠洗涤，干燥，抽滤，旋干，以正己烷：二氯甲烷=1:1柱层析得8.8g化合物1，产率27.8%。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.30-8.40(m,4H),8.18(d,1H,J=9.3Hz),8.08(d,1H,J=9.3Hz),7.89(d,1H,J=8.6Hz),7.43(dd,1H,J=8.3,2.8Hz),7.12(d,1H,J=2.8Hz);1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.30-8.40(m,4H),8.18(d,1H,J=9.3Hz),8.08(d,1H,J=9.3Hz),7.89(d,1H,J=8.6Hz),7.43(dd,1H,J=8.3,2.8Hz),7.12(d,1H,J=2.8Hz);LC-MS:calculatedforC16H12N2O3，280.08；found[M+H]281.0.
4-硝基肉桂醛（g） 对甲氧基苯乙胺（g） 温度（℃） 产物（g） 产率（%）
1 20g 25 130 8.7g 27.6%5 -->
2 20g 35 135 8.8g 27.8%
3 20g 40 140 8.8g 27.8%
化合物2
将3g化合物1及200-300mL48%HBr水溶液置于反应瓶中于120-130℃回流反应3h，用NaHCO3调节PH至8左右,用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤旋干，柱层析分离二氯甲烷：乙酸乙酯=10:1，得黄色固体2.35g化合物2，产率82.5%。1HNMR(300MHz,d-DMSO)δ10.2(s,1H),8.51(d,2H,J=9.2Hz),8.37(d,2H,J=9.0Hz),8.33(d,1H,J=8.5Hz),8.16(d,1H,J=8.6Hz),7.98(d,1H,J=9.1Hz),7.39(dd,1H,J=9.1,2.7Hz),7.21(d,1H,J=2.7Hz);LC-MS:calculatedforC16H12N2O3，266.07；found[M+H]267.0.
化合物1（g） 48%HBr水溶液（mL） 温度（℃） 产物（g） 产率（%）
1 3g 200mL 120℃ 2.35g 82.5%
2 3g 250mL 125℃ 2.37g 82.7%
3 3g 300mL 130℃ 2.35g 82.5%
化合物3
氮气保护下，将2.35g化合物2、12-15gK2CO3、4-6gTBDPSOCH2CH2Br及干燥的乙腈80mL置于95℃左右回流反应16h，抽滤，滤饼用CH2Cl2洗涤，旋干，柱层析分离（二氯甲烷：正己烷=1：1），得黄色固体4.1g化合物3，产率84.7%。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.31-8.59(m,4H),8.14(d,1H,J=8.4Hz),8.07(d,2H,J=8.3Hz),7.88(d,1H,J=8.5Hz),7.71-7.74(m,4H),7.35-7.45(m,7H),7.09(d,1H,J=2.7Hz),4.25(t,2H,J=5.1Hz),4.09(t,2H,J=5.0Hz),1.08(s,9H);
化合物2（g） K2CO3（g） TBDPSOCH2CH2Br（g） 产物（g） 产率
1 2.35g 12g 4g 4.02g 83.0%
2 2.35g 14g 5g 4.10g 84.7%
3 2.35g 15g 6g 4.13g 85.3%
化合物4
氮气保护下，将3g化合物3溶于300mL干燥的乙醇中，冰浴降温至0℃左右，加入无水醋酸铜1-2g，然后分批加入10-15gNaBH4，加毕保温反应10min,撤去冰浴自然升至室温反应2-4h，TLC分析反应结束，向反应液中倒入50mL水，旋去乙醇，用乙酸乙酯萃取，干燥旋干得2.4g化合物4，产率85.6%。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.97-8.01(m,4H),7.71-7.76(m,5H),7.30-7.43(m,7H),7.02(d,1H,J=2.8Hz),6.80(d,2H,J=8.6Hz),4.21(t,2H,J=5.1Hz),4.07(t,2H,J=5.1Hz),3.80(brs,2H),1.07(s,9H);LC-MS:calculatedforC33H34N2O2Si，518.24；found[M+H]519.2.
化合物3（g） 无水醋酸铜（g） NaBH4（g） 反应时间（h） 产物（g） 产率
1 3g 1g 10g 2h 2.38g 83.9%
2 3g 1.5g 12.5g 3h 2.43g 85.6%
3 3g 2g 15g 4h 2.42g 85.3%
化合物5
氮气保护下，将2.4g化合物4、2-5gBoc2O、1-3g三乙胺及30mLTHF于反应瓶中回流反应15-20h，旋干，柱层析分离二氯甲烷：乙酸乙酯=8:1→4:1，得2.4g化合物5，产率84%。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.09(d,2H,J=8.8Hz),8.03(d,1H,J=8.6Hz),8.02(d,1H,J=9.1Hz),7.79(d,1H,J=8.6Hz),7.70-7.75(m,4H),7.51(d,2H,J=8.7Hz),7.32-7.45(m,7H),7.04(d,1H,J=2.8Hz),6.59(s,1H),4.22(t,2H,J=5.1Hz),4.07(t,2H,J=5.1Hz),1.55(s,9H),1.07(s,9H);
化合物4（g） Boc2O（g） 三乙胺（g） 反应时间（h） 产物（g） 产率
1 2.4g 2g 1g 15h 2.23g 77.9%
2 2.4g 3.5g 2.5g 20h 2.40g 84.0%
3 2.4g 5g 3g 30h 2.45g 85.6%
化合物6
氮气保护下，将1g化合物5溶于干燥的15mLDMF的混合液中，冰浴降温至-10℃，加入100-200mg80%的NaH，保温反应20min。氮气保护下，将1-1.8gC5H10Br2溶于16mL干燥的DMF中，升温至45℃开始缓慢滴加上述反应液，滴完反应30-60min后TLC分析显示原料基本反应完全，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤旋干，柱层析分离（正己烷:乙酸乙酯=15:1→8:1）得化合物6白色固体600mg，产率48.4%。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.10(d,2H,J=8.7Hz),8.03(d,1H,J=9.4Hz),7.81(d,1H,J=8.6Hz),7.71-7.75(m,4H),7.30-7.45(m,9H),7.06(d,1H,J=2.7Hz),4.23(t,2H,J=5.1Hz),4.08(t,2H,J=5.1Hz),3.70(t,2H,J=7.2Hz),3.39(t,2H,J=6.9Hz),1.80-1.91(m,2H),1.52-1.62(m,2H),1.55(s,9H),1.08(s,9H);LC-MS:calculatedforC43H51BrN2O4Si766.28,[M+2]768.28；found[M+H]767.3,[M+2+H]769.3
化合物8
氮气保护下，将350mg化合物6、160mg化合物7、400-1300mgK2CO3及18mL乙腈于外温95℃回流反应2-6h，TLC分析显示原料基本反应完全，冷却抽滤旋干，柱层析分离（乙酸乙酯：正己烷=10:1-2:1），得淡黄色固体420mg化合物8，产率90%。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.02-8.09(m,4H),7.97(d,2H,J=8.8Hz),7.91(d,1H,J=9.0Hz),7.77(d,1H,J=8.7Hz),7.70-7.75(m,4H),7.30-7.46(m,12H),7.03-7.08(m,2H),4.22(t,2H,J=5.1Hz),4.08(t,2H,J=5.0Hz),4.00(t,2H,J=5.4Hz),3.74(t,2H,J=7.5Hz),3.31(s,3H),1.78-1.90(m,2H),1.50-1.65(m,4H),1.48(s,9H),1.45(s,9H),1.07(s,9H);
化合物9
氮气保护下，将420mg化合物8溶于20mLTHF中，加入250-800mgBu4NF·3H2O，于室温搅拌反应10-60min后，TLC分析原料反应完全，旋去溶剂，柱层析分离（二氯甲烷：乙酸乙酯=8:1→2:1）得微黄色固体310mg化合物9（产率95.6%）。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.06(d,4H,J=8.3Hz),7.95(d,2H,J=8.7Hz),7.90(d,1H,J=8.9Hz),7.77(d,1H,J=8.5Hz),7.27-7.42(m,6H),7.03-7.10(m,2H),4.20-4.24(m,2H),4.04-4.08(m,2H),3.98(t,2H,J=6.3Hz),3.75(t,2H,J=7.2Hz),3.32(s,3H),2.10(t,1H,J=6.3Hz),1.78-1.85(m,2H),1.50-1.69(m,4H),1.49(s,9H),1.45(s,9H);LC-MS:calculatedforC46H52N4O7S，804.36；found[M+H]805.5.
化合物10
氮气保护下，将310mg化合物9溶于16mLCH2Cl2中，加入260-390mg三乙胺后，冷却至5℃左右加入330-500mg对甲苯磺酰氯，加毕保温反应10min，撤去冰浴升至室温反应2-6h，TLC跟踪反应原料基本反应完全，旋干柱层析分离（二氯甲烷：乙酸乙酯=30:1-8:1）得化合物10白色固体296mg，产率80%。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.00-8.08(m,4H),7.96(d,2H,J=8.6Hz),7.90(d,1H,J=8.9Hz),7.83(d,2H,J=8.4Hz),7.77(d,1H,J=8.7Hz),7.28-7.37(m,7H),7.23(dd,1H,J=9.2,2.8Hz),7.05(dd,1H,J=8.9,2.5Hz),6.97(d,1H,J=2.7Hz),4.44-4.47(m,2H),4.27-4.30(m,2H),3.99(t,2H,J=6.3Hz),3.74(t,2H,J=7.0Hz),3.31(s,3H),2.43(s,3H),1.78-1.87(m,2H),1.60-1.68(m,2H),1.50-1.57(m,2H),1.48(s,9H),1.45(s,9H);LC-MS:calculatedforC53H58N4O9S2958.36；found[M+H]959.5
化合物12
氮气保护下将化合物112.1g溶于干燥的二氯甲烷溶液中，降温至-15度，缓慢滴加入1M的BBr3的二氯甲烷溶液40-80mL，加毕该温度下保温反应30min后升至室温反应16-24h，TlC分析反应完全，降温至0度以下用水淬灭反应，氨水调PH至8，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，柱层析（乙酸乙酯：正己烷=1：8-二氯甲烷：甲醇=10：1）得到黄色固体物1.90g，产率95.1%。1HNMR(300MHz,d-DMSO)δ10.09(s,1H),8.37(d,2H,J=8.9Hz),8.26(d,2H,J=8.9Hz),7.94(d,1H,J=8.8Hz),7.48(d,1H,J=2.3Hz),7.06(dd,1H,J=8.8,2.4Hz);LC-MS:calculatedforC13H8N2O3S，272.03；found[M+H]273.1.
化合物13
氮气保护下将化合物120.9g溶于25mL二氯甲烷中，冷却至0度下加入咪唑0.8-1.2g，DMAP30-60mg，再缓慢滴加TBDLSiCl2.6g的二氯甲烷溶液，加毕于室温下反应2-6h，TLC分析反应完全，倒入水中用二氯甲烷萃取三次，用二氯甲烷：正己烷=1：4柱层析分离，得到产品用少量乙醚和正己烷洗涤得黄色固体产品1.4g。1HNMR(300MHz,d-DMSO)δ8.30(d,2H,J=9.1Hz),8.15(d,2H,J=9.0Hz),7.84(d,1H,J=9.0Hz),7.72-7.76（m,4H),7.35-7.48（m,6H),7.24(d,1H,J=2.7Hz),7.01(dd,1H,J=8.9,2.4Hz),1.13(s,9H);
化合物14
氮气保护下将化合物131.4g溶于无水乙醇中，冰浴降温至0-5度，加入无水醋酸铜620-1000mg，分批投入硼氢化钠5.4-7g，加毕于室温下反应1.5-4h，TLC分析（正己烷：乙酸乙酯=4：1）原料基本反应完全，加入水淬灭后旋去乙醇，用乙酸乙酯萃取，旋干得类白色固体物质141.33g，直接用于下步反应。LC-MS:calculatedforC29H28N2O3SSi，480.17；found[M+H]481.2
化合物15
氮气保护下将上述物质141.33g溶于干燥的四氢呋喃16mL中，加入BOC2O1.5-3g和三乙胺900-1800mg，回流反应16-20h，TLC分析原料基本很少，但有明显的副产物。（正己烷：乙酸乙酯=4：1）。柱层析分离（正己烷：乙酸乙酯=10：1-6：1）得到530mg化合物15，再用二氯甲烷：乙酸乙酯=1：1将副产物分离出来。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.90(d,2H,J=8.8Hz),7.71-7.75（m,5H),7.34-7.46（m,8H),7.19(d,1H,J=2.4Hz),6.93(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),6.60(brs,1H),1.53(s,9H),1.12(s,9H);LC-MS:calculatedforC34H36N2O3SSi，580.22；found[M+H]581.2
化合物16
氮气保护下加入480mg的化合物15和干燥的四氢呋喃溶液10mL，冰浴冷却至-5-0度，加入80%的氢化钠80-150mg，加毕于该温度反应20min,再滴加入碘甲烷200-550mg的四氢呋喃溶液1ml，加毕自然升至室温下反应2-6h，TlC分析原料基本反应完全，倒入饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取，干燥旋干，柱层析分离（正己烷：乙酸乙酯=15：1-10：1-8：1）得到化合物16360mg，产率63%。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.93(d,2H,J=8.8Hz),7.72-7.77（m,5H),7.30-7.46（m,8H),7.20(d,1H,J=2.7Hz),6.95(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),3.30(s,3H),1.47(s,9H),1.13(s,9H);
化合物7
将上述360mg化合物16和500-1000mg三水合四丁基氟化铵溶于20mL干燥的四氢呋喃中，于室温下搅拌反应15-60min后TLC分析原料反应完全，旋干柱层析分离，得到化合物7白色固体产品170mg，产率78.7%。1HNMR(300MHz,d-DMSO)δ9.90(s,1H),7.96(d,2H,J=8.7Hz),7.84(d,1H,J=8.8Hz),7.46(d,1H,J=8.7Hz),7.41(d,1H,J=2.3Hz),6.99(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),3.25(s,3H),1.43(s,9H);LC-MS:calculatedforC19H20N2O3S356.12；found[M+H]357.1.
化合物17
在N2保护下，分别投入1g化合物11，3-10gSnCl2，350mlEtOH，然后于90℃左右回流反应，回流40min后点板发现还有少量的原料未反应，继续反应40min后，再次点板几乎没有原料，旋去乙醇，加入氢氧化钠（1N）50mL调至强碱性（PH>9），加入乙酸乙酯溶解固体，萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，使用无水硫酸钠干燥，旋干有机溶剂，得890mg黄色固体化合物17。
化合物11（g） SnCl2（g） 反应时间（min） 产物（mg） 产率
1 1g 3g 50min 806mg 90.0%
2 1g 7.5g 80min 852mg 95.2%
3 1g 10g 150min 854mg 95.4%
化合物18
在氮气保护下，将890mg化合物17溶于干燥的70ml二氯甲烷中，冷浴降温至-10℃以下，缓慢滴加15-35ml的1N的三溴化硼的二氯甲烷混合液，滴加完毕之后，让其反应温度自然回到室温反应20-30h，TLC分析反应完全，用水淬灭反应，碳酸氢钠溶液调节PH约为7-8，用EtOAc萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥旋干，柱层析分离，得黄色固体化合物18650mg，产率77%。1HNMR(300MHz,d-DMSO)δ9.68(s,1H),7.69(d,2H,J=8.5Hz),7.66(d,2H,J=8.3Hz),7.31(d,1H,J=2.4Hz),6.90(dd,1H,J=8.8,2.5Hz),6.64(dd,2H,J=8.6Hz),5.77(brs,2H);LC-MS:calculatedforC13H10N2OS242.05；found[M+H]243.0.
化合物19
氮气保护下将650mg上述物质18溶于干燥的四氢呋喃16mL中，加入BOC2O1.5-3g和三乙胺500-1500mg，回流反应16-20h，TLC分析原料基本反应完全，旋去溶剂，加入饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥旋干得到粗品1.1g。将此物质溶于干燥的四氢呋喃中，加入叔丁醇钾2g，回流反应30min后倒入饱和的氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取，干燥旋干，柱层析分离（正己烷：乙酸乙酯=8：1-4：1）得到650mg化合物19，产率70.8%。1HNMR(300MHz,d-DMSO)δ9.83(s,1H),7.90(d,2H,J=8.8Hz),7.80(d,1H,J=8.8Hz),7.62(d,2H,J=8.5Hz),7.38(d,1H,J=2.3Hz),6.96(d,2H,J=8.6Hz),5.77(brs,2H);
化合物18（mg） BOC2O（g） 三乙胺（g） 反应时间（h） 产物（mg） 产率11 -->
1 650mg 1.5g 850mg 20h 650mg 70.8%
2 650mg 3g 850mg 16h 562mg 61.2%
3 650mg 3g 1500mg 20h 635mg 69.1%
化合物15
氮气保护下将化合物190.65g溶于25mL二氯甲烷中，冷却至0度下加入咪唑420mg，DMAP40mg，再缓慢滴加TBDLSiCl1.1g的二氯甲烷溶液，加毕于室温下反应2-6h，TLC分析反应完全，倒入水中用二氯甲烷萃取三次，用二氯甲烷：正己烷=1：4柱层析分离，得到产品用少量乙醚和正己烷洗涤得产品0.71g化合物15。11HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.90(d,2H,J=8.8Hz),7.71-7.75（m,5H),7.34-7.46（m,8H),7.19(d,1H,J=2.4Hz),6.93(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),6.60(brs,1H),1.53(s,9H),1.12(s,9H);LC-MS:calculatedforC34H36N2O3SSi，580.22；found[M+H]581.2
化合物20
氮气保护下，将500mg化合物2、2.5-5gK2CO3、500-1000mgBrCH2CH2F以及24mL乙腈回流反应15-30h，原料反应完全，抽滤，滤饼以CH2Cl2洗涤，旋去溶剂柱层析分离（正己烷:乙酸乙酯=4:1→3:1）得化合物20550mg（产率93.7%）。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.31-8.39(m,4H),8.18(d,1H,J=8.5Hz),8.12(d,1H,J=9.3Hz),7.90(d,1H,J=8.6Hz),7.48(dd,2H,J=9.2,2.8Hz),7.14(d,2H,J=2.8Hz),4.86(dm,2H,J=47.4Hz),4.36(dm,2H,J=27.6Hz);
化合物2（mg） K2CO3(g) BrCH2CH2F(mg) 反应时间（h） 产物（mg） 产率
1 500mg 2.5g 500mg 15h 550mg 93.7%
2 500mg 5g 1000mg 15h 555mg 94.2%
3 500mg 2.5g 500mg 30h 550mg 93.7%
化合物21
氮气保护下，将550mg化合物20溶于纯化乙醇（120mL），冰浴降温至0℃时加入300-800mg无水Cu(OAc)2，于-5℃分批加入2-5gNaBH4，与此温度保温反应30min，撤去冰浴，自然升至室温反应1h，反应完毕，旋去乙醇，加50mL水，以乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤旋干得粗品化合物21650mg，可直接用于下步反应。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.97-8.04(m,4H),7.76(d,1H,J=8.7Hz),7.39(dd,1H,J=9.3,2.7Hz),7.07(d,1H,J=2.7Hz),6.80(d,1H,J=8.6Hz),4.88(dm,2H,J=47.4Hz),4.34(dm,2H,J=27.6Hz);LC-MS:calculatedforC17H15FN2O，283.13；found[M+H]283.0.
化合物20（mg） 无水Cu(OAc)2(mg) NaBH4(g) 产物（mg）
1 550mg 300mg 2g 580mg12 -->
2 550mg 420mg 3.5g 650mg
3 550mg 800mg 5g 680mg
化合物22
氮气保护下，将650mg化合物21、750-1500mgBoc2O、450-950mgEt3N、10mLTHF于外温90℃回流反应12-24h，旋干溶剂，柱层析分离（正己烷：乙酸乙酯=6:1），得化合物22白色固体300mg，两步产率44.6%。1HNMR(300MHz,d-DMSO)δ9.57(s,1H),8.28(d,1H,J=8.5Hz),8.15(d,1H,J=8.8Hz),8.04(d,1H,J=8.7Hz),7.95(d,1H,J=8.8Hz),7.62(d,2H,J=8.9Hz),7.40-7.46(m,2H),4.88(dm,2H,J=47.5Hz),4.39(dm,2H,J=30.0Hz),1.50(s,9H);
化合物23
氮气保护下，将300mg化合物22溶于干燥的6mLTHF和3mLDMF中，冰浴降温，于-8℃加入NaH（50-150mg），保温反应25min。氮气保护下，将C2H10Br2（550-1100mg）溶于干燥的DMF（6mL）中，升温至45℃，滴加上述反应液，约15min加完，旋干过柱（正己烷：乙酸乙酯=15：1→10:1→6:1→4:1），得200mg白色固体化合物23，产率48%。1HNMR(300MHz,d-DMSO)δ8.33(d,1H,J=8.5Hz),8.22(d,2H,J=8.6Hz),8.10(d,1H,J=8.6Hz),7.98(d,1H,J=8.8Hz),7.38-7.49(m,2H),4.88(dm,2H,J=48.3Hz),4.40(dm,2H,J=30.4Hz),3.67(m,2H),3.48-3.54(m,2H),1.77-1.82(m,2H),1.35-1.55(m,4H),1.41(s,9H);LC-MS:calculatedforC27H32BrFN2O3，530.16,[M+2]532.16,；found[M+H]531.2,[M+2+H]533.2
化合物22（mg） NaH(mg) C2H10Br2(mg) 产物（mg） 产率
1 300mg 50mg 550mg 185mg 44.4%
2 300mg 75mg 550mg 200mg 48.0%
3 300mg 150mg 1100mg 160mg 38.3%
化合物24
氮气保护下，将117mg化合物23、75mg化合物7、450-1200mgK2CO3、8-20mL干燥的乙腈于外温90℃回流反应3h，冷却抽滤,滤液旋干后柱层析(正己烷:乙酸乙酯=6:1-2:1)得化合物24白色固体143mg，产率80.3%。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.06(d,4H,J=8.6Hz),7.95(d,2H,J=8.9Hz),7.77(d,1H,J=8.6Hz),7.42(dd,1H,J=9.3,2.8Hz),7.28-7.36(m,5H),7.03-7.09(m,2H),4.88(dm,2H,J=47.3Hz),4.35(dm,2H,J=27.6Hz),3.99(t,2H,J=6.3Hz),3.75(t,2H,J=6.9Hz),3.32(s,3H),1.78-1.87(m,2H),1.50-1.68(m,4H),1.48(s,9H),1.45(s,9H);LC-MS:calculatedforC46H51FN4O6S806.35,found[M+H]807.6
化合物25
氮气保护下将上述143mg化合物24溶于干燥的二氯甲烷中，冰浴降温至0-5度后开始滴加入三氟乙酸1-4mL，加毕自然升至室温下反应1h后原料基本反应完全，将反应液置于冰浴中冷却后向其中加入5mL冰水，并用浓氨水将PH调至强碱性，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥旋干，柱层析分离（二氯甲烷-二氯甲烷：乙酸乙酯=4：1）得到类白色固体，用乙醚和正己烷洗涤固体，抽滤得到化合物2575mg，产率70%。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.01(d,4H,J=8.6Hz),7.85(d,3H,J=8.9Hz),7.76(d,1H,J=8.7Hz),7.38(dd,1H,J=9.0,2.8Hz),7.30(d,1H,J=2.5Hz),7.07(d,1H,J=2.7Hz),7.03(dd,1H,J=8.9,2.5Hz),6.72(d,2H,J=8.7Hz),6.63(d,2H,J=8.7Hz),4.88(dm,2H,J=47.2Hz),4.34(dm,2H,J=27.8Hz),4.03-4.09(m,3H),3.90(brs,1H),3.22-3.26(m,2H),2.91(d,3H,J=5.0Hz),1.85-1.92(m,2H),1.60-1.78(m,4H);LC-MS:calculatedforC36H35FN4O2S606.25,found[M+H]607.3
化合物24（mg） 三氟乙酸(mL) 产物（mg） 产率
1 143mg 1mL 67mg 62.0%
2 143mg 2mL 75mg 69.7%
3 143mg 4mL 77mg 71.6%
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内，本发明要求保护范围由所附的权利要求书其等效物界定。

Claims (4)

1.一种如式10即化合物10所示的4-(6-(2-对甲苯磺酸乙酯基)-氧基-2-喹啉基)-N-叔丁氧羰基-N-正戊基-([N-甲基-N-叔丁氧羰基]-2-[4'-(甲氨基)苯基]-苯并噻唑苯胺)-6-醚基)苯胺的制备方法，其步骤为:
(1)氮气保护下，4-硝基肉桂醛和对甲氧基苯胺，质量比为1:1.25～2，于130-140℃反应，得到化合物1；
(2)将化合物1和HBr水溶液按照质量比1:60～100于120-130℃反应，得化合物2；
(3)氮气保护下，将化合物2、TBDPSOCH2CH2Br、K2CO3、乙腈在95℃下反应，得化合物3；
其中化合物2、TBDPSOCH2CH2Br、K2CO3的摩尔比为1:2～3:6～8；
(4)化合物3还原反应生成化合物4，其中化合物3和无水醋酸铜、NaBH4的质量比为1:0.3～0.6:3～5；
(5)化合物4的胺基进行叔丁基氧羰基(BOC)保护，生成化合物5，其中化合物4、Boc2O、三乙胺的质量比为1:0.83～2.1:0.42～1.25；
(6)氮气保护下，在化合物5依次加入DMF、NaH、C5H10Br2反应10-60min得化合物6，其中化合物5、NaH、C5H10Br2的质量比为1:0.1～0.2:1.1～1.8；
(7)氮气保护下，将化合物6、化合物7、K2CO3及乙腈回流反应2-6h，得化合物8，其中化合物6、化合物7、K2CO3的质量比为2.2:1:2.5～8.1；
(8)氮气保护下，将化合物8溶于THF中，加入Bu4NF·3H2O，室温反应10-60min得化合物9，其中化合物8和Bu4NF·3H2O质量比为1:0.6～1.9；
(9)氮气保护下，将化合物9溶于CH2Cl2中，加入三乙胺后，冷却并加入对甲苯磺酰氯，反应2-10h得化合物10，其中化合物9和三乙胺以及对甲苯磺酰氯质量比为1:0.84～1.26:1.06～1.60；
2.权利要求1中化合物7的制备方法，其步骤为:
(1)氮气保护下将化合物11于二氯甲烷溶液中加入1M的BBr3的二氯甲烷溶液，反应16-24h得化合物12，三溴化硼和化合物11的质量比为1:19～38；
(2)氮气保护下将化合物12于二氯甲烷中，加入咪唑、DMAP、含TBDPSiCl的二氯甲烷溶液，于室温下反应2-6h，得化合物13，化合物12、咪唑、DMAP质量比为1:0.9～1.3:0.03～0.07；
(3)氮气保护下将化合物13溶于无水乙醇中，冰浴中加入无水醋酸铜、硼氢化钠，加毕于室温下反应1.5-4h；得化合物14，化合物13、无水醋酸铜、硼氢化钠质量比为1:0.44～0.71:3.9～5；
(4)氮气保护下将化合物14于四氢呋喃加入Boc2O、三乙胺、回流反应16-20h，得化合物15，化合物14、Boc2O、三乙胺质量比为1:1.13～2.26:0.67～1.35；
(5)氮气保护下，化合物15和四氢呋喃溶液加入80％的氢化钠，再滴加入碘甲烷四氢呋喃溶液，室温下反应2-6h，得化合物16，化合物15、80％的氢化钠、碘甲烷质量比为1:0.17～0.31:0.42～1.15；
(6)将上述化合物16和三水合四丁基氟化铵溶于四氢呋喃中，于室温下反应15-60min，得化合物7；其中化合物16和三水合四丁基氟化铵质量比为1:1.39～2.78；
3.权利要求1中化合物7的制备方法，其步骤为:
(1)在N2保护下，化合物11、SnCl2、EtOH，于回流反应80-150min，得化合物物17；其中化合物11、SnCl2质量比为1:3～10；
(2)在氮气保护下，将化合物17溶于二氯甲烷中，冷浴降温至-10℃以下，滴加1N的三溴化硼的二氯甲烷混合液室温反应20-30h，得化合物18，其中化合物17和1N的三溴化硼的二氯甲烷混合液质量比为1:20～48；
(3)氮气保护下将化合物18于四氢呋喃中，加入Boc2O、三乙胺，回流反应16-20h，得化合物19，化合物18、Boc2O、三乙胺质量比为1:2.3～4.6:1.3-2.3；
(4)氮气保护下将化合物19溶于二氯甲烷中，冷却至0度下加入咪唑、DMAP，再加TBDPSiCl1.1g的二氯甲烷溶液，加毕于室温下反应2-6h得化合物15，化合物19、咪唑、DMAP质量比为1:0.65～1.3:0.03～0.06；
(5)氮气保护下，化合物15和四氢呋喃溶液加入80％的氢化钠，再滴加入碘甲烷四氢呋喃溶液，室温下反应2-6h，得化合物16，化合物15、80％的氢化钠、碘甲烷质量比为1:0.17～0.31:0.42～1.15；
(6)将上述化合物16和三水合四丁基氟化铵溶于四氢呋喃中，于室温下反应15-60min，得化合物7；其中化合物16和三水合四丁基氟化铵质量比为1:1.39～2.78；
4.一种如式25即化合物25所示的4-(6-(2-F)-氧基-2-喹啉基)-N-正戊基-([N-甲基]-2-[4'-(甲氨基)苯基]-苯并噻唑苯胺)-6-醚基)苯胺制备方法，其合成路线如下:
其步骤为:
(1)氮气保护下，将化合物2、K2CO3、BrCH2CH2F乙腈回流反应15-30h，得化合物20，其中化合物2、K2CO3、BrCH2CH2F质量比为1:5～10:1～2；
(2)氮气保护下，将化合物20溶于乙醇，冰浴时加入Cu(OAc)2、NaBH4，反应1.5h，得化合物21；其中化合物20、Cu(OAc)2、NaBH4的质量比为1:0.55～1.45:3.64～9.09；
(3)氮气保护下，将化合物21、Boc2O、Et3N、THF90℃回流反应12-24h得化合物22，其中化合物21、Boc2O、Et3N的质量比为1:1.51～3.03:0.91～1.92；
(4)氮气保护下，将化合物22于THF和DMF中，冰浴降温，并加入NaH，保温反应25min，氮气保护下，将C5H10Br2溶于干燥的DMF中，升温至45℃，滴加上述反应液反应得化合物23，其中化合物22、NaH、C5H10Br2质量比为1:0.17～0.5:1.83～3.67；
(5)氮气保护下，将化合物23、化合物7、K2CO3、干燥的乙腈于90℃回流反应3h，得化合物24；其中化合物23、化合物7、K2CO3质量比为1:0.64:3.85～10.26；
(6)氮气保护下将化合物24溶于干燥的二氯甲烷中，冰浴加入三氟乙酸，室温下反应后得化合物25，其中化合物24和三氟乙酸质量比为1:6.99～27.97，
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