CN103601702B - 一种盐酸洛美利嗪的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸洛美利嗪的制备方法，属于原料药制备技术领域。本发明技术方案通过在反应体系中加入溶剂并通过调节物料投入比，提高了收率，同时也有效地控制了产品的质量，盐酸洛美利嗪的粗品纯度达到99.8％以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸洛美利嗪的制备方法，属于原料药制备技术领域。
背景技术
盐酸洛美利嗪为一种新型钙通道阻滞剂，主要用于治疗偏头痛。偏头痛是一种反复发作的常见病，其病因尚不明确。与盐酸氟桂利嗪比较，短期内效果更明显且不良反应更轻些。此外对脑血管的选择性更强，增加脑血流、保护脑组织的作用更强，对心脏的影响较小。在治疗和预防偏头痛方面有其独特的优点，因此盐酸洛美利嗪的开发有很好的市场前景。
盐酸洛美利嗪存在两种晶型，晶型I和II，参见文献[Journal of PharmaceuticalSciences，85(7)，761-766；1996]，晶型I在常温25℃以及湿度在64％以下都是稳定的，不吸潮。而晶型II在在常温25℃条件下，湿度大于0％就开始吸潮，在达到湿度20％时，能吸收2摩尔当量的水。因此制备需要制备的产品转成晶型I才能在常温下长期稳定的存贮并适合用于药物制剂。同时报道了晶型I和II的制备方法，晶型I从乙腈重结晶得到，而晶型II从甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇以及丁酮中制备得到。
现有技术盐酸洛美利嗪的合成有以下几种方法：
一是苄基卤取代法：
文献[Synthesis，(12)，1989-1991；2010]采用2，3，4-三甲氧基溴苄与1-[双-(4-氟苯基)甲基]哌嗪进行反应，再经过硅胶柱分离，得到洛美利嗪，收率90％，未进行成盐反应。由于要用到硅胶柱分离除杂，不适合工业化生产。
文献中国医药工业杂志，34(11)，539-540；2003，采用2，3，4-三甲氧基苄基氯与1-[双-(4-氟苯基)甲基]哌嗪进4行反应，再经过成盐得到盐酸洛美利嗪粗品，收率为73％，未进行转晶。
文献中国药科大学学报，33(2)：164～166；2002也采用此方法，成盐后再转晶后总收率为56％。由于2，3，4-三甲氧基苄基氯的反应活性较低，导致收率明显偏低，不利于大生产成本的降低。
此外化合物V为含有苄基氯或苄基溴，这类化合物都有较大的刺激性和催泪性，因此对劳动防护级别要求特别高。限制应用到大生产。
二是Leuckart-Wallach法：
这个反应的原材料容易买到，且对劳动防护级别低。因此大部分文献报道采用此方法。文献Chemical＆Pharmaceutica1Bulletin，35(8)，3270-5；1987，将化合物I和化合物II加热到120℃熔融，再滴加甲酸反应，成盐的收率为40％。
文献Radioisotopes，37(5)，265-8；1988，将化合物I和化合物II加热到150℃熔融，再滴加甲酸反应，成盐的收率为50.6％。
文献中国药物化学杂志，13(5)，297-298；2003，采用将化合物I和化合物II加热到100℃熔融，再滴加甲酸反应，经成盐再转晶的总收率为83％。中国专利CN1562988A采用同样的方法，成盐后再转晶的总收率为55.6％。
从报道的实验过程来看，现有技术在反应中并未添加任何溶剂作稀释剂，总收率偏低。以上所有制备出的产品未见纯度报道和对其中的杂质进行控制方法报道。
发明内容
本发明首要解决的技术问题是克服现有盐酸洛美利嗪的合成工艺总收率偏低的问题。本发明的第二个目的是解决产品纯度差的问题。
本发明仍然采用Leuckart-Wallach法。通过研究发现，原料II能与甲酸进行反应生成甲酰化杂质IV，这是一个不可避免的副反应，或多或少。
通过研究反应，温度低于100℃时，杂质IV的生成量会明显增多而产物的量减少。因此反应体系的温度不能低于100℃，否则影响收率。另外通过试验发现洛美利嗪在高温和酸性条件下，能发生脱甲基而生成以下两种杂质V和VI。
由于杂质V和VI与洛美利嗪结构非常接近，在成盐过程和精制过程中与盐酸洛美利嗪形成共晶，难以除去。这两个杂质一旦形成，就无法通过结晶方法除去，因此必需通过反应过程来控制进行这两个杂质的形成。
因甲酸是反应物，参与反应而得到洛美利嗪，但本身也是产生杂质IV，V和VI的原因。因此降低反应液中甲酸的浓度，并即时分离出来是降低终产品中这些杂质含量的最好办法。为了实现这个目的，我们采用向反应体系中加入溶剂进行稀释并采用一边滴加一边蒸馏的方法进行反应，即时将未即时反应的甲酸即时蒸馏出来，防止甲酸在反应体系中富集。通过研究，加入适当的溶剂效果非常明显。工业级甲酸有两种，一种是无水甲酸，另一种是85％～88％的含水甲酸，两者投入反应效果无明显差异。水和甲酸在高于100℃时都能蒸发出来，但由于即时滴加时反应体系中的水和甲酸量比较少，在没有加溶剂的情况下很难蒸出来，而加入非水溶剂后能形成共沸物即时将这两者都同时带走，同时这样能保证体系的温度比较稳定。
所加入的溶剂必需满足以下条件，常压下沸点高于100℃的有机溶剂，且这种溶剂不能与化合物I，II和甲酸反应，不能与水互溶。因沸点低于100℃的溶剂，虽能反应但反应转化率明显偏低而使收率低，如苯、二氯甲烷、氯仿、正己烷、环己烷、石油醚、乙酸乙酯，异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙腈等低沸点溶剂。
所有醇、酮、胺类溶剂能参与反应而不适合做稀释溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、环戊酮、环己酮、三乙胺、异丙胺等溶剂。
与水互溶的溶剂不适合做稀释溶剂，由于在反应过程中需要将反应生成的水以及未即时反应的甲酸不断蒸馏除去。而与水互溶的溶剂在蒸馏时除水能力差且有保留水分的作用，回收后含水量大，不利于回收再利用，这类溶剂如二氧六环、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺、缩二乙二醇二甲醚等。
考虑到生产成本控制，反应溶剂优先推荐使用常用的溶剂如甲苯、二甲苯、环庚烷、一氯苯、苯甲醚，但不局限于所列举。
通过研究，加入反应溶剂后进行实验，效果非常明显，不但提高了收率，同时也有效地控制了产品的质量，盐酸洛美利嗪的粗品纯度达到99.8％以上。
与现有报道的技术方案不同的是，本发明反应体系中必需加一种符合上述条件限制的溶剂，如甲苯、二甲苯、环庚烷、一氯苯、苯甲醚等，加热变为均相体系后，再升温到100℃以上才能滴加甲酸，并保持蒸馏状态，使体系恒定温度，滴加时间控制在1-4小时滴加完毕反应0.5-1小时即可停止反应，经过浓缩后再加入无水HCl／乙醇溶液搅拌即可析晶得到粗品，步骤如下：
(1)将化合物I和II按摩尔比1：1～1：1.1投料，再加上化合物I和II总重量0.10-10倍的溶剂，如甲苯、二甲苯、环庚烷、一氯苯、苯甲醚等，搅拌加热溶解并持续加热到100℃～140℃之间。
(2)按与化合物I摩尔比为1：1～1：2的甲酸滴加到上述反应体系中，并保持蒸馏状态，将水分和未即时反应的甲酸与溶剂一起共沸蒸出，滴加时间控制在1～4小时。
(3)滴加完毕，继续保持共沸温度反应0.5～1小时即可。
(4)减压蒸馏出稀释溶剂
(5)加入无水乙醇溶解残留物，过滤，再加入无水HCl／乙醇溶液，控制与II的摩尔比为1：2～1：3.
(6)冷却到10～20℃析晶过滤得到粗品。
(7)用乙腈进行重结晶转晶。
本发明的工艺与现有技术相比，提高了反应收率和产品质量，同时降低了三废的产生。稀释溶剂蒸馏出来后可以套用。而无水乙醇析晶母液和转晶后的乙腈母液，可以回收再利用。蒸馏后少量有机物残渣可焚烧处理。
实施例：
对照例1：
将19.6g化合物I(0.1mol)和28.8g化合物II(0.1mol)，搅拌加热到105℃，保持回流状态，为熔融均一体系，滴加88％甲酸6.9g(0.132mol)，两小时滴完，滴完后再继续反应1小时。蒸除低沸点成分，加入无水乙醇100ml，过滤，再加入20％无水HCl／乙醇溶液90ml，冷却到10～20℃，搅拌析晶，过滤，70℃干燥，得产品41.0g，收率75.8％，HPLC纯度：98.19％。
将所得粗品加入160ml乙腈回流6小时，冷却，过滤，70℃干燥得到晶型I盐酸洛美利嗪38.0g，转晶收率92.7％，HPLC纯度：98.96％。
| 对照例1 | 杂质IV | 杂质V | 杂质IV | 总纯度 |
| 粗品 | 0.27％ | 0.33％ | 0.16％ | 98.19％ |
| 转晶产品 | 0.05％ | 0.31％ | 0.17％ | 98.96％ |
对照例2：
将9.8g化合物I(0.05mol)和14.4g化合物II(0.05mol)，加入二甲基亚砜24.2g，搅拌加热到115℃，滴加88％甲酸3.6g(0.069mol)，两小时滴完，滴完后再继续反应1小时。高真空蒸馏除去二甲亚砜，加入无水乙醇50ml，过滤，再加入20％无水HCl／乙醇溶液45ml，冷却到10～20℃搅拌析晶，过滤，70℃干燥，得产品18.70g，收率69.1％，HPLC纯度：97.98％。
将所得粗品加入75ml乙腈回流6小时，冷却，过滤，70℃干燥得到晶型I盐酸洛美利嗪17.4g，转晶收率93.0％，HPLC纯度：98.56％。
| 对照例2 | 杂质IV | 杂质V | 杂质IV | 总纯度 |
| 粗品 | 0.33％ | 0.23％ | 0.11％ | 97.98％ |
| 转晶产品 | 0.07％ | 0.20％ | 0.11％ | 98.56％ |
对照例3
将19.6g化合物I(0.1mol)、28.8g化合物II(0.1mol)混合，加装蒸馏装置，在开始升温先熔融，再继续搅拌加热到115℃，反应体系发生严重的固化现象。再滴加88％甲酸6.9g(0.132mol)，两小时滴完，保持滴加过程温度在115℃左右，滴完后再继续反应1小时。反应后减压蒸馏出低沸点成分，残留液加入无水乙醇100ml，过滤，再加入20％无水HCl／乙醇溶液90ml，冷却到10～20℃搅拌析晶，过滤，70℃干燥，得产品44.9g，收率83.0％，HPLC纯度：98.11％。
将所得粗品加入200ml乙腈回流6小时，冷却，过滤，70℃干燥得到晶型I盐酸洛美利嗪48.0g，转晶收率92.7％，HPLC纯度：98.95％。
| 对照例3 | 杂质IV | 杂质V | 杂质IV | 总纯度 |
| 粗品 | 0.22％ | 0.23％ | 0.16％ | 98.11％ |
| 转晶产品 | 0.03％ | 0.22％ | 0.17％ | 98.95％ |
实施例1：
将19.6g化合物I(0.1mol)、28.8g化合物II(0.1mol)和48.4g甲苯混合，加装蒸馏装置，搅拌加热到115℃，滴加88％甲酸6.9g(0.132mol)，两小时滴完，保持滴加过程温度在115℃左右，滴完后再继续反应1小时。反应后减压回收甲苯，残留液加入无水乙醇100ml，过滤，再加入20％无水HCl／乙醇溶液90ml，冷却到10～20℃搅拌析晶，过滤，70℃干燥，得产品51.83g，收率95.8％，HPLC纯度：99.86％。
将所得粗品加入200ml乙腈回流6小时，冷却，过滤，70℃干燥得到晶型I盐酸洛美利嗪49.1g，转晶收率94.7％，HPLC纯度：99.96％。
| 实施例1 | 杂质IV | 杂质V | 杂质IV | 总纯度 |
| 粗品 | 0.07％ | 0.02％ | 0.01％ | 99.86％ |
| 转晶产品 | 0 | 0.02％ | 0.01％ | 99.96％ |
实施例2：
将100g化合物I(0.51mol)、161g化合物II(0.56mol)和2600g二甲苯混合，加装蒸馏装置，搅拌加热到140℃，滴加88％甲酸53.3g(1.02mol)，一小时滴完，保持滴加过程温度在137-140℃左右，滴完后再继续反应1小时。反应后减压回收二甲苯，残留液加入无水乙醇500ml，过滤，再加入20％无水HCl／乙醇溶液186ml(1.02mol)，冷却到10～20℃搅拌析晶，过滤，70℃干燥，得产品265g，收率96.0％，HPLC纯度：99.82％。
将所得粗品加入1000ml乙腈回流6小时，冷却，过滤，70℃干燥得到晶型I盐酸洛美利嗪252g，转晶收率95.1％，HPLC纯度：99.95％。
| 实施例2 | 杂质IV | 杂质V | 杂质IV | 总纯度 |
| 粗品 | 0.03％ | 0.04％ | 0.01％ | 99.82％ |
| 转晶产品 | 0 | 0.03％ | 0.01％ | 99.95％ |
实施例3：
将30.0kg化合物I(153mol)、45.4kg化合物II(157.6mol)和15kg环庚烷混合，加装蒸馏装置，搅拌加热到100℃，滴加88％甲酸8.0kg(153mol)，四小时滴完，保持滴加过程温度在110℃左右，滴完后再继续反应0.5小时。反应后回收环庚烷，残留液加入无水乙醇120kg，过滤，再加入30％无水HCl／乙醇溶液55.9kg，冷却到10～20℃搅拌析晶，过滤，70℃干燥，得产品78.4kg，收率94.7％，HPLC纯度：99.87％。
将所得粗品加入248kg乙腈回流6小时，冷却，过滤，70℃干燥得到晶型I盐酸洛美利嗪75.1kg，转晶收率95.8％，HPLC纯度：99.99％。
| 实施例3 | 杂质IV | 杂质V | 杂质IV | 总纯度 |
| 粗品 | 0.03％ | 0.01％ | 0 | 99.87％ |
| 转晶产品 | 0 | 0.01％ | 0 | 99.99％ |
Claims (5)
1.一种盐酸洛美利嗪的制备方法，反应式如下，
说明: C:\Documents and Settings\user\Application Data\Tencent\Users\1392798666\QQ\WinTemp\RichOle\[K7_5M]3H`XCRC4ZF7)XD_6.png
其特征在于，按以下步骤制备：
(1) 将化合物I 和II 按摩尔比1 ：1 ～ 1 ：1.1 投料，再加上化合物I 和II 总重量0.10-10倍的溶剂，搅拌加热溶解并持续加热到100℃～ 140℃之间；
本步骤所述溶剂选自甲苯、二甲苯、环庚烷中的一种；
(2) 按与化合物I 摩尔比为1 ：1 ～ 1 ：2 的甲酸滴加到上述反应体系中，并保持蒸馏状态，将水分和未即时反应的甲酸与溶剂一起共沸蒸出，滴加时间控制在1 ～ 4 小时；
(3) 滴加完毕，继续保持共沸温度反应0.5 ～ 1 小时即可；
(4) 减压蒸馏出稀释溶剂；
(5) 加入无水乙醇溶解残留物，过滤，再加入无水HCl ／乙醇溶液，控制与II 的摩尔比为1 ：2 ～ 1 ：3 ；
(6) 冷却到10 ～ 20℃析晶过滤得到粗品；
(7) 用乙腈进行重结晶转晶。
2.权利要求1 所述制备方法，其特征在于，步骤(1) 中，化合物I 和II 的摩尔比为1 ：1。
3.权利要求1 所述制备方法，其特征在于，步骤(1) 中，化合物I 和II 的摩尔比为1 ：1.1。
4.权利要求1 所述制备方法，其特征在于，步骤(2) 中，化合物I 与甲酸的摩尔比为1：1.3。
5.权利要求1 所述制备方法，其特征在于，步骤(2) 中，化合物I 与甲酸的摩尔比为1：2。
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| 盐酸洛美利嗪的合成;彭东明，肖方青;《中国医药工业杂志》;20031231;第34卷(第7期);第317-318页 * |
| 盐酸洛美利嗪的合成工艺改进;王华等;《中国药物化学杂志》;20031031;第13卷(第5期);第297-298页 * |
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