[go: up one dir, main page]

CN103570671A - 一种高效降糖化合物及其制法和应用 - Google Patents

一种高效降糖化合物及其制法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN103570671A
CN103570671A CN201210365264.8A CN201210365264A CN103570671A CN 103570671 A CN103570671 A CN 103570671A CN 201210365264 A CN201210365264 A CN 201210365264A CN 103570671 A CN103570671 A CN 103570671A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
formula
group
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201210365264.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103570671B (zh
Inventor
李新涓子
李健之
汪迅
马西来
李勇刚
吕兴红
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHANGHAI TIANCI INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.
Original Assignee
SHANGHAI TIANCI BIOLOGICAL VALLEY BIOLOGICAL ENGINEERING Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHANGHAI TIANCI BIOLOGICAL VALLEY BIOLOGICAL ENGINEERING Co Ltd filed Critical SHANGHAI TIANCI BIOLOGICAL VALLEY BIOLOGICAL ENGINEERING Co Ltd
Priority to CN201210365264.8A priority Critical patent/CN103570671B/zh
Publication of CN103570671A publication Critical patent/CN103570671A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103570671B publication Critical patent/CN103570671B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种高效降糖化合物及其制法和应用。本发明的化合物，结构如式I所示，式中R1、R2、R3和R4的定义如说明书和权利要求书中所述。本发明还公开式I化合物的制备方法。本发明的式I化合物，对SGLT具有抑制活性，可有效用于预防或治疗与高血糖症有关的疾病。

Description

一种高效降糖化合物及其制法和应用
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种高效降糖化合物及其制法和应用。
背景技术
糖尿病（diabetes）是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，临床上以高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状，糖尿病（血糖）一旦控制不好会引发并发症，导致肾、眼、足等部位的衰竭病变，且无法治愈。
现今，使用双胍、磺酰脲及降低胰岛素抗性的药物作为抗糖尿病药物。但是，双胍和磺酰脲偶尔各自起不良影响如乳酸中毒和低血糖。在使用降低胰岛素抗性的药物的情况下，偶尔可观察到不良影响如水肿，也要关心进行性发胖。因此，为了解决这些问题，希望发展一种具有新的机理的抗糖尿病药物。
近年来，新型抗糖尿病药物发展迅猛，它通过防止肾对过量葡萄糖的再吸收促进了尿液中葡萄糖的排出，使血液中的葡萄糖水平降低（J.Clin.Invest.，Vol.79，p.1510－1515（1987））。另外，据报道SGLT2（Na+/葡萄糖共运载体2）存在于肾的近侧细管的S 1部分，并主要通过肾小球的滤过参与葡萄糖的再吸收（J.Clin.Invest.，Vol.93，p.397－404（1994））。因此，抑制人SGLT2的活性可防止对滤过的葡萄糖的再吸收，继而促进对过剩的葡萄糖通过尿液排出，从而使血液中葡萄糖的水平正常。因此，希望能有效地抑制人SGLT2的活性并具有新的作用机理的抗糖尿病药物迅速发展。而且，由于这类药物能促进过剩的葡萄糖通过尿液排出，从而减少了人葡萄糖的累积，也可期待它们对肥胖具有预防作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高效降糖的化合物及其制法和应用。
本发明的第一方面，提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐，或其晶型、水合物、溶剂合物或共晶化合物：
Figure BDA00002196601300021
式中，
R1选自氢、羟基、氰基、卤素、取代或未取代的以下基团：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷羰氨基；
R2选自氢、羟基、氟、氯、氰基、取代或未取代的以下基团：氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷羰氨基、C1-C4烷亚磺酰氨基、C1-C4烷磺酰氨基、C1-C4烷氧基羰基氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷羰氧基、C1-C4烷磺酰氧基；
R3和R4独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的以下基团：氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷巯基、C1-C6烷基亚砜基、C1-C6烷基砜基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6烯基氧基、C2-C4烯基氧C1-C4烷基、C2-C4烯基氧C2-C4烷氧基、C2-C6炔基、C2-C6炔基氧C1-C4烷基、C2-C6炔基氧基、C2-C4炔基氧C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C4烷基、C3-C7环烷氧基C1-C4烷基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基C1-C4烷氧基、C3-C7环烷氧基C1-C4烷氧基、C3-C7环烯基、C3-C7环烯基C1-C4烷基、C3-C7环烯氧基C1-C4烷基、C3-C7环烯氧基、C1-C4烷羰基、氨羰基、C1-C4烷基磺酰基氨基、C3-C7环烷基磺酰基氨基、C1-C4烷氨基C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基C1-C4烷基、二-(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷氧基、二-(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基、C1-C4烷氨羰基、二-(C1-C4烷基)氨羰基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷氧羰基氧基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C3-C7环烷基C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氨基、C1-C4烷羰氨基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷硫基、C3-C7环烷亚磺酰基、C3-C7环烷磺酰基、C3-C7环烷巯基C1-C4烷氧基、C3-C7环烷巯基C1-C4烷氨基；
所述取代是指各基团独立地被选自下组的基团所取代：羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、硝基或氨基。
在另一优选例中，所述取代为单取代、二取代或三取代。
在另一优选例中，式I化合物中，
R1选自羟基、氰基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基；
R2选自羟基、氟、氯、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧基；
R3和R4独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6烯基氧基、C2-C6炔基、C2-C6炔基氧基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基。
在另一优选例中，式I化合物中，
R1选自羟基、氰基、氟、氯、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、氨基；
R2选自羟基、氟、氯、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；
R3和R4独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基。
在另一优选例中，所述式I化合物为：
本发明的第二方面，提供式I化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
(a)在惰性气氛下，在有机溶剂中，式II化合物与式III化合物在路易斯酸作用下反应，得到式IV化合物；
其中所述的路易斯酸选自下组中的一种或两种以上的组合物：三氯化铝、二氯化锌、三氯化铁、三氟化硼、五氯化铌、四氯化锡、镧系元素的三氟甲磺酸盐；
(b)在惰性气氛下，式IV化合物经还原剂还原得到式V化合物；
Figure BDA00002196601300042
其中所述的还原剂选自下组中的一种或两种以上的组合物：三甲基硅烷、三乙基硅烷、三异丙基硅烷、四甲基二硅氧烷（TMDS）、硼氢化钠、四氢铝锂、氰基硼氢化钠、硼烷；
(c)在惰性气氛下，式V化合物与选自下组中的一种或两种以上的组合物反应生成格氏试剂：镁、乙基溴化镁、甲基溴化镁、异丙基溴化镁、异丙基溴化镁氯化锂络合物；
在有机溶剂中，式VI化合物与所述格氏试剂缩合反应生成式VII化合物；
Figure BDA00002196601300043
Figure BDA00002196601300051
(d)在惰性气氛下，在有机溶剂中，式VII化合物经还原生成式VIII化合物；其中所述的还原剂选自下组中的一种或两种以上的组合物：三甲基硅烷、三乙基硅烷、三异丙基硅烷、四甲基二硅氧烷（TMDS）、硼氢化钠、四氢铝锂、氰基硼氢化钠、硼烷；
(e)在惰性气氛下，在有机溶剂中，式VIII化合物经氧化生成式IX化合物；
(f)式IX化合物脱除保护基团，生成式I化合物；
各式中，R1、R2、R3和R4的定义如前所述；
R为卤素；
R’为苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、对氯苯甲酰基、对溴苯甲酰基、对碘苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、C1-C4烷基、苄基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基二甲硅烷基、叔丁基二苯基硅基、乙酰基、丙酰基、叔丁氧基羰基、苄氧羰基、三苯甲基、或二苯基甲基硅基。
在另一优选例中，R为碘、溴或氯。
在另一优选例中，R’为苄基。
在另一优选例中，步骤(e)中采用的氧化剂是双氧水。
在另一优选例中，各步骤所述的惰性气氛独立地选自由氮气、氩气或氦气形成的气氛；和/或
各步骤所述的有机溶剂独立地选自：苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或两种以上的混合物。
本发明的第三方面，提供一种药物组合物，它含有作为活性成分的如第一方面所述的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一优选例中，所述药物组合物还可包含：另外一种SGLT抑制剂的抗糖尿病药物、其它抗糖尿病药物、降血脂药物、糖尿病并发症治疗药物、抗肥胖药物、抗高血压药物、抗中风药物、和/或抗血栓形成药物。
本发明的第四方面，提供第三方面所述的药物组合物的用途，所述组合物用于制备抑制SGLT的药物。
在另一优选例中，所述组合物用于制备抑制SGLT2的药物。
在另一优选例中，所述药物通过口服给药。
在另一优选例中，所述药物用于预防或治疗与高血糖症有关的疾病，所述与高血糖症有关的疾病选自糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、高胰岛素血症、葡萄糖代谢障碍、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂肪代谢障碍、动脉硬化症、高血压、充血性心力衰竭、水肿、高尿酸血症和痛风。
在另一优选例中，所述与高血糖症有关的疾病是糖尿病。
在另一优选例中，所述与高血糖症有关的疾病是糖尿病并发症。
在另一优选例中，所述与高血糖症有关的疾病是肥胖。
本发明的第五方面，提供第一方面所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制造用于预防或治疗与高血糖症有关的疾病的药物组合物。
在另一优选例中，所述与高血糖症有关的疾病选自糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、高胰岛素血症、葡萄糖代谢障碍、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂肪代谢障碍、动脉硬化症、高血压、充血性心力衰竭、水肿、高尿酸血症和痛风。
在另一优选例中，所述与高血糖症有关的疾病是糖尿病。
在另一优选例中，所述与高血糖症有关的疾病是糖尿病并发症。
在另一优选例中，所述与高血糖症有关的疾病是肥胖。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，意外研发出一种降糖化合物，对SGLT具有抑制活性，可有效用于预防或治疗与高血糖症有关的疾病。在此基础上，完成了本发明。
式I化合物
如本文所用，在本发明中，“式I化合物”、“如式I所示的化合物”、“式I所示的化合物”可以互换使用，均是指具有式I所示结构的化合物：
Figure BDA00002196601300071
式中，
R1选自氢、羟基、氰基、卤素、取代或未取代的以下基团：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷羰氨基；
R2选自氢、羟基、氟、氯、氰基、取代或未取代的以下基团：氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷羰氨基、C1-C4烷亚磺酰氨基、C1-C4烷磺酰氨基、C1-C4烷氧基羰基氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷羰氧基、C1-C4烷磺酰氧基；
R3和R4独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的以下基团：氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷巯基、C1-C6烷基亚砜基、C1-C6烷基砜基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6烯基氧基、C2-C4烯基氧C1-C4烷基、C2-C4烯基氧C2-C4烷氧基、C2-C6炔基、C2-C6炔基氧C1-C4烷基、C2-C6炔基氧基、C2-C4炔基氧C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C4烷基、C3-C7环烷氧基C1-C4烷基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基C1-C4烷氧基、C3-C7环烷氧基C1-C4烷氧基、C3-C7环烯基、C3-C7环烯基C1-C4烷基、C3-C7环烯氧基C1-C4烷基、C3-C7环烯氧基、C1-C4烷羰基、氨羰基、C1-C4烷基磺酰基氨基、C3-C7环烷基磺酰基氨基、C1-C4烷氨基C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基C1-C4烷基、二-(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷氧基、二-(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基、C1-C4烷氨羰基、二-(C1-C4烷基)氨羰基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷氧羰基氧基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C3-C7环烷基C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氨基、C1-C4烷羰氨基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷硫基、C3-C7环烷亚磺酰基、C3-C7环烷磺酰基、C3-C7环烷巯基C1-C4烷氧基、C3-C7环烷巯基C1-C4烷氨基；
所述取代是指各基团独立地被选自下组的基团所取代：羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、硝基或氨基。
在另一优选例中，所述取代为单取代、二取代或三取代。
在另一优选例中，R1选自羟基、氰基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基；
R2选自羟基、氟、氯、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧基；
R3和R4独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6烯基氧基、C2-C6炔基、C2-C6炔基氧基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基。
在另一优选例中，R1选自羟基、氰基、氟、氯、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、氨基；
R2选自羟基、氟、氯、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；
R3和R4独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基。
在另一优选例中，所述式I化合物为：
Figure BDA00002196601300091
本文中，C1-C4是指具有1~4个碳原子；C3-C6是指具有3~6个碳原子，依此类推。
本文中，术语“烷基”表示饱和的线性或支链烃部分，例如-CH3或-CH(CH3)2。术语“烷氧基”表示-O-(C1-C6烷基)基团，如C1-C4烷氧基表示为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基。术语“环烷基”表示饱和的环状烃基部分，例如环己基。术语“烷巯基”表示-S-(C1-C6烷基)基团。术语“烯基”表示包含至少一个双键的直链或支链烃基部分，例如-CH=CH-CH3。术语“炔基”表示包含至少一个三键的直链或支链烃基部分，例如-C≡C-CH3。
除非另外说明，本文所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、烷巯基、烷氧基、环烷氧基同时包括取代的和未取代的部分，可能的取代基包括，但不限于：C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C2-C8二烷基氨基、羟基、卤素、巯基、氰基、硝基、亚硝基。
本发明还提供式I化合物药学上可接受的盐，或其晶型、水合物、溶剂合物或共晶化合物。
式I化合物“药学上可接受的盐”是药学上可接受的并具有式I化合物所需的药学活性的盐。这类盐包括：与无机酸形成的盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或与有机酸形成的盐，例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、甲磺酸、乙磺酸、谷氨酸、水杨酸、硬脂酸等；或与氨基酸,如脯氨酸、苯丙氨酸、4-羟基脯氨酸、焦谷氨酸等形成共晶化合物；或式I化合物中的酸性质子被金属离子，如碱金属离子、碱土金属离子或铵离子取代形成的盐，或者与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等配位时形成的盐。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵离子，例如四甲基铵离子。所述药学上可接受的盐还可包括含有季氮原子的盐。在本发明范围内，可以采用常规方法制备药学上可接受的盐。在制备式I化合物或其药学上可接受的盐的过程中，不同结晶条件可出现多晶或共晶。
溶剂合物表示式I化合物与药学上可接受的溶剂之间形成的络合物。药学上可接受的溶剂包括，但不限于，水、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
式I化合物的制备方法
本发明式1化合物可通过如下的方法制得，然而该方法的条件，例如反应物、溶剂、酸、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于下面的解释。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
本发明的式I化合物的制备方法，包括步骤：
(a)在惰性气氛下，在有机溶剂中，式II化合物与式III化合物在路易斯酸作用下反应，得到式IV化合物；
Figure BDA00002196601300101
其中所述的路易斯酸选自下组中的一种或两种以上的组合物：三氯化铝、二氯化锌、三氯化铁、三氟化硼、五氯化铌、四氯化锡、镧系元素（镧、铈、钐、镱等）的三氟甲磺酸盐；
(b)在惰性气氛下，式IV化合物经还原剂还原得到式V化合物；
Figure BDA00002196601300111
其中所述的还原剂选自下组中的一种或两种以上的组合物：三甲基硅烷、三乙基硅烷、三异丙基硅烷、四甲基二硅氧烷（TMDS）、硼氢化钠、四氢铝锂、氰基硼氢化钠、硼烷；
(c)在惰性气氛下，式V化合物与选自下组中的一种或两种以上的组合物反应生成格氏试剂：镁、乙基溴化镁、甲基溴化镁、异丙基溴化镁、异丙基溴化镁氯化锂络合物；
在有机溶剂中，式VI化合物与所述格氏试剂缩合反应生成式VII化合物；
Figure BDA00002196601300112
(d)在惰性气氛下，在有机溶剂中，式VII化合物经还原生成式VIII化合物；其中所述的还原剂选自下组中的一种或两种以上的组合物：三甲基硅烷、三乙基硅烷、三异丙基硅烷、四甲基二硅氧烷（TMDS）、硼氢化钠、四氢铝锂、氰基硼氢化钠、硼烷；
(e)在惰性气氛下，在有机溶剂中，式VIII化合物经氧化生成式IX化合物；
(f)式IX化合物脱除保护基团，生成式I化合物；
各式中，R1、R2、R3和R4的定义如前所述；
R为卤素；
R’为苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、对氯苯甲酰基、对溴苯甲酰基、对碘苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、C1-C4烷基、苄基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基二甲硅烷基、叔丁基二苯基硅基、乙酰基、丙酰基、叔丁氧基羰基、苄氧羰基、三苯甲基、或二苯基甲基硅基。
各步骤所述的惰性气氛独立地选自由氮气、氩气或氦气形成的气氛。
各步骤所述的有机溶剂独立地选自：苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或两种以上的混合物。
本发明使用的式II化合物、式III化合物、式VI化合物，可以采用本领域常规方法制备或商品化购买得到。
在另一优选例中，R为碘、溴或氯。
在另一优选例中，R’为苄基。
在另一优选例中，步骤(e)中采用的氧化剂是双氧水。
药物组合物
本发明的药物组合物、SGLT2抑制剂或用于预防或治疗与高血糖症有关的疾病的药剂，它包含作为活性成分的上述式I化合物或其药学上可接受的盐。
此外，本发明的式I化合物可以和至少一种选自SGLT2抑制剂以外的药物合用。可以和本发明的式I化合物合用的药物的例子包括，但不限于，另外一种SGLT抑制剂的抗糖尿病药物、其它抗糖尿病药物、降血脂药物、糖尿病并发症治疗药物、抗肥胖药物、抗高血压药物、抗中风药物、抗血栓形成药物，胰岛素灵敏性增强剂、葡萄糖吸收抑制剂、胰岛素分泌增强剂、胰高血糖素受体拮抗剂、胰岛素受体激酶刺激物、三肽肽酶II抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶抑制剂、糖原合酶激酶-3抑制剂、胰高血糖素样肽-1、胰岛素样生长因子I、3-肾上腺素受体激动剂等等。
当本发明的式I化合物与上述一种或多种药物合用时，本发明包括作为单一制剂或用药途径相同或不同的独立制剂同时施用的剂型，或是作为用药途径相同或不同的独立制剂以不同给药间隔进行施用的剂型。含有本发明式I化合物和上述一种或多种药物的药物联合包括上面提到的供联合用药的单一制剂和独立制剂。
当与上述药物适当合用时，本发明的式I化合物预防或治疗与高血糖症有关疾病的效果要比加和剂的效果好得多。同时，与单独施用任一种药物相比可降低用量，或者可避免或减轻同时施用SGLT2抑制剂以外的药物所带来的副作用。
当本发明的药物组合物用于实际治疗时，可根据其用途使用各种剂型。这些剂型的例子有粉剂、颗粒剂、微粉剂、干糖浆剂、片剂、胶囊剂、注射剂、溶剂、软膏剂、栓剂、膏药等，它们是口服或非消化道给药的。
这些药物组合物的制备可通过与合适的药物添加物混合或通过稀释和溶解合适的添加物，这些添加物有赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稀释剂、缓冲剂、等渗剂、抗菌防腐药、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、增溶剂等，并按照常规处理此混合物。当本发明的式I化合物与SGLT2抑制剂以外的药物合用时，可将各种活性成分制在一起或分别制造各种活性成分以制备药物组合物。
施用方法
本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐，或上述药物组合物，能够用于制备抑制SGLT2的药物，该药物用于预防或治疗与高血糖症有关的疾病。
所述与高血糖症有关的疾病选自糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、高胰岛素血症、葡萄糖代谢障碍、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂肪代谢障碍、动脉硬化症、高血压、充血性心力衰竭、水肿、高尿酸血症和痛风。
本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐，或上述药物组合物，特别适用于制备用于预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、肥胖或高血压的药物。
当本发明的药物组合物用于实际治疗时，可根据各个患者的年龄、性别、体重和症状及治疗的程度适当确定作为活性成分的式I化合物或其药学上可接受的盐的剂量，在经口施用时此剂量大约为每个成年人每天0.1-1,000mg，在非消化道给药时此剂量大约为每个成年人每天0.01-300mg，以上日用剂量可适当一次或分多次给药。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计。
实施例1
(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-羟基甲基环己烷-1,2,3,5-四醇的制备
Figure BDA00002196601300141
1.1(4R,5S，6R)-4,5,6-三（苄氧基）-3-（苄氧基甲基）环己基-2-烯酮的制备
Figure BDA00002196601300151
氮气保护下，将(3S,4S,5S,2R)-5-羟基-5-[(苯基甲氧基)甲基]-2,3,4-三(苯基甲氧基)环己-1-酮(11.06g,0.02mol)溶解在无水二氯甲烷(80mL)中，室温下向其加入三氟醋酸酐(6.3g,0.03mol)，随后慢慢滴加吡啶(2.85g,0.036mol)。滴加完后，反应液在室温下搅拌24h。冰水淬灭反应，分出有机层，水层用二氯甲烷(50mL)萃取三次。合并有机层，依次用碳酸氢钠和饱和食盐水各洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩得到粗品，经硅胶柱层析分离纯化（洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯=10/1）得到微黄色油状物目标产物(7.32g,纯度95%,收率65%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.27-7.48(m,20H),6.28(s,1H),5.14(d,J=10.8Hz,1H),5.05(d,J=10.8Hz,1H),4.98(d,J=10.8Hz,1H),4.76-4.82(m,2H),4.70(d,J=11.2Hz),4.56(s,2H),4.40-4.42(m,1H),4.32(d,J=14Hz,1H),4.02-4.14(m,3H).
MS(ESI,m/z)计算C35H34O5:534,实测535[M+H]+,552[M+NH4]+。
1.2(5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)(5-碘-2-甲基苯基)甲酮的制备
Figure BDA00002196601300152
氮气保护下，将5-碘-2-甲基苯甲酸(49.33g,0.188mol)加入到无水二氯甲烷(300mL)中，搅拌下向其加入草酰氯(26.27g,0.207mol)。再向其慢慢滴加N,N－二甲基甲酰胺(1.64g,18.8mmol)，注意有大量气体产生，滴加速度要慢。加完后，混合液室温下搅拌过夜，溶液变澄清。HPLC中控反应（取0.1mL反应液溶解在1mL甲醇中，室温下摇晃5-10min后，取少许通过HPLC分析。）完全后，旋转蒸发仪真空蒸除有机挥发物得到5-碘-2-甲基苯甲酰氯。
氮气保护下，将5-碘-2-甲基苯甲酰氯溶解在无水二氯甲烷(600mL)中，冷却到0°C，向其加入无水三氯化铝(30.08g,0.226mol)，在0°C搅拌30min后，向其加入2-(4-氟苯基)噻吩(33.51g,0.188mol)。加完后，升温到室温搅拌反应7小时，TLC（乙酸乙酯／石油醚＝1/10）中控反应结束。将反应液慢慢倒入到冰水(200mL)中淬灭反应。分出有机层，二氯甲烷(150mL)萃取水层三次。合并有机层，依次用水(200mL)和食盐水(200mL)洗涤。无水硫酸钠干燥。过滤，旋转蒸发仪真空旋干滤液得到残留物。将残留物溶解在95%乙醇／正己烷(10/1,300mL)中，加热溶解后，冷却到5°C并搅拌4h，有大量微黄色固体析出。过滤，滤饼用冷的95%乙醇洗涤两次后，真空干燥得到微黄色固体目标产物(65.09g,收率82%)。
MS(ESI,m/z)计算C18H12FIOS:422,实测:423[M+H]+,440[M+NH4]+。
1.32-(4-氟苯基)-5-(5-碘-2-甲基苯基)噻吩的制备
Figure BDA00002196601300161
氮气保护下，将(5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)(5-碘-2-甲基苯基)甲酮(15.0g,35.5mmol)溶解在二氯甲烷(70mL)和乙腈(70mL)中，一次性加入三乙基硅烷(12.36g,106.5mmol)后，冷却到0°C。向其慢慢滴加三氟化硼乙醚络合物(17.63g,124.25mmol),滴加时间20min。滴加完后，升温到28°C并搅拌过夜。薄层色谱（乙酸乙酯/石油醚=1/15）检测反应完全。冷却到0°C，向其缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)淬灭反应。分出有机层，水层用氯仿(150mL)萃取三次。合并有机层，依次用水（150mL）和饱和食盐水（150mL）洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤。旋转蒸发仪真空旋干滤液得到粗品。将粗品溶解在乙酸乙酯（150mL）和甲醇（30mL）中，加入活性炭(0.5g)，40°C搅拌1h后过滤。旋转蒸发仪真空旋干滤液得到残留物。向残留物加入甲醇(50mL)，加热回流1h后，冷却到10°C并搅拌2h后，过滤，冷的甲醇洗涤滤饼，40°C下真空干燥过夜得到白色固体目标产物（10.2g，收率70.3%）。
MS(ESI,m/z)计算C18H14FIS:408,实测:409[M+H]+,426[M+NH4]+。
1.4(1R,4R,5S,6R)-4,5,6-三(苄氧基)-3-(苄氧基甲基)-1-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)环己-2-烯醇的制备
氮气保护下，将2-(4-氟苯基)-5-(5-碘-2-甲基苯基)噻吩(4.09g,10.0mmol)溶解在无水四氢呋喃(10mL)中，冷却到-10°C，控制温度向其慢慢滴加异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M的四氢呋喃溶液,7.69mL,10.0mmol)。滴加完后，-10°C下搅拌1h。
氮气保护下，将(4R,5S,6R)-4,5,6-三（苄氧基）-3-（苄氧基甲基）环己基-2-烯酮(5.35g,95%纯度，9.5mmol)溶解在无水四氢呋喃(10mL)中，冷却到-10°C，控制温度向其滴加上述制得的芳基格氏试剂溶液，滴加时间约30min。加完后，升温到0°C，反应液搅拌4h。饱和氯化铵水溶液(50mL)缓慢淬灭反应。乙酸乙酯(50mL)萃取三次。合并有机层，依次用水（50mL）和饱和食盐水（50mL）洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤。旋转蒸发仪真空旋干滤液得到粗品，经硅胶柱层析分离纯化（洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯=15/1）得到黄色油状目标产物（5.87g，收率75.6%）。
MS(ESI,m/z)计算C53H49FO5S:816,实测817[M+H]+,839[M+Na]+。
1.52-(4-氟苯基)-5-(2-甲基-5-((3R,4R,5S,6S)-4,5,6-三(苄氧基)-3-(苄氧基甲基)环己-1-烯基)苄基)噻吩的制备
氮气保护下，将(1R,4R,5S,6R)-4,5,6-三(苄氧基)-3-(苄氧基甲基)-1-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)环己-2-烯醇(2.45g,3.0mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)和乙腈(5mL)中，冷却到-20°C，向其加入三乙基硅烷(0.87g,7.5mmol)，然后保持温度向其缓慢滴加三氟化硼乙醚络合物(1.07g,7.5mmol)，滴加时间约15min。滴加完后，反应液在-20°C搅拌2h。向其缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应。旋转蒸发仪真空蒸除有机挥发物。加入水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，依次用水和饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤。旋转蒸发仪真空旋干滤液得到粗品。经硅胶柱层析分离纯化（洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯=20/1）得到目标产物（1.99克，收率83%）。
MS(ESI,m/z)计算C53H49FO4S：800,实测：801[M+H]+,823[M+Na]+。
1.6(1R,2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-2-(苄氧基甲基)-6-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)环己醇的制备
Figure BDA00002196601300181
氮气保护下，将2-(4-氟苯基)-5-(2-甲基-5-((3R,4R,5S,6S)-4,5,6-三(苄氧基)-3-(苄氧基甲基)环己-1-烯基)苄基)噻吩(1.60g,2.0mmol)溶解在无水四氢呋喃中，冷却到0°C，加入硼氢化锂(22mg,1.0mmol)，滴加加入2M硼烷二甲硫醚溶液（5mL,10.0mmol），加完后，升温回流1小时。冷到-10°C，向上述反应液加入3M氢氧化钠水溶液（3.3mL,10.0mmol），升到室温，再加入30%双氧水（2.28g,20.0mmol），反应过夜。冷却到0°C，稀盐酸中和反应至pH约为7，乙酸乙酯（20mL）萃取三次。合并有机层，依次用水和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤。旋转蒸发仪真空浓缩得到粗品，经制备板分离纯化（展开剂：石油醚/乙酸乙酯=10/1）得到白色固体目标产物（0.74g，收率45.2%）。
MS(ESI,m/z)计算C53H51FO5S:818,实测819[M+H]+,836[M+NH4]+,841[M+Na]+。
1.7(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-羟基甲基环己烷-1,2,3,5-四醇的制备
Figure BDA00002196601300191
氮气保护下，将(1R,2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-2-(苄氧基甲基)-6-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)环己醇（500mg,0.61mmol）溶解在二氯甲烷（10mL）中，冷却到-78°C，向其加入五甲基苯（905mg,6.1mmol），然后慢慢加入三氯化硼的正庚烷溶液（1M,3.1mL,3.05mmol）。保持温度，反应液搅拌3h。液相-质谱联用仪跟踪监测反应。待反应完全后，慢慢加入甲醇(20mL)淬灭反应。旋转蒸发仪真空浓缩得到粗品，经制备高效液相-质谱联用仪分离纯化，冷冻干燥得到白色固体目标产物（143mg，收率51%）。
MS(ESI,m/z)calcd for C25H27FO5S:458,found:459[M+H]+,917[2M+H]+,457[M-H]-。
实施例2
(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-氯-3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)苯基)-6-羟基甲基环己烷-1,2,3,5-四醇的制备
Figure BDA00002196601300192
参考实施例1的制备方法，用2-氯-5-碘苯甲酸代替5-碘-2-甲基苯甲酸，用同样的反应流程制得本实施例的目标产物。
MS(ESI,m/z)计算C24H24ClFO5S:478,实测479[M+H]+,501[M+Na]+。
实施例3
(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-氟-3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)苯基)-6-羟基甲基环己烷-1,2,3,5-四醇的制备
Figure BDA00002196601300201
参考实施例1的制备方法，用2-氟-5-碘苯甲酸代替5-碘-2-甲基苯甲酸，用同样的反应流程制得本实施例的目标产物。
MS(ESI,m/z)计算C24H24F2O5S:462,实测463[M+H]+,485[M+Na]+。
实施例4
(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-环丙基-3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)苯基)-6-羟基甲基环己烷-1,2,3,5-四醇的制备
Figure BDA00002196601300202
参考实施例1的制备方法，用2-环丙基-5-碘苯甲酸代替5-碘-2-甲基苯甲酸，用同样的反应流程制得本实施例的目标产物。
MS(ESI,m/z)计算C27H29FO5S:484,实测485[M+H]+,507[M+Na]+。
实施例5
(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-4-(4-氯-3-((5-(4-甲基苯基)噻吩-2-基)甲基)苯基)-6-(羟基甲基)环己烷-1,2,3,5-四醇
Figure BDA00002196601300211
参考实施例1的制备方法，用2-氯-5-碘苯甲酸代替5-碘-2-甲基苯甲酸，用2-(4-甲基苯基)噻吩代替2-(4-氟苯基)噻吩，用同样的反应流程制得本实施例的目标产物。
MS(ESI,m/z)计算C25H27ClO5S:474,实测475[M+H]+,497[M+Na]+。
实施例6
化合物体外SGLT2和SGLT1活性测试
试验前，将分别转染表达SGLT1和SGLT2的HEK293细胞用胎牛血清（FBS）接种于96孔板(每孔加入200μL培养液，含1.5×105个细胞)，并于37℃、5%CO2条件下培养48小时后用200μL含钠缓冲液洗涤两次。将待测化合物（实施例1~5制备）和0.1μCi/mL甲基-α-D-[U-14C]吡喃葡萄糖苷的含钠缓冲液中，制备成一系列合适浓度的待测化合物溶液，每个待测化合物的每个浓度做3个复孔。96孔板每孔加入80μL待测化合物溶液，37℃振荡培养2小时。用200μL无钠缓冲液洗细胞两次后，加入40μL/孔闪烁液，混匀，用液闪计数仪对甲基-α-D-[U-14C]吡喃葡萄糖苷摄取进行定量分析。
表1实施例1-5的化合物对SGLT1和SGLT2的体外抑制结果
  化合物   针对SGLT2的IC50   针对SGLT1的IC50
  实施例1   <10nm   >500nM
  实施例2   <10nm   >500nM
  实施例3   <10nm   >500nM
  实施例4   <10nm   >500nM
  实施例5   <10nm   >500nM
通过不同浓度下的凝集率计算得到化合物的IC50值，结果如表1所示，结果表明，对于SGLT2，实施例1~5制备的化合物表现出的IC50均小于10nM，对于SGLT1，实施例1~5制备的化合物表现出的IC50均大于500nM，测试结果表明本发明的化合物具有良好的对SGLT2体外抑制活性，并具有很好的选择性。
实施例7
化合物的尿糖排出试验
7.1.对大鼠尿糖排泄的影响
雄性Sprague-Dawley大鼠(每组5只)，体重200g左右，禁食过夜后，给药组（将实施例1~5化合物溶于生理盐水和PEG400）通过灌胃给予10mg/kg本发明实施例1~5制备的化合物，对照组给予等量PEG400和生理盐水，给药0.5小时后灌胃给予2g/kg量的50%葡萄糖溶液，给完后将大鼠立即放回代谢笼。收集给药后4小时和24小时尿液以检测尿中葡萄糖浓度并记录尿量。用尿糖浓度乘以尿量计算得到尿糖排出量。
7.2.对Beagle犬尿糖排泄的影响
雌性Beagle犬(每组3只)，体重6-8kg左右，禁食过夜后，给药组（将实施例1~5化合物溶于PEG400和生理盐水）通过灌胃给予3mg/kg本发明实施例1~5制备的化合物，对照组给予等量PEG400和生理盐水，给药1小时后灌胃给予2g/kg量的50%葡萄糖溶液，给完后将Beagle犬立即放回代谢笼。分别收集给药后6小时和24小时尿液以检测尿中葡萄糖浓度并记录尿量。用尿糖浓度乘以尿量计算得到尿糖排出量。
测试结果表明，与对照组相比，本发明的化合物能够很好的促进尿糖排出。
7.3急性毒性试验
将5星期大的雄性Sprague-Dawley大鼠禁食4小时。
将实施例1~5化合物溶于PEG400和生理盐水（浓度为100mg/ml），以10mL/kg的剂量进行皮下注射。在注射后24小时未观察到死亡。
实施例8
药物组合物
片剂：
按常规方法，将上述物质混合均匀后，使用常规压片机压制混合物得到1000粒片剂。
实施例9
药物组合物
注射液
将无菌的10mg实施例1-5任一化合物溶解于无菌的100ml生理盐水和PEG400中，混合均匀，溶液罐装到无菌和无热原的注射器中得到注射液。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，或其晶型、水合物、溶剂合物或共晶化合物：
Figure FDA00002196601200011
式中，
R1选自氢、羟基、氰基、卤素、取代或未取代的以下基团：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷羰氨基；
R2选自氢、羟基、氟、氯、氰基、取代或未取代的以下基团：氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷羰氨基、C1-C4烷亚磺酰氨基、C1-C4烷磺酰氨基、C1-C4烷氧基羰基氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷羰氧基、C1-C4烷磺酰氧基；
R3和R4独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的以下基团：氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷巯基、C1-C6烷基亚砜基、C1-C6烷基砜基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6烯基氧基、C2-C4烯基氧C1-C4烷基、C2-C4烯基氧C2-C4烷氧基、C2-C6炔基、C2-C6炔基氧C1-C4烷基、C2-C6炔基氧基、C2-C4炔基氧C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C4烷基、C3-C7环烷氧基C1-C4烷基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基C1-C4烷氧基、C3-C7环烷氧基C1-C4烷氧基、C3-C7环烯基、C3-C7环烯基C1-C4烷基、C3-C7环烯氧基C1-C4烷基、C3-C7环烯氧基、C1-C4烷羰基、氨羰基、C1-C4烷基磺酰基氨基、C3-C7环烷基磺酰基氨基、C1-C4烷氨基C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基C1-C4烷基、二-(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷氧基、二-(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基、C1-C4烷氨羰基、二-(C1-C4烷基)氨羰基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷氧羰基氧基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C3-C7环烷基C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氨基、C1-C4烷羰氨基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷硫基、C3-C7环烷亚磺酰基、C3-C7环烷磺酰基、C3-C7环烷巯基C1-C4烷氧基、C3-C7环烷巯基C1-C4烷氨基；
所述取代是指各基团独立地被选自下组的基团所取代：羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、硝基或氨基。
2.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，式中，
R1选自羟基、氰基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基；
R2选自羟基、氟、氯、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧基；
R3和R4独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6烯基氧基、C2-C6炔基、C2-C6炔基氧基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基。
3.如权利要求2所述的式I化合物，其特征在于，式中，
R1选自羟基、氰基、氟、氯、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、氨基；
R2选自羟基、氟、氯、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；
R3和R4独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基。
4.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于：所述式I化合物为：
Figure FDA00002196601200021
5.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(a)在惰性气氛下，在有机溶剂中，式II化合物与式III化合物在路易斯酸作用下反应，得到式IV化合物；
Figure FDA00002196601200031
其中所述的路易斯酸选自下组中的一种或两种以上的组合物：三氯化铝、二氯化锌、三氯化铁、三氟化硼、五氯化铌、四氯化锡、镧系元素的三氟甲磺酸盐；
(b)在惰性气氛下，式IV化合物经还原剂还原得到式V化合物；
其中所述的还原剂选自下组中的一种或两种以上的组合物：三甲基硅烷、三乙基硅烷、三异丙基硅烷、四甲基二硅氧烷（TMDS）、硼氢化钠、四氢铝锂、氰基硼氢化钠、硼烷；
(c)在惰性气氛下，式V化合物与选自下组中的一种或两种以上的组合物反应生成格氏试剂：镁、乙基溴化镁、甲基溴化镁、异丙基溴化镁、异丙基溴化镁氯化锂络合物；
在有机溶剂中，式VI化合物与所述格氏试剂缩合反应生成式VII化合物；
Figure FDA00002196601200033
Figure FDA00002196601200041
(d)在惰性气氛下，在有机溶剂中，式VII化合物经还原生成式VIII化合物；其中所述的还原剂选自下组中的一种或两种以上的组合物：三甲基硅烷、三乙基硅烷、三异丙基硅烷、四甲基二硅氧烷（TMDS）、硼氢化钠、四氢铝锂、氰基硼氢化钠、硼烷；
(e)在惰性气氛下，在有机溶剂中，式VIII化合物经氧化生成式IX化合物；
(f)式IX化合物脱除保护基团，生成式I化合物；
各式中，R1、R2、R3和R4的定义如前所述；
R为卤素；
R’为苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、对氯苯甲酰基、对溴苯甲酰基、对碘苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、C1-C4烷基、苄基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基二甲硅烷基、叔丁基二苯基硅基、乙酰基、丙酰基、叔丁氧基羰基、苄氧羰基、三苯甲基、或二苯基甲基硅基。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，各步骤所述的惰性气氛独立地选自由氮气、氩气或氦气形成的气氛；和/或
各步骤所述的有机溶剂独立地选自：苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或两种以上的混合物。
7.一种药物组合物，其特征在于，它含有作为活性成分的如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求7所述的药物组合物的用途，其特征在于，所述组合物用于制备抑制SGLT的药物。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述药物用于预防或治疗与高血糖症有关的疾病，所述与高血糖症有关的疾病选自糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、高胰岛素血症、葡萄糖代谢障碍、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂肪代谢障碍、动脉硬化症、高血压、充血性心力衰竭、水肿、高尿酸血症和痛风。
10.如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐在制造用于预防或治疗与高血糖症有关的疾病的药物组合物中的应用。
CN201210365264.8A 2012-09-26 2012-09-26 一种降糖化合物及其制法和应用 Active CN103570671B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210365264.8A CN103570671B (zh) 2012-09-26 2012-09-26 一种降糖化合物及其制法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210365264.8A CN103570671B (zh) 2012-09-26 2012-09-26 一种降糖化合物及其制法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103570671A true CN103570671A (zh) 2014-02-12
CN103570671B CN103570671B (zh) 2016-03-30

Family

ID=50043456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210365264.8A Active CN103570671B (zh) 2012-09-26 2012-09-26 一种降糖化合物及其制法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103570671B (zh)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104610224A (zh) * 2015-02-11 2015-05-13 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类卤代苯基噻吩酰胺类双靶点抑制剂及其用途
CN104610223A (zh) * 2015-02-11 2015-05-13 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类噻吩酰胺甲苯类sglt2/sglt1双靶点抑制剂及其用途
CN104672207A (zh) * 2015-02-11 2015-06-03 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种硝基噻吩酰胺甲苯类双靶点抑制剂及其用途
CN104693169A (zh) * 2015-02-11 2015-06-10 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种硝基取代的甲氧苯噻吩酰胺类双靶点抑制剂及其用途
CN104710403A (zh) * 2015-02-11 2015-06-17 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类卤代噻吩酰胺甲苯类双靶点抑制剂及其用途
CN108017612A (zh) * 2017-11-29 2018-05-11 南通常佑药业科技有限公司 一种坎格列净中间体的制备方法
CN112119067A (zh) * 2018-05-31 2020-12-22 株式会社德山 二芳基甲烷化合物的制造方法
CN113429379A (zh) * 2021-06-28 2021-09-24 江苏法安德医药科技有限公司 一种lh-1801中间体及其制备方法和应用
CN113683593A (zh) * 2021-09-07 2021-11-23 湖北石河医药科技有限公司 一种卡格列净中间体的制备方法及其在制备卡格列净中的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1829729A (zh) * 2003-08-01 2006-09-06 田边制药株式会社 新颖化合物
CN101611032A (zh) * 2006-12-04 2009-12-23 詹森药业有限公司 作为抗糖尿病药的含噻吩基的吡喃葡糖基衍生物
CN101938902A (zh) * 2007-12-13 2011-01-05 泰拉科斯有限公司 苄基苯基环己烷衍生物及使用方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1829729A (zh) * 2003-08-01 2006-09-06 田边制药株式会社 新颖化合物
CN101611032A (zh) * 2006-12-04 2009-12-23 詹森药业有限公司 作为抗糖尿病药的含噻吩基的吡喃葡糖基衍生物
CN101938902A (zh) * 2007-12-13 2011-01-05 泰拉科斯有限公司 苄基苯基环己烷衍生物及使用方法

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104610224A (zh) * 2015-02-11 2015-05-13 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类卤代苯基噻吩酰胺类双靶点抑制剂及其用途
CN104610223A (zh) * 2015-02-11 2015-05-13 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类噻吩酰胺甲苯类sglt2/sglt1双靶点抑制剂及其用途
CN104672207A (zh) * 2015-02-11 2015-06-03 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种硝基噻吩酰胺甲苯类双靶点抑制剂及其用途
CN104693169A (zh) * 2015-02-11 2015-06-10 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种硝基取代的甲氧苯噻吩酰胺类双靶点抑制剂及其用途
CN104710403A (zh) * 2015-02-11 2015-06-17 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类卤代噻吩酰胺甲苯类双靶点抑制剂及其用途
CN104672207B (zh) * 2015-02-11 2016-06-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种硝基噻吩酰胺甲苯类双靶点抑制剂及其用途
CN108017612A (zh) * 2017-11-29 2018-05-11 南通常佑药业科技有限公司 一种坎格列净中间体的制备方法
CN108017612B (zh) * 2017-11-29 2020-06-09 南通常佑药业科技有限公司 一种坎格列净中间体的制备方法
CN112119067A (zh) * 2018-05-31 2020-12-22 株式会社德山 二芳基甲烷化合物的制造方法
KR20210015781A (ko) * 2018-05-31 2021-02-10 가부시키가이샤 도쿠야마 디아릴메탄 화합물의 제조 방법
US12018007B2 (en) 2018-05-31 2024-06-25 Tokuyama Corporation Method for manufacturing diarylmethane compound
KR102687308B1 (ko) * 2018-05-31 2024-07-23 가부시키가이샤 도쿠야마 디아릴메탄 화합물의 제조 방법
CN113429379A (zh) * 2021-06-28 2021-09-24 江苏法安德医药科技有限公司 一种lh-1801中间体及其制备方法和应用
CN113683593A (zh) * 2021-09-07 2021-11-23 湖北石河医药科技有限公司 一种卡格列净中间体的制备方法及其在制备卡格列净中的应用
CN113683593B (zh) * 2021-09-07 2023-11-17 湖北石河医药科技有限公司 一种卡格列净中间体的制备方法及其在制备卡格列净中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN103570671B (zh) 2016-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103570671B (zh) 一种降糖化合物及其制法和应用
CN102574839B (zh) 有效作为黄嘌呤氧化酶抑制剂的新化合物、该化合物的制备方法和含有该化合物的药物组合物
EP2009010A1 (en) Cocrystal of c-glycoside derivative and l-proline
CN102548983B (zh) 作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的杂芳族和芳族哌嗪基氮杂环丁基酰胺
CN101437519A (zh) 吲唑化合物
CN102264714A (zh) 制备可用作sglt抑制剂的化合物的方法
EP3187492A1 (en) Pyrimidinone derivative having autotaxin-inhibitory activity
CN102020651A (zh) 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂
CN103534241A (zh) Fak抑制剂
CN101475594A (zh) 肝靶向抗病毒前体药物环状磷酸酯及其应用
WO2013154163A1 (ja) 新規５－アリール－１，２－チアジナン誘導体
HU230609B1 (hu) Hipolipidémiás és hipokoleszterinémiás hatású szubsztituált pirrolszármazékok, azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás előállításukra, köztitermékek és alkalmazásuk
CN110381950B (zh) 作为抗癌剂的取代的[5,6]环-4(3h)-嘧啶酮
KR20110120941A (ko) 결정 다형성 형태 631
AU2019227770B2 (en) Methyllactam ring compound and medicinal use thereof
CN114181198A (zh) 嘧啶衍生物类己酮糖激酶抑制剂及其用途
JP5645137B2 (ja) 食後過血糖改善剤、およびピロリジン型イミノ糖またはその塩
CN104109143A (zh) 一类褪黑激素(mt1-mt2)受体激动剂及其制备方法与用途
KR20220056219A (ko) 병용 의약에 의한 당뇨병의 치료 또는 예방 방법
CN104768944B (zh) 2‑吡啶酮化合物
CN104292211A (zh) 地氯雷他定类一氧化氮供体及其制备方法和用途
CN104884436A (zh) 新的苯并氮杂衍生物及其医药用途
CN102796040B (zh) 1,4-二取代哌嗪衍生物、其制备方法和用途
AU2016232977B2 (en) Compositions for the treatment of kidney and/or liver disease
CN112552303B (zh) 嘧啶酮并二氮杂卓类化合物及其盐、其制备方法及医药用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20190108

Address after: 201315 Three 1801-7 workstations at 2388 Xiupu Road, Pudong New Area, Shanghai

Patentee after: Shanghai Hengzong Pharmaceutical Technology Co., Ltd.

Address before: Room 304, 866 Harley Road, Zhangjiang Park, Pudong New Area, Shanghai, 201203

Patentee before: SHANGHAI TIANCI BIOLOGICAL VALLEY BIOLOGICAL ENGINEERING CO., LTD.

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20211018

Address after: 201315 527, room 3, 2388 Xiu Pu Road, Pudong New Area, Shanghai.

Patentee after: SHANGHAI TIANCI INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Address before: 201315 Three 1801-7 workstations at 2388 Xiupu Road, Pudong New Area, Shanghai

Patentee before: Shanghai Hengzong Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.