CN103566354A

CN103566354A - 含有glp-1类似物的衍生物或其可药用盐的药物组合物

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Publication number: CN103566354A
Application number: CN201210258710.5A
Authority: CN
Inventors: 王小雷; 刘辉
Original assignee: Jiangsu Hansen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Priority date: 2012-07-25
Filing date: 2012-07-25
Publication date: 2014-02-12
Anticipated expiration: 2032-07-25
Also published as: CN103566354B

Abstract

本发明涉及含有GLP-1类似物的衍生物或其可药用盐的药物组合物。具体而言，本发明涉及含有式（I）所示GLP-1类似物的衍生物或其可药用盐的药物组合物，还包含30%～40%重量的表面活性剂、20%～25%重量的稳定剂、10%～20%重量的等渗调节剂和5～10%重量的缓冲液。本发明的有益效果是针对特定的GLP-1类似物的衍生物或其可药用盐筛选出特定的药用辅料，得到稳定的药物组合物。His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Glu-Glu-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys（I）。

Description

含有GLP-1类似物的衍生物或其可药用盐的药物组合物

技术领域

本发明涉及含有GLP-1类似物的衍生物或其可药用盐的药物组合物，还包含30%～40%重量的表面活性剂、20%～25%重量的稳定剂、10%～20%重量的等渗调节剂和5～10%重量的缓冲液。

技术背景

糖尿病是一种全球性流行病，是由于体内胰岛素绝对或相对不足而导致的葡萄糖、蛋白质、脂质代谢紊乱的综合症（陈睿杰，糖尿病治疗药物的研究现状，广东药学院学报，2001，7(2)：131-133），根据发病机理可分为Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM，下同)。在所有确诊的糖尿病患者中，90-95%病人患有T2DM，并且病人往往伴随着肥胖、体能活动不足（physical inactivity）、年龄偏大、家族糖尿病史、葡萄糖代谢损伤以及有家族糖尿病史等。T2DM也是一种进行性疾病（progressive disease）。2000年，世界卫生组织统计数据估计全球约有1.71亿人患有糖尿病；2005年，美国疾病控制和预防中心（Centers for Disease对照and Prevention）估计约有0.208亿美国人患有糖尿病，约占美国人口的7%；2006年据国际糖尿病联盟统计，全球糖尿病患病人数约为2.46亿（约占全球总人口的5.9%）并且46%的患者年龄在40-59岁之间。研究表明，正常人和T2DM患者对葡萄糖反应有着非常重要的区别。正常人在饭后对血糖升高的反应属于早期胰岛素反应（early insulin response）。

T2DM特征是胰岛素抑制和胰腺β-细胞功能损伤，导致胰岛素缺乏和高血糖（Ferrannini E.Insulin resistance versus insulin deficiency innon-insulin-dependent diabetes mellitus:problems and prospects.EndocrRev.1998,19(4):477-490）。T2DM病人一般会出现饭后以及空腹高血糖（空腹血糖＞125mg/dL），而高血糖主要是由于胰腺β-细胞不能分泌足够的胰岛素来补偿周边组织中的胰岛素抑制造成的（Weyer C.,Bogardus C.,Mott DM.,et al.The natural history of insulin secretorydysfunction and insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetesmellitus.J.Clin.Invest.1999,104(6):787-794）。

T2DM的主要危险因素是肥胖，它对人类健康具有非常大的危害。患者患上心血管疾病和非正常死亡的危险会变大，同时T2DM往往与其它一些高危险性疾病如高血压、血脂障碍和肥胖等同时存在；60%的T2DM病人伴随着微血管并发症者包括视网膜病（retinopathy）和神经病变（neuropathy）以及与T2DM有关的心血管病状（cardiovascularmorbidities）如冠状动脉心脏病、心肌梗塞和休克等。在美国，心血管疾病（cardiovascular disease,CVD）是导致发病和死亡的主要因素，而II型糖尿病是大血管（macrovascular）并发症如动脉粥样硬化（atherosclerosis）、心肌梗塞（myocardial infarction）、休克和外周血管病的发生的主要危险因素（major risk factor）。患糖尿病的成人发生心脏病和休克导致死亡的机率是非糖尿病人的2-4倍，此外，接近65%的糖尿病人死于心脏病和休克。

除了对患者生理和身体的伤害之外，T2DM还会给社会造成很大的经济负担，据统计，在美国每年用于治疗糖尿病并发症的费用大约229亿美元，每年用于T2DM及其并发症的总费用接近571亿美元，不列入预算的花费总额超过80亿美元。

T2DM治疗药物向来是人们关注的焦点，从早期的磺酰类、双胍类口服降糖药物到近期的胰岛素增敏剂和α-糖苷酶抑制剂，从动物胰岛素到人胰岛素及各种新剂型的开发，从单纯的增加胰岛素出发的药物治疗机理到作用于更早产生胰岛素的新途径。体重增加是这类口服或注射降糖药用药后常见的不良反应，这一点可能降低依从性，并且可能增加发生心血管病的风险。因此开发安全性高，病人顺从性好，不良反应低的新型T2DM治疗药物成为众多研究机构和制药企业争相研制的热点。

早在100多年前，Moore就提出十二指肠能分泌刺激胰腺分泌的“化学兴奋剂”，并试图注射肠道提取物来治疗糖尿病。随后发现肠道分泌的体液因子能增强胰腺的内分泌功能，无论静脉还是口服葡萄糖所引发的胰岛素分泌，约50%源于肠道所产生的肽类的刺激作用，为此Zunz和Labarre提出“肠降血糖素(incretin)”的概念。至今已分离出2种肠降血糖素，即葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(glucose-dependent insulinotropicpolypeptide,GIP)和胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)。GIP和GLP-1都是在营养吸收时由特定的肠神经分泌细胞分泌，其中GIP由十二指肠和邻近空肠K细胞（proximal jejunal K cells）分泌，GLP-1则在L细胞中合成且主要存在于远端小肠和结肠中（Drucker DJ.Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes.DiabetesCare.2003,26(10):2929-2940）。

GLP-1在血浆中以GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)酰胺两种生物活性形式存在，这两个多肽仅有一个氨基酸差异，而且它们的生物作用和体内半衰期是相同的（Drucker DJ.Enhancing incretin action for thetreatment of type 2 diabetes.Diabetes Care.2003,26(10):2929-2940）。

通常所说的GLP-1是对GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)酰胺的统称。GIP和GLP-1在胃肠道释放出来时会很快被体内的二肽基肽酶-IV(dipeptidyl peptidase-IV，DPP-IV)降解为没有活性的形式，从而使GIP和GLP-1在体内的半衰期非常低（GIP体内半衰期约5-7分钟，GLP-1体内半衰期约2分钟）（Drucker DJ.Enhancing incretin action forthe treatment of type 2 diabetes.Diabetes Care.2003,26(10):2929-2940）。研究表明，大多数降解过程在GIP和GLP-1进入含有DPP-IV的血管时发生，少量没有被降解的GLP-1和GIP会进入胰腺并跟其结合位点结合而刺激β-细胞释放胰岛素。与磺酰脲(sulfonylureas)通过直接促进功能β-细胞释放胰岛素机制不同，肠促胰岛素效应大部分都是葡萄糖依赖型。此外，一些动物和人体体外试验表明GLP-1还具有α-细胞抑制和降低胰高血糖素过度分泌（glucagon hypersecretion）等作用。

虽然T2DM患者体内血浆GIP水平是正常但其肠促胰岛素作用显著下降或丧失，而GLP-1在T2DM患者体内水平则是降低，因此研究基于GLP-1的药物更有助于治疗T2DM。虽然饭后几分钟内GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)酰胺水平均会提高，GLP-1(7-36)酰胺含量更多些，因此内分泌和神经信号传递的双重作用可能在被消化的食物从消化道下端进入小肠和结肠前已经大大提高了GLP-1的分泌。空腹状态下血浆中GLP-1水平是很低的（约5-10pmol/L），而在进食后其水平迅速增加（达到15-50pmol/L）。在DPP-IV和肾清除双重作用下，体内循环的GLP-1水平迅速降低，而其它的酶如人体中性肽链内切酶24.11（human neutralendopeptidase 24·11）等是否也对GLP-1活性的丧失起决定性的作用的研究工作正在进行中。由于GLP-1在2位氨基酸是丙氨酸，是DPP-IV的良好的底物，更容易降解为无活性的肽段。实际上，体内DPP-IV才是肠促胰岛素活性丧失的主要原因，实验表明DPP-IV基因被沉默的小鼠体内GLP-1水平显著提高，增加了胰岛素的分泌。正是在DPP-IV作用下，体内完整且具有生物活性的GLP-1仅仅为血浆GLP-1总含量的10-20%(Deacon CF,Nauck MA,Toft-Nielsen M,et al.Bothsubcutaneously and intravenously administered glucagon-like peptide 1 arerapidly degraded from the NH2-terminus in type 2-diabetic patients and inhealthy subjects.Diabetes.1995,44(9):1126–1131）。

GLP-1和GIP通过与结构完全不同的G-蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptors,GPCRs)结合而发挥各自作用。GIP受体大部分是由胰岛β-细胞表达，少部分在脂肪组织和中枢神经系统表达。与此相反，GLP-1受体则主要是在胰岛α-和β-细胞以及周缘组织包括中枢和周围神经系统、脑、肾、肺和胃肠道等中表达。两个肠促胰岛素在β-细胞中的激活会导致cAMP和胞内钙水平的迅速增加，从而导致其以葡萄糖依赖方式向胞外分泌，持续的肠促胰岛素受体信号传递跟蛋白激酶A相关，会导致基因转录、增加胰岛素的生物合成并且刺激β-细胞的增殖（Gallwitz B.Glucagon-like peptide-1-based therapies forthe treatment of type 2 diabetes mellitus.Treat Endocrinol.2005,4(6):361-370）。GLP-1和GIP受体的激活也可以抑制啮齿目动物和人类胰岛中β-细胞凋亡，同时增加其存活率（Li Y,Hansotia T,Yusta B,etal.Glucagon-like peptide-1 receptor signaling modulates beta cellapoptosis.J Biol Chem.2003,278(1):471–478）。与GLP-1受体表达相一致的是GLP-1也可以抑制胰高血糖素分泌、胃排空和食物摄入，同时通过神经机制(neural mechanism)增强对葡萄糖的降解。需要注意的是，跟其它胰岛素分泌反应相同，GLP-1对葡萄糖分泌的作用是胰高血糖素依赖性，而由于低血糖作用而引起反调节释放（counter-regulatory release of glucagon）的胰高血糖素作用即使在GLP-1药理学浓度下仍然得到了完全保留。

内源性GLP-1和GIP对于葡萄糖体内平衡中发挥的重要生理学作用已经在受体拮抗剂或基因敲除小鼠中进行了深入研究。急性GLP-1或GIP的拮抗作用减少了啮齿目动物体内胰岛素的分泌并且增加了血浆葡萄糖含量。同样，GIP或GLP-1受体失活突变小鼠同样有缺陷型葡萄糖刺激胰岛素分泌和损伤性葡萄糖耐受性。GLP-1还具有空腹血糖调节功能，因为GLP-1作用的急性拮抗或遗传破坏会导致啮齿目动物空腹葡萄糖水平的提高；同时，GLP-1是人体内葡萄糖控制的基础，对拮抗Exendin(9-39)的研究表明GLP-1作用被破坏后会造成缺陷性葡萄糖刺激胰岛素分泌（defective glucose-stimulated insulin secretion）、减少葡萄糖清除率、增加胰高血糖素水平和加快胃排空作用。此外，GLP-1的生理作用（Deacon CF.Therapeutic strategies based onglucagon-like peptide1.Diabetes.2004,53(9):2181-2189）还包括：⑴帮助组织血糖吸收，介导葡萄糖依赖型胰岛素分泌；⑵抑制餐后胰高血糖素分泌，降低肝糖释放；⑶调节胃排空，防止食物在肠道吸收时葡萄糖的过度循环；⑷抑制食物摄入（如食欲）。此外动物试验还表明GLP-1的一个生理学作用是稳定体内胰腺β-细胞数量。

因为GLP-1和GIP在控制血糖等多方面具有良好作用，特别是其不产生低血糖和延缓胃排空控制体重的特点引起了众多科学家的兴趣。人们开始尝试研究基于GLP-1和GIP的药物来治疗T2DM。众所周知，T2DM病人缺乏或丧失了肠促胰岛素效应，其中一个原因是T2DM病人体内GIP的肠促胰岛素作用大大减弱；同时，T2DM患者体内GLP-1水平很低，且因饮食刺激产生的GLP-1水平显著减少（Toft-Nielsen MB,Damholt MB,Madsbad S,et al.Determinants of theimpaired secretion of glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetic patients.JClin Endocrinol Metab.2001,86(8):3717-3723）。因为T2DM患者体内GLP-1作用得到了部分保留，旨在增强T2DM患者体内肠促胰岛素效应的药物研究方向之一就是GLP-1增效剂。

GLP-1类似物与内源性GLP或GIP一样，可以以葡萄糖依赖型的方式刺激体内胰岛素的分泌，同时抑制胰高血糖素的体内释放。此外GLP-1类似物对以下症状具有作用：⑴低血糖。与其它促分泌药物不同，GLP-1类似物由于以一种葡萄糖依赖方式促进体内胰岛素分泌，因此其降血糖作用具有自限性，在大剂量时一般不会引起严重的低血糖。尽管有文献报告GLP-1可以将血糖降低到正常水平以下，但该效应短暂，而且被认为是GLP-1促胰岛素分泌作用的自然结果。由于胰岛素的灭活需要一定时间，因此当因血糖浓度降低，GLP-1的刺激作用减弱而没有新胰岛素分泌的时候，原有的胰岛素仍在起作用。总之，GLP-1可以使血糖暂时降低到正常水平之下，但不会引起严重和持久的低血糖。⑵对饱食和体重的作用。除了直接降低血糖之外，GLP-1还可以降低食物的摄入量，这在啮齿类动物和人身上都得到了验证。这样可以通过降低体重间接控制血糖水平。GLP-1还有潜在的抑制胃泌素和进食刺激的胃酸分泌的作用，这些效果表明GLP-1可能还具有预防消化道溃疡的作用。GLP-1的作用机制使其不但可以成为理想的2型糖尿病患者的治疗药物，还可以成为肥胖型糖尿病患者的治疗药物。GLP-1可以增强病人的饱食感、减少食物摄入和保持体重或减肥；⑶维持β-细胞健康。一些研究提示GLP-1可以预防由糖耐量异常到糖尿病的转化，还有一些文献报告了GLP-1类化合物对实验动物胰岛β细胞的生长和增殖具有直接的作用，而且有实验发现GLP-1可以促进胰腺干细胞向功能性β细胞的分化。这些结果暗示GLP-1具有保护胰岛及延缓糖尿病进展的功能，可以保持β-细胞的形态和功能，同时减少其凋亡；⑷对餐后高血糖的作用。这一现象代表了T2DM治疗的一种新方向。由于一些口服药物和外源胰岛素不能抑制或减少T2DM患者胰高血糖素的过高分泌，GLP-1类似物可能通过直接抑制胰高血糖素释放或因促进胰岛素分泌而产生的旁分泌抑制作用而对胰高血糖素高分泌产生影响。通过这两个机制可以有效减少餐后高血糖现象；同时，保持β-细胞功能也可能对长期控制餐后高血糖有作用。

同时GLP-1类似物是通过皮下注射服用，不需要计算碳水化合物的量来估计最佳的药物用量，也不需要对血糖进行自行监测，使这类药物的使用比胰岛素更加方便。

天然GLP-1多种功效的证实为2型糖尿病的治疗带来了新希望，但是，人体天然的GLP-1很不稳定，可被二肽基肽酶IV(DPP-IV)降解，半衰期仅为1~2分钟。若采用天然GLP-1来降低血糖，需持续静脉输注或持续皮下注射，临床可行性较差。面对这种情况，人们不断探索，希望能找到延长GLP-1作用时间的方法。因此开发长效的GLP-1类似物或其衍生物成为医药界关注的重要领域。

Exenatide是合成的Exendin-4，由礼来公司和Amylin公司合作开发，商品名

FDA和EMEA已经批准其上市，用于治疗T2DM。它在序列上与哺乳动物GLP-1有50%同源性且其与GLP-1受体亲和位点跟GLP-1相似（Drucker DJ,Nauck MA.The incretin system:glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4inhibitors in type 2 diabetes.Lancet.2006,368(9548):1696-1705），由蜥蜴特有的基因编码；与GLP-1相比，Exenatide将GLP-1第2位丙氨酸替换成甘氨酸，有效的抑制了DPP-IV酶解，在体内半衰期约60-90分钟（Kolterman OG,Kim DD,Shen L,et al.Pharmacokinetics,pharmacodynamics,and safety of exenatide in patients with type 2 diabetesmelllitus.Am Health Syst Pharm.2005,62(2):173–181），单次皮下注射后Exenatide在体内浓度持续增加，2小时左右可以在血浆中达到最大浓度，可维持4-6小时（Nielsen LL,Baron AD.Pharmacology of exenatide(synthetic exendin-4)for the treatment of type 2 diabetes.Curr OpinInvestig Drugs.2003,4(4):401–05）。需要注意的是Exenatide的代谢不发生在肝脏中，而主要经肾小球过滤后经蛋白酶降解。

Exenatide具有特殊的葡萄糖调节活性，包括葡萄糖依赖型增强胰岛素分泌作用、葡萄糖依赖型抑制不正确过高胰高血糖素分泌作用、减缓胃排空和减少食物摄入等作用。对体内和体外糖尿病模型研究还发现，Exenatide还具有储存第一阶段（first-phase）胰岛素分泌、促进β-细胞增殖和胰岛素从其前体细胞再生的作用。

为了达到较好的血糖控制，每天需要两次注射Exenatide，这给病人带来了很大的不便。再者Exenatide还具有轻微至中等的反胃（约40%病人会有此反应）、腹泻和呕吐（少于15%的病人会有这两种反应）；Exenatide治疗的病人中约50%会产生抗体，虽然这些抗体不会影响药效或引起其它临床作用。最近又发现6例服用Byetta后发生出血或坏死性胰腺炎症状。

CJC-1131是ConjuChem Biotechnologies Inc开发的一种肽酶抑制型GLP-1类似物，将GLP-1序列中2位的Ala替换成了D-Ala，用以增强抵抗DPPIV酶解的能力，其结构中包含一个具有反应活性链接剂（reactivelinker），以便于其通过共价（非可逆）方式结合到血清白蛋白上（KimJG,Baggio LL,Bridon DP,et al.Development and characterization of aglucagon-like peptide-1 albumin conjugate:the ability to activate theglucagon-like peptide1receptor in vivo.Diabetes.2003,52(3):751-759），产生的GLP-1-血清白蛋白复合物保留了GLP-1的活性，同时增加了对DPP-IV酶解的稳定性，延长了体内作用时间，其血浆清除半衰期约20天。

已经进行的一项研究发现，CJC-1131-血清白蛋白复合物与用人类重组胰腺GLP-1受体转染的中国仓鼠卵巢细胞结合时Ki约为12nM（GLP-1的K_i为5.2nM）；同时该复合物活化cAMP的EC₅₀为11-13nM，EC₅₀与GLP-1相似。现有文献表明，该结合分子可以降低血糖正常和高血糖小鼠餐后血糖浓度，而且试验表明CJC-1131的这一活性作用于GLP-1某一功能性受体上，同时在小鼠中CJC-1131还具有减缓胃排空和抑制食物摄入等作用。

CJC-1131已经完成了部分Ⅱ期临床试验。2005年9月，ConjuChem对已有的试验结果分析后认为CJC-1131可能不适合慢性剂量策略（chronic dosing regimens），因而暂停了CJC-1131的临床研究。目前CJC-1131临床试验仍未重新启动。

Albugon（albumin-GLP-1）是由葛兰素史克在Human GenomeSciences Inc授权下开发的一种长效T2DM治疗药物，它是GLP-1(带增加对DDP-IV抗性的突变)和白蛋白的融合体。它在猴子体内的半衰期为3天。其基本的研发思路是将重组GLP-1与血清白蛋白偶联后形成一个复合物，这样便显著增加了其体内半衰期。服用Albugon后有效降低了小鼠血糖水平、增加了胰岛素分泌、减缓了胃排空和减少了食物摄入等（Baggio LL,Huang Q,Brown TJ,et al.A Recombinant HumanGlucagon-Like Peptide(GLP)-1-Albumin Protein(Albugon)MimicsPeptidergic Activation of GLP-1Receptor-Dependent Pathways CoupledWith Satiety,Gastrointestinal Motility,and Glucose Homeostasis.Diabetes.2004,53(9):24922500）。目前Albugon正在进行III期临床试验。

WO9808871公开了一种在GLP-1(7-37)的基础上进行脂肪酸修饰的GLP-1衍生物，使得GLP-1在体内的半衰期得到大大增强。WO9943705公开了一种在GLP-1的N端进行化学修饰的衍生物，但是有文献报道在N端进行的氨基酸修饰会造成整个GLP-1衍生物的活性大大降低（J.Med.Chem.2000,43,16641669）。另外CN200680006362、CN200680006474、WO2007113205、CN200480004658、CN200810152147、WO2006097538等专利申请也公开了一系列经化学修饰或氨基酸替换得到的GLP-1类似物或其衍生物，其中最具有代表性的是诺和诺德公司开发的liraglutide，其已经完成了III期临床。Liraglutide是一种GLP-1衍生物，其结构中含有序列与人源GLP-1具有97%同源性的GLP-1类似物，该类似物与棕榈酸共价连接构成了Liraglutide，Liraglutide结构中的棕榈酸以非共价形式连接到血清白蛋白上，这一结构特征决定了它会缓慢的从注射位点释放，在不改变其GLP-1活性基础上延长了体内循环半衰期；同时结构中的棕榈酸会形成一定空间位阻，从而防止DPP-IV的降解作用，减少了肾脏清除作用。由于具有以上特性，Liraglutide在通过皮下注射之后在人体内的半衰期约10-14小时，理论上可以一天给药一次，每天剂量为0.6-1.8mg。2009年4月23日，诺和诺德宣布EMEA下属的人用药物委员会(CHMP,Committee for Medicinal products forHuman Use)对Liraglutide评价积极，并且建议批准其上市。诺和诺德期待欧盟委员会可以在两个月以内批准其上市申请。

多肽类药物目前已广泛应用于临床研究或治疗过程中。稳定的、高品质的、能够产业化生产的治疗性多肽类药物制剂对于研究人员来说还是一个重大的挑战。多肽类药物制剂的稳定性包括化学稳定性和物理稳定性两大方面；影响其化学稳定性的因素主要是共价键的变化，如水解、脱氨、氧化、消旋或交联作用；影响物理稳定性的因素包括变性、聚集、吸附或沉淀等。

发明内容

本发明的目的在于提供含有式（I）所示GLP-1类似物的衍生物或其可药用盐的药物组合物，

His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Glu-Glu-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys

（I）

其中还含有以下组份：

30%～40%重量的表面活性剂，选自聚山梨酯20和聚山梨酯40；

20%～25%重量的稳定剂，选自L-组氨酸和硫代硫酸钠；

10%～20%重量的等渗调节剂，选自甘油和山梨醇；和

5～10%重量的缓冲液，选自醋酸及其盐。

优选地，表面活性剂重量为35%。

优选地，稳定剂重量为22%。

优选地，等渗调节剂重量为16%。

优选地，缓冲液重量为8%。

优选地，缓冲液为醋酸钠。

其中，所用术语具有以下含义：

术语“药物组合物”指包含活性化合物或其衍生物以及药物赋形剂（如缓冲液、防腐剂和张力调节剂）的产品。该药物组合物可用作治疗、预防和诊断的试剂；

术语“储存稳定的药物组合物”指其至少在2~8℃条件下稳定一年。稳定性包括化学稳定性和物理稳定性；

术语“药学可接受的”指正常药物开发中可以应用，即对患者的应用不产生毒副作用；

术语“药学可接受缓冲液”指药学上常用来保持药物的pH值环境恒定的缓冲液，缓冲液包括磷酸盐、醋酸盐、Tris、组氨酸盐和柠檬酸盐；

术语“等渗剂”指在药物组合物中用来改变药物组合物的渗透压的化合物。等渗剂包括NaCl、甘露醇、山梨醇、甘油和木糖醇等；

术语“稳定剂”指加至包含GLP-1类似物的衍生物或其可药用盐的药物组合物中，用来起稳定作用的化合物。用于药物制剂的稳定剂的实例包括L-精氨酸、L-组氨酸、精氨酸和L-谷胱甘肽；

术语“表面活性剂”是指具有固定的亲水亲油基团，在溶液的界面能定向排列，并能使表面张力显著下降的分子或离子。表面活性剂优选在界面积蓄，其亲水部分朝向水（亲水相），亲脂部分朝向油或疏水相（即玻璃、空气、油等等）。常用的阴离子表面活性剂有：去氧胆酸钠盐、十二烷基磺酸钠、氨基丁三醇十二烷基磺酸钠、辛酸钠；常用的阳离子表面活性剂有：溴化烷基三甲基铵、氯化苯甲烃铵、溴化十二烷基三甲基铵等；常用的非离子型表面活性剂可选自：泊洛沙姆、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、Brij35、Brij56、Brij72、Brij76等；

术语“约”指所述数值适当的接近，如加减10％。

本发明提供的含有GLP-1类似物的衍生物或其可药用盐的药物组合物稳定性良好。

具体实施方式

本发明进一步通过如下实施例进行说明，所述实施例不应理解为进一步的限定。本领域技术人员易于理解所述的特定方法和结果仅仅是说明性的。

实施例1

处方：

药物（式（I）化合物），19g，

聚山梨酯40，35g，

硫代硫酸钠，22g，

山梨醇，16%，

醋酸钠，8%。

实施例2

处方：

药物（式（I）化合物），35g，

聚山梨酯20，30g，

L-组氨酸，20g，

甘油，10g，

醋酸钠，5g。

实施例3

处方：

药物（式（I）化合物），5g，

聚山梨酯40，40g，

L-组氨酸，25g，

山梨醇，20g，

醋酸钠，10g。

实验例1稳定性实验

将样品分别置25℃和40℃条件下考察其稳定性，考察指标为性状、有关物质、含量及浊度，结果见表1。

表1稳定性实验结果

结论：本发明提供的含有GLP-1类似物的衍生物或其可药用盐的药物组合物稳定性良好。

Claims

1.一种含有式（I）所示GLP-1类似物的衍生物或其可药用盐的药物组合物，

（I）

其中还含有以下组份：

30%～40%重量的表面活性剂，选自聚山梨酯20和聚山梨酯40；

20%～25%重量的稳定剂，选自L-组氨酸和硫代硫酸钠；

10%～20%重量的等渗调节剂，选自甘油和山梨醇；和

5～10%重量的缓冲液，选自醋酸或其盐。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的表面活性剂重量为35%。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的稳定剂重量为22%。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的等渗调节剂重量为16%。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的缓冲液重量为8%。

6.根据权利要求1～5任意一项所述的药物组合物，其中所述的缓冲液为醋酸钠。