CN103565750A - 消旋卡多曲颗粒及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及了一种治疗小儿腹泻的药物颗粒剂及其制备方法，所述的药物颗粒首先用环糊精或环糊精衍生物对消旋卡多曲进行包合，然后配以稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、矫味剂或其它药学上可接受的辅料，制备的固体制剂。本发明提供的颗粒剂针对儿童患者有效的解决了服药困难及口感不良的问题，更好地满足临床需求。

Description

消旋卡多曲颗粒及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有消旋卡多曲的颗粒剂，用于治疗儿科腹泻。

背景技术

消旋卡多曲为几乎不溶于水的亲脂性化合物，其化学名称为：N-[（R,S）-3-乙酰硫基-2-苄基丙酰基]氨酸苄基酯，结构式为：

经口服后能迅速吸收，转变为活性代谢产物（±）-N-（1-氧-2-巯甲基-3-苯丙基）甘氨酸，然后转变为无活性二硫化物和巯甲醚，最后经尿、粪便和肺排泄。该化合物公开于EP 038758B1(US 4513009的同族专利)中，叙述中提到特别具有抑制脑啡肽酶和抗腹泻活性。可通过口服、非胃肠道或直肠途径对人给药。

消旋卡多曲为强效脑啡肽抑制剂，为长针状组成的结晶形式，具有强疏水性，不易于制成干混悬剂或片剂等。此外，由于其分子中存在硫，具有苦味和使人不愉快的气味。

在各种制剂中，片剂或胶囊等对于儿童难以吞咽，为了保证制剂对于患者的适应性，优选液体制剂、颗粒剂或悬浮制剂。目前，关于消旋卡多曲制剂的专利报道有很多，专利文献CN101264065A公开了一种消旋卡多曲滴丸及其制备方法，但未能改善口感与不良气味；专利文献CN102166197B公开了一种消旋卡多曲颗粒及其生产工艺，将消旋卡多曲以喷雾方法制备微囊后进行制粒，可起到掩味作用，但此方法生产工艺较为复杂且成本较高。

本发明利用环糊精将消旋卡多曲进行包合，再将包合物制成颗粒，掩味的同时起到了改善其水溶性，增加其稳定性的作用。该制剂可加到食物中同服，也可加入少量水中剧烈搅拌后供患者服用，甚至可以直接服用。

由于消旋卡多曲原料药具有苦味和使人不愉快的气味，本发明通过对原料药进行包合，在颗粒中使用甜味稀释剂，加入矫味剂三种途径进行了掩味。

发明内容

本发明的目的在于改善了消旋卡多曲的水溶性及不良口感，同时解决了儿童服药困难的问题，并提供了制备方法，工艺简单，更好地满足临床需求。

    本发明公开了一种含有消旋卡多曲的药物组合物，含有消旋卡多曲环糊精或环糊精衍生物包合物、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂或助流剂及矫味剂。

 本发明公开的含有消旋卡多曲的药物组合物，以颗粒剂的形式存在。

本发明公开的含有消旋卡多曲的药物组合物，其中的环糊精或环糊精衍生物为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、葡萄糖环糊精或麦芽糖环糊精。

本发明公开的药物组合物，其中消旋卡多曲为主药与环糊精或环糊精衍生物的重量比为：1:1—1:100。

本发明公开的药物组合物，其中用环糊精或环糊精衍生物对消旋卡多曲进行包合，包合技术可采用研磨法、溶剂法、超声法、喷雾干燥法的任何一种，优选研磨法。具体操作是：按上述重量比取环糊精或环糊精衍生物，溶于相当于环糊精1—5倍重量的水中，研成糊状，取符合上述重量比的消旋卡多曲用适量乙醚溶解加入上述糊状液中，充分研磨，挥去乙醚，真空干燥，即得。

本发明公开的含有消旋卡多曲的药物组合物，其中的填充剂包括蔗糖、乳糖或他们的混合物。

本发明公开的含有消旋卡多曲的药物组合物，其中的崩解剂包括淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠。

本发明公开的含有消旋卡多曲的药物组合物，其中的粘合剂主要为纤维素聚合物，包括乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素。

本发明公开的含有消旋卡多曲的药物组合物，其中的润滑剂或助流剂包括硬脂酸及其盐、无水胶态二氧化硅、滑石粉等。

本发明公开的含有消旋卡多曲的药物组合物，其中的矫味剂包括甜菊苷、糖精钠、安赛蜜、阿斯巴甜及水果香精等，他们可以单独或以混合物的形式使用。

本发明公开的含有消旋卡多曲的药物组合物，其制备方法包括以下步骤：

（1）    消旋卡多曲过100目筛，与环糊精或环糊精衍生物进行包合；

（2）    配制2~5%的粘合剂；

（3）    将上述制备的消旋卡多曲环糊精或环糊精衍生物包合物与药学上可接受载体包括填充剂、崩解剂，过筛混合均匀，加入粘合剂制备软材，过筛制粒，沸腾干燥，整粒；干颗粒加入润滑剂或助流剂、矫味剂，混合均匀，得消旋卡多曲颗粒

具体实施方式

    下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。

实施例1：

本发明消旋卡多曲环糊精包合物，由下述物料按重量比组成，消旋卡多曲：β-环糊精=1:5。

（1）按上述重量比称取β-环糊精50g，溶于250g水中，研成糊状，取消旋卡多曲10g用适量乙醚溶解加入上述糊状液中，充分研磨2h，挥去乙醚，真空干燥，即得。

组分	用量(g)
		消旋卡多曲环糊精包合物	10
蔗糖	78
		羟丙基纤维素	2
低取代羟丙基纤维素	10
		无水胶体二氧化硅	0.2
安赛蜜	0.02

（2）粘合剂配制：将适量羟丙基纤维素加入到水中，溶胀完全，配成5%的粘合剂，备用。

（3）颗粒制备：将消旋卡多曲环糊精或环糊精包合物与处方量的填充剂、崩解剂混合均匀，加入粘合剂制软材，过24目筛制粒，50℃沸腾干燥，24目整粒，加入外加辅料，即得。

实施例2：

本发明消旋卡多曲环糊精包合物，由下述物料按重量比组成，消旋卡多曲：γ-环糊精=1:10。

组分	用量(g)
		消旋卡多曲环糊精包合物	12
乳糖	80
		羟丙甲纤维素	2
交联羧甲基纤维素钠	6
		无水胶体二氧化硅	0.20
甜菊苷	0.03

实施例3：

本发明消旋卡多曲环糊精包合物，由下述物料按重量比组成，消旋卡多曲：羟丙基-β-环糊精=1:20。

组分	用量(g)
		消旋卡多曲环糊精包合物	20
乳糖	67
		乙基纤维素	3
交联聚维酮	10
		硬脂酸镁	0.20
甜菊苷	0.05

实施例4：

本发明消旋卡多曲环糊精包合物，由下述物料按重量比组成，消旋卡多曲：α-环糊精=1:30。

组分	用量(g)
		消旋卡多曲环糊精包合物	30
乳糖	60
		羟丙基纤维素	2
交联聚维酮	7
		硬脂酸镁	0.20
安赛蜜	0.05

实施例5：

本发明消旋卡多曲环糊精包合物，由下述物料按重量比组成，消旋卡多曲：羟乙基-β-环糊精=1:40。

组分	用量(g)
		消旋卡多曲环糊精包合物	41
乳糖	50
		羟丙甲纤维素	3
羧甲基淀粉钠	5
		硬脂酸镁	0.15
草莓香精	0.05

 

实施例6：

本发明消旋卡多曲环糊精包合物，由下述物料按重量比组成，消旋卡多曲：麦芽糖环糊精=1:50。

组分	用量(g)
		消旋卡多曲环糊精包合物	61
乳糖	30
		羟丙基纤维素	2
低取代羟丙基纤维素	6
		硬脂酸镁	0.15
阿斯巴甜	0.05

Claims (10)

1.一种消旋卡多曲的颗粒剂，其特征在于：含有消旋卡多曲活性成分，环糊精或环糊精衍生物以及药学上可接受的载体，所述可接受的载体包括填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂或润滑剂、矫味剂。

2.根据权利要求1所述的颗粒剂，其特征在于其中所述环糊精或环糊精衍生物选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、葡萄糖环糊精或麦芽糖环糊精。

3.根据权利要求1所述的颗粒剂，其中所述以消旋卡多曲为主药，经环糊精或环糊精衍生物进行包合，主药与包合材料的重量比为：1:1—1:100；包合技术可采用研磨法、溶剂法、超声法、喷雾干燥法中的任意一种。

4.根据权利要求3所述的颗粒剂，其中所述的以消旋卡多曲为主药，经环糊精或环糊精衍生物进行包合，主药与包合材料的重量比为：1:5—1:50；包合技术采用研磨法。

5.根据权利要求1所述的颗粒剂，其中所述填充剂选自蔗糖、乳糖或其混合物。

6.根据权利要求1所述的颗粒剂，其中所述粘合剂选自纤维素聚合物，为乙基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙甲纤维素中的一种或几种的混合。

7.根据权利要求1所述的颗粒剂，其中所述颗粒崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮或羧甲基淀粉钠。

8.根据权利要求1所述的颗粒剂，其中所述助流剂或润滑剂选自硬脂酸及其盐、无水胶态二氧化硅、滑石粉。

9.根据权利要求1所述的药物颗粒剂，其中所述矫味剂为安赛蜜、阿斯巴甜、糖精钠或水果香精中的一种或几种的混合。

10.根据权利要求1-9任一项所述的颗粒剂，其制备方法包括以下步骤：

（1）消旋卡多曲过100目筛，与环糊精或环糊精衍生物进行包合；

（2）配制粘合剂；

（3）将上述制备的消旋卡多曲环糊精或环糊精衍生物包合物与填充剂、崩解剂，过筛混合均匀，加入粘合剂制备软材，过筛制粒，沸腾干燥，整粒；

（4）干颗粒加入润滑剂或助流剂、矫味剂，混合均匀，得消旋卡多曲颗粒。