CN102860985B - 一种泰比培南酯口服制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种包含泰比培南酯的口服制剂及其制备方法。本发明制剂由作为活性成分的泰比培南酯和药用辅料组成，所述药用辅料包含β-环糊精。本发明所得泰比培南酯口服制剂克服了现有技术中服用时沙砾感、患者顺应性差，以及制备工艺复杂的缺陷，是一种口感良好、溶出度高，稳定性好且制备工艺简单的优良制剂。

Description

一种泰比培南酯口服制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于碳青霉烯抗生素领域，具体涉及一种泰比培南酯口服制剂及其制备方法。

背景技术

泰比培南酯(Tebipenem Pivoxil)，化学名为(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸特戊酸甲酯，结构式如式1所示：

泰比培南酯作为碳青霉烯类抗生素的第一支口服制剂产品，于2009年8月首先由日本明治制果株式会社开发上市。该药具有较低的抑菌浓度，不易导致细菌耐药性的出现；副作用小，用药安全性高，可用于治疗儿童感染。

泰比培南酯存在无定形形态和结晶形态，无定形形态的泰比培南酯溶解性好但稳定性差，不适于制备口服药物制剂；结晶形态的泰比培南酯稳定性好，但在水中溶解性较差。另外，泰比培南酯口感苦且有异味，且不能按照常规方法加入矫味剂来掩蔽药物的不良口感，致使患者的服药顺应性差，尤其不利于儿童给药。

日本Wyeth Lederle株式会社申请的JP200435518，揭示了遮盖苦味的含泰比培南酯的口服颗粒制剂及其制备方法。所述口服颗粒制剂通过胃溶性包衣基剂，例如，甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物或聚乙烯醇缩乙醛二乙胺基乙酸酯进行包覆来遮盖苦味。通过一步造粒机一次造粒后，在水中有部分颗粒浮在水面的现象，服用口感不好，因此需对所制得颗粒进行二次造粒，才能改善服用口感，工艺较繁琐，存在批间差异大、生产成本高等问题，且分散到水中不溶物质较多呈混悬液状态，服用时有沙砾感，儿童服用顺应性差。

泰比培南酯细粒剂日本说明书公开的处方中所用辅料为：微晶纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、滑石粉、乙基纤维素、鲸蜡醇、十二烷基硫酸钠、丙烯酸乙酯与甲基丙烯酸甲酯的共聚物、壬基酚聚氧乙烯醚磷酸酯、柠檬酸三乙酯、精制白糖、阿斯巴甜、色素、香料。通过对上市产品进行溶解实验发现，其药液中不溶物质较多呈混悬液状态，因此，仍存在服用沙砾感、儿童服用顺应性差的问题。

发明内容

因此，针对现有技术存在的问题，本发明的主要目的在于提供一种既能掩盖泰比培南酯的不良口味，又能提高患者服药顺应性的泰比培南酯口服制剂。本发明的另一目的在于提供一种处方工艺简单，利于工业化操作的泰比培南酯口服制剂制备方法。

根据第一个发明目的，本发明提供了一种包含泰比培南酯的口服制剂，其特征在于：所述制剂由作为活性成分的泰比培南酯和药用辅料组成，所述药用辅料包含β-环糊精。

其中：

泰比培南酯(以泰比培南计)与β-环糊精的重量比为1∶2～8，优选为1∶3～5。

本发明口服制剂可以为颗粒剂或干混悬剂。所述药用辅料还包含填充剂、崩解剂和甜味剂、矫味剂、色素，所述填充剂包括但不限于蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、赤藓糖醇、木糖醇，所述崩解剂包括但不限于交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠，所述甜味剂包括但不限于蔗糖素、阿斯巴甜、糖精钠、甜菊甙、蛋白糖，所述矫味剂包括但不限于甜橙香精、桔子香精、草莓香精、樱桃香精、牛奶巧克力香精、奶油香精，所述色素包括但不限于苋莱红、胭脂红、柠檬黄、日落黄及靛蓝。

优选地，所述泰比培南酯口服制剂中各组分的重量百分比为：泰比培南酯(以泰比培南计)10％，β-环糊精20～80％，填充剂5～50％，崩解剂0～15％，甜味剂0～5％，矫味剂0～5％，色素适量。

进一步地，所述泰比培南酯口服制剂中各组分的重量百分比优选为：泰比培南酯(以泰比培南计)10％，β-环糊精30～50％，填充剂20-40％，崩解剂4～10％，甜味剂0.5-2％，矫味剂0.5-2％，色素适量。

本发明的泰比培南酯口服制剂，通过口感评尝试验，口感可接受度为95％，且服用不存在沙砾感，极大改善了泰比培南酯口服制剂的口感，提高了患者服药顺应性。

根据发明目的之二，本发明提供了一种制备包含泰比培南酯口服制剂的方法，首先将处方量的泰比培南酯和β-环糊精混合，再与其它药用辅料进行充分混合，然后，根据不同制剂剂型，可以制粒，分装成袋，制备成颗粒剂；或混粉直接分装成袋，制备成干混悬剂。

本发明制备方法工艺简单，不需特殊设备，成本低廉，生产周期短，易于实现规模化生产。

正如本领域技术人员所熟知的，环糊精对客体药物分子具有包合作用，从而增加药物的溶解度和溶出度，或掩盖药物的不良臭味，但包合材料和包合方法的选择至关重要，因为它们会影响包合效率，以及包合物的稳定性。

泰比培南酯分子量为497.63，超出了适于环糊精包合分子量适用范围100～400，α-环糊精由于分子空洞内径较小，不适宜对该药物进行包合，而分子空洞内径和水溶性均较大的γ-环糊精由于价格贵不易得，也不是包合材料首选。发明人采用较为价廉易得的β-环糊精及其衍生物为代表对泰比培南酯的包合进行了考察：

1、采用β-环糊精为包合材料

(1)采用饱和水溶液法进行包合

实验过程：

处方1和2称取处方量纯水，加热至60℃，加入处方量的β-环糊精溶解，得β-环糊精饱和溶液，将饱和溶液降温至40℃；滴加泰比培南酯(少量95％乙醇溶解)药液，在38～40℃饱和溶液中搅拌包合2小时，包合液呈淡黄色透明液体，停止搅拌并静置，观察静置后包合溶液未见明显包合物沉淀产生。

处方3减少溶液量，对药物进行包合实验，但包合溶液中也未产生明显沉淀。

实验证明：采用饱和水溶液法对泰比培南酯进行包合，不易析出包合物沉淀，即不能得到固体包合物。但通过实验证明，泰比培南酯经β-环糊精包合，对提高泰比培南酯溶解度具有明显作用。

(2)采用研磨法进行包合

实验过程：称取β-环糊精22.8g，泰比培南酯10g，置研钵中研磨，得混合包合物。

实验结果：经DSC测定(参见附图4)，泰比培南酯特征峰较明显，说明没有形成泰比培南酯β-环糊精包合物，

从上述实验结果可以看出，采用两种常规的包合手段：饱和水溶液法和研磨法均不能得到较好的固体包合物。

(3)物理混合法

偶然的，本发明人对泰比培南酯与β-环糊精的直接混合物进行DSC测定，意外发现竟得到了很好的固体包合物(参见附图3)。通过口感评尝试验，所得包合物口感较好，接受度在90％以上。

本发明人对泰比培南酯与β-环糊精的投料比进行了考察，发现当泰比培南酯(以泰比培南计，下同)与β-环糊精的重量比大于1∶2时，发现不能很好地掩盖药物苦味，接受度低于90％；当泰比培南酯与β-环糊精的重量比小于1∶8时，能很好的掩盖药物的不良口感，但发现药液中不溶物质较多，服用有沙砾感，口感接受度也低于90％；当泰比培南酯与β-环糊精的重量比为1∶2～8时，泰比培南酯与β-环糊精能形成较好的包合物，药物服用口感接受度大于90％，能较好的掩盖苦味，服用时无明显沙砾感；当泰比培南酯与β-环糊精的重量比为1∶3～5时，药物服用口感接受度大于95％，能很好的掩盖苦味，服用时无沙砾感。因此，本发明中泰比培南酯与β-环糊精的重量比为1∶2～8，优选为1∶3～5。

2、采用环糊精衍生物为包合材料

发明人以羟丙基-β-环糊精为代表，对环糊精衍生物对泰比培南酯的包合进行了考察，实验过程及实验结果如下：

实验过程：称取羟丙基-β-环糊精56g溶解在200ml 40℃水中，加入泰比培南酯20g进行搅拌，恒温搅拌包合2小时，包合液在喷雾干燥机中进行喷雾干燥，进口温度控制在70-80℃，出口温度控制在40-45℃，得到泰比培南酯粉末状的包合物。

实验结果：通过口感评尝试验，所得包合物口感较好，接受度在90％以上。

上述包合液也可通过冷冻干燥法得到泰比培南酯粉末状的包合物，通过口感测试，口感较好，接受度在90％以上。

虽然羟丙基-β-环糊精可以与泰比培南酯形成包合物，掩盖其不良口味，但其存在以下缺点：需增加喷雾干燥或冻干设备，才能得到固体包合物，操作时间较长，制备工艺复杂，生产成本高。

其它高水溶性的环糊精衍生物也存在同样的问题。因此，本发明选用β-环糊精作为包合材料。

为了得到口感更好、溶出度高、稳定性好的泰比培南酯口服制剂，本发明人又对其它药用辅料的种类及用量进行了筛选。

一般情况下，崩解剂、填充剂等有利于溶出的辅料使用量越大，越容易达到迅速崩解的效果，但是辅料使用量越大则生产成本越高，而在产品生产中均希望能降低生产成本。

甜味剂、矫味剂、色素的加入，是为了更加高效地掩盖苦味，并使药品具有良好口味和外观，提高儿童患者的服药顺应性。

本发明的填充剂可以从蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、赤藓糖醇、木糖醇中选择，填充剂可占每单位剂量总重量的5～50％，优选为20-40％。

崩解剂可以从交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中选择，崩解剂占每单位剂量总重量的0～15％，优选为4～10％。

本发明的甜味剂可以从蔗糖素、阿斯巴甜、糖精钠、甜菊甙、蛋白糖中选择，甜味剂占每单位剂量总重量的0～5％，优选为0.5-2％。

矫味剂可以从甜橙香精、桔子香精、草莓香精、樱桃香精、牛奶巧克力香精、奶油香精中选择，矫味剂占每单位剂量总重量的0～5％，优选为0.5～2％。

色素可以从苋莱红、胭脂红、柠檬黄、日落黄及靛蓝中选择，加入量适量即可。

本发明的优选处方，经各项指标检测、考察，口感良好，溶出度高，稳定性好。

本发明的泰比培南酯口服制剂可以为颗粒剂或干混悬剂，优选为颗粒剂。

附图说明

图1是泰比培南酯原料DSC曲线。

图2是β-环糊精DSC曲线。

图3是本发明实施例1所得泰比培南酯-β-环糊精包合物DSC曲线。

图4是研磨法所得泰比培南酯-β-环糊精包合物DSC曲线。

图5是本发明泰比培南酯颗粒剂与上市产品溶出曲线对比图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。

实施例1泰比培南酯-β-环糊精包合物的制备

称取泰比培南酯10g与β-环糊精30g，进行充分混合，然后进行DSC测定，结果见图3。

测试结果表明，用物理混合法可以得到很好的泰比培南酯-β-环糊精包合物。

实施例2泰比培南酯颗粒剂50mg/0.5g

处方(1000袋)：

备注：制剂总量中以泰比培南酯计，1g泰比培南相当于1.3g泰比培南酯。(下同)操作：

1.称取处方量的原料和β-环糊精混合，再与其他辅料进行充分混合；

2.原辅料充分混合均匀后，加入适量的含有色素的水制软材，16目筛制粒并在沸腾干燥机内干燥，进风温度控制在≤60℃，物料温度控制在≤40℃，干颗粒经14目整粒，加入香精混合得泰比培南酯颗粒。

实施例3：泰比培南酯颗粒剂50mg/0.5g

处方(1000袋)：

操作同实施例2。

实施例4：泰比培南酯颗粒剂50mg/0.5g

处方(1000袋)：

操作同实施例2。

实施例5：泰比培南酯颗粒剂50mg/0.5g

处方(1000袋)：

操作同实施例2。

实施例6：泰比培南酯干混悬剂50mg/0.5g

处方(1000袋)：

操作：

称取处方量的原料和β-环糊精混合，再与其他辅料进行充分混合后加入香精混合得泰比培南酯干混悬剂。

发明人参照日本Wyeth Lederle株式会社申请的JP200435518实施例、日本上市产品“的使用说明书、以及参照本发明实施例只是不加β-环糊精或加入量在本发明保护范围之外，进行了对比例设计，具体处方工艺见实施例7～11：

实施例7泰比培南酯颗粒剂50mg/0.5g

参照JP200435518实施例中的处方拟定泰比培南酯颗粒剂处方。

处方(1000袋)：

操作：

1、称取处方量的原料和120g乳糖进行混合，然后喷入Eudragit E 100乙醇溶液在流化床内中进行造粒，进风温度控制在≤60℃，物料温度控制在≤40℃，制得包衣粉末的增重量为30％的一次造粒品。

2、将一次造粒品与剩余处方量的乳糖、以及处方量的甘露醇、阿斯巴甜和交联聚乙烯吡咯烷酮进行混合，然后喷入羟丙基纤维素乙醇溶液和色素水溶液的混合液，在流化床内中进行造粒，进风温度控制在≤60℃，物料温度控制在≤40℃，干燥后加入香精混合得泰比培南酯颗粒。

实施例8泰比培南酯颗粒剂：50mg/0.5g

参照日本上市产品“的使用说明书，拟定处方工艺。

处方(1000袋)：

操作：

1.粘合剂的配制：称取处方量的Eudragit E 100、十六醇、羟丙甲纤维素溶解在适量的乙醇中搅拌溶解后，再加入柠檬酸三乙酯、滑石粉、色素搅拌均匀，备用。

2.将原料、十二烷基硫酸钠、阿斯巴甜、蔗糖、微晶纤维素、乙基纤维素辅混合均匀，喷入配制好的粘合剂在流化床造粒包衣机中进行造粒，进风温度控制在60℃，物料温度控制在40℃，所得颗粒加入香精混合得泰比培南酯颗粒。

实施例9泰比培南酯颗粒剂：50mg/0.5g(不加β-环糊精)

处方(1000袋)：

操作：

1.称取处方量的原料与其他辅料，进行充分混合；

2.原辅料充分混合均匀后，加入适量的含有色素的水制软材，16目筛制粒并在沸腾干燥机内干燥，进风温度控制在≤60℃，物料温度控制在≤40℃，干颗粒经14目整粒，加入香精混合得泰比培南酯颗粒。

实施例10泰比培南酯颗粒剂：50mg/0.5g(泰比培南酯与β-环糊精重量比为1∶1)

处方(1000袋)：

操作：

同实施例2。

实施例11泰比培南酯颗粒剂：50mg/0.5g(泰比培南酯与β-环糊精重量比为1∶8.5)

处方(1000袋)：

操作：同实施例2。

以下实施例通过口感评尝试验和溶出度测定，充分说明了本发明泰比培南酯口服制剂在口感和溶出方面都得到了极大改善，提高了患者服用顺应性。

实施例12口感评尝试验

分别称取实施例2～11中样品，各0.5g，分别加适量温水使样品呈混悬或基本澄清液体状态。在一些健康成人中进行评尝试验，下表中出示的结果给出了患者对其口感的百分比。

通过以上试验比较，本发明泰比培南酯颗粒剂、干混悬剂与上市产品，及参照JP200435518专利方法得到的泰比培南酯颗粒剂的口感可接受度均在95％以上，但本发明泰比培南酯颗粒剂及干混悬剂服用没有或基本没有沙砾感。本发明保护范围之外得到的泰比培南酯颗粒剂口感较差，服用有沙砾感。

实施例13溶出度测定

(1)颗粒剂

实施例2～5，7～11所得泰比培南酯颗粒剂样品，参照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第二法)，以pH4.0的柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液为溶出介质，转速为每分钟75转，经15分钟时，取溶液适量，加溶出介质稀释至刻度，摇匀。照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)，在322nm的波长处测定吸光度；试验数据见下表：

结果清楚地表明本发明泰比培南酯颗粒剂溶出度良好。

(2)干混悬剂

实施例6所得泰比培南酯干混悬剂样品，参照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第二法)，以pH4.0的柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液为溶出介质，转速为每分钟75转，分别于5、10、15、20、30、45(min)时取溶液适量，加溶出介质稀释至刻度，摇匀。照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)，在322nm的波长处测定吸光度；试验数据见下表

说明本发明所得泰比培南酯干混悬剂溶出度良好。

实施例14溶出度对比试验

分别对上市产品和本发明产品(实施例2产品)在4种溶出介质中的溶出度进行对比，结果见下表：

介质：水、0.1mol/L的盐酸(pH1.2)、pH4.0的柠檬酸盐缓冲液和pH6.8的磷酸盐缓冲液

溶出曲线对比见附图5。

上述实验结果表明，在pH4.0的柠檬酸盐介质和0.1mol/L(pH1.2)的盐酸介质中，本发明产品与上市产品的溶出曲线相似，在水和pH6.8的磷酸盐介质中本发明产品溶出速率高于上市产品。

实施例15稳定性试验

以本发明实施例2产品为代表，进行了加速稳定性考察和长期稳定性考察。

(1)加速稳定性

实验条件：采用模拟上市包装，在40℃±2℃，75％RH±5％RH条件下考察6个月。

实验结果：

实验结果表明，本发明产品稳定性良好。

(2)长期稳定性

实验条件：采用模拟上市包装，在25℃±2℃，60％RH±10％RH条件下考察12个月。

实验结果：

试验结果表明，本发明产品稳定性良好。

综上，本发明所得泰比培南酯口服制剂克服了现有技术中服用时有沙砾感、患者顺应性差，以及制备工艺复杂的缺陷，是一种口感良好、溶出度高，稳定性好、制备工艺简单且适合工业化生产的优良制剂。

Claims (1)

1.一种包含泰比培南酯的口服制剂，其特征在于：所述制剂为颗粒剂或干混悬剂；所述制剂由作为活性成分的泰比培南酯和药用辅料组成，所述药用辅料由β-环糊精和其它药用辅料组成，

其中：

泰比培南酯与β-环糊精重量比为1：2～8；

所述其它药用辅料选自填充剂、崩解剂、甜味剂、矫味剂和色素；

所述制剂各组分的重量百分比为：泰比培南酯10%，β-环糊精20~80%，填充剂5～50%，崩解剂0～15%，甜味剂0～5%，矫味剂0～5%，色素适量；

所述填充剂选自蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、赤藓糖醇、木糖醇，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠，所述甜味剂选自蔗糖素、阿斯巴甜、糖精钠、甜菊甙、蛋白糖，所述矫味剂选自甜橙香精、桔子香精、草莓香精、樱桃香精、牛奶巧克力香精、奶油香精，所述色素选自苋莱红、胭脂红、柠檬黄、日落黄及靛蓝；

所述制剂的制备方法为：首先将处方量的泰比培南酯和β-环糊精混合，再与其它药用辅料进行充分混合，然后，根据不同制剂剂型，可以制粒，分装成袋，制备成颗粒剂；或混粉直接分装成袋，制备成干混悬剂。

2.如权利要求1所述的制剂，其特征在于：泰比培南酯与β-环糊精重量比为1：3～5。

3.如权利要求1所述的制剂，其特征在于：各组分的重量百分比为：泰比培南酯10%，β-环糊精30~50%，填充剂20-40%，崩解剂4～10%，甜味剂0.5-2%，矫味剂0.5-2%，色素适量。