[go: up one dir, main page]

CN1035616C - 异羟肟酸衍生物 - Google Patents

异羟肟酸衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1035616C
CN1035616C CN93107239A CN93107239A CN1035616C CN 1035616 C CN1035616 C CN 1035616C CN 93107239 A CN93107239 A CN 93107239A CN 93107239 A CN93107239 A CN 93107239A CN 1035616 C CN1035616 C CN 1035616C
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl group
low alkyl
compound
represent
acyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN93107239A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1083062A (zh
Inventor
M·J·布罗赫斯特
W·H·约翰逊
P·A·布朗
G·罗顿
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB929212421A external-priority patent/GB9212421D0/en
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN1083062A publication Critical patent/CN1083062A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1035616C publication Critical patent/CN1035616C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明公开了式(I)的异羟肟酸衍生物及其可药用的盐，
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n的定义同说明书。它们是胶原酶抑制剂，可用于控制或预防变性关节疾病例如类风湿性关节炎和骨关节炎，或用于治疗侵入性肿瘤、动脉粥样硬化或多发性硬化病。

Description

异羟肟酸衍生物
本发明涉及异羟肟酸衍生物。
本发明所提供的异羟肟酸衍生物是下式化合物及其可药用的盐：式中
R1代表一个5元或6元N-杂环，该环：(a)是通过N原子连接的，(b)任选地含有N、O和/或S作为在一个或数个不毗邻该连接N原子的位置上的附加杂原子，(c)在毗邻该连接N原子的一个或两个C原子上有氧取代及(d)是任选地苯稠合的，或在一个或多个其它C原子上任选地有低级烷基或氧取代，和/或在任何附加N原子(一个或多个)上任选地有低级烷基或芳基取代；
R2代表低级烷基，而R3代表低级烷基或芳基；或者
NR2R3代表一个饱和的5元、6元或7元杂环，该环中任选地含有-NRa、-O-、-S-、-SO-或-SO2-；和/或该环可任选地由下列基团取代：羟基、低级烷氧基、氧代、缩酮化的氧代、氨基、一(低级烷基)氨基、二(低级烷基)氨基、羧基、低级烷氧基羰基、羟甲基、低级烷氧甲基、氨基甲酰基、一(低级烷基)氨基甲酰基、二(低级烷基)氨基甲酰基或肟基；
Ra代表氢、低级烷基、低级烷酰基、芳基-低级烷酰基、低级烷氧基羰基、芳基-低级烷氧基羰基或一(低级烷基)氨甲酰基；
R4、R5、R6和R7各自代表氢或甲基，前提是它们中至少两个代表氢；和
n为1～4。
式I化合物具有有价值的药理性质。具体地说，它们是胶原酶抑制剂，可用于控制或预防变性关节疾病，如类风湿性关节炎的骨关节炎，或用于治疗侵入性肿瘤、动脉粥样硬化或多发性硬化。
本发明的目的是式I化合物及其可药用的盐，和它们作为治疗活性物质的应用；所述化合物及盐的制备方法；用于所述方法中的中间体；含有所述化合物和盐的药物及这些药物的制备；以及所述化合物和盐在控制或预防疾病或改善健康状况中的应用，尤其是在控制或预防变性关节疾病或治疗侵入性肿瘤或动脉粥样硬化中的应用，或者用于制备控制或预防变性关节疾病或治疗侵入性肿瘤、动脉粥样硬化或多发性硬化的药物。
本说明书中单独使用或组合使用的“低级烷基”这一术语，系指含有最多6个、优选1至4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。单独使用或组合使用的“低级烷氧基”这一术语，系指含有最多6个、优选1至4个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。“芳基”这一术语系指苯基，它任选地有诸如低级烷基、低级烷氧基和/或卤素即氟、氯、溴或碘取代基。“低级烷酰”这一术语单独使用或组合使用时系指从含有多达6个碳原子的链烷酸衍生出的酰基，例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等。缩酮化的氧取代基可以是诸如亚乙二氧基。
式I化合物与碱，例如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠和氢氧化钾)、碱土金属氢氧化物(如氢氧化钙和氢氧化镁)、氢氧化铵等，生成可药用的盐。碱性的式I化合物与酸生成可药用的盐。作为这样的盐，要考虑的不仅有与无机酸如氢卤酸(如盐酸和氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等生成的盐，而且也有与有机酸如乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等生成的盐。
式I化合物至少含有两个不对称碳原子，因而能以旋光对映体、非对映异构体或外消旋体等形式存在。本发明旨在包括所有这些形式。
优选的式I化合物是其中N杂环R1任选地含有一或两个N原子、一个N原子和一个O原子或一个O原子作为附加的杂原子。特别优选的R1所代表的环是具下式的环： 式中
R8和R9各自代表氢或合在一起代表一个附加的键或一个稠合苯环的剩余部分；
R10代表氢、低级烷基或芳基；
X代表-CO-、-CH2-、-CH(低级烷基)-、
-C(低级烷基)2-、-NH-、-N(低级烷基)-或-O-；
Y代表-O-、-NH-或-N(低级烷基)-。
这样的环的实例是2-氧代-1-毗咯烷基、2，5-二氧代-1-吡咯烷基、苯二甲酰亚氨基、1，2-二甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基、3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基、3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基、2-甲基-3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑-4-基、3-甲基-2，4，5-三氧代-1-咪唑烷基、2，5-二氧代-3-苯基-1-咪唑烷基和2，6-二氧代哌啶子基。特别优选式(b)和(c)的那些环，尤其是苯二甲酰亚氨基、1，2-二甲基3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基、3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基或3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基。
优选的式I的化合物是其中NR2R3代表一个先前所定义的5元、6元或7元环饱和杂环。这样的环包括1-吡咯烷基、哌啶子基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、六氢-1-哒嗪基、吗啉代、四氢-1，4-噻嗪-4-基、四氢-1，4-噻嗪-4-基-1-氧化物、四氢-1，4-噻嗪-4-基-1，1-二氧化物和八氢-1-吖辛因基。它们可以按前面所给出的方式进行取代，例如，2-(甲基氨基甲酰基)-1-吡咯烷基、2-(羟甲基)-吡咯烷基、4-羟基哌啶子基、2-(甲基氨基甲酰基)哌啶子基、4-肟基哌啶子基、4-甲氧基哌啶子基、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、六氢-3-(甲基氨基甲酰基)-2-哒嗪基和六氢-1-(苄氧基羰基)-2-哒嗪基。特别优选的式I化合物是其中NR2R3代表一个6元饱和杂环，特别是吗啉代、四氢-1，4-噻嗪-4-基、4-羟基哌啶子基或六氢-3-(甲基氨基甲酰基)-2-哒嗪基。
优选的式I化合物是其中R4、R5和R7均代表氢、而R6代表甲基。
此外，优选的式I化合物是其中n代表1或2。
最优选的式I化合物是：
4-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]吗啉；
4-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-四氢-1，4-噻嗪；
1-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-4-哌啶醇；
1-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-(1，2-二甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基)乙基]-4-甲基戊酰基]-哌啶；
4-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]四氧-1，4-噻嗪；
六氢-2-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-N-甲基-3(S)-哒嗪甲酰胺；和
1-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]-4-哌啶醇。
按照本发明所提供的方法，式I的化合物及其可药用的盐是如下制备的：
(a)使通式II的一种酸与通式III的化合物反应，
Figure C9310723900131
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6和n的定义如前所述，
H2N-OZ              (III)
式中Z代表氢、三(低级烷基)甲硅烷基或二苯基(低级烷基)
甲硅烷基，而且在需要的情况下，使反应产物中存在的任何二苯基(低级烷基)甲硅烷基断裂掉；或
(b)将通式IV的化合物催化氢化氢化
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6和n的意义
如前所述，Bz代表苄基，而且，如果需要，将所得到的式I化合物转化成可药用的盐。
根据本方法实例(a)，式II的一种酸与式III的一种化合物的反应可用已知方式进行，例如在惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺等中，在缩合剂如1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺盐酸盐的存在下，在约0℃至约室温下用羟基苯并三唑进行。优选的式III化合物是其中Z代表氢、叔丁基-二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基的化合物。当使用Z代表三(低级烷基)甲硅烷基的式III化合物时，这个基团在反应期间和后处理过程中断裂掉，直接得到式I化合物。另一方面，当使用Z代表二芳基(低级烷基)甲硅烷基的式III化合物时，这个基团仍留在反应产物中，随后必须用已知方法，例如借助于氟离子使之断裂。
根据本方法实施方案(b)，式IV化合物的催化加氢可以用已知的方法进行；例如在惰性有机溶剂中，在一种贵金属催化剂存在下，用氢进行。适合的隋性有机溶剂是诸如低级烷醇，如甲醇、乙醇等。至于催化剂，这可以是诸如铂、钯或铑催化剂，它们可以载于一种适当的载体材料上。钯炭是优选催化剂。温度和压力并不重要，尽管为方便起见，催化加氢优选在室温和大气压下进行。
式I化合物可以通过用碱处理转化为可药用的盐，而碱性的式I化合物可以用酸处理转化为可药用的盐。这样的处理可以用习用方法进行。
在本方法实施方案(a)中用作起始原料的式II的酸是新的，并进一步构成本发明的目的。
式II的酸可按诸如以下反应路线中所说明的那样制备，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Bz和n有以上所给出的意义，tBu则代表叔丁基。
反应路线
Figure C9310723900161
关于上述反应流程，在第一步中，式V的链烷三羧酸酯与式VI的溴烷基取代的N杂环反应，得到化学式VII化合物。这个反应可以用一般已知的方法进行，例如在惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺中，用一种强碱，例如氢化钠等碱金属氢化物处理该链烷三羧酸酯，随后加入溴烷基取代的N杂环，然后，优选在室温下使反应进行。
然后用已知方法将得到的式VII化合物脱苄基成为式VIII化合物，例如在催化剂(如钯碳)存在下，在惰性有机溶剂如甲醇或乙醇等低级烷醇中进行氢化。
随后用已知的方法，将式VIII化合物脱羧得到式IX化合物，例如在碱如N-甲基吗啉存在下，在芳族溶剂如苯或甲苯中加热。
在下一个步骤中，将式IX-化合物与式X胺反应，得到式XI化合物。这个反应可以用已知的方法进行。例如，这个反应在惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺等中，在缩合剂如1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺盐酸盐的存在下用羟基苯并三唑方便地进行，或通过用草酰氯将式IX化合物转化成相应的氯化物，再使这种氯化物与胺反应，这可在碱如三乙胺存在下，在约0-25℃方便地进行。
在最后步骤中，使式XI化合物脱保护，得到想要的式II的酸起始原料。这种脱保护可以用已知方法进行，例如，用三氟乙酸处理。
如果需要，式XI化合物可以在脱保护步骤之前进行官能团修饰。例如可将NR2R3代表一个环中含有-S-的饱和5元、6元或7元杂环的式XI化合物用已知方法，例如用过酸(如间氯过苯甲酸)氧化成环中含有-SO-或-SO2-的相应化合物。
本方法实施方案(b)中用作起始原料的式IV化合物是新的，并构成本发明的另一个目的。
式IV化合物可以通过诸如使式II的与O-苄基羟胺反应制备。这个反应可以用已知方法进行，例如在惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺中，在一种缩合剂如1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺盐酸盐存在下，用羟基苯并三唑进行。
在式I化合物的制备中用作中间体或反应物的其余化合物都是已知化合物，或可以用类似方法制备的该已知化合物的类似物。
如上所述，式I化合物及其可药用盐是胶原酶抑制剂。本发明化合物和盐的体外胶原酶抑制活性，可以按照Dayer J-M等人的方法(Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1976)，73，945)用从人体滑液成纤维细胞的培养物中得到的胶原酶，然后在调节介质中用胰蛋白酶处理使辅胶原酶活化而进行验证。胶原酶活性是用从大鼠尾腱中提取的14C-乙酰化I型胶原作为基质，应用Johnson-Wint，B的微升板测定法(Anal.Biochem.(1980)，104，175)进行测定的。IC50是本发明的一种化合物或盐在酶消化中使基质断裂和溶解作用减少到该种酶能单独达到的数值的50％的浓度。
用本发明具代表性的化合物和盐进行上述试验所得到的结果汇总于以下表I中：
表I
    式I的化合物     (纳摩尔，nM)
    ABCDEFG     10651571.26.9
化合物A：4-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]吗啉。
化合物B：4-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]四氢-1，4-噻嗪。
化合物C：1-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-4-哌啶醇。
化合物D：1-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-(1，2-二甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基)乙基]-4-甲基戊酰基]哌啶。
化合物E：4-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]四氢-1，4-噻嗪。
化合物F：六氢-2-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-N-甲基3(S)-哒嗪甲酰胺。
化合物G：1-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]-4-哌啶醇。
式I化合物及其可药用盐可以以如药物制剂形式用作药物。这些药物制剂可以诸如片剂、糖衣片、糖衣丸剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液形式口服给药。然而，它们也可以诸如以栓剂形式经直肠给药，或以诸如注射溶液形式经非肠道给药。
对于药物制剂的制备，式I化合物及其可药用盐可以用治疗上惰性的无机或有机载体配制。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐可用作诸如片剂、包覆片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适宜载体是诸如植物油、蜡、脂肪、半固体和液态多元醇等。然而，因活性成分的性质而异，在软明胶胶囊的情况下一般不需要载体。适合于制备溶液如糖浆的载体是诸如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。适合于制备注射溶液的载体是诸如水、醇类、多元醇、甘油、植物油等。天然油和硬化油、蜡、脂肪、半固体多元醇等是制备栓剂的适用载体。
药物制剂也可以含有防腐剂、稳定剂、润滑剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香味剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂，包覆剂或抗氧化剂。
含有式I化合物或其可药用盐和治疗上可接受载体的药物，以及这类药物的制备方法也是本发明的目的。这种方法包括使式I化合物或其可药用盐与一种治疗上惰性的载体材料混合，并使该混合物成为制剂给药形式。
如以上所提到的，式I化合物及其可药用盐可用于控制或预防疾病，特别是用于控制或预防变性关节疾病或治疗侵入性肿瘤、动脉粥样硬化或多发性硬化。剂量可以在很大范围内变化，当然也将根据每一特定病例中的个别需要进行调整。一般来说，在对成年人给药的情况下，日剂量为约5毫克至约30毫克、优选约10毫克至约15毫克应该是适宜的，尽管在发现有利时可以超过这个上限。这个日剂量可以单次给药，也可以分次给药。
以下实例更详细地说明了本发明。在这些实例中，所有温度都以摄氏度给出。
实施例1
将0.15克1-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]吡咯烷(非对映异构体1)在3毫升无水二甲基甲酰胺中的溶液冷却至0℃，同时在氮气下搅拌，并依次用0.075克1-羟基苯并三唑、0.12克O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)羟胺、0.075毫升N-甲基吗咻和0.094克1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺盐酸盐处理。将混合物温热至室温并搅拌过夜。使溶剂蒸发，残留物用5毫升5％碳酸氢钠水溶液处理。产物用三份乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用1.0M盐酸和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥之后，蒸发溶剂，残留物用乙醚和己烷的混合物研制。将固体滤出、干燥，给出0.09克1-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]吡咯烷(非对映异构体1)，呈白色粉末形式：
nmr(MeOD)：7.84-7.71(m，4H)；3.78-3.70(m.3H)；3.54-3.43(m，1H)；3.23-3.15(m，1H)；3.05-2.90(m，3H)；2.06-1.86(m，2H)；1.83-1.71(m，2H)，1.58-1.49(m，1H)；1.43-1.32(m，1H)；1.23-1.14(m，1H)；0.87(d，3H，J＝6)；0.81(d，3H，J＝6)；MS 402(M+H)+.
起始原料制备如下：
(i)将0.41克2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧基羰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酸的非对映异构体1和非对映异构体2的近似6∶1的混合物在5毫升无水二甲基甲酰胺中的溶液在氮气气氛中搅拌的同时冷却至0℃，依次用0.16克1-羟基苯并三唑、0.1克吡咯烷、0.13毫升N-甲基吗啉和0.23克1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺盐酸盐处理。将混合物温热至室温，搅拌过夜。蒸发溶剂，残留物用20毫升5％碳酸氢钠水溶液处理。产物用三份乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用5％柠檬酸和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥之后，蒸发溶剂，给出0.5克无色胶状物，采用硅胶色谱法用己烷/乙酸乙酯(5∶4)洗脱进行纯化。在移动较快的产物(非对映异构体2)洗脱之后，得到0.365克1-[2-(R)-[1(R或S)-(叔丁氧基羰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)-4-甲基戊酰基]吡咯烷(非对映异构体1)，呈无色胶状物形式：
              nmr(MeOD)：7.88-7.79(m，4H)；3.99-3.93(m，1H)；3.78-3.66(m，2H)；3.60-3.53(m，1H)；3.39-3.30(m，1H)；3.27-3.21(m，1H)；3.19-3.13(m，1H)；3.06-2.99(m，1H)；2.10-1.96(m，2H)；1.92-1.83(m，2H)；1.76-1.68(m，1H)1.53-1.42(m，1H)，1.33(s，9H)；1.30-1.20(m，1H)；0.95(d，3H，J＝6)；0.88(d，3H，J＝6).
(ii)0.35克1-[2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧基羰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)-4-甲基戊酰基]吡咯烷(非对映异构体1)在10毫升二氯甲烷中的溶液用3毫升三氟乙酸处理。混合物在室温下搅拌2小时，添加10毫升甲苯。蒸发溶剂，残留物再进一步蒸发三次，每次各用20毫升甲苯。残留物用乙醚结晶，给出0.161克1-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]吡咯烷(非对映异构体1)，呈白色固体形式；  nmr(MeOD)：7.86-7.75(m，4H)；3.92(dd，1H，J＝11，6)；3.80(dd，1H，J＝11，6)；3.74-3.67(m，1H)；3.55-3.46(m，1H)；3.32-3.18(m，2H)；3.13-2.99(m，2H)；2.06-1.90(m，2H)；1.87-1.77(m，2H)；1.71-1.62(m，1H)：1.52-1.40(m，1H)；1.33-1.25(m，1H)；0.92(d，3H，J＝6)；0.86(d，3H，J＝6)；MS：387(M+H)+.
实施例2
用类似于实施例1第1段中所述的方法，从以类似于实施例1(i)-(ii)中所述的方法制备的0.155克1-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]哌啶(非对映异构体1)，得到0.1克1-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]哌啶(非对映异构体1)，呈白色粉末形式；
nmr(MeOD)：7.88-7.76(m，4H)；3.89(dd，1H，J＝11，6)；3.86-3.77(m，1H)；
3.70-3.58(m，3H)；3.37-3.24(m，2H)；2.99-2.93(m，1H)；1.78-1.53(m，6H)；
1.52-1.36(m，2H)；1.23-1.14(m，1H)；0.93-0.85(m，6H)；MS：416(M+H)+
实施例3
用类似于实施例1第1段中所述的方法，从以类似于实施例1(i)-(ii)中所述的方法制备的0.283克4-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]吗啉(非对映异构体1)，得到0.12克4-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]吗啉(非对映异构体1)，呈白色粉末形式；
nmr(MeOD)：7.87-7.76(m，4H)；3.87(dd，1H，J＝11，6)；3.83-3.70(m，3H)；
3.68-3.60(m，3H)；3.59-3.51(m，2H)；3.47-3.39(m，1H)；3.32-3.23(m，1H)；
2.99-2.92(m，1H)；1.66-1.58(m，1H)；1.47-1.36(m，1H)；1.24-1.14(m，1H)；
0.91-0.84(m，6H)；MS：418(M+H)+.
实施例4
用类似于实施例1第1段中所述的方法，从以类似于实施例1(i)-(ii)中所述的方法制备的0.16克1-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]六氢吖庚因(非对映异构体1)，得到0.13克1-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]六氢吖庚因(非对映异构体1)，呈白色粉末形式；
nmr(MeOD)；7.88-7.76(m，4H)；3.95(dd，1H，J＝11，6)；
3.84-3.76(m，1H)；3.70-3.54(m，3H)；3.37-3.25(m，2H)；2.97-2.89(m，1H)；
1.94-1.77(m，2H)；1.75-1.53(m，7H)；1.51-1.40(m，1H)；1.27-1.19(m，1H)；0.92
(d，3H，J＝6)；0.88(d，3H，J＝6)；MS：430(M+H)+.
实施例5
用类似于实施例1第1段中所述的方法，从以类似于实施例1(i)-(ii)中所述的方法制备的0.28克4-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]四氢-1，4-噻嗪(非对映异构体1)，得到0.14克4-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]四氢-1，4-噻嗪(非对映异构体1)，呈白色固体形式；
                       nmr(MeOD)：7.84-7.73(m，4H)；4.09-4.01(m，1H)；
3.93-3.81(m，3H)；3.63-3.53(m，2H)；3.29-3.21(m，1H)；2.95-2.87(m，1H)；
2.76-2.69(m，1H)；2.67-2.59(m，1H)；2.57-2.46(m，2H)；1.63-1.55(m，1H)；
1.43-1.32(m，1H)；1.20-1.12(m，1H)；0.86(d，3H，J＝6)；0.83(d，3H，J＝6)；MS：
434(M+H)+.
实施例6
用类似于实施例1第1段中所述的方法，从以类似于实施例1(i)-(ii)中所述的方法制备的0.36克1-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-4-哌啶醇(非对映异构体1)，在粗产品经使用二氯甲烷/甲醇(16∶1)洗脱的硅胶闪色谱法纯化之后，得到0.053克1-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-4-哌啶醇(非对映异构体1)，呈白色粉末形式；
nmr(MeOD)：7.88-7.76(m，4H)；4.15-3.79(m，4H)；3.67-2.84  (m，5H)；2.06-1.73(m，2H)；1.70-1.14(m，5H)；0.95-0.84(m，6H)；MS：432(M+H)+.
实施例7
用类似于实施例1中所述的方法，从以类似于实施例1(i)-(ii)中所述的方法制备的0.557克 2(R)[1(R或S)-羧基-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-N，N，4-三甲基戊酰胺(非对映异构体1)，在产品经使用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱的闪色谱法纯化之后，得到0.053克2(R)[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-N，N，4-三甲基戊酰胺，呈白色固体形式；
            nmr(MeOD)：7.85-7.75(m，4H)；3.84(dd，J＝14，7，1H)；3.68(dd，J＝14，10，1H)；3.18(s，3H)；2.98-2.93(m，1H)；2.75(s，3H)；1.6-1.53(m，1H)；1.4-1.3(m，1H)；1.23-1.14(m，1H)；0.88(d，j＝8，3H)；0.84(d，J＝8，3H).MS：376(M+H)+.
实施例8
用类似于实施例1第1段中所述的方法，从以类似于实施例1(i)-(ii)中所述的方法制备的0.59克N2-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-N1-甲基-L-脯氨酰胺的非对映异构体1和非对映异构体2的近似6∶1的混合物，在用二氯甲烷和乙醚混合物进行产品结晶之后，得到0.12克N2-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-N1-甲基-L-脯氨酰胺的非对映异构体1，呈白色固体形式；
                                          nmr(MeOD)：7.86-7.75(m，4H)；4.12-4.07(m，1H)；3.92-3.83(m，2H)；3.74-3.64(m，2H)；3.13-3.04(m，1H)；2.93-2.86(m，1H)；2.67(s，3H)；2.19-1.96(m，3H)；1.91-1.82(m，1H)；1.75-1.65(m，1H)；1.64-1.55(m，1H)；1.23-1.14(m，1H)；0.93(d，3H，J＝6)；0.86(d，3H，J＝6)；MS：458(M)+.
实施例9
用类似于实施例1第1段中所述的方法，所不同的是只让反应进行3小时，从0.31克1-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-2(S)-吡咯烷甲醇(非对映异构体1)，在产品经使用二氯甲烷/甲醇(12∶1)洗脱的闪色谱法纯化和用乙酸乙酯与乙醚的混合物结晶之后，得到0.06克1-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-2(S)-吡咯烷甲醇(非对映异构体1)，呈白色固体形式；nmr(MeOD)：7.88-7.77(m，4H)；3.86-3.73(m，4H)；3.63-3.50(m，2H)；3.98-3.27(m，1H)；3.10-2.92(m，2H)；2.07-1.83(m，4H)；1.62-1.43(m，2H)；1.28-1.17(m，1H)；0.97-0.83(m，6H)；MS：432(M+H)+.
起始原料按如下制备：
以类似于实例1(i)中所述的方法制备的0.355克1-[2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧基羰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-2(S)-吡咯烷甲醇(非对映异构体1)在7毫升甲苯中的溶液，用0.07克3-甲基-3-戊烯醇和0.7毫升三甲基甲硅烷基溴处理。混合物在干燥氮气氛下搅拌1.5小时，然后蒸发溶剂。在每次用10毫升甲苯再进行三次蒸发之后，得到0.31克含1-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-2(S)-吡咯烷甲醇(非对映异构体1)的淡褐色泡沫物，使用时无需进一步纯化。
实施例10
用类似于实施例1第1段中所述的方法，从以类似于实施例9(i)中所述的方法制备的0.568克1-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-4-甲基哌嗪氢溴酸盐的非对映异构体1和非对映异构体2的近似6∶1的混合物，在产品经使用二氯甲烷/甲醇(12∶1)洗脱的硅胶闪式色谱法纯化和添加氯化氢的乙酸乙酯溶液而形成盐酸盐沉淀之后，得到0.105克1-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-4-甲基哌嗪盐酸盐(非对映异构体1)，呈白色固体形式；
                                                    nmr(MeOD)：7.89-7.79(m，4H)；4.18-3.80(m，4H)；3.74(dd，1H，J＝11，5)；3.48-3.18(br m，6H)；2.93-2.84(m，4H)；1.76-1.67(m，1H)；1.52-1.42(m，1H)，1.35-1.27(m，1H)；0.93(d，3H，J＝6)；0.89(d，3H，J＝5.5)；MS：431(M+H)+.
实施例11
用类似于实施例1第1段中所述的方法，从0.29克4-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-苯二甲酰亚胺基乙基]-4-甲基戊酰基]四氢-1，4-噻嗪-1，1-二氧化物(非对映异构体1)，得到0.13克4-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-苯二甲酰亚胺基乙基]-4-甲基戊酰基]四氢-1，4-噻嗪-1，1-二氧化物(非对映异构体1)，呈白色固体形式；
                                                        nmr(MeOD)：7.88-7.75
(m，4H)；4.33-4.23(m，1H)；4.20-4.04(m，2H)；3.93(dd，1H，J＝11，6)；3.87-3.78
(m，1H)；3.73(dd，1H，J＝11，5)；3.44-3.28(m，3H)；3.22-3.03(m，3H)；2.97-2.90
(m，1H)；1.67-1.57(m，1H)；1.51-1.38(m，1H)；1.34-1.25(m，1H)；0.93-0.84
(m，6H)；MS：466(M+H)+.
起始原料制备如下：
(i)使0.3克4-[2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧基羰基)-2-苯二甲酰亚胺基乙基]-4-甲基戊酰基]四氢-1，4-噻嗪(非对映异构体1)在20毫升二氯甲烷中的溶液冷却至0℃，用0.3克85％间氯过氧苯甲酸处理。混合物在室温搅拌过夜，然后该溶液用5％碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，蒸发，给出一种白色泡沫物。经使用乙酸乙酯/己烷(2∶3)洗脱的硅胶闪式色谱法纯化之后，得到0.33克4-[2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧基羰基)-2-苯二甲酰亚胺基乙基]-4-甲基戊酰基]四氢-1，4-噻嗪-1，1-二氧化物(非对映异构体1)，呈白色泡沫形式，固化后成一白色固体；
                                                       nmr(MeOD)；7.89-7.78(m，4H)；4.36-4.23(m，2H)；4.11(dd，1H，J＝11，7)；4.07-3.98(m，1H)；3.85-3.73(m，2H)；3.44-3.18(m，2H)；3.21-3.05(m，4H)；1.73-1.64(m，1H)；1.61-1.59(m，1H)；1.40-1.32(m，1H)；1.28(s，9H)；0.95-0.88(m，4H).
(ii)用类似于实施例1(ii)中所述的方法，从0.33克4-[2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧基羰基)-2-苯二甲酰亚胺基乙基]-4-甲基戊酰基]四氢-1，4-噻嗪-1，1-二氧化物(非对映异构体1)，得到0.29克4-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-苯二甲酰亚胺基乙基]-4-甲基戊酰基]四氢-1，4-噻嗪-1，1-二氧化物(非对映异构体1)，呈白色泡沫形式，使用时无需进一步纯化。
实施例12
用类似于实施例1第1段中所述的方法，从以类似于实施例1(i)-(ii)中所述的方法制备的0.3克8-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-苯二甲酰亚胺基乙基]-4-甲基戊酰基]-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(非对映异构体1)，产品经使用乙酸乙酯/甲醇(200∶5)洗脱的硅胶闪色谱法纯化之后，得到0.105克8-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-苯二甲酰亚胺基乙基]-4-甲基戊酰基]-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(非对映异构体1)，呈白色固体形式；
                                    nmr(MeOD)：7.87-7.75(m，4H)；3.97(m，4H)；3.91-3.81(m，2H)3.79-3，60(m，3H)；3.45-3.26(m，2H)；3.00-2.91(m，1H)；1.89-1.80(m，1H)；1.74-1.51(m，4H)；1.45-1.31(m，1H)；1.23-1.13(m，1H)；0.88(d，3H，J＝6)；0.85(d，3H，j＝5.5)；MS：474(M+H)+.
实施例13
0.13克1-[2(R)-[1(R或S)-(苄氧基氨基甲酰基)-2-(1，2-二甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基)乙基]-4-甲基戊酰基]哌啶(非对映异构体1)在7.0毫升甲醇中的溶液在40毫克10％钯/炭存在下加氢30分钟。过滤除去催化剂，蒸发溶液，给出0.076克1-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-(1，2-二甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基)乙基]-4-甲基戊酰基]哌啶(非对映异构体1)，呈白色固体形式；
                                                         nmr(MeOD)：3.81-3.72(m，2H)；3.67(dd，1H，J＝11，7)；3.64-3.55(m，1H)；3.44(dd，1H，J＝11，5)；3.39-3.23(m，2H)；3.11(s，6H)；2.96-2.88(m，1H)；1.77-1，33(m，8H)；1.19-1.11(m，1H)；0.87(d，3H，J＝6)；0.85(d，3H，J＝6)；MS：398(M+H)+.
起始原料制备如下：
(i)在氮气氛下，向3.01克4-甲基-1，1，2(R)-戊烷三羧酸1，2-二苄酯1-叔丁酯在50毫升无水二甲基甲酰胺搅拌的冰冷溶液中添加0.284克60％氢化钠。混合物在0℃搅拌30分钟，再于常温下搅拌1.5小时，又冷却至0℃，然后添加1.6克4-溴甲基-1，2-二甲基尿唑。让混合物回升至常温，搅拌3小时。在高真空下蒸发挥发性物质，残留物溶于乙酸乙酯中，并用5％柠檬酸水溶液、水和氯化钠饱和溶液洗涤。在用无水硫酸镁干燥之后，蒸发溶剂，残留物用硅胶闪式色谱法纯化，先用己烷/乙醚(1∶1)洗脱，然后用乙醚洗脱。得到2.464克4-甲基-1-[(1，2-二甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基)甲基]-1，1，2(R)-戊烷三羧酸1，2-二苄酯1-叔丁酯，呈无色油状形式。
(ii)2.464克4-甲基-1-[(1，2-二甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基)甲基]-1，1，2(R)-戊烷三羧酸1，2-二苄酯1-叔丁酯溶于40毫升含有0.25克10％钯/炭催化剂的甲醇中。混合物加氢2小时，过滤除去催化剂，蒸发溶剂，给出1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基-1-[(1，2-二甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基]-1，2(R)-戊烷二羧酸，呈无色胶状物形式。将其溶于60毫升含0.43毫升N-甲基吗啉的甲苯中，混合物加热回流1小时。溶液用5％柠檬酸水溶液、水和氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸发，给出1.422克2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧基羰基)-2-(1，2-二甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基)乙基]-4-甲基戊酸，呈蜡状固体形，是非对映异构体1和非对映异构体2的近似6∶1混合物。
(iii)用类似于实施例(i)中所述的方法，从0.831克2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧基羰基)-2-(1，2-二甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基)乙基]-4-甲基戊酸的非对映异构体1和非对映异构体2的近似6∶1混合物，得到0.462克1-[2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧基羰基)-2-(1，2-二甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基)乙基]-4-甲基戊酰基]哌啶(非对映异构体1)，呈无色油状形式。
(iv)0.462克1-[2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧基羰基)-2-(1，2-二甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基)乙基]-4-甲基戊酰基]哌啶(非对映异构体1)在7毫升二氯甲烷中的溶液用0.85毫升三氟乙酸处理。混合物在室温搅拌1.5小时，然后添加甲苯，蒸发溶剂。在再进行三次甲苯蒸发之后，残留物溶于11毫升无水二甲基甲酰胺中，冷却至0℃并于氮气下搅拌，在此条件下相继添加0.13克O-苄基羟胺、0.152克1-羟基苯并三唑、0.25毫升N-甲基吗啉和0.208克1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺盐酸盐。将混合物温热至室温，搅拌过夜。蒸发溶剂，残留物用5％碳酸氢钠水溶液处理。产品用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取物用5％柠檬酸溶液和氯化钠水溶液洗涤。在用无水硫酸镁干燥之后，蒸发溶剂，残留物经硅胶闪式色谱法纯化，用乙酸乙酯洗涤。除了0.14克回收的起始原料外，还得到0.142克1-[2(R)-[1(R或S)-(苄氧基氨基甲酰基)-2-(1，2-二甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基)乙基]-4-甲基戊酰基]哌啶(非对映异构体1)，呈白色固体形式；
                                        nmr(CDCl3)：9.77(s，1H)；7.44-7.29(m，5H)；4.90(q，2H，J＝8)；3.78(dd，1H，J＝11，5)；3.70-3.63(m，2H)；3.62-3.53(m，1H)；3.49-3.42(m，1H)；3.41-3.33(m，1H)；3.28-3.22(m，1H)；3.10(s，6H)；3.00-2.93(m，1H)；1.81-1.38(m，8H)；1.29-1.23(m，1H)；0.88(d，3H，J＝6)；0.85(d，3H，J＝6).
实施例14
用类似于实施例13第1段中所述的方法，从0.182克1-[2(R)-[1(R或S)-(苄氧基氨基甲酰基)-2-(2，6-二氧代哌啶子基)乙基]-4-甲基戊酰基]哌啶(非对映异构体1)，得到0.066克1-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-(2，6-二氧代哌啶子基)乙基]-4-甲基戊酰基]哌啶(非对映异构体1)，呈白色固体形式；
                        nmr(MeOD)：4.06(dd，1H，J＝11，6.5)；3.80-3.57(m，4H)；3.53-3.46(m，1H)；3.34-3.24(m，1H))；2.68-2.54(m，5H)；1.92-1.82(m，2H)；1.76-1.45(m，7H)；1.44-1.32(m，1H)；1.14-1.06(m，1H)；0.87(d，3H，J＝6)；0.83(d，3H，J＝6)；MS：382(M＝H)+.
起始原料制备如下：
(i)用类似于实施例13(i)-(iii)中所述的方法，从4-甲基-1，1，2(R)-戊烷三羧酸1，2-二苄酯1-叔丁酯和N-溴甲基戊二酰亚胺，得到1-[2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧基羰基)-2-(2，6-二氧代哌啶子基)乙基]-4-甲基戊酰基]哌啶(非对映异构体1)，呈无色胶状物形式。
(ii)0.324克1-[2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧基羰基)-2-(2，6-二氧代哌啶子基)乙基]-4-甲基戊酰基]哌啶(非对映异构体1)在6.5毫升甲苯中的溶液用0.065克3-甲基-3-戊醇和0.65毫升三甲基甲硅烷基溴处理。混合物在干燥的氨气氛下搅拌1小时，然后蒸发溶剂。在用甲苯再进行三次蒸发之后，残留物溶于10毫升无水二甲基甲酰胺中，冷却至0℃并在氮气下搅拌，在此条件下相继添加0.095克O-苄基羟胺、0.111克1-羟基苯并三唑、0.18毫升N-甲基吗啉和0.152克1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺盐酸盐。将混合物温热至室温，搅拌过夜。蒸发溶剂，残留物用5％碳酸氢钠水溶液处理。产品用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取物用5％柠檬酸溶液和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥之后，蒸发溶剂，残留物经硅胶闪式色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(7∶2)洗脱。得到0.182克1-[2(R)-[1(R或S)-(苄氧基氨基甲酰基)-2-(2，6-二氧代哌啶子基)乙基]-4-甲基戊酰基]哌啶(非对映异构体1)，呈白色固体形式；
                         nmr(CDCl3)：9.23(s，1H)；7.46-7.31(m，5H)；4.96-4.88(m，2H)：3.98(dd，1H，J＝11，5)；3.89-3.76(m，2H)；3.74-3.64(m，1H)；3.52-3.42(m，1H)；3.33-3.21(m，2H)；2.76-2.67(m，1H)；2.63-2.52(m，4H)；1.94-1.37(m，10H)；1.24-1.14(m，1H)；0.88(d，3H，J＝6)；0.84(d，3H，J＝6).
实施例15
用类似于实施例13第1段中所述的方法，从0.39克1-[2(R)-[1(R或S)-(苄氧基氨基甲酰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]哌啶(非对映异构体1)，得到0.255克1-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]哌啶(非对映异构体1)，呈白色固体形式；
       nmr(MeOD)：3.84-3.63(m，4H)；3.49-3.41(m，1H)；3.38-3.25(m，2H)；2.90-2.83(m，4H)；1.80-1.28(m，14H)；1.19-1.11(m，1H)；0.89(d，3H，J＝5.5)；0.86(d，3H，J＝5.5)；MS：411(M+H)+.
起始原料制备如下：
用类似于实施例14(i)-(ii)中所述的方法，从4-甲基-1，1，2(R)-戊烷三羧酸1，2-二苄酯1-叔丁酯和3-溴甲基-1，5，5-三甲基乙内酰脲，得到1-[2(R)-[1(R或S)-(苄氧基氨基甲酰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]哌啶(非对映异构体1)，呈白色泡沫形式；
                           nmr(CDCl3)：9.50(brs，1H)；7.45-7.39(m，5H)；3.79-3.56(m，4H)；3.52-3.42(m，1H) 3.33-3.23(m，2H)；2.94-2.80(m，4H)；1.93-1.29(m，14H)；1.26-1.16(m，1H)；0.87(d，3H，J＝6)；0.84(d，3H，J＝6).
实施例16
用类似于实施例13第1段中所述的方法，从0.335克4-[2(R)-[1(R或S)-(苄氧基氨基甲酰基)-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]吗啉(非对映异构体1)得到0.198克4-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]吗啉(非对映异构体1)，呈白色固体形式；
        nmr(MeOD)：3.78(s，2H)；3.73-3.45(m，9H)；3.36(dd，1H，J＝11，5)；3.18-3.10(m，1H)；2.85(s，3H)；2.82-2.75(m，1H)；1.57-1.47(m，1H)；1.38-1.26(m，1H)；1.14-1.05(m，1H)；0.82-0.75(m，6H)；MS：385(M+H)+.
起始原料制备如下：
用类似于实施例15(i)-(ii)中所述的方法，从4-甲基-1，1，2(R)-戊烷三羧酸1，2-二苄酯1-叔丁酯和3-溴甲基-1-甲基乙内酰脲，得到4-[2(R)-[1(R或S)-(苄氧基氨基甲酰基)-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]吗啉(非对映异构体1)，呈白色固体形式；MS：475(M+H)+。
实施例17
用类似于实施例1第1段中所述的方法，从0.273克1-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]哌啶(非对映异构体1)，得到0.023克1-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]哌啶(非对映异构体1)，呈白色固体形式  nmr(MeOD)；3.78(s，2H)；3.74-3.64(m，2H)；3.63-3.48(m，2H)；3.35-3.26(m，2H)；3.25-3.15(m，1H)；2.85(s，3H)；2.82-2.73(m，1H)；1.68-1.25(m，8H)；1.10-1.03(m，1H)；0.82(d，3H，J＝6)；0.75(d，3H，J＝6)；MS：383(M+H)+.
起始原料制备如下：
用类似于实施例1(ii)中所述的方法，从以类似于实施例13(i)-(iii)中所述的方法用4-甲基-1，1，2(R)-戊烷三羧酸1，2-二苄酯1-叔丁酯和3-溴甲基-1-甲基乙内酰脲制备的0.325克1-[2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧羰基)-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]哌啶(非对映异构体1)，得到0.273克1-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]哌啶(非对映异构体1)，呈无色胶状物形式，使用时无需进一步纯化。
实施例18
用类似于实施例1第1段中所述的方法，从0.45克4-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]四氢-1，4-噻嗪(非对映异构体1)，得到0.155毫克4-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]四氢-1，4-噻嗪(非对映异构体1)，呈白色固体形式；
                         nmr(MeOD)：4.09-3.88(m，3H)；3.86(s，2H)；3.78-3.70(m，1H)；3.66(dd，1H，J＝11，7)；3.42(dd，1H，J＝11，5)；3.29-3.21(m，1H)；2.92(s，3H)；2.88-2.82(m，1H)；2.78-2.71(m，1H)；2.68-2.54(m，3H)；1.65-1.57(m，1H)；1.46-1.34(m，1H)；1.22-1.15(m，1H)；0.90-0.84(m，6H)；MS：401(M+H)+.
起始原料制备如下：
(i)用类似于实施例13(i)-(iii)中所述的方法，从4-甲基-1，1，2(R)-戊烷三羧酸1，2-二苄酯1-叔丁酯和3-溴甲基-1-甲基乙内酰脲，得到4-[2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧羰基)-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]四氢-1，4-噻嗪(非对映异构体1)，呈白色固体形式；
                   nmr(MeOD)：3.98-3.84(m，6H)；3.77(dd，1H，J＝11，7)；3.47(dd，1H，J＝11，5)；3.22-3.14(m，1H)；3.09-3.03(m，1H)；2.95(s，3H)；2.81-2.73(m，1H)；2.69-2.55(m，3H)；1.77-1.68(m，1H)；1.53-1.39(m，10H)；1.26-1.18(m，1H)；0.94-0.86(m，6H).
(ii)将0.52克4-[2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧羰基)-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]四氢-1，4-噻嗪(非对映异构体1)在15毫升二氯甲烷中的溶液用1.05毫升4M氯化氢的二噁烷溶液处理。溶液在室温搅拌3.25小时，然后加25毫升甲苯，蒸发溶剂。每次用25毫升甲苯、再进行三次蒸发之后，得到0.45克4-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]四氢-1，4-噻嗪(非对映异构体1)，呈无色胶状物形式，可直接使用而无需进一步纯化。
实施例19
用类似于实施例13第1段中所述的方法，从0.278克4-[2(R)-[1(R或S)-(苄氧基氨基甲酰基)-2-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]吗啉(非对映异构体1)，得到0.151克4-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]吗啉(非对映异构体1)，呈白色固体形式；
nmr(MeOD)；3.73-3.49
(m.9H)；3.34(dd，1H，J＝11，5)；3.19-3.11(m，1H)；2.74-2.66(m，1H)；2.55
(s，4H)；1.57-1.49(m，1H)，1.38-1.26(m，1H)；1.12-1.03(m，1H)；0.82-0.75
(m，6H)；MS：370(M+H)+.
起始原料制备如下：
用类似于实施例14(i)-(ii)中所述的方法，从4-甲基-1，1，2(R)-戊烷三羧酸1，2-二苄酯1-叔丁酯和N-溴甲基琥珀酰亚胺，得到4-[2(R)-[1(R或S)-(苄氧基氨基甲酰基)-2-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]吗啉(非对映异构体1)，呈白色固体形式；MS：460(M+H)+。
实施例20
用类似于实施例13第1段中所述的方法，从0.19克4-[2(R)-[1(R或S)-(苄氧基氨基甲酰基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]吗啉(非对映异构体1)，得到0.104克4-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]吗啉(非对映异构体1)，呈白色固体形式；
                                 nmr(MeOD)：3.70-3.39(m，8H)；3.36-3.17
(m，4H)；3.14-3.05(m，1H)；2.57-2.48(m，1H)；2.28-2.17(m，2H)；1.96-1.84
(m，2H)；1.62-1.52(m，1H)；1.58-1.24(m，1H)；1.13-1.03(m，1H)；0.83-0.75
(m，6H)；MS：356(M+H)+.
起始原料制备如下：
用类似于实施例14(i)-(ii)中所述的方法，从4-甲基-1，1，2(R)-戊烷三羧酸1，2-二苄酯1-叔丁酯和N-溴甲基毗咯烷，得到4-[2(R)-[1(R或S)-(苄氧基氨基甲酰基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]吗咻(非对映异构体1)，呈白色固体形式；MS：446(M+H)+。
实施例21
用类似于实施例13第1段中所述的方法，从0.335克1-[2(R)-[1(R或S)-(苄氧基氨基甲酰基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]哌啶(非对映异构体1)，得到0.19克1-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]哌啶(非对映异构体1)，呈白色固体形式；
                             nmr(MeOD)：3.78-3.58(m，3H)；3.53-3.33
(m，4H)；3.27-3.17(m，2H)；2.63-2.54(m，1H)；2.34-2.26(m，2H)；2.03-1.93
(m，2H)；1.77-1.45(m，7H)；1.43-1.30(m，1H)；1.20-1.08(m，1H)；0.93-0.83
(m，6H)；MS：354(M+H)+.
起始原料制备如下：
用类似于实施例14(i)-(ii)中所述的方法，从4-甲基-1，1，2(R)-戊烷三羧酸1，2-二苄酯1-叔丁酯和N-溴甲基吡咯烷，得到1-[2(R)-[1(R或S)-(苄氧基氨基甲酰基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]哌啶(非对映异构体1)，呈白色固体形式；M S：444(M+H)+。
实施例22
用类似于实施例1第1段中所述的方法，从0.226克4-[2(R)-[1(R或S)-羧基-3-邻苯二甲酰亚氨基丙基]-4-甲基戊酰基]吗啉，得到0.065克4-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-3-邻苯二甲酰亚氨基丙基]-4-甲基戊酰基]吗啉(非对映异构体1)，呈白色固体形式；nmr(MeOD)：7.88-7.76(m，4H)；3.86-3.50(m，8H)；3.24-3.15(m，1H)；2.32-2.23(m，1H)；1.99-1.89(m，1H)；1.83-1.73(m，1H)；1.66-1.57(m，1H)；1.43-1.29(m，1H)；1.17-1.09(m，1H)；0.89，0.83(m，6H)；MS：432(M+H)+.
起始原料制备如下：
用类似于实施例1(i)-(ii)中所述的方法，从0.65克2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧基羰基)-3-邻苯二甲酰亚氨基丙基]-4-甲基戊酸的非对映异构体的近似5∶1混合物和0.17毫升吗咻，得到0.462克4-[2(R)-[1(R或S)-羧基-3-邻苯二甲酰亚氨基丙基]-4-甲基戊酰基]吗啉，呈无色胶状物形式，使用时无需进一步纯化。
实施例23
用类似于实施例13中所述的方法，从以类似于实施例13(iii)-(iv)中所述的方法制备的0.2克N，N-二乙基-2(R)-[1(R或S)-(苄氧基氨基甲酰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰胺(非对映异构体1)，产品经闪色谱法纯化，用3％甲醇和二氯甲烷溶液洗脱，得到0.085克N，N-二乙基-2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰胺(非对映异构体1)，呈白色固体形式；
                                                        nmr(MeOD)：7.85-7.75(m，4H)；3.97(dd，J＝14，10，1H)；3.68-3.6(m，1H)；3.57-3.48(m，2H)；3.38(q，J＝7，2H)；3.2(dt，J＝12，4，1H)；2.84(dt，J＝14，5，1H)；1.67-1.59(m，1H)；1.47-1.36(m，1H)；1.26(t，J＝8，3H)；1.25-1.16(m，1H)；1.13(t，J＝8，3H)；0.9(d，J＝6，3H)；0.85(d，J＝6，3H).MS：404(M+H)+.
实施例24
用类似于实施例1中所述的方法，从以类似于实施例1(i)-(ii)中所述的方法制备的0.16克3-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]噻唑烷(非对映异构体1)，产品经使用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱的闪色谱法纯化之后，得到0.039克3-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]噻唑烷(非对映异构体1)，呈白色固体形式；
                                   nmr(MeOD)：7.86-7.75(m，4H)；4.8(d，J＝10，0.5H)；4.63(d，J＝10，0.5H)；4.36(d，J＝10，0.5H)；4.13-4.07(m，0.5H)；4.03(d，J＝10，0.5H)；3.87-3.72(m，2H)；3.63-3.55(m，0.5H)；3.45-3.36(m，0.5H)；3.24-2.95(m，2.5H)；1.62-1.54(m，1H)；1.46-1.37(m，1H)；1.29-1.2(m，1H)；0.9(d，J＝6，3H)；0.85(d，J＝6，3H).MS：420(M+H)+.
实施例25
用类似于实施例13中所述的方法，从用类似于实施例13(iii)-(iv)中所述的方法制备的0.25克N-乙基-2(R)-[1(RS)-(苄氧基氨基甲酰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-N，4-二甲基戊酰胺(非对映异构体的8∶1混合物)，得到0.083克N-乙基-2(R)-[1(RS)-(羟基氨基甲酰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-N，4-二甲基戊酰胺(非对映异构体的8∶1混合物)，呈白色固体形式；
                             nmr(MeOD)：7.85-7.75(m，4H)；3.95-3.83(m，1H)；3.75-3.62(m，1H)；3.4-3.08(m，10H)；2.95-2.87(m，1H)；2.83(m，1H)；1.65-1.55(m，1H)；1.43-1.33(m，1H)；1.28-1.13(m，2H)；1.03(t，J＝6，2H)；0.89(d，J＝6，3H)；0.85(d，J＝6，3H).MS：390(M+H)+.
实施例26
用类似于实施例13中所述的方法，从用类似于实施例1(i)-(ii)中所述的方法制备的0.1克4-[2(R)-[1(RS)-(苄氧基氨基甲酰基)-5-邻苯二甲酰亚氨基戊基]-4-甲基戊酰基]吗啉(非对映异构体的5∶1混合物)，得到0.045克4-[2(R)-[1(RS)-(羟基氨基甲酰基)-5-邻苯二甲酰亚氨基戊基]-4-甲基戊酰基]吗啉(非对映异构体的3∶1混合物)，呈奶油色固体形式；
                                nmr(MeOD)：7.85-7.75(m，4H)；3.8-3.49(m，12H)；3.15(d，t，1H，J＝14，3)；2.18(dt，1H，J＝12，3)；1.68-1.5(m，4H)；1.38-1.05(m，5H)；0.86-0.82(m，6H).MS：460(M+H)+.
实施例27
用类似于实施例13中所述的方法，从1.06克N-苯基-2(R)-[1(R或S)-(苄氧基氨基甲酰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-N，4-二甲基戊酰胺，经闪式色谱法纯化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱后，得到0.65克N-苯基-2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-N，4-二甲基戊酰胺，呈白色泡沫状；nmr(MeOD)：7.75-7.68(m，4H)；7.28-7.17(m，4H)；7.08-7.04(m，1H)；3.77(dd，1H，J＝14，8)；3.69(dd，1H，J＝14，7)；3.14(s，3H)；2.78-2.65(m，2H)；1.62-1.55(m，1H)；1.42-1.32(m，1H)；1.25-1.18(m，1H)；0.7(d，3H，J＝7)；0.54(d，3H，J＝7)；MS：438(M+H)+.
起始原料制备如下：
(i)将1.49克2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧羰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酸(非对映异构体1和非对映异构体2的6∶1混合物)在20毫升甲苯中的溶液冷却至-10℃。加几滴N，N-二甲基甲酰胺，随后加0.34毫升草酰氯。混合物在-10℃搅拌1小时，然后在高真空下于10℃蒸发溶剂。残留物重新溶解于10毫升二氯甲烷中，并冷却至0℃。添加0.5毫升三乙胺，随后添加0.4毫升N-甲基苯胺。混合物在0℃搅拌1小时，然后使其温热至室温过夜。蒸发溶制，残留物重新溶解于50毫升乙酸乙酯中，相继用5％碳酸氢钠溶液、2N盐酸和饱和盐水溶液洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，蒸发后给出一种橙色油状物。经硅胶闪色谱法纯化，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，给出1.23克N-苯基-2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧羰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-N，4-二甲基戊酰胺(非对映异构体1)，呈淡黄色油状物；
                  nmr(CDCl3)7.83-7.78(m，2H)；7.73-7.68(m，2H)；7.32-7.05
(m，5H)；4.0(dd，1H，J＝13，9)；3.74(dd，1H，J＝14，6)；3.26(s，3H)；3.03-2.96
(m，1H)；2.83-2.76(m，1H)；1.78-1.68(m，1H)；1.57-1.46(m，1H)；1.1(s，9H)；
0.87(d，3H，J＝7)；0.65(d，3H，J＝7).MS：479(M+H)+.
(ii)用类似于实施例13(iv)的方法由1.23克N-苯基-2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧羰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-N，4-二甲基戊酰胺，经闪色谱法纯化，用2％的甲醇/二氯甲烷溶液洗脱，得到1.06克N-苯基-2(R)-[1(R或S)-(苄氧基氨基甲酰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-N，4-二甲基戊酰胺，呈白色泡沫状；
                                   nmr(CDCl3)7.8-7.74(m，4H)；7.45-7.28
(m，6H)；7.04-6.85(m，4H)；4.96(d，1H，J＝10)；4.89(d，1H，J＝11)；3.95
(dd，1H，J＝14，6)；3.72(dd，1H，J＝14，9)；3.17(s，3H)；3.05-2.98(m，1H)；2.64-
2.58(m，1H)；1.68-1.6(m，1H)；1.49-1.32(m，2H)；0.79(d，3H，J＝6)；0.66
(d，3H，J＝6).MS：528(M+H)+.
实施例28
用类似于实施例13第1段中所述的方法，由0.31克1-[2(R)-[1(R或S)-(苄氧基氨基甲酰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-2(R)-吡咯烷甲醇(非对映异构体1)，经使用二氯甲烷/甲醇(15∶1)洗脱和硅胶闪色谱法纯化，并用乙酸乙酯结晶之后，得到0.07克1-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-2(R)-吡咯烷甲醇(非对映异构体1)，呈白色固体形式；  nmr(MeOD)：
7.86-7.74(m，4H)；4.20-4.10(m，1H)；4.05-3.97(m，1H)；3.81-3.57(n，5H)；
3.10-3.02(m，1H)；2.84-2.76(m，1H)；2.14-1.87(m，4H)；1.73-1.63(m，1H)；
1.50-1.35(m，1H)；1.24-1.14(m，1H)；0.94-0.84(m，6H)；MS：432(M+H)+.
起始原料制备如下：
用类似于实施例9第2段中所述的方法，用类似于实施例1(i)中所述的方法制备的0.41克1-[2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧羰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-2(R)-吡咯烷甲醇(非对映异构体1)，制得了0.31克1-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-2(R)-吡咯烷甲醇(非对映异构体1)，呈浅褐色泡沫状，使用时无需进一步纯化。
实施例29
用类似于实施例13第1段中所述的方法，由0.2克六氢-2-[2(R)-[1(R或S)-(苄氧基氨基甲酰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-3(S)-(甲基氨基甲酰基)-1-哒嗪甲酸苄酯(非对映异构体1)为原料，经使用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脱的硅胶闪色谱法纯化之后，得到0.044克六氢-2-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-N-甲基-3(S)-哒嗪甲酰胺(非对映异构体1)，白色固体；
            nmr(MeOD)：7.83-7.69(m，4H)；5.06(m，1H)；3.99(dd，1H，J＝14，9)；
3.57(dd，1H，J＝14，5)；3.04-2.95(m，1H)；2.86-2.74(m，2H)；2.70(s，3H)；
2.07-1.86(m，2H)；1.68-1.35(m，5H)；1.18-1.10(m，1H)；0.88(d，3H，J＝5.5)；
0.80(d，3H，J＝6.0)；MS：474(M+H)+.
起始原料制备如下：
(i)用类似于实施例27(i)中所述的方法，用1.02克2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧羰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酸(非对映异构体1和非对映异构体2的6∶1混合物)和0.7克六氢-1-(苄氧羰基)-3(S)-哒嗪甲酸，经硅胶色谱法纯化，先用乙醚/己烷(1∶4)后用乙酸乙酯洗脱，得到0.6克六氢-1-(苄氧羰基酰)-2-[2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧羰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-3(S)-哒嗪甲酸，无色胶状物。
(ii)将0.6克六氢-1-(苄氧羰基)-2-[2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧羰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-3(S)-哒嗪甲酸在5毫升二甲基甲酰胺中的溶液冷却至0℃，添加0.27克1-羟基苯并三唑和0.36克盐酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺。40分钟后添加0.4毫升40％甲胺水溶液，混合物搅拌2.5小时。蒸发溶剂，残留物用20毫升5％碳酸氢钠水溶液处理。产品用乙酸乙酯萃取，萃取物用5％柠檬酸溶液和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥后，蒸发溶剂，给出0.638克无色胶状物，再经闪色谱法纯化、用乙醚/己烷(3∶1)洗脱。得到0.467克六氢-2-[2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧羰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-3(S)-(甲基氨基甲酰基)-1-哒嗪甲酸苄酯，无色胶状物。
(iii)用类似于实施例13(iv)的方法，由0.23克六氢-2-[2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧羰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-3(S)-(甲基氨基甲酰基)-1-哒嗪甲酸苄酯，制得了0.2克六氢-2-[2(R)-[1(R或S)-(苄氧基氨基甲酰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-3(S)-(甲基氨基甲酰基)-1-哒嗪甲酸苄酯，白色固体。
实施例30
用类似于实施例1第1段和实例1(ii)部分中所述的方法，以0.273克六氢-2-[2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧羰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-3(S)-(甲基氨基甲酰基)-1-哒嗪甲酸苄酯为原料，制得了0.12克六氢-2-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-3(S)-(甲基氨基甲酰基)-1-哒嗪甲酸苄酯，白色固体；MS：608(M+H)+。
实施例31
用类似于实施例13第1段中所述的方法，由0.185克1-[2(R)-[1(R或S)-(苄氧基氨基甲酰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-N-甲基-2(S)-哌啶甲酰胺，经使用二氯甲烷/甲醇(16∶1)洗脱的硅胶闪色谱法纯化之后，得到0.06毫克1-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-N-甲基-2(S)-哌啶甲酰胺(非对映异构体1)，白色固体；MS：473(M+H)+。
实施例32
用类似于实施例1第1段中所述的方法，用类似于实施例1(i)-(ii)中所述的方法制备的0.22克1-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-4-甲氧基哌啶(非对映异构体1)，制得了0.108克1-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-4-甲氧基哌啶(非对映异构体1)，白色固体；
                    nmr(MeOD)：7.86-7.74(m，4H)；4.05-3.83(m，2.5H)；3.70-3.44(m，3.5H)；3.41-3.27(m，4.5H)；3.10-3.01(m，0.5H)；2.97-2.90(m，1H)；2.10-2.00(m，0.5H)；1.94-1.84(m，1H)；1.80-1.68(m，1H)；1.66-1.31(m，3.5H)；1.21-1.13(m，1H)；0.92-0.82(m，6H)；MS：446(M+H)+.
实施例33
用类似于实施例1第1段中所述的方法，用类似于实施例1(ii)-(iii)中所述的方法制备的0.44克1-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-4-哌啶酮，制得了0.157克1-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-4-哌啶酮肟(非对映异构体1)，白色固体；nmr(MeOD)：7.86-7.75(m，4H)；3.92-3.76(m，3H)；3.72-3.58(m，2H)；3.38-2.82(m，3H)；2.71-2.25(m，4H)；1.66-1.57(m，1H)；1.48-1.34(m，1H)；1.26-1.17(m，1H)；0.92-0.82(m，6H)；MS：445(M+H)+.
实施例34
用类似于实施例13第1段中所述的方法，用类似于实施例13(iii)-(iv)中所述的方法制备的0.32克N-[2(R)-[1(R或S)-(苄氧基氨基甲酰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-L-脯氨酸甲酯，制得了0.13克N-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-L-脯氨酸甲酯(非对映异构体1)，白色固体；nmr(MeOD)：7.86-7.77
(m，4H)；3.95-3.84(m，2H)；3.78(d，2H，J＝8)；3.69-3.61(m，1H)；3.60(s，
3H)；3.11-3.04(m，1H)；3.00-2.92(m，1H)；2.21-2.12(m，1H)；2.10-1.95(m，
2H)；1.90-1.82(m，1H)；1.74-1.63(m，1H)；1.60-1.52(m，1H)；1.22-1.14(m，
1H)；0.94(d，3H，J＝6)；0.86(d，3H，J＝6)；MS：460(M+H)+.
实施例35
用类似于实施例13第1段中所述的方法，以类似于实施例14(i)-(ii)中所述的方法制备的1.116克1-[2(R)-[1(R或S)-(苄氧基氨基甲酰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]-4-哌啶醇(非对映异构体1)为原料，制得了0.785克1-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]-4-哌啶醇(非对映异构体1)，白色固体；
                    nmr(MeOD)：4.24-4.01(m，2H)；3.93-3.81(m，1H)；3.78-3.64(m，1H)；3.52-3.22(m，4H)；3.10-2.81(m，4H)；2.02-1.77(m，2H)；1.67-1.26(m，10H)；1.19-1.09(m，1H)；0.93-0.82(m，6H)；MS：427(M+H)+.
实施例36
用类似于实施例1第1段中所述的方法，用1.55克1-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-(四氢-2-甲基-3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑-4-基)乙基]-4-甲基戊酰基]-4-哌啶(非对映异构体1)，制得了0.572克1-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-(四氢-2-甲基-3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑-4-基)乙基]-4-甲基戊酰基]-4-哌啶(非对映异构体1)，白色固体；
        nmr(MeOD)：3.70-3.46(m，4H)；3.42-3.29(m，2H)；3.25-3.15(m，4H)；2.89-2.76(m，1H)；1.68-1.27(m，8H)；1.27-1.04(m，1H)；0.83-0.76(m，6H)；MS：385(M+H)+.
起始原料制备如下：
(i)用类似于实施例18(i)-(ii)中所述的方法，用4.76克4-甲基-1，12(R)-戊烷三甲酸1，2-二苄酯1-叔丁酯和2.05克4-溴甲基-2-四氢-2-甲基-3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑为原料，制得了1.55克1-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-(四氢-2-甲基-3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑-4-基)乙基]-4-甲基戊酰基]-4-哌啶(非对映异构体1)，胶状物，使用时无需进一步纯化。
实施例37
用类似于实施例13第1段中所述的方法，用类似于实例14(i)-(ii)中所述的方法中由4-甲基-1，1，2(R)-戊烷三甲酸-1，2-二苄酯1-叔丁酯和1-溴甲基-3-甲基-2，4，5-三氧代-1-咪唑制备的0.184克1-[2(R)-[1(R或S)-(苄氧基氨基甲酰基)-2-(3-甲基-2，4，5-三氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]-4-哌啶醇(非对映异构体1)为原料，制得了0.08克1-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-(3-甲基-2，4，5-三氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]-4-哌啶醇(非对映异构体1)，白色固体；    nmr(MeOD)
4.20-3.95(m，2H)；3.93-3.75(m，2H)；3.57-2.97(m，7H)；2.90-2.81(m，1H)；
2.02-1.76(m，2H)；1.66-1.29(m，4H)；1.20-1.12(m，1H)；0.91-0.82(m，6H)；
MS：413(M+H)+.
实施例38
用类似于实施例13第1段中所述的方法，由用类似于实施例14(i)-(ii)中所述的方法制备的0.261克1-[2(R)-[1(R或S)-(苄氧基氨基甲酰基)-2-(2，5-二氧代-3-苯基-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]-4-哌啶醇(非对映异构体1)制得了0.169克1-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-(2，5-二氧代-3-苯基-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]-4-哌啶醇(非对映异构体1)，白色固体；
       nmr(MeOD)：7.60-7.55(m，2H)；7.35-7.29(m，2H)；7.12-7.05(m，1H)；4.37-4.24(m，2H)；4.19-3.92(m，2H)；3.89-3.66(m，2H)；3.54-2.84(m，5H)；1.99-1.71(m，2H)；1.64-1.23(m，4H)；1.17-1.08(m，1H)；0.88-0.78(m，6H)；MS：461(M+H)+.
实施例39
用类似于实施例13第1段中所述的方法，以类似于实例14(i)-(ii)中所述的方法制备的0.146克4-[2(R)-[1(R或S)-(苄氧基氨基甲酰基)-2-(3-甲基-2，4，5-三氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]吗啉(非对映异构体1)为原料，制得了0.085克4-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-(3-甲基-2，4，5-三氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]吗啉(非对映异构体1)，白色固体；
      nmr(MeOD)：3.86-3.54(m，10H)；3.28-3.20(m，1H)；3.08(s，3H)；2.91-2.82(m，1H)；1.66-1.57(m，1H)；1.48-1.36(m，1H)；1.23-1.15(m，1H)；0.89-0.84(m，6H)；MS：399(M+H)+.
实施例40
用类似于实施例13第1段中所述的方法，以类似于实施例14(i)-(ii)中所述的方法制备的0.363克N2-[2(R)-[1(R或S)-(苄氧基氨基甲酰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]-N1-甲基-L-脯氨酰胺(非对映异构体1)为原料，制得了0.234克N2-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]-N′-甲基-L-脯氨酰胺(非对映异构体1)，白色固体；nmr(MeOD)：4.35-4.29(m，1H)；3.92-3.83(m，1H)；3.74-3.58(m，2H)；3.47-3.41(m，1H)；3.10-3.01(m，1H)；2.88-2.75(m，4H)；2.59(s，3H)；2.26-1.84(m，4H)；1.74-1.55(m，2H)；1.34(s，3H)；1.32(s，3H)；1.18-1.11(m，1H)；0.92(d，3H，J＝5.5)；0.86(d，3H，J＝6)；MS：454(M+H)+.
实施例41
用类似于实施例13第1段中所述的方法，以类似于实施例14(i)-(ii)中所述的方法制备的0.3克1-[2(R)-[1(R或S)(苄氧基氨基甲酰基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]-4-哌啶醇(非对映异构体1)为原料，制得了0.116克1-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]-4-哌啶醇(非对映异构体1)，白色固体；
                                    nmr(MeOD)：4.16-3.91(m，2H)；3.84-3.73(m，1H)；3.43-2.97(m，7H)；2.56-2.45(m，1H)；2.27-2.18(m，2H)；1.96-1.70(m，4H)；1.61-1.19(m，4H)；1.11-1.01(m，1H)0.84-0.72(m，6H)；MS:370(M+H)+.
实施例42
用类似于实施例13第1段中所述的方法，以类似于实施例14(i)-(ii)中所述的方法制备的0.16克1-[2(R)-[1(R或S)-(苄氧基氨基甲酰基)-2-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]-4-哌啶醇(非对映异构体1)为原料，制得了0.048克1-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]-4-哌啶醇(非对映异构体1)白色固体    nmr(MeOD)：4.25-4.01
(m，2H)；3.94-3.80(m，1H)；3.78-3.63(m，1H)；3.52-3.02(m，4H)；2.82-2.73
(m，1H)；2.63(d，4H，J＝6)；2.04-1.76(m，2H)；1.64-1.27(m，4H)；1.18-1.09
(m，1H)；0.92-0.80(m，6H)；MS：384(M+H)+.
实施例43
用类似于实施例13第1段中所述的方法，以类似于实施例14(i)-(ii)中所述的方法制备的0.43克1-[2(R)-[1(R或S)-(苄氧基氨基甲酰基)-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]-4-哌啶醇(非对映异构体1)为原料，制得了0.158克1-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]-4-哌啶醇(非对映异构体1)，白色固体；
nmr(MeOD)：4.25-3.97(m，2H)；3.93-3.79(m，2H)；3.74-3.61(m，1H)；3.52-2.97(m，4H)；2.93-2.80(m，4H)；2.02-1.76(m，2H)；1.67-1.27(m，4H)；1.19-1.10(m，1H)；0.91-0.80(m，6H)；MS：399(M+H)+.以下实施例说明含有本发明所提供的异羟肟酸衍生物的药物制剂：实施例A含有下列组分的片剂可用惯用方法生产：组分                         每片含量异羟肟酸衍生物               10.0毫克乳糖                         125.0毫克玉米淀粉                     75.0毫克滑石粉                       4.0毫克硬脂酸镁                     1.0毫克
          总量           215.0毫克实施例B含有下列组分的胶囊剂可用惯用方法生产：组分                      每个胶囊含量异羟肟酸衍生物              10.0毫克乳糖                        165.0毫克玉米淀粉                    20.0毫克滑石粉                      5.0毫克
    胶囊装填重量        200.0毫克

Claims (22)

1.通式(I)的化合物及其可药用的盐：
Figure C9310723900021
式中
R1代表一个5元或6元N-杂环，该环(a)是通过N原子连接的，(b)任选地在一个或数个不毗邻该连接N原子的位置上含有1-3个附加的N和/或O原子，(c)在毗邻该连接N原子的一个或两个C原子上有氧取代及(d)是任选地苯稠合的，或在一个或多个其它C原子上任选地有低级烷基或氧取代，和/或在任何附加N原子上任选地有低级烷基取代；
R2代表低级烷基，而R3代表低级烷基，或者
NR2R3代表一个饱和的5元、6元或7元杂环，该环中任选地含有-NRa、-O-、-S-、-SO-或-SO2-；和/或该环可任选地由下列基团取代；羟基、低级烷氧基、氧代、缩酮化的氧代、氨基、一(低级烷基)氨基、二(低级烷基)胺基、羧基、低级烷氧基羰基、羟甲基、低级烷氧甲基、氨基甲酰基、一(低级烷基)氨基甲酰基、二(低级烷基)氨基甲酰基或肟基；
Ra代表氢、低级烷基、低级烷酰基、芳基-低级烷酰基、低级烷氧基羰基、芳基-低级烷氧基羰基或-(低级烷基)氨甲酰基；
R4、R5、R6和R7各自代表氢或甲基，前提是它们中至少两个代表氢；和
n为1～4。
2.按照权利要求1的化合物，其中R1代表一个5元或6元N杂环，该杂环：(a)它通过N原子连接，(b)在其一个或数个不毗邻该连接N原子的位置上它还任选地含有1-3个附加的N和/或O原子，(c)在毗邻该连接N原子的一个或两个C原子上被氧原子取代，和(d)它任选地与苯稠合，或者在一个或多个其它碳原子上任选地被低级烷基或氧取代；和/或在任何附加N原子(一个或多个)上任选地被低级烷基取代；R2代表低级烷基；且R3代表低级烷基；或者NR2R3代表一个饱和的5元、6元或7元杂环，该环任选地含有-NRa，-O-，-SO-或-SO2-作为环的一元，和/或该环任选地由下述基团取代：羟基、低级烷氧基、氧代、缩酮化的氧代、氨基、一(低级烷基)氨基、二(低级烷基)氨基、羧基、低级烷氧羰基、羟甲基、低级烷氧基甲基、氨基甲酰基、一(低级烷基)氨基甲酰基或二(低级烷基)氨基甲酰基；Ra代表氢或低级烷基；R4、R5、R6、R7和n具有在权利要求1中给出的定义。
3.按照权利要求1或权利要求2的化合物，其中N杂环R1任选地还含有1或2个N原子、1个N原子和1个O原子或1个O原子作为附加的杂原子。
4.按照权利要求3的化合物，其中R1代表下列的环：
Figure C9310723900041
式中
R8和R9各自代表氢，或合在一起代表另一个键，或稠合的苯环的剩余部分；
R10代表氢、低级烷基或芳基；
X代表-CO-，-CH2-，-CH(低级烷基)-，-C(低级烷基)2-，-NH-，-N(低级烷基)-或-O-；和
Y代表-O-，-NH-或-N(低级烷基)-。
5.按照权利要求4的化合物，其中R10代表氢或低级烷基。
6.按照权利要求4或权利要求5的化合物，其中R1代表式(b)或(c)的环。
7.按照权利要求6的化合物，其中R1代表邻苯二甲酰亚氨基，1，2-二甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基，3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基或3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基。
8.按照权利要求1～7中任何一项的化合物，其中NR2R3代表一个5元、6元或7元饱和杂环。
9.按照权利要求8化合物，其中NR2R3代表一个6元饱和杂环。
10.按照权利要求9化合物，其中NR2R3代表吗啉代，四氢-1，4-噻嗪-4-基或4-羟基哌啶子基。
11.按照权利要求1～10中任何一项的化合物，其中R4、R5和R7各自代表氢，R6代表甲基。
12.按照权利要求1～11中任何一项的化合物，其中n代表1或2。
13.4-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]吗啉。
14.4-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]四氢-1，4-噻嗪。
15.1-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-4-哌啶醇。
16.1-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-(1，2-二甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基)乙基]-4-甲基戊酰基]哌啶。
17.4-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]四氢-1，4-噻嗪。
18.六氢-2-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-N-甲基-3(S)-哒嗪甲酰胺。
19.1-[2(R)-[1(R或S)-(羟基氨基甲酰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]-4-哌啶醇。
20.制备权利要求1～19中任何一项所述的化合物的方法，该方法包括：
(a)使下通式(II)的酸与通式(III)的化合物反应，
Figure C9310723900061
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n具有权利要求1中所给出的定义，
H2N-OZ    (III)
式中Z代表氢、三(低级烷基)甲硅烷基或二苯基(低级烷
基)甲硅烷基，且必要时使存在于反应产物中的任何一个二苯基(低级烷基)甲硅烷基基团裂解；或者
(b)使通式(IV)的化合物催化氢化
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n具有
权利要求1中所给出的定义且Bz代表苄基，和必要时，使得到的式I化合物转化成可药用的盐。
21.一种药物，该药物含有权利要求1～19中任何一项的化合物和治疗上惰性的载体物质。
22.一种用于控制或预防变性关节疾病或用于治疗侵入性肿瘤、动脉粥样硬化或多发性硬化的药物，该药物含有权利要求1～19中任何一项的化合物和治疗上惰性的载体物质。
CN93107239A 1992-06-11 1993-06-10 异羟肟酸衍生物 Expired - Fee Related CN1035616C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9212421.3 1992-06-11
GB929212421A GB9212421D0 (en) 1992-06-11 1992-06-11 Hydroxamic acid derivatives
GB9305720.6 1993-03-19
GB939305720A GB9305720D0 (en) 1992-06-11 1993-03-19 Hydroxamic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1083062A CN1083062A (zh) 1994-03-02
CN1035616C true CN1035616C (zh) 1997-08-13

Family

ID=26301054

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN93107239A Expired - Fee Related CN1035616C (zh) 1992-06-11 1993-06-10 异羟肟酸衍生物

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5318964A (zh)
EP (1) EP0574758B1 (zh)
JP (1) JPH0776210B2 (zh)
CN (1) CN1035616C (zh)
AT (1) ATE170840T1 (zh)
AU (1) AU659555B2 (zh)
BG (1) BG61724B1 (zh)
CA (1) CA2098168A1 (zh)
CZ (1) CZ283373B6 (zh)
DE (1) DE69320869T2 (zh)
DK (1) DK0574758T3 (zh)
ES (1) ES2121896T3 (zh)
FI (1) FI109535B (zh)
HU (1) HU9301645D0 (zh)
IL (1) IL105921A (zh)
IS (1) IS4031A (zh)
MY (1) MY108798A (zh)
NO (1) NO932117L (zh)
NZ (1) NZ247765A (zh)
PH (1) PH30245A (zh)
SK (1) SK57393A3 (zh)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5892112A (en) * 1990-11-21 1999-04-06 Glycomed Incorporated Process for preparing synthetic matrix metalloprotease inhibitors
US5530161A (en) * 1991-07-08 1996-06-25 British Bio-Technology Limited Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
WO1995019956A1 (en) * 1994-01-20 1995-07-27 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
GB9501737D0 (en) * 1994-04-25 1995-03-22 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
WO1995029892A1 (en) * 1994-04-28 1995-11-09 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic acid and amino acid derivatives and their use as anti-arthritic agents
GB9411598D0 (en) * 1994-06-09 1994-08-03 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
GB9423914D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 British Biotech Pharm Polyether derivatives as metalloproteinase inhibitors
US5919940A (en) * 1995-01-20 1999-07-06 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
US5703092A (en) * 1995-04-18 1997-12-30 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic acid compounds as metalloprotease and TNF inhibitors
US5691381A (en) * 1995-04-18 1997-11-25 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic and carbocyclic acids as metalloprotease inhibitors
US5917090A (en) * 1995-06-30 1999-06-29 British Biotech Pharmaceuticals Ltd. Matrix metalloproteinase inhibitors
US5665777A (en) * 1995-11-14 1997-09-09 Abbott Laboratories Biphenyl hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6281352B1 (en) 1995-11-14 2001-08-28 Dupont Pharmaceuticals Company Macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors
EP0873304B1 (en) 1995-11-23 2001-09-05 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
TW448172B (en) * 1996-03-08 2001-08-01 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novel hydroxamic acid derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation
DE69719385T2 (de) * 1996-06-21 2003-12-18 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo Mmp-hemmende thiadiazolylamide
JP4238334B2 (ja) 1996-09-10 2009-03-18 ヴァーナリス （アールアンドディー） リミテッド 細胞増殖抑制性ヒドロキサム酸誘導体
US6462023B1 (en) 1996-09-10 2002-10-08 British Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Cytostatic agents
US5840974A (en) * 1996-12-04 1998-11-24 Britisch Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Metalloproteinase inhibitors
WO1998033777A1 (fr) * 1997-01-31 1998-08-06 Shionogi & Co., Ltd. Composes ayant une activite inhibant la metalloprotease
US5847148A (en) * 1997-04-10 1998-12-08 Pharmacia & Upjohn Company Thiadiazole derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation
HRP980443A2 (en) 1997-08-18 1999-10-31 Carl P. Decicco Novel inhibitors of aggrecanase and matrix metalloproteinases for the treatment of arthritis
ZA988967B (en) * 1997-10-03 2000-04-03 Du Pont Pharm Co Lactam metalloprotease inhibitors.
US6403632B1 (en) 2000-03-01 2002-06-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam metalloprotease inhibitors
CA2319173A1 (en) 1998-02-11 1999-08-19 Jingwu Duan Novel cyclic sulfonamide derivatives as metalloproteinase inhibitors
WO1999048881A1 (en) * 1998-03-25 1999-09-30 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
FR2780402B1 (fr) 1998-06-30 2001-04-27 Adir Nouveaux composes acides carboxyliques et hydroxamiques inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2344412A1 (en) * 1998-09-21 2000-03-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiol compound, their production and use
ATE260255T1 (de) * 1998-11-05 2004-03-15 Pfizer Prod Inc 5-oxo-pyrrolidine-2-carbonsäure- hydroxamidderivate
GB9903598D0 (en) * 1999-02-18 1999-04-07 Univ Manchester Connective tissue healing
EP1165500A1 (en) 1999-04-02 2002-01-02 Du Pont Pharmaceuticals Company Amide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases,tnf-alpha,and aggrecanase
CA2361848A1 (en) 1999-04-02 2000-10-12 Dupont Pharmaceuticals Company Novel lactam inhibitors of matrix metalloproteinases, tnf-.alpha., and aggrecanase
US6696456B1 (en) * 1999-10-14 2004-02-24 The Procter & Gamble Company Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
US6797820B2 (en) * 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
GB9929979D0 (en) * 1999-12-17 2000-02-09 Darwin Discovery Ltd Hydroxamic acid derivatives
EP1265865A2 (en) * 2000-03-21 2002-12-18 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid derivatives and their use as metalloprotease inhibitors
SK13362002A3 (sk) * 2000-03-21 2003-04-01 The Procter & Gamble Company Metalloproteázové inhibítory zahŕňajúce vedľajší karbocyklický reťazec
HUP0300235A2 (hu) 2000-03-21 2003-08-28 The Procter & Gamble Co. Heterociklikus oldalláncot tartalmazó, N-szubsztituált metalloproteáz inhibitorok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
US6620823B2 (en) 2000-07-11 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Pharme Company Lactam metalloprotease inhibitors
EP1306367B1 (en) 2000-07-19 2007-07-18 Mitsubishi Pharma Corporation Sulfonic acid derivatives of hydroxamic acids and their use as medicinal products
AR036053A1 (es) 2001-06-15 2004-08-04 Versicor Inc Compuestos de n-formil-hidroxilamina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas
BR0210422A (pt) 2001-06-15 2004-08-17 Vicuron Pharm Inc Compostos bicìclicos de pirrolidina
ITMI20011733A1 (it) * 2001-08-07 2003-02-07 Italfarmaco Spa Derivati dell'acido idrossamico inibitori degli enzimi istone deacetilasi, quali nuovi farmaci antiinfiammatori inibenti la sintesi di citoc
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
WO2003082288A1 (en) 2002-04-03 2003-10-09 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising a piperazine linkage as hdac inhibitors
AU2004205372B2 (en) 2003-01-17 2011-02-24 Topotarget Uk Limited Hydroxamic acid compounds comprising an ester or ketone linkage as HDAC inhibitors
CN101282962A (zh) 2005-08-12 2008-10-08 先灵公司 用于治疗炎性疾病的化合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4743587A (en) * 1985-09-10 1988-05-10 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
WO1990005716A1 (en) * 1988-11-23 1990-05-31 British Bio-Technology Limited Hydroxamic acid based collagenase inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4743587A (en) * 1985-09-10 1988-05-10 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
WO1990005716A1 (en) * 1988-11-23 1990-05-31 British Bio-Technology Limited Hydroxamic acid based collagenase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DE69320869T2 (de) 1999-04-29
ES2121896T3 (es) 1998-12-16
FI109535B (fi) 2002-08-30
BG97857A (bg) 1994-12-02
BG61724B1 (bg) 1998-04-30
PH30245A (en) 1997-02-05
DE69320869D1 (de) 1998-10-15
SK57393A3 (en) 1994-05-11
IS4031A (is) 1993-12-12
HU9301645D0 (en) 1993-09-28
US5447929A (en) 1995-09-05
JPH0776210B2 (ja) 1995-08-16
AU3981693A (en) 1993-12-16
FI932692A0 (fi) 1993-06-11
EP0574758B1 (en) 1998-09-09
MY108798A (en) 1996-11-30
FI932692A (fi) 1993-12-12
CN1083062A (zh) 1994-03-02
ATE170840T1 (de) 1998-09-15
NO932117L (no) 1993-12-13
EP0574758A1 (en) 1993-12-22
CA2098168A1 (en) 1993-12-12
NO932117D0 (no) 1993-06-10
CZ283373B6 (cs) 1998-04-15
AU659555B2 (en) 1995-05-18
NZ247765A (en) 1995-11-27
US5318964A (en) 1994-06-07
JPH0665196A (ja) 1994-03-08
IL105921A0 (en) 1993-10-20
IL105921A (en) 1998-01-04
DK0574758T3 (da) 1999-06-07
CZ108193A3 (en) 1994-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1035616C (zh) 异羟肟酸衍生物
CN1305839C (zh) 苯基甘氨酸衍生物
CN1146567C (zh) 奥氮平二水合物d
CN1038839C (zh) 一类环胺化合物的制备方法
CN1204143C (zh) EtO2C－CH2－(R)Cgl－Aze－Pab－OH的晶形
CN87102972A (zh) 治疗老年性痴呆有效的二唑
CN1040986A (zh) 环烷基取代的戊二酰胺衍生物的制备
CN1085216A (zh) 具有抑制腺苷再吸收作用的二苯基噁唑、噻唑和咪唑衍生物
CN1688544A (zh) 作为蕈毒碱受体拮抗剂的含氟代和磺酰氨基的3,6－二取代的氮杂双环(3.1.0)己烷衍生物
CN1633297A (zh) 作为黑皮质素－4受体激动剂的酰化哌啶衍生物
CN1845921A (zh) 金刚烷和氮杂双环－辛烷及壬烷衍生物、其制备方法及其作为dpp－iv抑制剂的用途
CN1015054B (zh) N-吲哚基乙基-磺酰胺类的制备方法
CN1076928A (zh) 1-[2-芳磺酰基氨基)-1-氧代乙基]哌啶衍生物及其制备和在治疗上的应用
CN1018614B (zh) 制备含n-杂环基-4-哌啶胺类的抗组胺组合物的方法
CN1032438A (zh) 新的取代的n-(1-烷基-3-羟基-4-哌啶基)苯甲酰胺
CN1036064C (zh) 新的具有ngf生成促进活性的苯衍生物的制备方法
CN1190390A (zh) 由环状脒衍生的氧化氮合成酶抑制剂
CN1054601A (zh) 氮杂双环和氮杂环肟和胺类胆碱能药物及其治疗方法
CN1204889C (zh) 粘附受体拮抗剂
CN1108657A (zh) 雪花胺衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
CN1071665A (zh) 唑烷酮衍生物
CN1069640C (zh) 噁唑烷酮衍生物,其制备方法及含它们的药物组合物
CN1173175A (zh) 取代的2－芳基羰氧基甲基－1,2,5－噻二唑烷－3－酮1,1－二氧化物衍生物和组合物及其使用方法
CN1282643C (zh) 用于制备具有5－羟色胺－2受体拮抗作用和α1－阻断作用的化合物的中间体及其制法
CN1832937A (zh) 作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的他克林衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee