[go: up one dir, main page]

BG61724B1 - Производни на хидроксамовата киселина - Google Patents

Производни на хидроксамовата киселина Download PDF

Info

Publication number
BG61724B1
BG61724B1 BG97857A BG9785793A BG61724B1 BG 61724 B1 BG61724 B1 BG 61724B1 BG 97857 A BG97857 A BG 97857A BG 9785793 A BG9785793 A BG 9785793A BG 61724 B1 BG61724 B1 BG 61724B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
lower alkyl
methylvaleryl
hydroxycarbamoyl
methyl
nitrogen atom
Prior art date
Application number
BG97857A
Other languages
English (en)
Other versions
BG97857A (bg
Inventor
Michael Broadhurst
Paul Brown
William Johnson
Geoffrey Lawton
Original Assignee
F. Hoffmann- La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB929212421A external-priority patent/GB9212421D0/en
Application filed by F. Hoffmann- La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann- La Roche Ag
Publication of BG97857A publication Critical patent/BG97857A/bg
Publication of BG61724B1 publication Critical patent/BG61724B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Съединенията са инхибитори на колагеназата и са приложими при лечението и профилактиката на дегенеративни ставни заболявания като ревматоиден артрит и остеоартрит, както и за лечение на инвазиращи тумори, атеросклероза и мултиплетна склероза. Те имат формула в която r1 означава 5или 6-членен n-хетероцикличен пръстен, който е свързан чрез азотния атом, евентуално съдържа азотен, кислороден и/или серен атом като допълнителен или допълнителни хетероатоми в позиция или позиции, различни от съседни на свързващия азотен атом, е субституиран с оксогрупа при единия или при двата въглеродни атома, съседни на свързващия азотен атом, иевентуално е кондензиран с бензолно ядро или е субституиран при един или повече от другите въглеродни атоми с нисш алкилов радикал или оксогрупа и/или при всеки от допълнителните n атоми чрез алкилова или арилова група; r2 е нисш алкил, r3 е нисш алкил или арил, или nr2r3 означава наситен 5-, 6или 7-членен хетероцикличен пръстен, съдържащ евентуално -nrа, -0-, -s-, -s0или -s02като член на пръстена и/или който евентуално е заместен с хидрокси-, нисша алкокси-, оксо-, катализирана оксо-, амино-, моно(нисш алкил)амино-, ди-(нисш алкил)амино-, карбокси-, нисша алкоксикарбонилова, хидроксиметилова, нисша алкоксиметилова, карбамоилова, моно(нисш алкил)карбамоилова, ди(нисш алкил)карбамоилова или хидроксииминогрупа; rа е водород, нисш алкил, нисшалканоил, арил-нисш алкоксикарбонил или моно(нисш алкил)карбамоил; r4, r5, r6 и r7 поотделн

Description

Изобретението се отнася до производни на хидроксамовата киселина.
Производните на хидроксамовата киселина от изобретението са съединения с обща формула
R, в която R, означава 5- или 6-членен Nхетероциклен пръстен, който а) е свързан чрез азотния атом, Ь) евентуално съдържа азот, кислород и/или сяра като допълнителен хетероатом или хетероатоми в позиция или позиции, различни от съседни на свързващия азотен атом, с) е субституиран с оксогрупа при един или двата въглеродни атома, съседни на свързващия азотен атом, и d) евентуално е кондензиран с бензолно ядро или евентуално субституиран при един или повече от другите въглеродни атоми с нисш алкилов радикал или оксогрупа и/или при всеки от допълнителните N атом (и) чрез алкилова или арилова група; R2 означава нисш алкил и R3 - нисш алкил или арил или NR2R3 означава наситен 5-, 6или 7-членен хетероцикличен пръстен, който съдържа евентуално -NRa, -0-, -S-, -SO- или SO2- като член на пръстена и/или който е евентуално заместен с хидрокси, нисша алкокси, оксо, кетализирана оксо, амино, моно (нисш алкил) амино, ди(нисш алкил) амино, карбокси, нисш алкоксикарбонилна, хидроксиметилова, нисш алкоксиметилова, карбамоилова, моно (нисш алкил)карбамоилова, ди(нисш алкил) карбамоилова или хидроксииминогрупа; Ra означава водород, нисш алкил, нисш алканоил, арил-нисш алканоил, нисш алкоксикарбонил, арил-нисш алкоксикарбонил или моно(нисш алкил)карбамоилов радикал; R4, Rs, R6 и R7 всеки от тях означава водород или метилова група при условие, че поне два от тези заместителя са водород и η означава 1-4, и техни фармацевтично приемливи соли.
Съединенията с формула I имат ценни фармакологични свойства. По-специално те са инхибитори на колагеназата и могат да намерят приложение при лечение и профилактиката на дегенеративни ставни заболявания като ревматоиден артрит и остеоартрит или при лечението на инвазиращи тумори, атеросклероза или мултиплена склероза.
Предмет на изобретението са съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи соли и използването им като терапевтично активни вещества, метод за получаване на тези съединения и соли, междинните продукти, използвани при този метод, лекарствени средства, които съдържат горните съединения и соли и получаването на тези средства, както и използването на тези съединения и соли при лечението и профилактиката на заболяванията или за подобряване на здравословното състояние. По-специално те могат да намерят приложение при лечението и профилактиката на дегенеративни ставни заболявания или при лечението на инвазиращи тумори или атеросклероза, или за получаване на лекарства за лечение или профилактика на дегенеративни ставни заболявания, или за лечение на инвазиращи тумори, атеросклероза или мултиплена склероза.
Използваният в описанието термин “нисш алкил”, самостоятелно или в комбинация, означава правоверижна или с разклонена верига алкилова група, съдържаща максимално шест, за предпочитане от един до четири въглеродни атома, като например метил, етил, н-пропил, изопропил, н-бутил, сек.бутил, изобутил, терц.бутил, н-пентил, н-хексил и подобни. Терминът “нисш алкокси”, самостоятелно или в комбинация, означава правоверижна или с разклонена верига алкоксигрупа, съдържаща максимално шест, за предпочитане от един до четири въглеродни атома, като например метокси, етокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, терц.бутокси и други подобни. Терминът “арил” означава фенил, който евентуално може да е субституиран примерно с нисш алкил, нисш алкокси и/или халоген. т.е. флуор, хлор, бром или йод. Терминът “нисш алканоил”, самостоятелно или в комбинация, означава ацилова група, получена от алканова киселина, съдържаща до шест въглеродни атома, например ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил и подобни. Катализираната оксогрупа може да бъде например етилендиокси.
Съединенията с формула I образуват фармацевтично приемливи соли с бази като алкалнометални хидроксиди (например натриева основа и калиева основа), алкалоземни хидроксиди (например калциев хидроксид и магнезиев хидроксид), амониев хидроксид и други подобни. Съединенията с формула I, които са алкални, образуват фармацевтично приемливи соли с киселини. Такива соли са не само солите с неорганични киселини като халогеноводородните киселини (например хлороводородна и бромоводородна киселина), сярна киселина, азотна киселина, фосфорна киселина и τ.η.,ηο и соли с органични киселини като оцетна киселина, винена киселина, янтърна киселина, фумарова киселина, малеинова киселина, ябълчена киселина, салицилова киселина, лимонена киселина, метансулфонова киселина, р-толуолсулфонова киселина и т.н.
Съединенията с формула I съдържат поне два асиметрични въглеродни атома и поради това образуват оптично активни енантиомери като диастереоизомери или рацемати. Изобретението обхваща всички тези форми.
Съединенията с формула I, в която Νхетероцикличният пръстен Rt евентуално съдържа като допълнителен хетероатом или хетероатоми един или два азотни атома, един азотен атом и един кислороден атом и един кислороден атом се предпочитат. Особено предпочитани пръстени, обозначени с Rp са тези с формули
водород или заедно образуват допълнителна връзка или остатък на кондензирано бензолно ядро; R10 означава водород, нисш алкил или арил; X означава -СО-, -СН2-, -СН(нисш алкил)-, -С(нисш алкил)2-, -NH-, -Щнисш алкил)- или -0-, и Y означава -0-, -NH- или ЬЦнисш алкил)-.
Примери на такива пръстени са 2-оксо1-пиролидинил, 2,5-диоксо-1-пиролидино, фта лимидо, 1,2-диметил-3,5-диоксо-1,2,4-триазолидин-4-ил, 3-метил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил, 3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1 -имидазолидинил, 2-метил-3,5-диоксо-1,2,4-оксадиаксол-4-ил, 3-метил-2,4,5-триоксо-1 -имидазолидинил, 2,5-диоксо-З-фенил-1 -имидазолидинил и 2,6-диоксопиперидино. Особено предпочитани са пръстените с формули (Ь) и (с), по-специално фталимидо, 1,2-диметил-3,5-диоксо-1,2,4-триазолидин-4-ил, 3-метил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил или 3,4,4-триметил2,5-диоксо-1 -имидазолидинил.
Съединения с формула I, в която NR2R3 означава 5-, 6- или 7-членен наситен хетероцикличен пръстен, както е дефиниран по-горе, са предпочитани. Такива пръстени са 1-пиролидинил, пиперидино, 1-пиперазинил, 4-метил1-пиперазинил, хексахидро-1 -пиридазинил, морфолино, тетрахидро-1,4-тиазин-4-ил, тетрахидро-1,4-тиазин-4-ил-1 -оксид, тетрахидро1,4-тиазин-4-ил 1,1-диоксид и октахидро-1-азоцинил, които могат да са субституирани по начина, описан по-горе; например 2-(метилкарбамоил) -1 -пиролидинил, 2- (хидроксиметил)-1-пиролидинил, 4-хидроксипиперидино, 2(метилкарбамоил) пиперидино, 4-хидроксииминопиперидино, 4-метоксипиперидино, 1,4-диоксо-8-азаспиро-/4,5/декан-8-ил, хексахидро-
3- (метилкарбамоил)-2-пиридазинил и хексахидро- 1 - (бензилоксикарбонил) -2-пиридазинил. Съединенията с формула I, в която NR2R3 представлява 6-членен наситен хетероцикличен пръстен, са особено предпочитани, по-специално морфолино, тетрахидро-1,4-тиазин-4-ил,
4- хидроксипиперидино или хексахидро-3-(метилкарбамоил-2-пиридазинил).
Предпочитани са също така съединенията с формула I, в която R4, R3 и R, всеки от тях представлява водород и R6 означава метилова група.
Също така се предпочитат съединения с формула I, в която η означава 1 или 2.
Най-предпочитаните съединения с формула I са:
4-[2(R)-[l(R) или 8)-(хидроксикарбамоил) -2-фталимидо-етил] -4-метилвалерил] морфолин,
4- [2(R)- [1 (R или 8)-(хидроксикарбамоил) -2-фталимидо-етил] -4-метилвалерил] тетрахидро-1,4-тиазин,
- [2 (R) - [ 1 (R или S) - (хидроксикарбамоил) -2-фталимидо-етил] -4-метилвалерил] -4-пи3 перидинол,
- [2(R) - [ 1 <R или S) -(хидроксикарбамоил) -2- (1,2-диметил-3,5-диоксо-1,2,4-триазолидин-4-ил)етил] -4-метилвалерил] -пиперидин,
4-[2(R)-[l(R или S)-(хидроксикарбамоил) -2- (3-метил-2,5-диоксо-1 -имидазолидинил) етил] -4-метилвалерил] тетрахидро-1,4-тиазин, xekcaxHflpo-2-[2(R)-[l(R или 5)-(хидроксикарбамоил) -2-фталимидоетил] -4-метилвалерил] -N-метил-З (S) -пиридазинкарбоксамид и
1- [2 (R)- [ 1 (R или S)- (хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил) етил] -метилвалерил] -4-пиперидинол.
Съгласно метода на изобретението съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи соли се получават при:
а) взаимодействие на киселина с обща формула
R, в която R|t R2, Из, R4, Rj, R6, R7 и n имат значенията, посочени по-горе, със съединение с обща формула
H2N-OZ III в която Z означава водород, три(нисш алкил)силил или дифенил(нисш алкил)силил, и, когато е необходимо, отцепване на дифенил (нисш-алкил) силил ова група, присъстваща в реакционния продукт или
б) каталитично хидриране на съединение с обща формула
R, в която Rp Rj, Rj, R4, Rj, R6, R7 и n имат значенията, посочени по-горе, и В означава бензилов радикал, и при желание превръщане на полученото съединение с формула I във фармацевтично приемлива сол.
Взаимодействието на киселина с форму ла II със съединение с формула III съгласно изпълнение а) на метода може да се осъществи по познат начин, например в среда на органичен разтворител като диметилформамид или друг подобен при използване на хидроксибензотриазол в присъствието на кондензиращо средство като 1 -етил-3- (3-диметиламинопропил)карбодиимид хидрохлорид при температура от около 0°С до стайна. Предпочитани съединения с формула III са тези, при които Z означава водород, терц.-бутил-диметилсилил или терц.бутилдифенилсилил. Когато се използва съединение с формула III, в която Z означава три (нисш алкил) силил, тази група се отцепва при взаимодействието и по-нататъшното разработване и директно се получава съединение с формула I. От друга страна, когато се изпалз ва съединение с формула III, в която Z означава диарил-(нисш алкил)силил, тази група остава в реакционния продукт и трябва допълнително да се отцепи по познатите начини, примерно с флуоридни йони.
Каталитичното хидриране на съединение с формула IV съгласно изпълнение б) на метода може да се осъществи по известен начин: например в инертен органичен разтворител при използване на водород в присъствие на катализатор от благороден метал. Подходящи инертни органични разтворители са например нисши алканоли като метанол, етанол и т.н. Катализаторът може да бъде например платина, паладий или родий, който да е нанесен върху подходящ носещ материал. Предпочитан катализатор е паладий върху въглен. Температурата и налягането не са от определящо значение, въпреки че с оглед на удобство каталитичното хидриране се провежда с предпочитание при стайна температура и атмосферно налягане.
Съединенията с формула I могат да се превърнат във фармацевтично приемливи соли при взаимодействие с бази и алкални съединения с формула I могат да се превърнат във фармацевтично приемливи соли чрез взаимодействие с киселини. Тези взаимодействия се осъществяват по познат начин.
Киселините с формула II, използвани като изходен продукт при изпълнение а) на метода, са нови и представляват също предмет на изобретението.
Киселините с формула II могат да се получат например както е илюстрирано в следната схема, в която Rp Rj, R3, R4, R,, R6, It,, Bz и n имат посочените по-горе значения и
Схема на взаимодействие
(СНО.
| ох) (vnn
tBu означава терц.-бутилов радикал.
Съгласно горната схема в първия етап алкантрикарбоксилат с формула V взаимодейства с бромалкил субституиран N-хетероцикъл с формула VI, за да се получи съединение с формула VII. Взаимодействието се провежда по известен начин, например при третиране на алкан-трикарбоксилат в инертен органичен разтворител като диметилформамид със силна база, например алкален хидрид като натриев хидрид, след това прибавяне на бромалкилсубституирания Nхетероцикъл и реакцията се оставя да протече, за предпочитане при стайна температура.
Полученото съединение с формула VII след това се дебензилира до съединение с формула VIII по известен начин, например чрез хидриране в инертен органичен разтворител, например в нисш алканол като метанол или етанол, в присъствие на катализатор като паладий върху въглен.
Последващото декарбоксилираяе на съединение с формула VIII до съединение с формула IX също се провежда по известен начин, например чрез нагряване в ароматен разтворител като бензен или толуен в присъствието на база като N-метилморфолин.
В следващия етап съединение с формула IX взаимодейства с амин с формула X, за да се получи съединение с формула XI. Тази реакция се осъществява по принципно известен начин. Така например взаимодействието се провежда удобно в среда на инертен органичен разтворител като диметилформамид или друг подобен при използване на хидроксибензотриазол в присъствие на кондензиращо средство като 1-етил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимид хидрохлорид или при превръщане на съединение с формула IX с оксалилхлорид в съответния хлорид и взаимодействието му с амин. Това е подходящо да се извърши в присъствието на база като триетиламин при около 0-25°С.
В заключителния етап съединението с формула XI се освобождава от защитната група, за да се получи желаната киселина с формула II, използвана като изходен продукт. Това може да се осъществи по известен начин, например чрез взаимодействие с трифлуороцетна киселина.
При желание съединението с формула XI може функционално да се модифицира, преди да се освободи от защитната група. Така например съединение с формула XI, в която NRjR3 означава наситен 5-, 6- или 7-членен хетероцикличен пръстен, съдържащ -S- като член в пръстена, може да се окисли по познат начин, например при използване на перкиселина като м-хлорпербензоена киселина, в съответното съединение, което съдържа -SO- или -SO2- като член в пръстена.
Съединенията с формула IV, които се използват като изходни продукти в изпълнение б) на метода, са нови и представляват друг обект на изобретението.
Съединенията с формула IV могат да се получат например при взаимодействие на киселина с формула II с 0-бензилхидроксиламин. Тази реакция може да се проведе по известен начин, например в среда на инертен органичен разтворител като диметилформамид при използване на хидроксибензотриазол в присъствие на кондензиращо средство като 1-етил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид хидрохлорид.
Останалите съединения, които се използват като междинни или изходни продукти при получаването на съединенията с формула I, са известни или са аналози на известни съединения и могат да се получат по аналогичен на известните съединения начин.
Както беше споменато, съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи соли са инхибитори на колагеназата. Колагеназната инхибираща активност на настоящите съединения и соли може да се демонстрира при използване на колагеназа, получена от култура от човешки синовиални фибробласти съгласно метода на Dayer J-M et al., Proc. Natl. Acad.Sci. USA (1976), 73, 945, последвано от активиране на проколагеназата в кондиционирана среда чрез въздействие с трипсин. Колагеназната активност се измерва при използване на нС-ацетилиран колаген тип I от сухожилие от опашката на плъх като субстрат и използване на микротитьрния метод върху плочка на Johnson-Wint, B,Anal.Biochem. (1980), 104, 175. ICJ0 представлява концентрацията от съединението или сол от изобретението, която разгражда ензима така, че се намалява деленето и солубилизирането на субстрата с 50% в сравнение с това, което се получава самостоятелно от ензима.
Получените резултати от тези опити на представителни съединения и соли от изобретението са дадени в таблица 1.
Таблица 1.
Съединение с с формула I ICJ0 (пМ)
А 10
В 6
С 5
D 15
Е 7
F 1,2
G 6,9
Съединение A: 4-/2(R)-/l(R или S)(хидроксикарбамоил) -2-фталимидоетил) -4метилвалерил /морфолин;
Съединение В: 4-/2(R)-/l(R или S)(хидроксикарбамоил) -2-фталимидоетил/-4метилвалерил/тетрахидро-1,4-тиазин;
Съединение С: 1-/2(R)-/1(R или S)(хидроксикарбамоил) -2-фталимидоетил/-4метилвалерил/-4-пиперидинол;
Съединение Д: 1 (-/2(R)-/1 (R или S)(хидроксикарбамоил)-2-(1,2-диметил-3,5-диоксо-1,2,4-триазолидин-4-ил/-4-метилвалерил/пиперидин;
Съединение Е: 4-/2(R)-l(R или S) хидро-1,4-тиазин;
Съединение F: Хексахидро-2-/2(И)-/1 (R или S) - (хидроксикарбамоил) -2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/-М-метил-3(5)-пиридази н-карбоксамид;
Съединение G: 1-/2(R)-/1(R или S)(хидроксикарбамоил) -2- (3,4,4-триметил-2,5диоксо-1 -имидазолидинил) етил/-4-метилвалерил/-4-пиперидинол.
Съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи соли могат да се използват като лекарствени средства, например под формата на фармацевтични препарати. Фармацевтичните препарати могат да се прилагат орално, т.е. под формата на таблетки, дражирани таблетки, дражета, твърди и меки желатинови капсули, разтвори, емулсии или суспензии. Те могат също така да се прилагат и ректално, например под формата на супозитории или парентерално, например под формата на инжекционни разтвори.
За получаването на фармацевтични препарати съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи соли могат да се формулират с терапевтично инертни, неорганични или органични носители. Като такива носители могат да се използват примерно лактоза, нишесте от царевица или негови продукти, талк, стеаринова киселина и нейните соли, които са подходящи за таблетки, за покрити таблетки, за дражета и за твърди желатинови капсули. Подходящи носители за меките желатинови капсули са например растителни масла, восъци, мазнини, полутвърди и течни полиоли и други подобни. В зависимост от характера на активното вещество най-общо не се изискват носители при направата на меки желатинови капсули. Подходящи носители при производството на разтвори и сиропи са например вода, полиоли, захароза, инертна захар, глюкоза и други подобни. Подходящи носители при получаването на инжекционни разтвори са например вода, алкохоли, полиоли, глицерин, растителни масла и други подобни. Естествени и втвърдени масла, восъци, мазнини, полутвърди полиоли и други подобни са подходящи носители при производството на супозитории.
Фармацевтичните препарати могат да съдържат също така консерванти, стабилизатори, омокрящи средства, емулгатори, подсладители, оцветители, ароматизиращи веще ства, соли за коригиране на осмотичното налягане, буфери, покриващи вещества или антиоксиданти.
Лекарствените средства, съдържащи съединение с формула 1 или тяхна фармацевтично приемлива сол и терапевтично приемлив носител, както и метода за производството на тези лекарствени средства са също обект на изобретението. Този метод включва смесване на съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол с терапевтично инертен носител и привеждане на сместа в галенична форма, удобна за приложение.
Както беше споменато, съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи соли могат да се използват при лечение и профилактика на заболявания, по-специално при лечение и профилактика на дегенеративни ставни заболявания или при лечението на инвазивни тумори, атеросклероза или мултиплена склероза. Дозировката може да варира в широки граници и естествено се съобразява с индивидуалните изисквания на всеки отделен случай. Най-общо, при прилагане при възрастни дневната дозировка ще бъде от около 5 mg до около 30 mg, за предпочитане от около 10 до около 15 mg, като горната граница може да бъде завишена, ако се прецени за целесъобразно. Дневната доза може да се приложи еднократно или на няколко пъти.
Следващите примери илюстрират изобретението по-подробно. Във всички примери температурите са дадени в °C.
Пример 1. Разтвор на 0,15 g 1-/2(R)-/ 1 (R или 5)-карбокси-2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/пиролидин (диастереоизомер 1) в 3 ml сух диметилформамид при бъркане се охлажда до 0°С в среда на азот и към него последователно се прибавят 0,075 g 1-хидроксибензотриазол, 0,12 g 0-(терц.-бутилдиметилсилил) хидроксиламин, 0,075 ml N-метилморфолин и 0,094 g 1-етил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид хидрохлорид. Сместа се оставя да се загрее до стайна температура и се бърка още една нощ. Разтворителят се изпарява и остатъкът се третира с 5 ml 5%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат. Продуктът се екстрахира с три порции етилацетат и събраните екстракти се промиват с 1,0 М хлороводородна киселина и с воден разтвор на натриев хлорид. След като се суши над безводен магнезиев сулфат, разтворителят се изпарява и остатъкът се стрива със смес от етер и хексан. Получената твърда маса се филтрира и се суши, при което се получават 0,09 g 1-/2(R)-/1 (R или S) - (хидроксикарбамоил) -2-фталимидоетил/ -4-метилвалерил/ пиролидин (диастереоизомер 1) под формата на бял прах.
ЯМР (MeOD): 7,84-7,71 (m, 4Н); 3,783,70 (m, ЗН); 3,54-3,43 (m, 1Н); 3,23-3,15 (m, H); 3,23-3,15 (ш,1Н); 3,05-2,90 (m, ЗН); 2,061,86 (m, 2H); 1,83-1,71 (m, 2H), 1,58-1,49 (m, 1H); 1,43-1,32 (m, 1H); 1,23-1,14 (m, 1H); 0,87 (d, 3H, J=6); 0,81 (d, 3H, J-6); MS: 402 (M+H)+.
Изходният продукт се получава, както следва.
Разтвор на 0,41 g от приблизително 6:1 смес от диастереоизомер 1 и диастереоизомер 2 на 2(R)-/1(R или 8)-(терц.-бутоксикарбонил) -2-фталимидоетил/-4-метилвалерианова киселина в 5 ml диметилформамид се охлажда до 0°С при бъркане в атмосфера на азот и се третира с хидроксибензотриазол, 0,1 g пиролидин, 0,13 ml N-метилморфолин и 0,23 g 1етил-3- (3-диметиламинопропил) карбодиимид хидрохлорид. Сместа се оставя да се загрее до стайна температура и се бърка в продължение на една нощ. Разтворителят се изпарява и остатъкът се третира с 20 ml 5%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат. Продуктът се екстрахира с три порции етилацетат и събраните екстракти се промиват с 5% лимонена киселина и воден разтвор на натриев хлорид. След като се суши над безводен магнезиев сулфат, разтворителят се изпарява, за да се получат 0,5 g безцветна гумообразна маса, която се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, като за елуент се използва хексан/етилацетат (5:4). След елуиране на по-бързо придвижващия се продукт (диастереоизомер 2) се получават 0,365 g 1-/2(R)-/1(R или 8)-(терц.-бутоксикарбонил) -2-фталимидоетил) -4-метилвалернл/пиролидин (диастереоизомер 1) под формата на безцветна гумообразна маса.
ЯМР (MeOD): 7,88-7,79 (m, 4Н); 3,993,93 (m, 1Н); 3,78-3,66 (m, 2H): 3,60-3,53 (m, 1H); 3,39-3,30 (m, 1H); 3,27-3,21 (m, 1H); 3,19-
3,13 (m, 1H); 3,06-2,99 (m, 1H); 2,10-1,96 (m, 2H), 1,92-1,83 (m, 2H); 1,76-1,68 (m, 1H); 1,531,42 (m, 1H); 1,53-1,42 (m, 1H); 1,33 (s, 9H); 1,30-1,20 (m, 1H); 0,95 (d, 3H, J=6); 0,88 (d, 3H, J=6).
Разтвор на 0,35 g 1-/2(R)-/1(R или S)(терц.-бутоксикарбонил) -2-фталимидоетил) -4 метилвалерил/пиролидин (диастереоизомер 1) в 10 ml дихлорметан се третира с 3 ml трифлуороцетна киселина. Сместа се бърка при стайна температура 2 h и 10 ml толуен се прибавя към сместа. Разтворителят се изпарява и остатъкът се обработва още три пъти с по 20 ml толуен, които всеки път се изпаряват. Остатъкът изкристализира от етер, при което се получават 0,161 g 1-/2(R)-/1(R или S)-kapбокси-2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/пиролидин (диастереоизомер 1) под формата на твърда бяла маса.
ЯМР (MeOD): 7,86-7,75 (m, 4Н); 3,92 (dd, 1Н, J=ll,6); 3,80 (dd, 1H, >11,6); 3,74-
3,67 (m, 1H); 3,55-3,46 (m, 1H); 3,32-3,18 (m, 2H); 3,13-2,99 (m, 2H): 2,06-1,90 (m, 2H); 1,87-1,77 (m, 2H); 1,71-1,62 (m, 1H); 1,52-
1,40 (m, 1H); 1,33-1,25 (m, 1H); 0,92 (d, 3H, J=6); 0,86 (d, 3H, J=6); MS: 387 (M+H)+.
Пример 2.
По начин, аналогичен на този, описан в I параграф на пример 1, от 0,155 g 1-/2(R)-/ 1 (R или 5)-карбокси-2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/пиперидин (диастереоизомер 1), получен по аналогичен на описания в пример 1 начин, се получава 0,1 g 1-/2(R)-/1-(R или S) - (хидроксикарбамоил) -2-фталимидоетил/-4метил-валерил/пиперидин (диастереоизомер 1) под формата на бял прах;
ЯМР (MeOD): 7,88-7,76 (m, 4Н); 3,89 (dd, 1Н, J=ll,6); 3,86-3,77 (m, 1H); 3,70-3,58 (m, 3H); 3,37-3,24 (m, 2H); 2,99-2,93 (m, 1H); 1,78-1,53 (m, 6H); 1,52-1,36 (m, 2H); 1,23-
1,14 (m, 1H); 0,93-0,85 (m, 6H); MS: 416 (M+H)+.
Пример 3.
По начин, аналогичен на този, описан в I параграф на пример 1, от 0,283 g 4-/2(R)/1(R или S)-карбокси-2-фталимидоетил/-4метилвалерил/морфолин (диастереоизомер 1), получен аналогично на описания в пример 1 начин, се получават 0,12 g 4-/2-(R)-/(R или S) - (хидроксикарбамоил) -2-фталимидоетил/-4метилвалерил/морфолин (диастереоизомер 1) под формата на бял прах.
ЯМР (MeOD): 7,87-7,76 (m, 4Н); 3,87 (dd, 1Н, J=11,6); 3,83-3,70 (m, ЗН); 3,68-3,60 (m, ЗН); 3,59-3,51 (m, 2H); 3,47-3,39 (m, 1H); 3,32-3,23 (m, 1H); 2,99-2,92 (m, 1H); 1,661,58 (m, 1H); 1,47-1,36 (m, 1H); 1,24-1,,14 (m, 1H); 0,91-0,84 (m, 6H); MS: 418 (M+H)+.
Пример 4.
По начин, аналогичен на този, описан в I параграф на пример 1, от 0,16 g 1-/2(R)-/ 1 <R или S) -карбокси-2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/хексахидроазепин (диастереоизомер 1), получен аналогично на описания в пример 1 начин, се получават 0,13 g 1-/2(R)-/1 (R или S) - (хидроксикарбамоил) -2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/хексахидроазепин (диастереоизомер 1) под формата на бял прах.
ЯМР (MeOD): 7,88-7,76 (m, 4Н); 3,95 (dd, IH, J=ll,6); 3,84-3,76 (m, IH); 3,70-3,54 (m, 3H); 3,37-3,25 (m, 2H); 2,97-2,89 (m, IH); 1,94-1,77 (m, 2H); 1,75-1,53 (m, 7H); 1,51-
1,40 (m, IH); 1,27-1,19 (m, IH); 0,92 (d, 3H, J=6); 0,88 (d, 3H, J=6) ; MS: 430 (M+H)+.
Пример 5.
По начин, аналогичен на този, описан в I параграф на пример 1, от 0,28 g 4-/2(R)-/l (R или 5)-карбокси-2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/тетрахидро-1,4-тиазин (диастереоизомер 1), получен по начин, аналогичен на описания в пример 1, се получават 0,14 g 4-/ 2(R)-/1 (R или S)-(хидроксикарбамоил)-2-фталимидоетил /-4-метилвалерил / тетрахидро-1,4тиазин (диастереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса.
ЯМР (MeOD): 7,84-7,73 (m, 4Н); 4,094,01 (m, 1Н); 3,93-3,81 (ш, ЗН); 3,63-3,53 (т, 2Н); 3,29-3,21 (т, 1Н); 2,95-2,87 (т, 1Н);
2,76-2,69 (т, 1Н); 2,67-2,59 (т, 1Н); 2,572,46 (т, 2Н); 1,63-1,55 (т, 1Н); 1,43-1,32 (т, 1Н); 1,20-1,12 (т, 1Н); 0,86 (d, ЗН, J=6); MS: 434 (Μ+ΗΓ.
Пример 6.
По начин, аналогичен на описания в I параграф от пример 1, от 0,36 g 1-/2(R)-/1(R или 5)-карбокси-2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/-4-пиперидинол (диастереоизомер 1), получен по начин, аналогичен на описания в пример 1, се получава след пречистване чрез хроматографиране на суровия продукт върху силикагел и при използване на дихлорметан/ метанол (16:1) за елуиране 0,053 g 1-/2(R)-/ 1 (R или S)-(хидроксикарбамоил)-2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/-4-пиперидинол (диастереоизомер 1) под формата на бял прах.
ЯМР (MeOD): 7,88-7,76 (m, 4Н); 4,15-
3,79 (m, 4Н); 3,67-2,84 (m, 5Н); 2,06-1,73 (m, 2Н); 1,70-1,14 (m, 5Н); 0,95-0,84 (m, 6Н); MS: 432 (М+Н)+.
Пример 7.
По начин, аналогичен на описания в при мер 1, от 0,557 g 2(R)-/1-(R или S)-kap6okси-2-фталимидоетил/-М,!Ч,4-триметилвалерамид (диастереоизомер 1), получен по начин, аналогичен на описания в пример 1, се получава след пречистване на продукта чрез хроматографиране при използване на 2%-ен метанол в дихлорметан за елуиране, 0,053 g 2(R)/1 (R или S) - (хидроксикарбамоил/-2-фталимидоетил/-1Ч,Ь1,4-триметилвалерамид под формата на твърда бяла маса.
ЯМР (MeOD); 7,85-7,75 (m, 4Н); 3,84 (dd, J-14,7, IH); 3,68 (dd, J=14,10, IH); 3,18 (s, 3H); 2,98-2,93 (m, IH); 2,75 (s, 3H); 1,61,53 (m, IH); 1,4-1,3 (m, IH); 1,23-1,14 (m, 2H); 0,88 (d, J=8,3H); 0,84 (d, J=8, 3H); MS; 376 (M+H)+.
Пример 8.
По начин, аналогичен на описания в I параграф на пример 1, от 0,59 g от приблизително 6:1 смес на диастереоизомер 1 и диастереоизомер 2 на N2-/2(R)-/1(R или S)-kap6okси-2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/-N'-метил-Ь-пролинамид, получен по начин, аналогичен на този, описан в пример 1, се получава след прекристализиране на продукта от смес на дихлорметан и етер 0,12 g на диастереоизомер 1 на N2-/2(R)-/l(RmiH 8)-(хидроксикарбамоил) -2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/-М'-метил-Ь-пролинамид под формата на бяла твърда маса.
ЯМР (MeOD): 7,86-7,75 (m, 4Н); 4,124,07 (m, IH); 3,92-3,83 (m, 2H); 3,74-3,64 (m, IH); 3,13-3,04 (m, IH); 2,93-2,86 (m, IH); 2,67 (s, 3H); 2,19-1,96 (m, 3H); 1,91-1,82 (m, IH); 1,75-1,65 (m, IH); 1,64-1,55 (m, IH); 1,23-
1,14 (m, IH); 0,93 (d, 3H, J=6); 0,86 (d, 3H, J=6); MS: 458 (M)+.
Пример 9.
По начин, аналогичен на описания в I параграф на пример 1, с изключение на това, че реакцията се остава да протече в продължение на 3 h, от 0,31 g 1-/2(R)-/1(R или S)карбокси-2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/ -2(8)-пиролидинметанол (диастереоизомер 1) се получава, след пречистване на продукта чрез хроматография при използване на смес от дихлорметан/метанол (12:1) за елуент и прекристализиране от смес на етилацетат и етер, 0,06 g 1-/2(R)-/1(R или S)-(хидроксикарбамоил)2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/-2- (S)-пиролидинметанол (диастереоизомер 1) под формата на твърда бяла маса.
ЯМР (MeOD): 7,88-7,77 (m, 4H); 3,863,73 (m, 4H); 3,63-3,50 (m, 2H); 3,98-3,27 (m, IH); 3,10-2,92 (m, 2H); 2,07-1,83 (m, 4H); 1,621,43 (m, 2H); 1,28-1,17 (m, IH); 0,97-0,83 (m, 6H); MS: 432 (M+H)+.
Изходният продукт се получава, както следва.
Разтвор на 0,355 g 1-/2(R)-/1 (R или S)терц.-бутоксикарбонил) -2-фталимидоетил/-4метилвалерил/-2-(8)-пиролидинметанол (диастереоизомер 1), получен по начин, аналогичен на този, описан в пример 1, в 7 ml толуен се третира с 0,07 g З-метил-З-пентенол и 0,7 ml триметилсилил бромид. Сместа се бърка в атмосфера на сух азот в продължение на 1,5 h и след това разтворителят се изпарява. След това още три пъти се прибавят и се изпаряват по 10 ml; толуен всеки път, при което се получават 0,31 g светлокафява пяна, съдържаща 1-/ 2(R)-/1 (R или S)-карбокси-2-фталимидоетил/ -4-метилвалерил/-2 (S) -пиролидинметанол (диастереоизомер 1), който се използва, без повече да се пречиства.
Пример 10.
По начин, аналогичен на този, описан в I параграф на пример 1, от 0,568 g приблизително 6:1 смес на диастереоизомер 1 и диастереоизомер 2 на 1-/2(R)-/1(R или S)-kap6okси-2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/-4-метилпиперазин хидробромид, получен по начин, аналогичен на описания в пример 9, се получава след пречистване на продукта чрез хроматографиране върху силикагел при използване на дихлорметан/метанол (12:1) за елуиране и утаяване на хидрохлорида чрез прибавяне на хлороводород в етилацетат 0,105 g 1-/ 2(R)-1/R или 5)-(хидроксикарбамоил)-2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/-4-метилпиперазин хидрохлорид (диастереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса.
ЯМР (MeOD): 7,89-7,79 (m, 4Н); 4,18-
3,80 (m, 4Н); 3,74 (dd, IH, J=ll,5); 3,48-3,18 (br m, 6H); 2,93-2,84 (m, 4H); 1,76-1,67 (m, IH); 1,52-1,42 (m, IH); 1,35-1,27 (m, IH); 0,93 (d, 3H, J=6); 0,89 (d, 3H, J=5,5); MS: 431 (М+НГ.
Пример 11.
По начин, аналогичен на описания в I параграф на пример 1, от 0,29 g 4-/2(R)-/l (R или 8)-карбокси-2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/тетрахидро-1,4-тиазин 1,1-диоксид (диастереоизомер 1) се получават 0,13 g 4-/2(R) /1 (R или 8)-хидроксикарбамоил)-2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/тетрахидро-1,4-диазин 1,1-диоксид (диастереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса.
ЯМР (MeOD): 7,88-7,75 (m, 4Н); 4,334,23 (т, 1Н); 4,20-4,04 (т, 2Н>; 3,93 (dd, 1Н, J=ll,6); 3,87-3,78 (т, 1Н); 3,73 (dd, 1Н, J=ll,5); 3,44-3,28 (т, ЗН); 3,22-3,03 (т, ЗН); 2,97-2,90 (т, 1Н); 1,67-1,57 (т, 1Н); 1,511,38 (т, 1Н); 1,34-1,25 (т, 1Н); 0,93-0,84 (т, 6Н); MS: 466 (М+Н)+.
Изходният продукт се получава, както следва.
Разтвор на 0,3 g 4-/2(R)-/l(R или S)(терц.-бутоксикарбонил) -2-фталимидоетил/4-метилвалерил/тетрахидро-1,4-тиазин (диастереоизомер 1) в 20 ml дихлорметан се охлажда до 0°С и се третира с 0,3 g 85%-на мхлорпероксибензоена киселина. Сместа се бърка при температура на околната среда една нощ и след това разтворът се промива два пъти с 5% воден разтвор на натриев бикарбонат, суши се над безводен магнезиев сулфат и се изпарява, при което се получава бяла пяна. След пречистване чрез хроматографиране върху силикагел при използване на етилацетат/хексан (2:3) за елуиране се получават 0,33 g 4-/2(R)-/l(R или 8)-(терц.бутоксикарбонил) -2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/-тетрахидро-1,4-тиазин-1,1 -диоксид (диастереоизомер 1) под формата на бяла пяна, която се втвърдява в бяла твърда маса.
ЯМР (MeOD): 7,88-7,75 (m, 4Н); 4,334,23 (m, IH); 4,20-4,04 (m, 2H); 3,93 (dd, IH, J=ll,6); 3,87-3,78 (m, IH); 3,73 (dd, IH, J=ll,5); 3,44-3,28 (m, 3H); 3,22-3,03 (m, 3H); 2,97-2,90 (m, IH); 1,67-1,57 (m, IH); 1,571,38 (m, IH); 1,34-1,25 (m, IH); 0,93-0,84 (m, 6H); MS: 466 (M+H)+.
По начин, аналогичен на описания в пример 1, от 0,33 g 4-/2(R)-/l(R или 8)-(терц.бутоксикарбонил) -2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/тетрахидро-1,4-тиазин 1,1 -диоксид (диастереоизомер 1) се получават 0,29 g 4-/ 2(R) -/1 (R или 5)-карбокси-2-фталимидоетил/ -4-метилвалерил/тетрахидро-1,4-тиазин 1,1диоксид (диастереоизомер 1) под формата на бяла пяна, която се използва без допълнително пречистване.
Пример 12.
По начин, аналогичен на описания в I параграф на пример 1, от 0,3 g 8-/2(R)-/l (R или 5)-карбокси-2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/-1,4-диокса-8-азаспиро/4,5/декан (диастереоизомер 1), получен по начин, аналогичен на този, описан в пример 1, се получава след пречистване на продукта чрез хроматографиране върху силикагел при използване на етилацетат/метанол (200:5) за елуент 0,105 g 8-/2(R)-/l (R или 8)-(хидроксикарбамоил)-2фталимидоетил/-4-метилвалерил/-1,4-диокса8-азаспиро/4,5/декан (диастереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса.
ЯМР (MeOD): 7,87-7,75 (m, 4Н); 3,97 (m, 4Н); 3,91-3,81 (m, 2Н); 3,79-3,60 (m, ЗН); 3,45-3,26 (m, 2Н); 3,00-2,91 (m, 1Н); 1,89-
1,80 (m, 1H); 1,74-1,51 (m, 4H); 1,45-1,31 (m, 1H); 1,23-1,13 (m, 1H); 0,88 (d, 3H, J=6); 0,85 (d, 3H, J=5,5): MS: 474 (M+H)+.
Пример 13.
Разтвор на 0,13 g 1-/2(R)-/1(R или S)(бензилоксокарбамоил) -2- (1,2-диметил-3,5-диоксо-1,2,4-триазолидин-4-ил) етил-4-метилвалерил/-пиперидин (диастереоизомер 1) в 7,0 ml метанол се хидрира в присъствие на 40 mg 10%-ен паладий върху въглен в продължение на 30 min. Катализаторът се отстранява чрез филтриране и разтворът се изпарява, за да се получат 0,076 g 1-/2(R)-/1(R или S)-(xhaроксикарбамоил)-2-(1,2-диметил-3,5-диоксо1,2,4-триазолидин-4-ил) етил/4-метилвалерил/ пиперидин (диастереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса.
ЯМР (MeOD): 3,81-3,72 (m, 2Н); 3,67 (dd, 1Н, J=ll,7); 3,64-3,55 (m, 1H); 3,44 (dd, 1H, J=ll,5); 3,39-3,23 (m, 2H); 3,11 (s, 6H); 2,96-2,88 (m, 1H); 1,77-1,33 (m, 8H); 1,191,11 (m, 1H); 0,87 (d, 3H, J=6); 0,85 (d, 3H, J=6); MS: 398 (M+H)+.
Изходният продукт се получава, както следва.
(I) 0,284 g 60%-ен натриев хидрид се прибавя при бъркане към охладен с лед разтвор на 3,01 g 1,2-дибензил 1-терц.бутил 4-метил-1,1,2 (R) -пентантрикарбоксилат в 50 ml сух диметилформамид в атмосфера на азот. Сместа се бърка в продължение на 30 min при 0° и още 1,5 h при температура на околната среда. След това отново се охлажда до 0°, преди да се прибавят 1,6 g 4-бромметил-1,2-диметилуразол. Сместа се оставя отново да се затопли до стайна температура и се бърка 3 h. Летливите вещества се изпаряват под висок вакуум, остатъкът се разтваря в етилацетат и се про мива с 5%-ен воден разтвор на лимонена киселина, с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид. След като се суши над безводен магнезиев сулфат, разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, като елуирането се извършва първо с хексан/етер (1:1) и след това с етер. Получават се 2,464 g 1,2-дибензил 1терц.бутил 4-метил-1-/ (1,2-диметил-3,5-диоксо-1,2,4-триазолидин-4-ил) метил-1,1,2 (R) пентантрикарбоксилат под формата на безцветно масло.
(II) 2,464 g 1,2-дибензил 1-терц.бутил 4метил-1-/(1,2-диметил-3,5-диоксо-1,2,4-триазолцдин-4-ил) метил/-1,1,2 (R) -пентантрикарбоксилат се разтварят в 40 ml метанол, съдържащ 0,25 g катализатор 10%-ен паладий върху въглен. Сместа се хидрира 2 h, катализаторът се отстранява чрез филтриране и разтворителят се изпарява, за да се получи 1-(терц.бутоксикарбонил) -4-метил-1-/ (1,2-диметил-3,5диоксо-1,2,4-триазолидин-4-ил) метил/-1,2 (R) пентандикарбонова киселина под формата на безцветна гума. Тя се разтваря в 60 ml толуен, съдържащ 0,43 ml N-метилморфолин, и сместа се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 1 h. Разтворът се промива с 5%-ен воден разтвор на лимонена киселина, с вода и с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се над безводен магнезиев хлорид и се изпарява, при което се получават 1,422 g 2(R)-/1(R или S)-(терц.бутоксикарбонил)-2(1,2-диметил-3,5-диоксо-1,2,4-триазолидин-4ил)етил/-4-метилвалерианова киселина под формата на восъкообразна твърда маса като приблизително 6:1 смес от диастереоизомер 1 и диастереоизомер 2.
(III) По начин, аналогичен на този, описан в пример 1, от 0,831 g от приблизително 6:1 смес от диастереоизомер 1 и диастереоизомер 2 на 2(R)-/(R или 5)-(терц.бутоксикарбонил) /-2- (1,2-диметил-3,5-диоксо-1,2,4триазолидин-4-ил)етил/-4-метилвалерианова киселина се получават 0,462 g 1-/2(R)-/(R или S) - (терц.бутоксикарбонил) -2- (1,2-диметил-3,5-диоксо-1,2,4-триазолидин-4-ил)етил/ -4-метилвалерил/-пиперидин (диастереоизомер 1) под формата на безцветно масло.
(IV) Разтвор на 0,462 g 1-/2(R)-/2(R или S) - (терц.бутоксикарбонил) -2- (1,2-диметил-3,5-диоксо-1,2,4-триазолидин-4-ил)етил/ -4-метилвалерил/-пиперидин (диастереоизо мер 1) в 7 ml дихлорметан се третира с 0,85 ml трифлуороцетна киселина. Сместа се бърка при стайна температура 1,5 h, след това се прибавя толуен и разтворителите се изпаряват. Още три пъти се прибавя толуен и се изпарява, след което остатъкът се разтваря в 11 ml сух диметилформамид, охлажда се до 0° и се бърка в атмосфера на азот, като последователно се прибавят 0,13 g О-бензилхидроксиламин, 0,152 g 1-хидроксибензотриазол, 0,25 ml N-метилморфолин и 0,208 g 1-етил-3-(3-диметиламинопропил) -карбодиимид хидрохлорид. Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка една нощ. Разтворителят се изпарява и към остатъка се прибавя 5%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат. Продуктът се екстрахира с етилацетат и етилацетатният екстракт се промива с 5%-ен разтвор на лимонена киселина и воден разтвор на натриев хлорид. След като се суши над безводен магнезиев сулфат, разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел при използване на етилацетат за елуиране. Възстановяват се 0,14 g от изходния продукт и се получават 0,142 g 1-/2(R)-/1(R или S) - (бензилоксикарбамоил) -2-(1,2-диметил3,5-диоксо-1,2,4-триазолидин-4-ил) етил/-4-метилвалерил/пиперидин (диастереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса.
ЯМР (CDCL3): 9,77 (s, 1Н); 7,44-7,29 (m, 5H); 4,90 (q, 2H, J=8); 3,78 (dd, 1H, J=ll,5); 3,70-3,63 (m, 2H); 3,62-3,53 (m, 1H); 3,49-3,42 (m, 1H); 3,41-3,33 (m, 1H); 3,28-3,22 (m, 1H); 3,10 (s, 6H); 3,0-2,93 (m, 1H); 1,81-1,38 (m, 8H); 1,29-1,23 (m, 1H); 0,88 (d, 3H, J=6); 0,85 (d, 3H, J-6).
Пример 14.
По начин, аналогичен на описания в I параграф на пример 13, от 0,182 g 1-/2(R)-/ 1 (R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(2,6-диоксопиперидино)етил/-4-метилвалерил/пиперидан (диастереоизомер 1) се получават 0,066 g 1-/2 (R)-/1 (R или S) - (хидроксикарбамоил)-2(2,6-диоксопиперидино)етил/-4-метилвалерил/ пиперидин (диастереоизомер 1) под формата на твърда бяла маса.
ЯМР (MeOD): 4,06 (dd, 1Н, J=ll,65); 3,80-3,57 (m, 4H); 3,53-3,46 (m, 1H); 3,34-3,24 (m, 1H); 2,68-2,54 (m, 5H); 1,92-1,82 (m, 2H);
1,76-1,45 (m, 7H); 1,44-1,06 (m, 1H); 0,87 (d, 3H, J“6); 0,83 (d, 3H, J=6); MS: 382 (M=H)+.
Изходният продукт се получава, както следва.
(I) По начин, аналогичен на този, описан в пример 13 (1)-(Ш), от 1,2-дибензил 1терц.бутил 4-метил-1,1,2(R) -пентантрикарбоксилат и N-бромметилглутаримид се получава 1-/2(R)-/1(R или 8)-(терц.бутоксикарбонил) -2- (2,6-диоксопиперидин) етил/-4-метилвалерил/-пиперидин (диастереоизомер 1) под формата на безцветна гума.
(II) Разтвор на 0,324 g 1-/2(R)-/1(R или 5)-(терц.бутоксикарбонил)-2-(2,6-даоксопиперидино) етил/-4-метилвалерил / пиперидин (диастереоизомер 1) в 6,5 ml толуен се третира с 0,065 g З-метил-З-пентанол и 0,65 ml триметилсилил бромид. Сместа се бърка в атмосфера на сух азот 1 h и след това разтворителят се изпарява. След това още три пъти се прибавя и се изпарява толуеньт, след което остатъкът се разтваря в 10 ml сух диметилформамид, охлажда се до 0° и се бърка в атмосфера на азот, като последователно се прибавят 0,095 g О-бензилхидроксиламин, 0,111 g 1-хидроксибензотриазол, 0,18 ml N-метилморфолин и 0,152 g 1-етил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимид хидрохлорид. Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка една нощ. Разтворителят се изпарява и остатъкът се третира с 5%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат. Продуктът се екстрахира с етилацетат и етилацетатният екстракт се промива с 5%-на лимонена киселина и воден разтвор на натриев хлорид. След сушене над безводен магнезиев сулфат разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, като за елуиране се използва хексан/етилацетат (7:2). Получават се 0,182 g 1-/2(R)-/1(R или S) - (бензилоксикарбамоил) -2- (2,6-диоксопиперидино) етил/-4-метилвалерил/пиперидин (диастереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса.
ЯМР (CDC13): 9,23 (s, 1Н); 7,46-7,31 (m, 5H); 4,96-4,88 (m, 2H); 3,98 (dd, 1H, J=ll,5); 3,89-3,76 (m, 2H); 3,74-3,64 (m, 1H); 3,52-3,42 (m, 1H); 3,33-3,21 (m, 2H); 2,76-
2,67 (m, 1H); 2,63-2,52 (m, 4H); 1,94-1,37 (m, 10H); 1,24-1,14 (m, 1H); 0,88 (d, 3H, J=6); 0,84 (d, 3H, J=6).
Пример 15.
По начин, аналогичен на описания в I параграф на пример 13, от 0,39 g 1-/2(R)-/ 1(R или S) - (бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4 триметил-2,5-диоксо- 1-имидазолидинил)етил/ -4-метилвалерил/-пиперидин (диастереоизомер 1) се получават 0,255 g 1-/2(R)-/1(R или S) - (хидроксикарбамоил) -2- (3,4,4-триметил2,5-диоксо-1 -имидазолидинил) -етил/-4-метилвалерил/пиперидин (диастереоизомер 1) под формата на твърда бяла маса.
ЯМР (MeOD): 3,84-3,63 (m, 4Н); 3,49-
3,41 (m, 1Н); 3,38-3,25 (m, 2H); 2,90-2,83 (m, 4H); 1,80-1,28 (m, 14H); 1,19-1,11 (m, 1H); 0,89 (d, 3H, J=5,5); 0,86 (d, 3H, J=5,5); MS: 411 (M+H)+.
Изходният продукт се получава, както следва.
По начин, аналогичен на описания в пример 14 (1)-(11), от 1,2-дибензил 1-терц.бутил 4-метил-1,1,2- (R) -пентантрикарбоксилат и 3бромметил-1,5,5-триметилхидонтоин се получава 1-/2(R)-/1(R или 5)-(бензилоксикарбамоил) -2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил) етил-4-метилвалерил/пиперидин (диастереоизомер 1) под формата на бяла пяна.
ЯМР (CDCL3): 9,50 (brs, 1Н); 7,45-7,39 (m, 5H); 3,79-3,56 (m, 4H); 3,52-3,42 (m, 1H); 3,33-3,23 (m, 2H); 2,94-2,80 (m, 4H); 1,931,29 (m, 14H); 1,26-1,16 (m, 1H); 0,87 (d, 3H, J=6); 0,84 (d, 3H, J=6).
Пример 16.
По начин, аналогичен на описания в I параграф на пример 13, от 0,335 g 4-//2 (R)-/ 1(R или 8)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3-метил-2,5-диоксо-1 -имидазолидинил) -етил / -4метилвалерил/морфолин (диастереоизомер 1) се получават 0,198 g 4-/2(R)-/l(R или S)(хидроксикарбамоил) -2- (3-метил-2,5-диоксо1 -имидазолидинил) етил/-4-метилвалерил/ морфолин (диастереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса.
ЯМР (MeOD): 3,78 (s, 2Н); 3,73-3,45 (m, 9Н); 3,36 (dd, 1Н, J=U,5); 3,18-3,10 (m, 1Н); 2,85 (s, ЗН); 2,82-2,75 (m, 1H); 1,571,47 (m,lH); 1,38-1,26 (m, 1H); 1,14-1,05 (m, 1H); 0,82-0,75 (m, 6H); MS: 385 (M+H)+.
Изходният продукт се получава, както следва.
По начин, аналогичен на описания в пример 15 (1)-(11), от 1,2-дибензил 1-терц.бутил 4-метил-1,1,2 (R)-пентантрикарбоксилат и 3бромметил-1-метилхидантоин се получава 4/2(R)-/R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3метил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил) етил/-4метилвалерил/морфолин (диастереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса. MS: 475 (М+Н)+.
Пример 17.
По начин, аналогичен на описания в първи параграф на пример 1, от 0,273 g 1-/2(R)-/ 1 (R или 8)-карбокси-2-(3-метил-2,5-диоксо-1имидазалидинил) етил/-4-метилвалерил/пиперидин (диастереоизомер 1) се получават 0,023 g 1-/2 (R) -/1 (R или S) - (хидроксикарбамоил) -2- (3метил-2,5-диоксо-1 -имидазолидинил) етил/-4метилвалерил/пиперидин (диастереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса.
ЯМР (MeOD): 3,78 (s, 2Н); 3,74-3,64 (m, 2Н); 3,63-3,48 (ra, 2Н); 3,35-3,26 (т, 2Н); 3,25-3,15 (т, 1Н); 2,85 (s, ЗН); 2,82-2,73 (т, 1Н); 1,68-1,25 (т, 8Н); 1,10-1,03 (т, 1Н); 0,82 (d, ЗН, J=6); 0,75 (d, ЗН, J=6); MS: 383 (М+Н)+.
Изходният продукт се получава, както следва.
По начин, аналогичен на описания в пример 1, от 0,325 g 1-/2(R)-/1(R или S)-(Tepn.бутоксикарбонил) -2- (3-метил-2,5-диоксо-1 имидазолидинил) етил / -4-метилвалерил/ пиперидин (диастереоизомер 1), получен по начин, аналогичен на този, описан в пример 13 (I)- (III), от 1,2-дибензил 1-терц.бутил 4-метил1,1,2(R)-пентантрикарбоксилат и 3-бромметил-1-метилхидантоин се получават 0,273 g 1/2(R)-/1(R или 8)-карбокси-2-(3-метил-2,5диоксо-1 -имидазолидинил) етил/-4-метилвалерил/пиперидин (диастереоизомер 1) под формата на безцветна гума, която се използва без допълнително пречистване.
Пример 18.
По начин, аналогичен на описания в I параграф на пример 1, от 0,45 g 4-/2(R)-/l (R или 8)-карбокси-2-(3-метил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил) етил/-4-метилвалерил/тетрахидро-1,4-тиазин (диастереоизомер 1) се получават 0,155 mg 4-/2(R)-/l(R или БМхидроксикарбамоил) -2- (3-метил-2,5-диоксо-1 -имидазолидинил) етил/-4-метилвалерил/тетрахидро1,4-тиазин (диастереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса.
ЯМР (Me OD): 4,09-3,88 (ш, ЗН); 3,86 (s, 2Н); 3,78-3,70 (m, 1Н); 3,66 (dd, 1Н, >11,7); 3,42 (dd, 1Н, J=ll,5); 3,29-3,21 (т, 1Н); 2,92 (s, ЗН); 2,88-2,82 (т, 1Н); 2,78-
2,71 (т, 1Н); 2,68-2,54 (т, ЗН); 1,65-1,57 (т, 1Н); 1,46-1,34 (т, 1Н); 1,22-1,15 (т, 1Н);0,900,84 (т, 6Н); MS: 401 (М+Н)+.
Изходният продукт се получава, както следва.
(I) По начин, аналогичен на описания в пример 13 (I)-(III), от 1,2-дибензил 1-терц.бутил 4-метил-1,1,2 (R) -пентантрикарбоксилат и З-бромметил-1-метилхидантоин се получава 4-/2 (R) -/1 - (R или S) - (терц.бутоксикарбонил) 2-(3-метил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил/-4-метилвалерил/тетрахидро-1,4-тиазин (диастереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса.
ЯМР (MeOD): 3,98-3,84 (m, 6Н); 3,77 (dd, 1Н, J=ll,7); 3,47 (dd, 1H, J=ll,5); 3,223,14 (m, 1H); 3,09-3,03 (m, 1H); 2,95 (s, 3H); 2,81-2,73 (m, 1H); 2,69-2,55 (m, 3H); 1,77-1,68 (m, 1H); 1,53-1,39 (m, 10H); 1,26-1,18 (m, 1H); 0,94-0,86 (m, 6H).
(II) Разтвор на 0,52 g 4-/2(R)-/1 (R или S) - (терц.бутоксикарбонил) -2- (3-метил-2,5-диоксо-1 -имидазолидинил) етил/-4-метилвалерил/тетрахидро-1,4-тиазин (диастереоизомер 1) в 15 ml дихлорметан се третира с 1,05 ml 4М хлороводород в диоксан. Разтворът се бърка при стайна температура 3,25 h, след това се прибавят 25 ml толуен и разтворителите се изпаряват. Допълнително се прибавят още три пъти по 25 ml толуен и се изпаряват, след което се получават 0,45 g 4-/2(R)-/l(R или S)-kapбокси-2-(3-метил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил) етил/-4-метилвалерил/ тетрахидро-1,4-тиазин (диастереоизомер 1) под формата на безцветна гума, която се използва направо, без да се пречиства допълнително.
Пример 19.
По начин, аналогичен на описания в I параграф на пример 13, от 0,278 g 4-/2(R)-/ 1 (R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(2,5-диоксо-1 -пиролидинил) етил/-4-метилвалерил/ морфолин (диастереоизомер 1) се получават 0,151 g 4-/2(R)-/l(R или Б)-(хидроксикарбамоил) -2- (2,5-диоксо-1 -пиролидинил) етил/-4метилвалерил/морфолин (диастереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса.
ЯМР (MeOD): 3,73-3,49 (m, 9Н); 3,34 (dd, 1Н, J-11,5); 3,19-3,11 (m, 1H); 2,74-2,66 (m, 1H); 2,55 (s, 4H); 1,57-1,49 (m, 1H); 1,381,26 (m, 1H); 1,12-1,03 (m, 1H); 0,82-0,75 (m, 6H); MS: 370 (M+H)+.
Изходният продукт се получава, както следва.
По начин, аналогичен на описания в пример 14 (1)-(11), от 1,2-дибензил 1-терц.бутил 4-метил-1,1,2 (R)-пентан-трикарбоксилат и Nбромметилсукцинимид се получава 4-/2 (R)-/ (R или 5)-(бензилоксикарбамоил)-2-(2,5-диоксо-1 -пиролидинил) етил/-4-метилвалерил/морфолин (диастереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса. MS: 460 (М+Н)+.
Пример 20.
По начин, аналогичен на описания I параграф на пример 13, от 0,19 g 4-/2(R)-/l(R или S) - (бензилоксикарбамоил) -2- (2-оксо-1 -пиролидинил) етил/-4-метилвалерил/ морфолин (диастереоизомер 1) се получават 0,104 g 4-/ (R) - /1 (R или S) - (хидроксикарбамоил) -2- (2оксо-1 -пиролидинил) етил/-4-метилвалерил/ морфолин (диастереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса.
ЯМР (MeOD): 3,70-3,89 (m, 8Н); 3,363,17 (m, 4Н); 3,14-3,05 (m, 1Н); 2,57-2,48 (m, 1H); 2,28-2,17 (m, 2H); 1,96-1,84 (m, 2H); 1,62-1,52 (m, 1H); 1,58-1,24 (m, 1H); 1,131,03 (m, 1H); 0,83-0,75 (m, 6H); MS: 356 (M+H)+.
Изходният продукт се получава, както следва.
По начин, аналогичен на описания в пример 14 (1)-(11), от 1,2-дибензил 1-терц.бутил 4-метил-1,1,2 (R) -пентантрикарабоксилат и N-бромметилпиролидин се получава 4/2 (R) - /1 (R или S) - (бензилоксикарбамоил) -2(2-оксо-1 -пиролидинил) етил/-4-метилвалерил/-морфолин (диастереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса. MS: 446 (М+Н)+.
Пример 21.
По начин, аналогичен на описания в I параграф на пример 13, от 0,335 g 1-/2(R)1 (R или S) - (бензилоксикарбамоил) -2- (2-оксо1 -пиролидинил) етал/-4-метилвалерил / пиперидин (диастереоизомер 1) се получават 0,19 g 1-/2 (R)-/1 (R или S)-(хидроксикарбамоил)-2(2-оксо-1 -пиролидинил) етил / -4-метилвалерил/пиперидин (диастереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса.
ЯМР (MeOD): 3,78-3,58 (m, ЗН); 3,533,33 (m, 4Н); 3,27-3,17 (m, 2Н); 2,63-2,54 (m, 1Н); 2,34-2,26 (m, 2H); 2,03-1,93 (m, 2H);
1,77-1,45 (m, 7H); 1,43-1,30 6M, 1Н); 1,201,08 (m, 1H); 0,93-0,83 (m, 6H); MS: 354 (M+H)-.
Изходният продукт се получава, както следва.
По начин, аналогичен на описания в пример 14 (1)-(11), от 1,2-бензил 1-терц.бутил 4-метил-1,1,2(R) -пентантрикарбоксилат и
N-бромметилпиролидин се получава 1-/2(R)/1 (R или 5)-(бензилоксикарбамоил)-2-(2-оксо-1 -пиролидинил) етил/-4-метилвалерил/-пиперидин (диастереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса. MS: 444 (М+Н)+.
Пример 22.
По начин, аналогичен на описания в I параграф на пример 1, от 0,226 g 4-/2 (R)-/ 1 (R или 5)-карбокси-3-фталимидопропил/-4метилвалерил/морфолин се получават 0,065 g 4-/2(R)-/l(R или S)-) хидроксикарбамоил)-3фталимидопропил/-4-метилвалерил/-морфолин (диастереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса.
ЯМР (MeOD): 7,88-7,76 (m, 4Н); 3,863,50 (m, 8Н); 3,24-3,15 (m, 1Н); 2,32-2,23 (m, 1H); 1,99-1,89 (m, 1H); 1,83-1,73 (m, 1H);
1,66-1,57 (m, 1H); 1,43-1,29 (m, 1H); 1,171,09 (m, 1H); 0,89-0,83 (m, 6H); MS: 432 (M+H)+.
Изходният продукт се получава, както следва.
По начин, аналогичен на описания в пример 1 (1)-(11), от 0,65 g приблизително 5:1 смес на диастереоизомери на 2(R)-/1(R или S)(терц.-бутокси карбонил) -3-фталимидопропил/ -4-метилвалерианова киселина и 0,17 ml морфолин се получават 0,462 g 4-/2(R)-/1 (R или S) - (карбокси-3-фталимидопропил /-4-метилвалерил/морфолин под формата на безцветна гума, която се използва, без да се пречиства допълнително.
Пример 23.
По начин, аналогичен на описания в пример 13, от 0,2 g N,N-flHenu-2(R)-/l (R или S) - (бензилоксикарбамоил) -2-фталимидоетил/ -4-метилвалерамид (диастериомер 1), получен по начин, аналогичен на този, описан в пример 13 (III)-(IV), се получава след пречистване на продукта чрез хроматографиране при използване на 3%-ен метанол в дихлорметан за елуиране 0,085 g 1Ч,1Ч-диетил-2(И)-/1 (R или S) - (хидроксикарбамоил) -2-фталимидоетил / -4метилвалерамид (сиастереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса.
ЯМР (MeOD): 7,85-7,75 (m, 4Н); 3,97 (dd, >14,10, 1Н); 3,68-3,6 (m, 1H); 3,57-3,48 9m, 2H); 3,38 (q,J-7,2H); 3,2 (dt,>12,4, 1H), 2,84 (dt, >14,5, 1H); 1,67-1,59 (m, 1H); 1,471,36 (m, 1H); 1,26 (t, J=8, 3H); 1,25-1,16 (m, 1H); 1,13 (t, J=8, 3H); 1,13 (t, J=8, 3H); 0,9 (d, J=6, 3H); 0,85 (d, J=6, 3H); MS: 404 (M+H)+.
Пример 24.
По начин, аналогичен на описания в пример 1, от 0,16 g 3-/2(R)-/l(R или S)-kap6okси-2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/-тиазолидин (диастереоизомер 1), получен по начин, аналогичен на този, описан в пример 1 (1)-(11), се получава след пречистване на продукта чрез хроматографиране при използване на 5%-ен метанол в дихлорметан за елуиране 0,039 g 3/2(R)-/1(R или S)-(хидроксикарбамоил)-2фталимидоетил / -4-метилвалерил/тиазолидин (диастереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса.
ЯМР (MeOD): 7,86-7,75 (m, 4Н); 4,8 (d, >10, 0,5Н); 4,63 (d, >10; 0,5H); 4,134,07 (m, 0,5H); 4,03 (d, >10, 0,5H); 3,87-3,72 (m, 2H); 3,63-3,55 (m, 0,5H); 3,45-3,36 (m, 0,5H); 3,24-2,95 (m, 2,5H); 1,62-1,54 (m, 1H); 1,46-1,37 (m, 1H); 1,29-1,2 (m, 1H); 0,9 (d, J=6, 3H); 0,85 (d, J«6, 3H); MS: 420 (M+H)+. Пример 25.
По начин, аналогичен на описания в пример 13, от 0,25 g N-enui-2(R)-/l(R или S)(бензилоксикарбамоил) -2-фталимидоетил) -N4-диметилвалерамид (8:1 смес от диастереоизомери), получени по начин, аналогичен на този, описан в пример 13 (III)-(IV), се получават 0,083 g N-eTHn-2(R)-/l (R или S)-(xnflроксикарбамоил) -2-фталимидоетил) -N ,4-диметилвалерамид (8:1 смес от диастереизомери) под формата на бяла твърда маса.
ЯМР (MeOD): 7,85-7,75 (m, 4Н); 3,95-
3,83 (m, 1Н); 3,75-3,62 (m, 1H); 3,4-3,08 (m, 10H); 2,95-2,87 (m, 1H); 2,83 (m, 1H); 1,651,55 (m, 1H); 1,43-1,33 (m, 1H); 1,28-1,13 (m, 2H); 1,03 (t, J- , 2H); 0,89 (d, J=6, 3H); 0,85 (d, J=6,3H); MS: 390 (M+H)+.
Пример 26.
По начин, аналогичен на описания в пример 13, от 0,1 g 4-/2(R)-/1 (RS)-(бензилоксикарбамоил) -5-фталимидопентил/-4-метилвалерил/морфолин (5:1 смес от диастереоизомери), получен по начин, аналогичен на този, описан в пример 1 (1)-(П), се получават 0,045 g 4-/ 2 (R) -/1 (RS) - (хидроксикарбамоил) -5-/фталимидопентил/-4-метилвалерил/морфолин (3:1 смес от диастереоизомери) като кремаво оцветена твърда маса.
ЯМР (MeOD): 7,85-7,75 (m, 4Н); 3,83,49 (m, 12Н); 3,15 (d, t, 1H, >14,3); 2,18 (dt, 1H, >12,3); 1,68-1,5 (m, 4H);l,38-l,05 (m, 5H); 0,86-0,82 (m, 6H). MS: 460 (M+H)+.
Пример 27.
По начин, аналогичен на описания в пример 13, от 1,06 g 1Ч-фенил-2(Ю-/1(11 или S)(бензилоксикарбамоил)-2-фталимидоетил/-^4диметилвалерамид се получават след пречистване чрез хроматографиране при използване на 2%ен метанол в дихлорметан за елуиране 0,65 g Nфенил-2(И)-/1 (R или З)-(хидроксикарбамоил) 2-фталимидоетил/-М,4-диметилвалерамид като бяла пяна.
ЯМР (MeOD): 7,75-7,68 (m, 4Н); 7,287,17 (m, 4Н); 7,08-7,04 (m, 1Н); 3,77 (dd, 1H, >14,8); 3,69 (dd, 1H, J=14,7); 3,14 (s, 3H);
2,78-2,65 (m, 2H); 1,62-1,55 (m, 1H); 1,42-1,32 (m, 1H); 1,25-1,18 (m, 1H); 0,7 (d, 3H, J=7); 0,54 (d, 3H, J-7); MS: 438 (M+H)+.
Изходният продукт се получава, както следва.
(I) Разтвор на 1,49 g 2(R)-/1(R или S)(терц.бутоксикарбонил) -2-фталимидоетил/-4метилвалерианова киселина (6:1 смес от диастериомер 1 и диастериомер 2) в 20 ml толуен се охлажда до -10°С. Прибавят се няколко капки Ν,Ν-диметилформамид и след това 0,34 ml оксалилхлорид. Сместа се бърка при -10°С в продължение на 1 h и след това разтворителят се изпарява под висок вакуум при 10°С. Остатъкът се разтваря в 10 ml дихлорметан и се охлажда до 0°С. Прибавят се 0,5 ml триетиламин и след това 0,4 ml N-метиланилин. Сместа се бърка 1 h при 0°С и след това се оставя да се затопли до стайна температура в продължение на една нощ. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в 50 ml етилацетат и се промива последователно с 5%-ен разтвор на натриев бикарбонат, 2 N хлороводородна киселина и с наситен разтвор на натриев хлорид. Органичната фаза се суши над безводен магнезиев сулфат и се изпарява, при което се получава оранжево масло. Продуктът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел при използване на 3:1 хексан/етилацетат за елуиране, при което се получават 1,23 g Nфенил-2^)-/1 (R или 5)-(терц.бутоксикарбонил) -2-фталимидоетил/-^4-диметилвалерамид (диастереоизомер 1) като бледожълто масло.
ЯМР (CDCIj): 7,83-7,78 (m, 2Н); 7,73-
7,68 (m, 2Н); 7,32-7,05 (m, 5Н); 4,0 (dd, 1Н, J=13,9); 3,74 (dd, 1H, J=14,6); 3,26 (s, 3H); 3,03-2,96 (m, 1H); 2,83-2,76 (m, 1H); 1,78-1,68 (m, 1H); 1,57-1,46 (m, 1H); 1,1 (s, 9H); 0,87 (d, 3H, J-7); 0,65 (d, 3H, J-7). MS: 479 (M+H)+.
(II) По начин, аналогичен на пример 13 (IV), от 1,23 g Ν-φεΗΓυι-2(Ρ)-/(R или S)(терц.бутоксикарбонил)-2-фталимидоетил/^4-диметилвалерамид се получават след хроматографиране при използване на 2% метанол в дихлорметан за елуиране 1,06 g N-фенил-2 (R) - /1 (R или S) - (бензилоксикарбамоил) -2-фталимидоетил/-К,4-диметилвалерамид като бяла пяна.
ЯМР (CDCIj): 7,8-7,74 (m, 4Н); 7,45-
7,28 (m, 6Н); 7,04-6,85 (m, 4Н); 4,96 (d, 1Н, J-10); 4,89 (d, 1H, J-ll); 3,95 (dd, 1H, J=14,6);
3,72 (dd, 1H, J=14,9); 3,17 (s, 3H); 3,05-2,98 (m, 1H); 2,64-2,58 (m, 1H); 1,68-1,6 (m, 1H); 1,49-1,32 (m, 2H); 0,79 (d, 3H, J=6); 0,66 (d, 3H, J=6); MS: 528 (M+H)+.
Пример 28.
По начин, аналогичен на описания в I параграф на пример 13, от 0,31 g 1-/2(R)-/ 1 (R или S) - (бензилоксикарбамоил)-2-фталимидоетил/ -4-метилвалерил/-2 (Р)-пиролидинметанол (диастереоизомер 1) се получават след хроматографиране върху силикагел и при използване на дихлорметан/метанол (15:1) за елуиране и прекристализиране от етилацетат 0,07 g 1-/2(R)-/1(R или 5)-(хидроксикарбамоил) -2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/-2(R)-пиролидинметанол (диастереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса.
ЯМР (MeOD): 7,86-7,74 (m, 4Н); 4,204,10 (m, 1Н); 4,05-3,97 (m, 1H); 3,81-3,57 (m, 5H); 3,10-3,02 (m, 1H); 2,84-2,76 (m, 1H); 2,14-1,87 (m, 4H); 1,73-1,63 (m, 1H); 1,501,35 (m, 1H); 1,24-1,14 (m, 1H); 0,94-0,84 (m, 6H); MS: 432 (M+H)+.
Изходният продукт се получава, както следва.
По аналогичен на описания във II параграф на пример 9 начин от 0,41 g 1-/2(R)/1 (R или 5)-(терц.-бутоксикарбонил)-2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/-2(R)-пиролидинметанол (диастереоизомер 1), получен по начин, аналогичен на този, описан в пример 1 (I), се получават 0,31 g 1-/2 (R)-/1 (R или 8)-карбокси-2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/-2 (R) -пиролидинметанол (диастереоизомер 1) под формата на бледокафява пяна, която се използва без допълнително пречистване.
Пример 29.
По начин, аналогичен на описания в I параграф на пример 13, от 0,2 g бензил хексахидро-2-/2(И)-/1 (R или S) - (бензилоксикарбамоил)-2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/3 (S) - (метилкарбамоил) -1 -пиридазинкарбоксилат (диастереоизомер 1) се получава след хроматографиране върху силикагел и при използване на дихлорметан/метанол (20:1) за елуиране 0,044 g xekcaxHflpo-2-/2(R)-/l (R или S)(хидроксикарбамоил)-2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/-N-метил-З (S) -пиридазинкарбоксиамид (диастереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса.
ЯМР (MeOD): 7,83-7,69 (m, 4Н); 5,06 (m, 1Н); 3,99 (dd, 1H, J-14,9); 3,57 (dd, 1H, J=14,5); 3,04-2,95 (m, 1H); 2,96-2,74 (m, 2H); 2,70 (s, 3H); 2,07-1,86 (m, 2H); 1,68-1,35 (m, 5H); 1,18-1,10 (m, 1H); 0,88 (d, 3H, J=5,5): 0,80 (d, 3H, J=6,0); MS: 474 (M+H)+.
Изходният продукт се получава, както следва.
(I) По начин, аналогичен на описания в пример 27 (I), от 1,02 g 2(R)-/1(R или S)(терц.бутоксикарбонил) -2-фталимидоетил/-4метилвалерианова киселина (6:1 смес от диастереоизомер 1 и диастереоизомер 2) и 0,7 g хексахидро-1 - (бензилоксикарбонил) - (3S) -пиридазин карбоксилна киселина се получават след хроматографиране върху силикагел при използване на етер/хексан (1:4) и след това етилацетат за елуиране 0,6 g хексахидро-1(бензилоксикарбонил)-2-/2(Р)-/1 (R или S)(терц.бутоксикарбонил) -2-фталимидоетил/ -4метилвалерил/-3 (8)-пиридазинкарбоксилна киселина под формата на безцветна гума.
(II) Разтвор на 0,6 g хексахидро-1 - (бензилоксикарбонил)-2-/2 (R)-/1(R или S)-(repn.6yтоксикарбонил) -2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/-3 (З)-пиридазинкарбоксилна киселина в 5 ml диметилформамид се охлажда до 0°С и се прибавят 0,27 g 1-хидроксибензотриазол и 0,36 g 1-етил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид хидрохлорид. След 40 min се прибавят 0,4 ml 40%-ен воден разтвор на метиламин и сместа се бърка в продължение на 2,5 h. Разтворителят се изпарява и остатъкът се третира с 20 ml 5%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат. Продуктът се екстрахира с етилацетат и екстрактите се промиват с 5%-ен разтвор на лимонена киселина и воден разтвор на натриев хлорид. След сушене върху безводен магнезиев сулфат разтворителят се изпарява, за да се получат 0,638 g безцветна гума, която се пречиства чрез хроматографиране, като се използва етер/хексан (3:1) за елуент. Получават се 0,467 g бензил хексахидро-2-/ 2(R)-/1(R или 8)-(терц.бутоксикарбонил)-2фталимидоетил /-4-метилвалерил/-3 (S) - (метилкарбамоил) -1 -пиридазинкарбоксилат под формата на безцветна гума.
(III) По начин, аналогичен на описания в пример 13 (IV), от 0,23 g бензил хексахидро2-/2(R)-/l (R или 8)-(терц.-бутоксикарбонил)2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/-3 (S) - (метилкарбамоил)-1-пирадазинкарбоксилат се получават 0,2 g бензил xekcaxHflpo-2-/2(R) -/1R или 8)-(бензилоксикарбамоил)-2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/-3 (S) - (метилкарбамоил)-!-пиридазинкарбоксилат под формата на бяла твърда маса.
Пример 30.
По начин, аналогичен на описания в I параграф на пример 1 и част от параграф (II) на пример 1, от 0,273 g бензил хексахидро-2/2(R)-/1(R или 8)-(терц.-бутоксикарбонил)2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/-3 (S)-(Meтилкарбамоил)-1-пиридазинкарбоксилат се получават 0,12 g бензил xekcaxHapo-2-/2(R)-(R или S) - (хидроксикарбамоил) -2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/ -3 (S) - (метилкарбамоил)-!-пиридазинкарбоксилат под формата на бяла твърда маса. MS: 608 (М+Н)*.
Пример 31.
По начин, аналогичен на описания в I параграф на пример 13, от 0,185 g 1-/2(R)-/ 1 (R или S)- (бензилоксикарбамоил) -2-фталимидоетил / -4 -метилвал ерил / -Ь1-метил-2 (S) -пиперидинкарбоксамид се получават след пречистване чрез хроматографиране върху силикагел при използване на дихлорметан/метанол (16:1) за елуиране, 0,06 mg 1-/2(R)-/1(R или S)-(хидроксикарбамоил)-2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/-N-Menui-2(S) -пиперидинкарбоксамид (диастереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса.
ЯМР (MeOD): 7,86-7,74 (m, 4Н); 4,05-
3,83 (m, 2,5Н); 3,70-3,44 (m, 3,5Н); 3,41-3,27 (m, 4,5Н); 3,10-3,01 (m, 0,5Н); 2,97-2,90 (m, 1Н); 2,10-2,00 (m, 0,5H); 1,94-1,84 (m, 1H); 1,80-1,68 (m, 1H); 1,66-1,31 (m, 3,5H); 1,211,13 (m, 1H); 0,92-0,82 (m, 6H). MS: 446 (M+H)*.
Пример 33.
По начин, аналогичен на описания в I параграф на пример 1, от 0,44 g 1-/2 (R) -/1 (R или 8)-карбокси-2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/-4-пиперидинон, получен по начин, аналогичен на този, описан в пример 1 (II)-(III), се получават 0,157 g 1-/2(R)-/1(R или S)-(хидроксикарбамоил )-2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/-4-пиперидинон оксим (диастереоизомер I) под формата на бяла твърда маса.
ЯМР (MeOD): 7,86-7,75 (m, 4Н); 3,923,76 (ш, ЗН); 3,72-3,58 (m, 2Н); 3,38-2,82 (т, ЗН); 2,71-2,25 (т, 4Н); 1,66-1,57 (т, 1Н); 1,481,34 (т, 1Н); 1,26-1,17 (т, 1Н); 0,92-0,82 ‘т, 6Н); MS: 445 (М+НГ.
Пример 34.
По начин, аналогичен на описания в I параграф на пример 13, от 0,32 g N-/2(R)-/ 1(R)-/1(R или 5)-(бензилоксикарбамоил)-2фталимидоетил/-4-метилвалерил/-Ь-пролин метилов естер (диастереоизомер 1), получен по начин, аналогичен на този, описан в пример 13 (III)-(IV), се получават 0,13 g N-/2(R)/1 (R или S)-(хидроксикарбамоил)-2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/-Ь-пролин метилов естер (диастереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса.
ЯМР (MeOD): 7,86-7,77 (m, 4Н); 3,953,84 (m, 2Н); 3,78 (d, 2Н, J=8); 3,69-3,61 (m, 1Н); 3,60 (s, ЗН); 3,11-3,04 (m, 1H); 3,00-2,92 (m, 1H); 2,21-2,12 (m, 1H); 2,10-1,95 (m, 2H); 1,90-1,82 (m, 1H); 1,74-1,63 (m, 1H); 1,60-1,52 (m, 1H>; 1,22-1,114 (m, 1H);O,94 (d, 3H, J=6(; 0,86 (d, 3H, J-6); MS: 460 (M+H)+.
Пример 35.
По начин, аналогичен на описания в I параграф на пример 13, от 1,116 g 1-/2 (R)-/1 (R или 8)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1 -имидазолидинил) етил/-4метилвалерил/-4-пиперидинол (диастереоизомер 1), получен по начин, аналогичен на този, описан в пример 14 (1)-(11), се получават 0,785 g 1-/2(R)-/1(R или S)- (хидроксикарбамоил) 2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1 -имидазолидинил) етил/-4-метилвалерил/-4-пиперидинол (диастереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса.
ЯМР (MeOD): 4,24-4,01 (m, 2Н); 3,933,81 (m, 1Н); 3,78-3,64 (m, 1H); 3,52-3,22 (m, 4H); 3,10-2,81 (m, 4H); 2,02-1,77 (m, 2H); 1,671,26 (m, I0H); 1,19-1,09 (m, 1H); 0,93-0,82 (m, 6H); MS: 427 (M+H)+.
Пример 36.
По начин, аналогичен на описания в I параграф на пример 1, от 1,55 g 1-/2(R)-1(R или S) -карбокси-2- (тетрахидро-2-метил-3,5диоксо-1,2,4-оксадиазол-4-ил) етил/-4-метилвалерил/-4-пиперидин (диастереоизомер 1), се получават 0,572 g 1-/2(R)-1 (R или S)-(xHflроксикарбамоил) -2- (тетрахидро-2-метил-3,5диоксо-1,2,4-оксадиазол-4-ил) етил/-4-метил валерил/-4-пиперидин (диастереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса.
ЯМР (MeOD): 3,70-3,46 (m, 4Н); 3,42-
3,29 (m, 2Н); 3,25-3,15 (т, 4Н); 2,89-2,76 (т, 1Н); 1,68-1,27 (т, 8Н); 1,27-1,04 (т, 1Н); 0,83-0,76 (т, 6Н); MS: 385 (М+Н)+.
Изходният продукт се получава, както следва.
(I) По начин, аналогичен на описания в пример 18 (1)-(11), от 4,76 g 1,2-дибензил 1 -терц.бутил 4-метил-1,1,2- (R) -пентантрикарбоксилат и 2,05 g 4-бромметил-2-тетрахидро2-метил-3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазол се получават 1,55 g 1-/2(R)-1(R или 8)-карбокси-2(тетрахидро-2-метил-3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазол-4-ил) етил/-4-метилвалерил/-4-пиперидин (диастереоизомер 1) под формата на гума, която се използва, без да се пречиства допълнително.
Пример 37.
По начин, аналогичен на описания в I параграф на пример 13, от 0,184 g 1-/2(R)-/ 1 (R или S)- (бензил оксикарбамоил) -2- (3-метил-
2,4,5-триоксо-1 -имидазолидинил) етил/-4-метилвалерил/-пиперидинол (диастереоизомер 1), получен по начин, аналогичен на този, описан в пример 14 (1)-(11), от 1,2-дибензил 1терц.бутил 4-метил-1,1,2 (R) -пентантрикарбоксилат и 1-бромметил-З -метил- 2,4,5-триоксо-1имидазол се получават 0,08 g 1-/2(R)-/1 (R или S) - (хидроксикарбамоил) -2- (3-метил-2,4,5-триоксо-1 -имидазолидинил) етил/-4-метилвалерил/ -4-пиперидинол (диастереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса.
ЯМР (MeOD): 4,20-3,95 (m, 2Н); 3,933,75 (m, 2Н); 3,57-2,97 (m, 7Н); 2,90-2,81 (m, 1Н>; 2,02-1,76 (m, 2Н); 1,66-1,29 (m, 4Н); 1,20-1,12 (m, 1Н); 0,91-0,82 (m, 6H); MS: 413 (M+H)+.
Пример 38.
По начин, аналогичен на описания в I параграф на пример 13, от 0,261 g 1-/2(R)-/1(R или S) - (бензилоксикарбамоил) -2- (2,5-диоксо-Зфенил-1-имидазолидинил) етил/-4-метилвалерил/-4-пиперидинол (диастереоизомер 1), получен по начин, аналогичен на този, описан в пример 14 (I)-(II), се получават 0,169 g 1-/ 2(R)-/1(R или S)-(хидроксикарбамоил)-2(2,5-диоксо-3-фенил-1-имидазолидинил)етил/ -4-метилвалерил/-4-пиперидинол (диастереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса.
ЯМР (MeOD): 7,60-7,55 (m, 2Н); 7,35-
7,29 (m, 2Н); 7,12-7,05 (ш,1Н); 4,37-4,24 (т, 2Н); 4,19-3,92 (т, 2Н); 3,89-3,66 (т, 2Н); 3,54-2,84 (т, 5Н); 1,99-1,71 (т, 2Н); 1,641,23 (т, 4Н); 1,17-1,08 (т, 1Н); 0,88-0,78 (т, 6Н); MS: 461 (М+Н)*.
Пример 39.
По начин, аналогичен на описания в I параграф на пример 13, от 0,146 g 4-/2(R)-/l(R или S) - (бензилоксикарбамоил) -2- (З-метил-2,4,5триоксо-1 -имидазолидинил) етил/-4-метилвалерил/морфолин (диастереоизомер 1), получен по начин, аналогичен на този, описан в пример 14 (1)-(11), се получават 0,085 g 4-/2(R)-/l(R или S) - (хидроксикарбамоил) -2- (3-метил-2,4,5-триоксо-1 -имидазолидинил) етил/-4-метилвалерил/ -морфолин (диастереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса.
ЯМР (MeOD): 3,86-3,54 (m, 10Н); 3,283,20 (m, 1H); 3,08 (s, 3H); 2,91-2,82 (m, 1H);
1,66-1,57 (m, 1H); 1,48-1,36 (m, 1H); 1,231,15 (m, 1H); 0,89-0,84 (m, 6H); MS: 399 (M+H)*.
Пример 40.
По начин, аналогичен на описания в I параграф на пример 13, от 0,363 g N2-/2(R)-/ 1 (R или 8)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1 -имидазолидинил) етил/ -4-метилвалерил/-М‘-метил-Ь-пролинамид (диастереоизомер 1), получен по начин, аналогичен на този, описан в пример 14 (1)-(11), се получават 0,234 g N2-/1(R)-/1(R или S)(хидроксикарбамоил) -2- (3,4,4-триметил-2,5диоксо-1 -имидазолидинил) етил/-4-метилвалерил/- N1 -метил-L-пролинамид (диастереоизомер 1 под формата на бяла твърда маса.
ЯМР (MeOD): 4,35-4,29 (m, 1Н); 3,92-
3,83 (m, 1H); 3,74-3,58 (m, 2H); 3,47-3,41 (m, 1H); 3,10-3,01; (m, 1H); 2,88-2,75 (m, 4H); 2,59 (s, 3H); 2,26-1,84 (m, 4H); 1,74-1,55 (m, 2H); 1,34 (s, 3H); 1,32 (s, 3H); 1,18-1,11 (m, 1H); 0,92 (d, 3H, J=5,5); 0,86 (d, 3H, J=6); MS: 454 (M+H)*.
Пример 41.
По начин, аналогичен на описания в I параграф на пример 13, от 0,3 g 1-/2(R)-/2(R или S) - (бензилоксикарбамоил) -2- (2-оксо-1 -пи ролидинил) етил/-4-метилвалерил/-4-пиперидинол (диастереоизомер 1), получен по начин, аналогичен на този, описан в пример 14 (I)(II), се получават 0,116 g 1-/2(R)-/1(R или S) - (хидроксикарбамоил) -2- (2-оксо-1 -пиролидинил) етил/-4-метилвалерил/-4-пиперидинол (диастереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса.
ЯМР (MeOD): 4,16-3,91 (m, 2Н); 3,84-
3,73 (m, 1Н); 3,43-2,97 (m, 7H); 2,56-2,45 (m, 1H); 2,27-2,18 (m, 2H); 1,96-1,70 (m, 4H); 1,61-1,19 (m, 4H); 1,11-1,01 (m, 1H); 0,840,72 (m, 6H); MS: 370 (M+H)*.
Пример 42.
По начин, аналогичен на описания в I параграф на пример 13, от 0,16 g 1-/2(R)-1(R или S) - (бензилоксикарбамоил) -2- (2,5-диоксо-1 пиролидинил) етил/-4-метилвалерил/-4-пиперидинол (диастереоизомер 1), получен по начин, аналогичен на този, описан в пример 14 (I)(II), се получават 0,048 g 1-/2(R)-1(R или S) - (хидроксикарбамоил) -2- (2,5-диоксо-1 -пиролидинил) етил/-4-метилвалерил/-4-пиперидинол (диастереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса.
ЯМР (MeOD): 4,25-4,01 (m, 2Н); 3,943,80 (m, 1Н); 3,78-3,63 (m, 1Н); 3,52-3,02 (т, 4Н); 2,82-2,73 (т, 1Н); 2,63 (d, 4Н, J=6); 2,041,75 (т, 2Н); 1,64-1,27 (т, 4Н); 1,18-1,09 (т, 1Н); 0,92-0,80 (т, 6Н); MS: 384 (М+Н)*.
Пример 43.
По начин, аналогичен на описания в I параграф на пример 13, от 0,43 g 1-/2(R)-/ (R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3-метил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил/-4-метилвалерил/-4-пиперидинол (диастереоизомер 1), получен по начин, аналогичен на този, описан в пример 14 (I)-(II), се получават 0,158 g 1-/ (R) -/1 (R или S) - (хидроксикарбамоил) -2- (3метил-2,5-диоксо-1 -имидазолидинил) етил/-4метилвалерил/-4-пиперидинол (диастереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса.
ЯМР (MeOD): 4,25-3,97 (m, 2Н); 3,933,79 (m, 2Н); 3,74-3,61 (m, 1Н); 3,52-2,97 (m, 4H); 2,93-2,80 (m, 4H); 2,02-1,76 (m, 2H);
1,67-1,27 (m, 4H); 1,19-1,10 (m, 1H); 0,910,80 (m, 6H); MS: 399 (M+H)*.
В следващите примери е илюстрирано приготвянето на фармацевтични препарати, съдържащи производните на хидроксамовата киселина съгласно изобретението.
Пример А.
Таблетки, съдържащи по-долу изброените съставки, се произвеждат по обичайния начин:
Съставка За една таб_________________________________летка
Производно на хидроксамовата киселина 10,0 mg
Лактоза 125,0 mg
Царевично нишесте 75,0 mg
Талк 4,0 mg
Магнезиев стеарат 1,0 mg
Общо тегло 215,0 mg
Пример В.
Капсули, съдържащи следните съставки, могат да се произведат по обичайния начин:
Съставка За една капсула
Производно на хидроксамовата киселина 10,0mg
Лактоза 165,0 mg
Царевично нишесте 20,0mg
Талк 5,0mg
Общо тегло 200,0mg

Claims (38)

  1. Патентни претенции
    1. Съединения с обща формула в която Rt означава 5- или 6-членен Nхетероциклен пръстен, който а) е свързан чрез азотния атом, Ь) евентуално съдържа азот, кислород и/или сяра като допълнителен хетероатом или хетероатоми в позиция или позиции, различни от съседни на свързващия азотен атом, с) е субституиран с оксогрупа при един или двата въглеродни атома, съседни на свързващия азотен атом, и d) евентуално е кондензиран с бензолно ядро или евентуално субституиран при един или повече от другите въглеродни атоми с нисш алкил или оксогрупа, и/или при всеки от допълнителните азотни атом (и) чрез алкилова или арилова група; Rj означава нисш алкил и R3 - нисш алкил или арил, или NR2R3 означава наситен 5-, 6- или 7-членен хетероциклен пръстен, който съдържа евентуално NRa, -0-, -S-, -SO- или -SO2- като член на пръстена и/или който е евентуално заместен с хидрокси, нисша алкокси, оксо, кетализирана оксо, амино, моно(нисш алкил)амино, ди(нисш алкил) амино, карбокси, нисша алкоксикарбонилна, хидроксиметилова, нисша алкоксиметилова, карбамоилова, моно (нисш алкил) карбамоилова, ди(нисш алкил) карбамоилова или хидроксииминогрупа; Ra означава водород, нисш алкил, нисш алканоил, арилнисш алканоил, нисш алкоксикарбонил, арилнисш алкоксикарбонил или моно (нисш алкил)карбамоилов радикал; R4, RJt R6 и R, всеки от тях означава водород или метилова група при условие, че поне два от тези заместителя са водород, и η означава 1-4, и техни фармацевтично приемливи соли.
  2. 2. Съединения съгласно претенция 1, в които Rj означава 5- или 6-членен N-хетероциклен пръстен, който а) е свързан чрез азотния атом, Ь) евентуално съдържа азот, кислород и/или сяра като допълнителен хетероатом или хетероатоми в позиция или позиции, различни от съседни на свързващия азотен атом, с) субституиран е с оксо при един или двата въглеродни атома, съседни на свързващия азотен атом, и d) евентуално е кондензиран с бензолно ядро или евентуално субституиран при един или повече от другите въглеродни атоми с нисш алкил или оксо, и/или при всеки от допълнителните азотни атом (и) с нисш алкилов радикал, R2 означава нисш алкил и Rj - нисш алкил или арил или NR2R3 представлява насител 5-, 6- или 7-членен хетероциклен пръстен, който съдържа евентуално NR , -0-, -S-, -SO- или -SO,- като член на пръстена и/или който е евентуално заместен с хидрокси, нисша алкокси, оксо, кетализирана оксо, амино, моно(нисш алкил)амино, ди(нисш алкил) амино, карбокси, нисш алкоксикарбонил, хидроксиметил, нисш алкоксиметил, карбамоил, моно (нисш алкил) карбамоил или ди(нисш алкил) карбамоил, Ra означава водород или нисш алкилов радикал, и R4, Rs, R6, R7 и η имат значенията, посочени в претенция 1.
  3. 3. Съединения съгласно претенция 1 и
    2, в които N-хетероцикленият пръстен R] евентуално съдържа като допълнителен хетероатом или като допълнителни хетероатоми един или два азотни атома, един азотен атом и един кислороден атом или един кислороден атом. 5
  4. 4. Съединения съгласно претенция 3, при които R, представлява пръстен с формула в която Rg и R, всеки от тях означава 20 водород или заедно представляват допълнителна връзка или остатък на кондензирано бензолно ядро; R10 означава водород, нисш алкил или арилов радикал; X означава -СО-, -СН2-, -СН(нисш алкил)-, -С(нисш алкил)2-, -NH-, 25 -N(HHcm алкил)- или -0-, и Y означава -0-, NH- или -Щнисш алкил)-.
  5. 5. Съединения съгласно претенция 4, в които R10 означава водород или нисш алкилов радикал. 30
  6. 6. Съединения съгласно претенция 4 или претенция 5, в които Rj означава пръстен с формула Ь) или с).
  7. 7. Съединения съгласно претенция 6, в които Rj означава фталимидо, 1,2-диметил-3,5- 35 диоксо-1,2,4-триазолидин-4-ил, З-метил-2,5диоксо-1-имидазолидинил или 3,4,4-триметил-
    2,5-диоксо-1 -имидазолидинил.
  8. 8. Съединения съгласно всяка от претенциите от 1 до 7, в които NR2Rj означава 5-, 6- 40 или 7-членен наситен хетероциклен пръстен.
  9. 9. Съединения съгласно претенция 8, в които NR2Rj означава 6-членен наситен хетероциклен пръстен.
  10. 10. Съединения съгласно претенция 9, в 45 които NRjR3 означава морфолино, тетрахидро-1,4-тиазин-4-ил или 4-хидроксипиперидиногрупа.
  11. 11. Съединения съгласно всяка от претенциите 1-10, в които R4, Rj и R7 всеки от 50 тях означава водород и R6 означава метилова група.
  12. 12. Съединения съгласно всяка от претенциите от 1 до 11, в които η означава 1 или 2.
  13. 13. 4-/2-(R)-/l(R) или S)-(хидроксикарбамоил) -2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/ морфолин.
  14. 14. 4-/2 (R)-/1 (R или S) - (хидроксикарбамоил) -2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/ тетрахидро-1,4-тиазин.
  15. 15. 1-/2(R)-/1(R или S)-(хидроксикарбамоил) -2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/4-пиперидинол.
  16. 16. 1-/2(R)-/1(R или 5)-(хидроксикарбамоил)-2- (1,2-диметил-3,5-диоксо-1,2,4-триазолидин-4-ил) -4-метилвалерил/пиперидин.
  17. 17. 4-/2(R)-/l(R или S) - (хидроксикарбамоил) -2- (3-метил-2,5-диоксо-1 -имидазолидинил) етил/-4-метилвалерил/тетрахидро-1,4тиазин.
  18. 18. XekcaxHflpo-2-/2(R)-/l(R или S)(хидроксикарбамоил) -2-фталимидоегил/-4-метилвалерил/-Н-метил-3(5)-пиридазинкарбоксамид.
  19. 19. 1-/2(R)-/1(R или 8)-(хидроксикарбамоил) -2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1 -имидазолидинил) етил/-метилвалерил / -4-пиперидинол.
  20. 20. Съединения с обща формула в която Rj, Rj, Rj, R4, Rj, R6, Rj и n имат значенията, посочени в претенция 1.
  21. 21. Съединения с обща формула в която Rp R2, Rj, R4, Rj, R4, Rj и n имат значенията, посочени в претенция 1, и Bz означава бензилов остатък.
  22. 22. Метод за получаване на съединения с обща формула в която R, означава 5- или 6-членен Nхетероциклен пръстен, който а) е свързан чрез азотен атом, Ь) евентуалано съдържа азот, кислород и/или сяра като допълнителен хетероатом или хетероатоми в позиция или позиции, различни от съседни на свързващия азотен атом, с) субституиран е с оксогрупа при един или двата въглеродни атома, съседни на свързващия азотен атом, и d) евентуално е кондензиран с бензолно ядро или евентуално субституиран при един или повече от другите въглеродни атоми с нисш алкил или оксогрупа, и/или при всеки от допълнителните азотни атом (и) с алкилова или арилова група, R, означава нисш алкил, Rj означава нисш алкил или арил, или NRjR3 означава наситен 5-, 6- или 7-членен хетероциклен пръстен, който съдържа евентуално NRa, -0-, -S-, -SO- или -SO2- като член на пръстена и/или който евентуално е заместен с хидрокси-, нисша алкокси-, оксо-, кетализирана оксо-, амино-, моно(нисш алкил)амино-, ди(нисш алкил)амино-, карбокси-, нисша алкоксикарбонилова, хидроксиметилова, нисша алкоксиметилова, карбамоилова, моно (нисш алкил) карбамоилова, ди(нисш алкил) карбамоилова или хидроксииминогрупа; Rg означава водород, нисш алкил, нисш алканоил, арил-нисш алканоил, нисш алкоксикарбонил, арил-нисш алкоксикарбонил или моно (нисш алкил) карбамоил, R4, Rj, R6 и R? всеки от тях означава водород или метилова група, при условие, че поне два от тези заместители са водород, и η означава 1-4, и техни фармацевтично приемливи соли, който метод се състои във (а) взаимодействие на киселина с обща формула
    R, в която Rp R2, R3, R4, Rj, R6, Rj и η имат значенията, посочени в претенция 1, със съединение с обща формула
    Η2Ν-ΟΖ (III) в която Z означава водород, три (нисш алкил)силил или дифенил(нисш алкил)силил, и, при необходимост, отцепване на дифенил(нисш алкил) силиловата група, присъстваща в реакционния продукт, или (Ь) каталитично хидриране на съединение с обща формула в която Rp Rj, Rj, R4, Rj? R6, Rj и n имат значенията, посочени в претенция 1, и Bz означавабензилова група, и, при желание, превръщане на полученото съединение с формула I във фармацевтично приемлива сол.
  23. 23. Метод съгласно претенция 22, при който R] означава 5- или 6-членен N-хетероциклен пръстен, който а) е свързан чрез азотния атом, Ь) евентуално съдържа азот, кислород и/или сяра като допълнителен хетероатом или хетероатоми в позиция или позиции, различни от съседни на свързващия азотен атом, с) субституиран е с оксогрупа при един или двата въглеродни атома, съседни на свързващия азотен атом, и d) евентуално е кондензиран с бензолно ядро или евентуално субституиран при един или повече от другите въглеродни атоми с нисш алкил или оксогрупа, и/или при всеки от допълнителните азотни атом (и) с нисш алкилов радикал; R2 означава нисш алкил и R3 означава нисш алкил или арил, или NRjR3 означава наситен 5-, 6- или 7-членен хетероцикличен пръстен, който съдържа евентуално -NRa, -0-, -S-, -SO- или SO2- като член на пръстена и/или който евентуално е заместен с хидрокси, нисша алкокси, оксо, кетализирана оксо, амино, моно (нисш алкил) амино, ди(нисш алкил) амино, карбокси, нисш алкоксикарбонил, хидроксиметил, карбамоил, моно (нисш алкил) карбамоилова или ди(нисш алкил) карбамоилова група; Ra означава водород или нисша алкилова група, и R4, Rj, R6, R7 и n имат значенията, посочени в претенция 22.
  24. 24. Метод съгласно претенция 22 или 23, при който N-хетероцикличния пръстен R( евентуално съдържа като допълнителен хетероатом или като допълнителни хетероатоми един или два азотни атома, един азотен атом и един кислороден атом или един кислороден атом.
  25. 25. Метод съгласно претенция 24, в който R, представлява пръстен с формула в която R, и R, всеки от тях означава водород или заедно представляват допълнителна връзка или остатък от кондензирано бензолно ядро; R10 означава водород, нисш алкил или арилов радикал; X означава -СО-, -СН2-, -СН(нисш алкил)-, -С(нисш алкил)2-, -NH-, -ЬЦнисш алкил)- или -0-, и У означава -0-, NH- или -Шнисш алкил)-.
  26. 26. Метод съгласно претенция 25, при който R10 означава водород или нисш алкилов радикал.
  27. 27. Метод съгласно претенция 25 или 26, при който R1 означава пръстен с формула (Ь) или (с).
  28. 28. Метод съгласно претенция 27, при който Rt означава фталимидо, 1,2-диметил-3,5 диоксо-1,2,4-триазолидин-4-ил, З-метил-2,5диоксо-1-имидазолидинил или 3,4,4-триметил-
    2,5-диоксо-1-имидазолидинил.
  29. 29. Метод съгласно всяка от претенциите 22-28, при който NRjRj означава 5-, 6или 7-членен наситен хетероцикличен пръстен.
  30. 30. Метод съгласно претенция 29, в който NR2R3 означава 6-членен наситен хетероцикличен пръстен.
  31. 31. Метод съгласно претенция 30, в който NRjRj означава морфолинова, тетрахидро-1,4тиазин-4-илова или 4-хидроксипиперидинова група.
  32. 32. Метод съгласно всяка от претенциите 22-31, при който R4, Rs и R? всеки от тях означава водород и R6 означава метилова група.
  33. 33. Метод съгласно всяка от претенциите 22-32, при който η означава 1 или 2.
  34. 34. Метод съгласно претенция 22, при който се получава съединение от следната група:
    4-/2-(R)-/l(R) или S) - (хидроксикарбамоил)-2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/ морфолин,
    4-/2 (R) -/1 (R или S) - (хидроксикарбамоил) -2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/тетрахидро-1,4-тиазин,
    1-/2 (R)-/1 (R или S) - (хидроксикарбамоил) -2-фталимидоетил/-4-метилвалерил /-4пиперидинол,
    1-/2 (R) -/1 (R или S) - (хидроксикарбамоил) -2- (1,2-диметил-3,5-диоксо-1,2,4-триазолидин-4-ил) етил /-4-метилвалерил/, пиперидин,
    4-/2(R)-/l (R или S)-(хидроксикарбамоил) -2- (3-метил-2,5-диоксо-1 -имидазолидинил) етил/-4-метилвалерил/тетрахидро-1,4-тиазин, хексахидро-2-/2(Я)-/1 (R или S)-(хидроксикарбамоил) -2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/-М-метил-3(8)-пиридазинкарбоксамид и
    1-/2(R)-/1 (R или S)-(хидроксикарбамоил) -2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1 -имидазолидинил) етил /-4-метилвалерил / -4- пиперидинол.
  35. 35. Лекарствено средство, съдържащо съединение съгласно всяка от претенциите 1-21 и терапевтично инертен носител.
  36. 36. Лекарствено средство за лечение и профилактика на дегенеративни ставни заболявания или за лечение на инвазиращи тумори, атеросклероза или мултиплена склероза, съдържащо съединение съгласно всяка от претенциите 1-21 и терапевтично инертен носител.
  37. 37. Метод за производство на лекарствени средства, по-специално за прилагане при лечение или профилактика на дегенеративни ставни заболявания или при лечението на инвазиращи тумори, атеросклероза или мултип- 5 лена склероза, който метод се състои във формулиране на съединение съгласно всяка от претенциите 1 до 21 с терапевтично инертен но сител в галенична форма, подходяща за приложение.
  38. 38. Използване на съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 21 за производство на лекарствено средство за лечение или предпазване от дегенеративни ставни заболявания или за лечение на инвазиращи тумори, атеросклероза или мултиплена склероза.
BG97857A 1992-06-11 1993-06-09 Производни на хидроксамовата киселина BG61724B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929212421A GB9212421D0 (en) 1992-06-11 1992-06-11 Hydroxamic acid derivatives
GB939305720A GB9305720D0 (en) 1992-06-11 1993-03-19 Hydroxamic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG97857A BG97857A (bg) 1994-12-02
BG61724B1 true BG61724B1 (bg) 1998-04-30

Family

ID=26301054

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG97857A BG61724B1 (bg) 1992-06-11 1993-06-09 Производни на хидроксамовата киселина

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5318964A (bg)
EP (1) EP0574758B1 (bg)
JP (1) JPH0776210B2 (bg)
CN (1) CN1035616C (bg)
AT (1) ATE170840T1 (bg)
AU (1) AU659555B2 (bg)
BG (1) BG61724B1 (bg)
CA (1) CA2098168A1 (bg)
CZ (1) CZ283373B6 (bg)
DE (1) DE69320869T2 (bg)
DK (1) DK0574758T3 (bg)
ES (1) ES2121896T3 (bg)
FI (1) FI109535B (bg)
HU (1) HU9301645D0 (bg)
IL (1) IL105921A (bg)
IS (1) IS4031A (bg)
MY (1) MY108798A (bg)
NO (1) NO932117L (bg)
NZ (1) NZ247765A (bg)
PH (1) PH30245A (bg)
SK (1) SK57393A3 (bg)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5892112A (en) * 1990-11-21 1999-04-06 Glycomed Incorporated Process for preparing synthetic matrix metalloprotease inhibitors
US5530161A (en) * 1991-07-08 1996-06-25 British Bio-Technology Limited Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
WO1995019956A1 (en) * 1994-01-20 1995-07-27 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
GB9501737D0 (en) * 1994-04-25 1995-03-22 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
WO1995029892A1 (en) * 1994-04-28 1995-11-09 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic acid and amino acid derivatives and their use as anti-arthritic agents
GB9411598D0 (en) * 1994-06-09 1994-08-03 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
GB9423914D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 British Biotech Pharm Polyether derivatives as metalloproteinase inhibitors
US5919940A (en) * 1995-01-20 1999-07-06 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
US5703092A (en) * 1995-04-18 1997-12-30 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic acid compounds as metalloprotease and TNF inhibitors
US5691381A (en) * 1995-04-18 1997-11-25 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic and carbocyclic acids as metalloprotease inhibitors
US5917090A (en) * 1995-06-30 1999-06-29 British Biotech Pharmaceuticals Ltd. Matrix metalloproteinase inhibitors
US5665777A (en) * 1995-11-14 1997-09-09 Abbott Laboratories Biphenyl hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6281352B1 (en) 1995-11-14 2001-08-28 Dupont Pharmaceuticals Company Macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors
EP0873304B1 (en) 1995-11-23 2001-09-05 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
TW448172B (en) * 1996-03-08 2001-08-01 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novel hydroxamic acid derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation
DE69719385T2 (de) * 1996-06-21 2003-12-18 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo Mmp-hemmende thiadiazolylamide
JP4238334B2 (ja) 1996-09-10 2009-03-18 ヴァーナリス （アールアンドディー） リミテッド 細胞増殖抑制性ヒドロキサム酸誘導体
US6462023B1 (en) 1996-09-10 2002-10-08 British Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Cytostatic agents
US5840974A (en) * 1996-12-04 1998-11-24 Britisch Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Metalloproteinase inhibitors
WO1998033777A1 (fr) * 1997-01-31 1998-08-06 Shionogi & Co., Ltd. Composes ayant une activite inhibant la metalloprotease
US5847148A (en) * 1997-04-10 1998-12-08 Pharmacia & Upjohn Company Thiadiazole derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation
HRP980443A2 (en) 1997-08-18 1999-10-31 Carl P. Decicco Novel inhibitors of aggrecanase and matrix metalloproteinases for the treatment of arthritis
ZA988967B (en) * 1997-10-03 2000-04-03 Du Pont Pharm Co Lactam metalloprotease inhibitors.
US6403632B1 (en) 2000-03-01 2002-06-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam metalloprotease inhibitors
CA2319173A1 (en) 1998-02-11 1999-08-19 Jingwu Duan Novel cyclic sulfonamide derivatives as metalloproteinase inhibitors
WO1999048881A1 (en) * 1998-03-25 1999-09-30 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
FR2780402B1 (fr) 1998-06-30 2001-04-27 Adir Nouveaux composes acides carboxyliques et hydroxamiques inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2344412A1 (en) * 1998-09-21 2000-03-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiol compound, their production and use
ATE260255T1 (de) * 1998-11-05 2004-03-15 Pfizer Prod Inc 5-oxo-pyrrolidine-2-carbonsäure- hydroxamidderivate
GB9903598D0 (en) * 1999-02-18 1999-04-07 Univ Manchester Connective tissue healing
EP1165500A1 (en) 1999-04-02 2002-01-02 Du Pont Pharmaceuticals Company Amide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases,tnf-alpha,and aggrecanase
CA2361848A1 (en) 1999-04-02 2000-10-12 Dupont Pharmaceuticals Company Novel lactam inhibitors of matrix metalloproteinases, tnf-.alpha., and aggrecanase
US6696456B1 (en) * 1999-10-14 2004-02-24 The Procter & Gamble Company Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
US6797820B2 (en) * 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
GB9929979D0 (en) * 1999-12-17 2000-02-09 Darwin Discovery Ltd Hydroxamic acid derivatives
EP1265865A2 (en) * 2000-03-21 2002-12-18 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid derivatives and their use as metalloprotease inhibitors
SK13362002A3 (sk) * 2000-03-21 2003-04-01 The Procter & Gamble Company Metalloproteázové inhibítory zahŕňajúce vedľajší karbocyklický reťazec
HUP0300235A2 (hu) 2000-03-21 2003-08-28 The Procter & Gamble Co. Heterociklikus oldalláncot tartalmazó, N-szubsztituált metalloproteáz inhibitorok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
US6620823B2 (en) 2000-07-11 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Pharme Company Lactam metalloprotease inhibitors
EP1306367B1 (en) 2000-07-19 2007-07-18 Mitsubishi Pharma Corporation Sulfonic acid derivatives of hydroxamic acids and their use as medicinal products
AR036053A1 (es) 2001-06-15 2004-08-04 Versicor Inc Compuestos de n-formil-hidroxilamina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas
BR0210422A (pt) 2001-06-15 2004-08-17 Vicuron Pharm Inc Compostos bicìclicos de pirrolidina
ITMI20011733A1 (it) * 2001-08-07 2003-02-07 Italfarmaco Spa Derivati dell'acido idrossamico inibitori degli enzimi istone deacetilasi, quali nuovi farmaci antiinfiammatori inibenti la sintesi di citoc
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
WO2003082288A1 (en) 2002-04-03 2003-10-09 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising a piperazine linkage as hdac inhibitors
AU2004205372B2 (en) 2003-01-17 2011-02-24 Topotarget Uk Limited Hydroxamic acid compounds comprising an ester or ketone linkage as HDAC inhibitors
CN101282962A (zh) 2005-08-12 2008-10-08 先灵公司 用于治疗炎性疾病的化合物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4743587A (en) * 1985-09-10 1988-05-10 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
GB8827308D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE69320869T2 (de) 1999-04-29
ES2121896T3 (es) 1998-12-16
FI109535B (fi) 2002-08-30
BG97857A (bg) 1994-12-02
CN1035616C (zh) 1997-08-13
PH30245A (en) 1997-02-05
DE69320869D1 (de) 1998-10-15
SK57393A3 (en) 1994-05-11
IS4031A (is) 1993-12-12
HU9301645D0 (en) 1993-09-28
US5447929A (en) 1995-09-05
JPH0776210B2 (ja) 1995-08-16
AU3981693A (en) 1993-12-16
FI932692A0 (fi) 1993-06-11
EP0574758B1 (en) 1998-09-09
MY108798A (en) 1996-11-30
FI932692A (fi) 1993-12-12
CN1083062A (zh) 1994-03-02
ATE170840T1 (de) 1998-09-15
NO932117L (no) 1993-12-13
EP0574758A1 (en) 1993-12-22
CA2098168A1 (en) 1993-12-12
NO932117D0 (no) 1993-06-10
CZ283373B6 (cs) 1998-04-15
AU659555B2 (en) 1995-05-18
NZ247765A (en) 1995-11-27
US5318964A (en) 1994-06-07
JPH0665196A (ja) 1994-03-08
IL105921A0 (en) 1993-10-20
IL105921A (en) 1998-01-04
DK0574758T3 (da) 1999-06-07
CZ108193A3 (en) 1994-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG61724B1 (bg) Производни на хидроксамовата киселина
RU2131425C1 (ru) Производные гидроксамовой кислоты, способ их получения, лекарственный препарат и способ его получения
US4217359A (en) Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines
CZ292942B6 (cs) Derivát (N-hydroxykarbamoyl)-1-(4-fenoxy)benzensulfonylu
HU179982B (en) Process for preparing azacycloalkane and azacycloalkene derivatives
US4252943A (en) Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines
SI9300289A (sl) Derivati hidroksamske kisline
HRP950251A2 (en) Hydroxamic acid derivatives with tricyclic substitution