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CN103517945A - 无滑石的聚乙烯醇组合物 - Google Patents

无滑石的聚乙烯醇组合物 Download PDF

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CN103517945A CN201280021735.1A CN201280021735A CN103517945A CN 103517945 A CN103517945 A CN 103517945A CN 201280021735 A CN201280021735 A CN 201280021735A CN 103517945 A CN103517945 A CN 103517945A
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Abstract

本发明提供了无滑石组合物，其特征在于非粘性、和具有至多5.0×10-7克每帕斯卡-小时-米的平均水蒸汽渗透率、和具有形成非粘性膜的能力，所述非粘性膜具有至多5.0×10-7克每帕斯卡-小时-米的平均水蒸汽渗透率。还提供了非粘性膜、由所述组合物包衣剂型的方法、和包含所述组合物的制成品。

Description

无滑石的聚乙烯醇组合物
技术领域
本发明总地涉及非粘性的无滑石组合物、非粘性膜、包含所述组合物的制成品、和由所述组合物包衣剂型的方法。
背景技术
药物剂型和营养品剂型的含滑石的包衣目前用于商业用途。滑石合乎期望地赋予包衣低粘性或无粘性，这使得在生产期间能够进行更快地包装和提供更为清洁的方法（没有片剂灰尘产生）、和制备对于患者更容易处理和吞咽的剂型。例如，使用滑石来降低商业的基于PVOH的包衣（OPADRY II(Colorcon,Inc.,Harleysville,Pennsylvania;BPSI Holdings LLC,WilmingtonDelaware,均是美国的)）的粘性。
已知药物剂型或营养品剂型的一些包衣据信不需要滑石，尽管在优选的实施方式中它们可以合乎期望地使用滑石。一部分（而非全部）的这些包衣使用了聚乙烯醇（PVOH）或羧甲基纤维素（CMC）（但是并非二者都使用）作为形成膜的试剂。例如，见WO2009/031039A2和US2010/0062062A1。WO2009/031039A2提到单独使用特殊的分子量－改性的CMC包衣材料，或将其与其它类型的水胶体、生物胶（biogums）、纤维素醚等结合使用。除以上基本的改性CMC包衣试剂之外，包衣材料还可以包含其它另外的形成膜的试剂，而不是水胶体、纤维素醚和/或生物胶。US2010/0062062A1尤其提到将所选赋形剂和PVOH-包衣的药物粉末或颗粒压制成片剂。因此，将包衣药物粉末或颗粒压制成片剂需要其包衣彼此粘附或粘合、或者与赋形剂或二者粘附或粘合以这样的方式进行，以便形成片剂。因此，在US2010/0062062A1中，PVOH包衣不期望地是粘性的。
本发明解决的问题包括提供了无滑石组合物，其特征在于非粘性和具有低的水蒸汽渗透率。
发明内容
本发明人认识到滑石使包衣不透明和增白，这对于需要有色、透明或二者的包衣的一些剂型应用是不合乎期望的。本发明人还认识到单独包含PVOH或单独包含CMC的包衣独立地具有一个或多个缺点，所述缺点包含粘性、不透明、有色、水蒸气可渗透、或它们的组合。他们发现单独的PVOH包衣至少是粘性的，单独的CMC包衣至少是浑浊的和具有不能接受的水蒸汽可渗透性。本发明人出乎预料地发现了特征为非粘性和具有低的水蒸汽渗透率的无滑石组合物。在一些优选的实施方式中，无滑石组合物还是相当透明的、不浑浊的、或它们的组合。在一些实施方式中，除非已将单独的颜色添加剂（如颜料或染料）加入无滑石组合物中，否则无滑石组合物还是无色的。
在第一实施方式中，本发明提供了无滑石组合物，其特征在于非粘性、和具有至多5.0×10-7(0.0000005)克每帕斯卡-小时-米（g/Pa.h.m.）的平均水蒸汽渗透率、和具有形成非粘性膜的能力，所述非粘性膜具有至多5.0×10-7g/Pa.h.m.的平均水蒸汽渗透率。
优选地，由无滑石组合物制备的非粘性膜进一步地具有性质（a）和（b）的至少一种：（a）至少500%每毫米膜厚（%/mm）的标准化膜透明度；和（b）至多13%的膜雾度（film haze）。在一些其它实施方式中，性质（b）是至多250%每毫米膜厚（%/mm），优选至多180%/mm膜厚，更优选至多120%/mm膜厚，仍然更优选至多80%/mm膜厚，甚至更优选至多25%/mm膜厚，和又更优选至多13%/mm膜厚的标准化膜雾度。对于在商业固体药剂包衣应用（如药物、营养品和兽药（veterinarian）应用）中通常使用的膜厚，本发明的非粘性膜具有至多13%的雾度。在一些实施方式中，无滑石组合物至少包含性质（a），在其它一些实施方式中至少包含性质（b），在其它又一些的实施方式中，包含性质（a）和（b）二者。
在第二实施方式中，本发明提供了制备包衣的固体剂型的方法，所述方法包括使包衣-有效量的无滑石组合物与包含活性成分的固体健康制剂接触，所述接触以如此的方式进行，以便包衣固体健康制剂，从而得到包含非粘性膜的包衣固体剂型，所述非粘性膜包含无滑石组合物，该非粘性膜与固体健康制剂进行包衣工作接触（coating operative contact）和具有至多5.0×10-7克每帕斯卡-小时-米的平均水蒸汽渗透率。优选地，包衣工作接触是指非粘性膜完全地包覆了固体剂型的表面。
在第三实施方式中，本发明提供了包含无滑石组合物的制成品。优选地，制成品包括包衣的固体剂型。
在另一实施方式中，本发明提供了包含无滑石组合物的非粘性膜。
本发明的组合物可用作例如用于固体健康制剂的湿法造粒的粘合剂；用于制备包衣固体剂型的包衣或膜，尤其是药物剂型、兽药剂型、和营养品剂型（在本申请中统称为剂型）。例如，本发明的组合物可用于包衣营养品片剂，以得到包衣的片剂，其中消费者优选他们的营养品片剂看上去天然；在药物片剂或兽药片剂上产生光泽；和制备透明的或有色的包衣。有色的包衣合乎期望地赋予剂型美观和可裁剪的遮光功能，其可以用于分辨不同的剂量强度。本发明的组合物也可用于其它应用，如胶粘剂，上浆（如织物和纸张上浆），和溶液乳化，悬浮，和增稠应用。
有利地，本发明提供了能够形成非粘性膜或包衣的无滑石组合物，所述非粘性膜或包衣具有至多5.0×10-7g/Pa.h.m.的平均水蒸汽渗透率。在一些优选的实施方式中，无滑石组合物具有上述提及的性质（a）和（b）的至少一种，和更优选具有性质（a）和（b）二者。另外的优点可以包括膜在片剂包衣方法进行期间降低了粘性使得包衣的片剂不团聚，改进了可见的膜外观（如与含滑石的非本发明包衣相比，膜缺陷（如破裂）减少），和缩短了包衣片剂所需的时间。
本发明的另外的实施方式描述于本申请的剩余部分(其包括权利要求)中。
具体实施方式
本发明的实施方式先前已有概述，并且将摘要通过参考并入此处。本申请所使用的术语“活性成分”是指意图在营养品、药物或兽药的场合中提供健康益处的任何化合物或物质。术语“包衣”是指具有表面包覆材料或膜。术语“包衣-有效量”是指足以通过形成膜进行包覆的用量。术语“包衣工作接触”是指非直接（通过中间材料）或优选地直接进行物理接触的表面包覆材料，优选实质上接触整个表面。术语“组合物”是指化学物质的定性或定量的组成物，其包括均相物质和非均相物质。术语“接触”（以与某物接触的形式）等是指使在一起或接触。术语“剂型”是指适合于本申请中活性成分对人或动物的给药的物理形状或结构。术语“包衣固体剂型”是指健康制剂的膜包覆的变体（variant），其具有明确的形状和体积（与“液体”相反）。术语“健康制剂”是指至少一种活性成分和适合用于营养品、药物、或兽药场合中的至少一种其它成分或组分的制剂。术语“膜”是指薄的包覆材料，一般具有至多1.0毫米（mm）的厚度。术语“制成品”是指一类事物的成员，其中该成员并非发现于自然界中。术语“非粘性”是指“不粘合”的结果，其使用下文所述的粘性测试方法进行测定。术语“膜透明度”和“标准化膜透明度”分别是指下文所述的膜透明度测试方法的结果或转换的结果，其可用于比较。术语“膜雾度”和“标准化膜雾度”分别是指下文所述的膜雾度测试方法的结果或转换的结果，其可用于比较。术语“工作接触”是指非直接（通过中间材料）或优选地直接的物理接触。术语“无滑石”是指不含由水合硅酸镁（其具有化学式H2Mg3(SiO3)4或Mg3Si4O10(OH)2）构成的矿物。术语“水蒸汽渗透率”和“WVT渗透率”是同义的，其是指下文所述的水蒸汽透过率测试方法的结果。
冲突的处理：本说明书中的所写内容与通过参考引入的专利、专利申请、或专利申请公开、或其部分有任何冲突，以本说明书中的所写内容为准。结构与化合物名有任何冲突，以结构为准。不带括号描述的单位值与括号插入描述的预定的相应单位值有任何冲突，以不带括号描述的单位值为准。
数字范围：一个区间的数字的任意下限、或该区间的任意优选的下限可以与该区间的任意上限、或该区间的任意优选的上限结合，以定义区间的优选情况或实施方式。如无另外说明，各区间的数字包括该区间包含的所有的数字，有理数和无理数二者（如“1至5”包括，例如，1、1.5、2、2.75、3、3.81、4、和5）。
在一些实施方式中，部分封闭的短语“实质上由……组成”代替了开放术语“包含”。在这些实施方式中，无滑石组合物可以包括另外的成分，条件是它们不负面影响本发明的基本特性和新型特性。本发明的这些基本特性和新型特性是前述的非粘性和平均水蒸汽渗透率。在一些实施方式中，基本特性和新型特性还包括性质（a）和（b）的至少一种，优选包括二者。
优选地，无滑石组合物包含低粘度的聚乙烯醇（LV-PVOH）和防粘性有机佐剂，其中LV-PVOH与防粘性有机（TRO）佐剂在组合物中的重量/重量比是≥60:40至≤95:5。在一些实施方式中，LV-PVOH/TRO佐剂wt/wt比是至少61:39，在其它实施方式中LV-PVOH/TRO佐剂wt/wt比是至少65:35，在其它实施方式中LV-PVOH/TRO佐剂wt/wt比是至少7:3，在其它实施方式中LV-PVOH/TRO佐剂wt/wt比是至少8:2。在一些实施方式中，LV-PVOH/TRO佐剂是至多94:6，在其它实施方式中LV-PVOH/TRO佐剂是至多91:9，在其它实施方式中LV-PVOH/TRO佐剂是至多90:10，在其它实施方式中LV-PVOH/TRO佐剂是至多8:2。在一些实施方式中，LV-PVOH/TRO佐剂wt/wt比是6:4，在其它实施方式中LV-PVOH/TRO佐剂wt/wt比是7:3，在其它实施方式中LV-PVOH/TRO佐剂wt/wt比是8:2，在其它实施方式中LV-PVOH/TRO佐剂wt/wt比是9:1，在其它实施方式中LV-PVOH/TRO佐剂wt/wt比是19:1。术语“低粘度聚乙烯醇”和“LV-PVOH”是同义的，其是指具有源自乙烯醇的重复单元、2毫帕-秒(mPa.s)至10mPa.s的动态粘度、和80摩尔百分数（mol%）至95mol%的皂化度的低聚物材料或聚合物材料，所述动态粘度在20℃采用4重量/体积百分数（wt/vol%，以克计的LV-PVOH重量每以毫升计的去离子水体积）的其水溶液进行测定。优选地，动态粘度是3mPa.s至9mPa.s，和更优选地是3.5mPa.s至8mPa.s（如4mPa.s至7mPa.s），全部在20℃采用4wt/vol%的其水溶液进行测定。优选地，皂化度是84mol%至92mol%，和更优选地是85mol%至90mol%（如86.5mol%至89.0mol%）。皂化度与LV-PVOH有关，LV-PVOH通过皂化（如用NaOH水解）在次末端基（penultimate）聚醋酸乙烯酯中的前述mol%的醋酸酯官能度以得到LV-PVOH和乙酸（在pH中和时）、和除去乙酸（如蒸发）来进行制备。
本申请所使用的术语“防粘性有机佐剂”或“TRO佐剂”是指除PVOH之外的材料，其中所述材料包含碳原子、氢原子和氧原子、和任选的氮原子，其中所述材料的功能是降低LV-PVOH的粘性，和优选地，还改进了LV-PVOH的至少一种性质，所述性质是透光性（如透明度、雾度或优选二者）或水蒸汽渗透性，以便使得本发明组合物具有单独的PVOH所不能具有的功能性。优选地，TRO佐剂是形成透明的非粘性膜的有机聚合物。在一些实施方式中，TRO佐剂是羧甲基纤维素（CMC）、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、麦芽糖糊精、甲基纤维素、或聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、或它们的组合。更优选地，TRO佐剂是CMC。
在一些实施方式中，无滑石组合物还包含下列物质或实质上由下列物质组成：非抵消量的至少一种另外的成分，即第二有机佐剂。术语“非抵消量”是指不会负面影响前述的非粘性和平均水蒸汽渗透率的量。优选地，所述量也不会负面影响性质（a）和性质（b）的至少一种（优选二者）。优选地，所述至少一种另外的成分（第二有机佐剂）是增塑剂、可除去的分散剂、表面活化剂（表面活性剂）、或它们的至少两种的组合。在一些实施方式中，增塑剂和TRO佐剂是相同的成分，在其它实施方式中，它们是不同的成分。在一些实施方式中，增塑剂和可除去的分散剂是相同的成分，在其它实施方式中，它们是不同的成分。在一些实施方式中，增塑剂和表面活性剂是相同的成分，在其它实施方式中，它们是不同的成分。术语“可除去的分散剂”是指挥发性物质，其对于制备在挥发性物质中含有宽分布的LV-PVOH和TRO佐剂的悬浮液、溶液、或它们的组合是有效的，所述挥发性物质在101千帕（kPa）压力具有低于约130摄氏度（℃）的沸点（b.p.）。优选地，挥发性物质的b.p.是约0℃至约115℃、更优选约30℃至110℃、和仍然更优选约34℃至约105℃，全部均在101kPa。优选地，可除去的分散剂是在20℃和101kPa的液体。当无滑石组合物进一步地包含可除去的分散剂时，优选地可除去的分散剂是无滑石组合物的总重量的50wt%至99wt%，和通常是无滑石组合物的总重量的50wt%至98wt%，所述总重量包括可除去的分散剂的重量。优选地，可除去的分散剂是有效地用于溶解无滑石组合物以得到其溶液的溶剂，其中所述溶液在可用于将其应用在固体健康制剂中的一个温度。优选的可除去的分散剂的实例是乙酸、丙酮、乙醇、乙酸乙酯、甲醇和更优选的水。术语“增塑剂”是指有效增加无滑石组合物的流动性的固体或液体物质。当无滑石组合物进一步地包含增塑剂时，优选地增塑剂是无滑石组合物的总重量（不包括任何可除去的分散剂的重量）的0.01wt%至20wt%。优选地，增塑剂是非挥发性的（即在101kPa压力具有大于约150摄氏度（℃）的b.p.），在从无滑石组合物中除去任何可除去分散剂之后，增塑剂充分地保留在无滑石组合物中。当使用时，在一些实施方式中，增塑剂与无滑石组合物形成共混物，其中没有共价连接，在其它实施方式中至少一些增塑剂与至少一些LV-PVOH或TRO佐剂反应以形成共价键（如通过羧酸的酯化反应）。优选的塑化剂的实例是甘油、聚乙二醇（PEG）和卵磷脂。合适的PEG的实例是PEG-400、PEG-3350和商业地得自Sigma-AldrichCompany,St.Louis,Missouri,USA或The Dow Chemical Company,Midland,Michigan,USA的其它PEG。例如，Dow提供了CARBOWAXTM商标的PEG，其数均分子量范围是200g/mol至8000g/mol。这些PEG（以g/mol计的平均Mn范围）包括PEG-4(190-210)、PEG-6(285-315)、PEG-8(380-420)、PEG-6/PEG-32共混物、PEG-12(570-630)、PEG-20(950-1050)、PEG-32(1305-1595)、PEG-75(3015-3685)、PEG-90(3600-4400)、PEG-100(4400-4800)、和PEG-180(7000-9000)，其中这些PEG根据the Personal CareProducts Council(前身是Cosmetics,Toiletries and Fragrances Association),Washington,D.C.,USA所建立的PEG命名法、使用International NomenclatureCosmetic Ingredient命名公约进行命名。在一些实施方式中，无滑石组合物进一步地包含增塑剂，TRO佐剂是不同于增塑剂的成分，增塑剂是聚乙二醇、优选PEG-400。术语“表面活化剂”和“表面活性剂”是同义的，其是指可以降低水的表面张力的物质。当无滑石组合物进一步地包含表面活性剂时，优选地，表面活性剂是无滑石组合物的总重量（不包括任何可除去的分散剂的重量）的0.001wt%至1wt%。表面活性剂按功能分类的实例是乳化剂、润湿剂、发泡剂、分散剂和防沫剂。表面活性剂按结构分类的实例是离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂。离子型表面活性剂的实例是阴离子型表面活性剂（如十二烷基硫酸钠）、阳离子型表面活性剂（如十六烷基三甲基溴化铵）、和两性表面活性剂（如氨基酸）。非离子型表面活性剂的实例是脂肪醇、聚氧化丙二醇、和聚山梨醇酯（如聚氧亚甲基（20）山梨醇单油酯（即聚山梨醇酯80，商业地称作Tween80））。
在一些实施方式中，无滑石组合物进一步地包含甘油或PEG作为非挥发性的增塑剂。在一些实施方式中，无滑石组合物进一步地包含甘油或PEG(作为非挥发性增塑剂)以及聚山梨醇酯表面活性剂。在一些实施方式中，无滑石组合物进一步地包含水作为可除去的分散剂，在其它实施方式中，无滑石组合物实质上不含可除去的分散剂。在一些实施方式中，无滑石组合物包含LV-PVOH、作为TRO佐剂的CMC、和作为非挥发性增塑剂的PEG。在一些实施方式中，无滑石组合物包含LV-PVOH、作为TRO佐剂的CMC、作为非挥发性增塑剂的PEG、和聚山梨醇酯表面活性剂。在一些实施方式中，无滑石组合物包含LV-PVOH、CMC、和PEG的水溶液，在其它一些实施方式中无滑石组合物包含LV-PVOH、CMC、PEG、和聚山梨醇酯的水溶液。在一些实施方式中，无滑石组合物不含卵磷脂，在其它实施方式中其进一步地包含至多低浓度（如<1重量百分数(wt%)）的卵磷脂。在一些实施方式中，无滑石组合物如本段中前述实施方式的任一种所述，不同之处在于CMC是唯一的TRO佐剂，即无滑石组合物不含HPMC、甲基纤维素、麦芽糖糊精和PVP。在一些实施方式中，无滑石组合物如本段中前述实施方式的任一种（但不是紧接的前一种实施方式）所述，不同之处是CMC完全由HPMC、甲基纤维素（如METHOCELTM）、麦芽糖糊精、PVP、或它们的组合代替。
优选地，健康制剂是营养品剂型、药物剂型、或兽药剂型。优选地，剂型是单位剂型。健康制剂可以呈任何的物理形式。合适的物理形式的实例是含固体和含液体的物理形式。合适的固体健康制剂的实例是珠（如独特的珠（nonpareil bead））、粉末、颗粒、片剂（如通过压制粉末制备）、胶囊（如明胶胶囊或其组分）、胶丸片(gelcap tablet)、锭剂、贴剂、和含片。固体健康制剂的至少一些成分是固体成分。本发明预期固体健康制剂在一些实施方式中进一步地包含较少量的至少一种液体成分，在其它实施方式中其仅包含固体成分。固体健康制剂的各固体成分的特征可以是无定形的、部分结晶的、或结晶的。本发明的组合物可用作在固体健康制剂中的成分、或优选地在固体健康制剂上包衣或形成膜。合适的含液体的健康制剂的实例是乳膏、酏剂、乳液、凝胶、洗液、软膏剂、溶液（如在水中）和糖浆。本发明的组合物可用作在含液体的健康制剂中的成分。
优选地，活性成分是营养品、药物、或兽药的活性成分。营养品活性成分提供了膳食、营养或预防性的健康益处。活性成分可以是固体或液体。在一些实施方式中，固体健康制剂包含液体活性成分，其广泛地分布在固体赋形剂（如固体载体）之上或之中，在其它一些实施方式中，固体活性成分广泛地分布在液体赋形剂（如液体载体）之中，在其它又一些的实施方式中，固体活性成分广泛地分布在固体赋形剂中以便与其形成共混物。营养品活性成分的实例是膳食补充物（如抗氧化剂（如白藜芦醇）、黄酮类化合物（如来自柑橘类水果、茶、酒、或可可豆）、草本、矿物、天然存在的氨基酸、和维生素）和强化食品（如大豆蛋白强化的燕麦条）。药物或兽药活性成分提供了治疗疾病的健康益处（如在预防性治疗中增加达到至少一种症状的发作的时间、在姑息性治疗中减轻至少一种症状的严重性、或抑制在需要这类治疗的人类或动物患者中疾病或失调症的疾病调修治疗的病理影响的发展。）药物活性成分或兽药活性成分的实例是止痛剂（如卡洛芬）、血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂（如喹那普利，如盐酸喹那普利）、抗生素（如阿奇霉素）、抗惊厥药（如加巴喷丁）、抗抑郁剂（例如，舍曲林，如盐酸舍曲林）、抗纤维肌痛（anti-fibromyalgic）（例如，普瑞巴林）、抗高血压药（例如氨氯地平，如苯磺酸氨氯地平）、和降低胆固醇的药物（例如，阿托伐他汀，如阿托伐他汀钙）。
在一些实施方式中，健康制剂进一步地包含与活性成分形成混合物的至少一种可接受的赋形剂。术语“混合物”是指共混在一起的产物。术语“可接受的赋形剂”是指适用于健康制剂中的并非活性成分的任何化合物或物质。优选地，可接受的赋形剂是营养品、药物或兽药的可接受的赋形剂。营养品、药物或兽药的可接受的赋形剂的实例是载体；稀释剂；稳定剂；营养品、药物和兽药的佐剂；和剂型的特性成分，如用于胶囊的囊壳（如明胶胶囊壳）和用于透皮贴剂的半透膜和衬里（backings）。
在一些实施方式中，无滑石组合物进一步地包含可除去的分散剂，制备包衣固体剂型的方法进一步地采用了可除去的分散剂。用于得到包衣固体剂型的固体健康制剂的包衣优选地通过如下步骤进行：在（固体）健康制剂的暴露表面施用表面包衣-有效量的在可除去分散剂（例如，溶剂，如乙醇或水）中的无滑石组合物的悬浮液、或优选的溶液，如此从而用无滑石组合物均匀地包覆（固体）健康制剂的暴露表面；和从包覆的（固体）健康制剂中除去可除去的分散剂，以得到包衣的固体剂型。术语“表面包衣-有效量”是指足以包覆暴露表面的用量。施用的实例是喷射、浸渍、和翻滚（tumbling）。除去的实例是蒸发、吸干和擦除（wiping）。无滑石组合物的悬浮液或溶液优选地通过如下方法制备：使无滑石组合物与合适量的可除去分散剂（例如，溶剂如乙醇或水）接触，以便得到其悬浮液或溶液。接触的实例是搅动（agitating）、振摇、喷射、搅拌（stirring）、和翻滚。
优选地，制成品包含健康制剂，所述健康制剂包含活性成分和与其工作接触的无滑石组合物。
下文提供了本发明的说明性实施例，其中实施例（包括某些制备）使用了某些方法和材料。所述方法、材料和制备描述于下一部分中。
LV-PVOH：指来自Nippon Gohsei,Osaka,Japan的Gohsenol EG-05P。Gohsenol EG-05P具有86.5mol%至89.0mol%的皂化度和4.8mPa.s至5.8mPa.s的动态粘度（其在20℃以4wt/vol%的水溶液进行测定）。
CMC：指羧甲基纤维素钠CRT-30PA,DS=0.9,lot7M650，其得自TheDow Chemical Company,Midland,Michigan,USA。
PEG-400和PEG-3350：分别指CARBOWAX SENTRY聚乙二醇400NF，WL0101AAKC和CARBOWAX SENTRY聚乙二醇3350，得自The DowChemical Company。
聚山梨醇酯80（Tween80）：指酶等级943317，其得自Fisher Scientific。
片剂：指安慰剂片剂（100g红色囊片芯、493g白色椭圆片剂、6.5g白色圆片），其得自The Dow Chemical Company。
动态粘度测试方法：使用Brookfield-II,D06719以适当的锭数2、3、5或7和相应的10转每分钟（rpm）、20rpm、50rpm和100rpm测试溶液的粘度。
膜制备：在恒定的温度(22℃)和相对湿度(50%RH)环境中完成所有的膜制备和储存。通过在1mm缝隙的流延（向下牵引（draw））条边缘附近缓慢倒入20wt%的溶液，和随后稳定地牵引溶液以尽量减少气泡和缺陷，来完成在玻璃板上手动牵引湿膜（1mm）。干燥板上的膜两天，从板中取下它们，和用另外的一天退火膜。对退火后的膜测试膜性能。优选地，在取下膜的4天内完成全部的膜测试以最小化任何样品与样品之间的差异。当不测试膜时，于恒定温度和相对湿度下在纸片之间保存膜。
膜透明度的测试方法：使用来自Gardner Laboratory Inc.,Bethesda,Maryland,USA的Pacific Scientific PG-5500和来自Zebedee Corporation,Moore,South Carolina,USA的Zebedee CL-100测试膜的膜透明度，其由开口的孔（open port）、黑色的标准样品和分别为100%、0%、和87(+/-1)%透明度的迈拉膜标准样品进行校正。在各膜上的四个不同位置读出透明度的测试结果。记录四个测试结果的平均值。
膜雾度测试方法：采用来自BYK Gardner,Columbia,Maryland,USA,Catalog Number4725的Haze-gard Plus测试所制备膜的雾度。以百分数报告雾度读数和透过率读数二者。记录四个读数的平均值。
将百分数膜雾度和透明度数值除以以毫米计的膜厚，从而得到百分数标准化的膜雾度和百分数标准化的膜透明度。
粘性测试方法：根据下文所述的恰当的实施例对片剂进行包衣。包衣片剂的粘性可以是彼此团聚和粘合或彼此不团聚或粘合的包衣片剂的定性视觉观察。优选地，粘性是定量的重量百分数，其等于以所制备的包衣片剂的总重量（即分开的包衣片剂的重量以及任何团聚的部分的重量）的百分比来表示的包衣片剂的团聚部分（如果有的话）的重量。如果团聚部分是<10wt%、优选<5wt%、和更优选≤1wt%、和仍然更优选0wt%（即没有团聚），则认为对于本发明的目的无滑石组合物和包衣片剂的包衣是非粘性的。对样品拍照以比较实验的进行。
水蒸汽透过率测试方法：使用“干杯”法测试水蒸汽透过率。称重氯化钙（2.0g）加入4盎司（120ml）的广口瓶中，使其处于50%的相对湿度（73℃）且带有闭合的环形盖（在其中有2.5cm直径的孔），历时1小时。接着，在瓶口边缘周围放置少量的真空润滑油。使用金属冲压将膜切成约1.3英寸（3.3厘米（cm））直径的圆片。将膜样品圆片置于广口瓶顶部，并且将具有1英寸（2.5cm）直径的孔的盖子置于膜圆片的顶端。盖紧盖子以形成密封，而确保不使膜圆片破裂。将广口瓶放入装有Environ-Cab控制器(Lab-LineInstrument,Inc.)的温度-湿度室中，将其设置在75%的相对湿度和25℃。记录广口瓶、盖子、膜和氯化钙的总重量，每24小时重新测定总重量，持续5天。使用总重量的增重（m）对时间（t）的线性回归来得到质量转移率。将质量转移率除以暴露膜的面积，来提供以克每平方厘米小时(g/cm2hr)计的水蒸汽透过（WVT）率，
WVT = m t A ,
其中mt是质量随时间的变化（克每小时（g/hr）），A是以平方厘米（cm2）计的暴露的膜面积。根据下式计算膜渗透率：
Figure BDA0000407728710000112
其中l是膜厚，S是在25℃水的饱和蒸汽压，RH2是0.75（75%相对湿度）和RH1是0。S(RH2-RH1)项是对水通过膜的质量转移的驱动力。
与下列非本发明的无滑石组合物的膜（a）-（d）相比，本发明的无滑石组合物的膜可以是有利的：
（a）100%CMC的膜，该膜具有14%/mm的标准化膜雾度、472%/mm的标准化膜透明度、和12×10-7g/Pa.h.m的平均WVT渗透率；
（b）100%Gohsenol EG-05P的膜，该膜是粘性的（当根据下文所述的片剂包衣步骤对片剂包衣时其为13wt%的团聚部分）；
（c）100%Gohsenol EG-40P的膜（具有86.5mol%至89.0mol%的皂化度和40mPa.s至46mPa.s的动态粘度（采用4wt/vol%水溶液在20℃进行测定）的高粘度PVOH），该膜是粘性的，其与膜（b）相比具有显著增加的标准化膜雾度和下降的标准化膜透明度；和
（d）50:50Gohsenol EG-05P/CMC的膜，该膜具有7×10-7g/Pa.h.m的平均水渗透率。
在下列实施例中更具体地描述了一些本发明的实施方式。
实施例1-6：LV-PVOH和CMC的无滑石组合物。借助混合，在去离子（DI）水（如100g）中溶解根据下表1的下列物质的全部：8g至25g（如10g）的Gohsenol EG-05P(LV-PVOH)和CMC和任选的增塑剂，从而得到实施例1至6各自作为溶液（4wt%至15wt%的固体）的无滑石组合物。从部分溶液中蒸发水，以得到实施例1至6各自的干燥的无滑石组合物，其具有如表1所示的Gohsenol EG-05P LV-PVOH、CMC和任选的增塑剂。
表1：实施例1-6
Figure BDA0000407728710000121
*wt%是基于LV-PVOH、CMC、和任何增塑剂的总重量。
实施例A-F：包衣的片剂。在各自的实验中，将片剂装入Vector Hi-Coater型LDCS，其排气温度设置点是40℃。将实施例1-6的任一个溶液以2.0至2.7克每分钟（g/min）的喷射速率喷射在片剂上，持续所计算的时间，以达到1%至3%的理论膜增重，从而分别得到实施例A至F各自的包衣片剂。在如下方面对膜和包衣片剂进行评价：粘性、以克每帕斯卡-小时-米x10-7计的平均水渗透率；以百分数透明度每毫米膜厚计的膜厚标准化膜透明度；以百分数计的膜雾度；和以百分数雾度每毫米膜厚计的膜厚度标准化膜雾度。
表2：实施例A-F
Figure BDA0000407728710000131
如实施例所示，无滑石组合物能够在固体剂型上形成非粘性膜或包衣，该膜或包衣出乎预料地具有有利的组合或特性，其包含至多5.0×10-7g/Pa.h.m的平均水蒸汽渗透率；>500%/mm的标准化膜透明度；≤13%的膜雾度；在一些实施方式中，还包含<13%/mm的标准化膜雾度。包衣的片剂具有包含本发明非粘性膜的实施方式的包衣，其具有适用于药物、营养品和兽药包衣片剂应用的膜厚。

Claims (12)

1.无滑石组合物，其特征在于非粘性、和具有至多5.0×10-7克每帕斯卡-小时-米的平均水渗透率、和具有形成非粘性膜的能力，所述非粘性膜具有至多5.0×10-7克每帕斯卡-小时-米的平均水蒸汽渗透率。
2.权利要求1的无滑石组合物，其进一步的特征在于至少具有至少500%每毫米膜厚的标准化膜透明度。
3.权利要求1或权利要求2的无滑石组合物，其进一步的特征在于具有至多13%的膜雾度。
4.权利要求1-3的任一项的无滑石组合物，其实质上由低粘度聚乙烯醇和防粘性有机佐剂组成，其中所述低粘度聚乙烯醇与所述防粘性有机佐剂在所述组合物中的重量/重量比是≥60:40至≤95:5。
5.权利要求4的无滑石组合物，其中所述防粘性有机佐剂是羧甲基纤维素、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、甲基纤维素、或聚乙烯吡咯烷酮、或它们的组合。
6.权利要求5的无滑石组合物，其中所述防粘性有机佐剂是羧甲基纤维素。
7.前述权利要求的任一项的无滑石组合物，其实质上还包含非抵消量的至少一种第二有机佐剂，所述第二有机佐剂是增塑剂、表面活性剂、或可除去的分散剂。
8.权利要求7的无滑石组合物，其中所述第二有机佐剂是聚乙二醇、聚山梨醇酯、水；或聚乙二醇、聚山梨醇酯和任选的水的组合。
9.制备包衣的固体剂型的方法，所述方法包含使包衣-有效量的前述权利要求之一的无滑石组合物与包含活性成分的固体健康制剂接触，所述接触以如此的方式进行，以便包衣所述固体健康制剂，从而得到包含非粘性膜的包衣的固体剂型，所述非粘性膜包含无滑石组合物，它与固体健康制剂存在包衣工作接触。
10.一种制成品，其包含权利要求1-8的任一项的无滑石组合物。
11.权利要求10的制成品，其包含包衣的固体剂型，所述包衣的固体剂型包含含有所述无滑石组合物的非粘性膜，所述非粘性膜与固体健康制剂存在包衣工作接触，并且所述非粘性膜具有至多5.0×10-7克每帕斯卡-小时-米的平均水渗透率。
12.包含权利要求1-8的任一项的无滑石组合物的非粘性膜。
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