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CN1035116A - 杂环型氧代-2，3-二氮杂萘基乙酸 - Google Patents

杂环型氧代-2，3-二氮杂萘基乙酸 Download PDF

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CN1035116A
CN1035116A CN88109263A CN88109263A CN1035116A CN 1035116 A CN1035116 A CN 1035116A CN 88109263 A CN88109263 A CN 88109263A CN 88109263 A CN88109263 A CN 88109263A CN 1035116 A CN1035116 A CN 1035116A
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fluorine
chlorine
perhaps
bromine
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CN88109263A
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艾力克·罗伯特·拉逊
巴纳瓦拉·拉克斯马娜·迈拉里
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Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
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Abstract

具有式I的醛糖还原酶抑制活性的杂环氧代2， 3-二氮杂萘基乙酸，式中X，Z，R1，R2，R3，R4和R5 如说明书所述定义。该化合物的R1为二(C1-C4)烷 基氨基，或被N-吗啉代或二(C1-C4)烷基氨基取代 的(C1-C4)烷氧基的可药用酸加成盐及R1为羟基的 可药用的碱加成盐均为醛糖还原酶抑制剂。

Description

本发明涉及可用于治疗由糖尿病引起的某些慢性并发症，例如糖尿病内障、糖尿病性视网膜炎及糖尿病性神经病的新的杂环型氧代-2，3-二氮杂萘基乙酸，并涉及含有该化合物的药用组合物。
本发明是涉及含有至少一个杂环基团的醛糖还原酶抑制性氧代-2，3-二氮杂萘基乙酸的欧洲专利申请第222576号的进一步发展。
本发明提供了结构式为
Figure 8810926300081
的化合物，式中
X是氧或硫；
Z是一个共价健、O、S、NH或CH2，或者CHR5Z是1，2-亚乙烯基；
R1是羟基，或一个药物前体基团；
R2是一个5节杂环，其中含有一个氮、氧或硫，含有二个其中之一可被氧或硫替代的氮，或者含有三个其中之一可被氧或硫替代的氮，该五节杂环被一个或二个苯基取代，或者与苯并稠合，所述苯基或苯并被一个氰基、硝基、全氟乙基、三氟乙酰基或(C1-C4)链烷酰基取代，被一个或二个羟基或三氟甲氧基取代，或者被一个或二个三氟甲基连同一个羟基或一个(C1-C4)烷氧基一起取代，或者被三个氟取代；
该苯并稠合的5节杂环任选地在5节杂环上被一个氟、氯、溴、甲氧基或者三氟甲基取代；
是被一个三氟甲基、三氟甲基硫代、溴或(C1-C4)烷氧基，或者被两个氟或氯取代的咪唑并吡啶；
是任选地被一个三氟甲基、三氟甲基硫代、溴或(C1-C4)烷氧基，或者被二个氟或氯取代的三唑并吡啶；
是任选地被一个氟、氯或三氟甲基取代的噻吩并噻吩或噻吩并呋喃；
是任选地被一个氯或三氟甲基取代的噻吩并三唑；
是噻吩并吡啶基；或是噻吩并异噻唑；
R3和R4相同或不同，且是氢、氟、氯、溴、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基硫代、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰或硝基，或者R3和R4合起来为(C1-C4)亚烷基二氧基；以及
R5是氢、甲基或三氟甲基；或者
制备其中R1为羟基的结构式I所示化合物的可药用的碱加成盐，或者制备结构式I所示且其中R1为二(C1-C4)烷基氨基或被N-吗啉代或二(C1-C4)烷基氨基取代的(C1-C4)烷氧基化合物的酸加成盐的方法；
其附加条件是，当CHR5Z是1，2-亚乙烯基时，R2是一个5节杂环，其中含有一个氮、氧或硫，二个其中之一可被氧或硫替代的氮，或三个其中之一可被氧或硫替代的氮，该5节杂环被一个或二个氟、氯、(C1-C4)烷基或苯基取代，或同苯并稠合，或被一个吡啶基、呋喃基或噻吩基取代，所述的苯基或苯并任选地被一个碘、氰基、硝基、全氟乙基，三氟乙酰基或(C1-C4)链烷酰基取代，被一个或二个氟、氯、溴、羟基、(C1-C4)烷基(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫代、三氟甲氧基、三氟甲基硫代、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或三氟甲基取代，或被二个氟或二个三氟甲基同一个羟基或一个(C1-C4)烷氧基一起取代，或者被三个氟取代；所述的吡啶基、呋喃基或噻吩基任选地在3-位上被氟、氯、溴、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代；
是一个有1至3个氮原子或者1或2个氮原子加一个氧或硫的6节杂环，该6节杂环被一个或二个(C1-C4)烷基或苯基取代，或与苯并稠合，或被一个吡啶基、呋喃基或噻吩基取代，所述的苯基或苯并任选地被一个碘或三氟甲基硫代，或被一个或二个氟、氯、溴、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫代、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或三氟甲基取代，同时所述的吡啶基、呋喃基或噻吩基在3-位上任选地被氟、氯、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代；
上述苯并稠合的5节或6节杂环，在5节或6节杂环上任选地被一个氟、氯、溴、甲氧基或三氟甲基取代；
是各自任选地被一个氟、氯、溴、三氟甲基、甲基硫代或甲基亚磺酰取代的，并同含一个或二个氮原子的6节芳基稠合、同噻吩稠合或同呋喃稠合的恶唑或噻唑；
是任选地被一个三氟甲基、三氟甲基硫代、溴或(C1-C4)烷氧基，或被二个氟或氯取代的咪唑并吡啶或三唑并吡啶；
是任选地被一个氟、氯或三氟甲基取代的噻吩并噻吩或噻吩并呋喃；
是任选地被一个氯或三氟甲基取代的噻吩并三唑；
是萘并噻唑；萘并恶唑；噻吩并吡啶；或是噻吩并异噻唑。
本发明更具体的化合物是结构式I所示其中X为氧的化合物和其中R2为取代苯并噻唑基、苯并恶唑基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或苯并咪唑基，或者恶二唑基或吲哚基的化合物。其它更具体的化合物是其中R5为三氟甲基X为氧、Z为一个共价健或CH2、R1为羟基、R3和R4为氢的化合物。
本发明的较佳化合物是结构式I所示的其中X为氧、Z为一个共价健、R1为羟基的化合物，是其中R2为取代苯并噻唑-2-基、苯并噻唑-5-基、苯并异噻唑-3-基、苯并恶唑-2-基、苯并噻吩-2-基、苯并呋喃-2-基、噻吩并〔2，3-b〕吡啶-2-基、咪唑并〔1，5-a〕吡啶-2-基、吲哚-2-基、1，2，4-恶二唑-3-基、1，2，4-恶二唑-5-基、异噻唑-5-基、异噻唑-4-基、1，3，4-恶二唑-5-基、1，2，5-噻二唑-3-基、恶唑-2-基、噻唑-2-基或噻唑-4-基的化合物，以及其中R3、R4及R5为氢的化合物。
其它的较佳化合物是其中连接氧代-2，3-二氮杂萘基和R2的亚甲基桥位于相对R2中一个氮原子的α位上的化合物，例如其中R2为上述苯并恶唑-2-基或1，2，4-恶二唑-3-基。
本发明其它更具体的化合物是其中X为氧、Z为一个共价健、R1为羟基、R2为4、5、6或7苯并取代的苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或吲哚基，或者R2为在苯并上被一个三氟乙酰基、或者一个或二个羟基或三氟甲氧基，或者二个氟或二个三氟甲基同一个甲氧基一起，或者三个氟取代的2-苯并噻唑基化合物；是其中R3为氢、5-氟、5-氯、5-溴或5-甲基，同时R4为氢、6-或7-位取代的氯、溴、甲基、异丙基、甲氧基、硝基或三氟甲基；或者R3和R4为4，5-二氟的化合物；是其中R2为取代苯并噻唑-2-基或三唑吡啶-2-基，同时R3和R4均为氯的化合物。
还有更具体的化合物是其中X为氧，Z为CH2，R1为羟基，R2为取代苯并噻唑-2-基、苯并噻唑-5-基、苯并异噻唑-3-基、苯并恶唑-2-基、1，2，4-恶二唑-3-基、1，2，4-恶二唑-5-基异噻唑-5-基、异噻唑-4-基、1，3，4-恶二唑-5-基、1，2，5-噻二唑-3-基、恶唑-2-基、噻唑-2-基或噻唑-4-基，同时R3、R4及R5为氢的化合物。
结构式I具体的较佳化合物是3-(6-羟基-2-苯并噻唑基甲基)-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基-乙酸，以及3-(5-三氟甲基-6-羟基-2-苯并噻唑基甲基)-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸。
本发明还涉及一种用于抑制醛糖还原酶活性的药用组合物，它含有以抑制醛糖还原酶活性的有效量的同可制药用的载体混合的结构式I所示化合物。具体的较佳的组合物含有具体的较佳的上述结构式I所示的化合物。
本发明还包括一种治疗糖尿病宿主如动物或人的与糖尿病有关的并发症的方法，该方法包括对宿主给予有效量的结构式I所示的化合物。
用来定义R1至R4的术语“(C1-C4)烷基”指含有一至四个碳原子的饱和一价直链或支链脂肪烃基团，如甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基等。
术语“药物前体(prodrug)”指一种基团，它在活体内转变成其中R1为羟基的结构式I所示的活性化合物。这些基团在现有技术中普遍巳知，并包括成酯基团，形成酯型药物前体，例如苄氧基、二(C1-C4)烷基氨基乙氧基、乙酰氧基甲基、三甲基乙酰氧代甲基、2-苯并〔C〕呋喃酰基、乙氧基羰基氧代乙基、5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基，以及任选地被N-吗啉代和酰胺形成基团如二(C1-C4)烷氨基取代的(C1-C4)烷氧基。
含有1至3个氮原子且其中之一可被氧或硫替代的5节杂环，包括咪唑基、恶唑基、噻唑基、吡唑基、恶二唑基、噻二唑基以及三唑基。
含有1至3个氮原子、或者1或2个氮原子加1个氧或硫的6节杂环包括三嗪基、嘧啶基、哒嗪基、恶嗪基及三嗪基。
杂环与苯并稠合时，在两个相邻碳原子上同苯并相连，形成一个苯基。这样的苯并杂环可以通过杂环基，或通过苯并杂环上的苯并基连到Z上。Z连到苯并基上的化合物的制备在下面反应图解B中予以说明。所述杂环与苯并稠合的具体例子包括苯并恶唑基、喹啉-2-基、2-苯并咪唑基、喹啉-4-基及苯并噻唑基。
本发明的化合物的制备可参照反应图解A概述如下。
结构式II所示的邻苯二甲酸酐及其衍生物纱邮谐∩系玫剑蚩?按标准方法制备。结构式III及IV所示且其中R′为乙基或甲基的化合物，可按上述欧洲专利申请所述来制备。
结构式V所示的化合物是在R′为氢、甲基或乙基的化合物(IV)与
Figure 8810926300141
反应时生成的，式中L为一个离去基团，它能在上述两种反应剂反应时，生成化合物LH。L举例来说，是氯、溴或OSO2R6，式中R6为(C1-C4)烷基、三氟甲基、苯基或被甲基、氯、溴或硝基取代的苯基。
                   反应图解A
当反应物(IV)中R′是甲基或乙基时，该方法一般在碱的存在下，于极性溶剂，例如含1-4个碳原子的链烷醇如甲醇或乙醇，二恶烷，二甲基甲酰胺，或者二甲基亚砜中进行。适用的碱为碱金属氢化物或含1-4个碳原子的醇盐，例如钠或钾的氢化物，甲醇盐或乙醇盐。当使用氢化钠时，需用非水溶剂，例如二甲基甲酰胺。当用由其中R1为甲基或乙基的化合物(IV)水解时得到的，R′为氢的反应物(IV)时，至少需有2摩尔当量的碱存在，这是因为第一个摩尔当量同该化合物的羧酸基发生反应之故。此外，当用该化合物反应时，最好用羟基溶剂，以使相应的酯生成得最少。
生成R5为甲基或三氟甲基的化合物(V)的反应，最好用结构式
Figure 8810926300151
所示且其中R5为甲基或三氟甲基，L为OSO2R6(R6如上所定义)的化合物来进行。该反应一般在惰性气氛如氮下，于无质子的极性溶剂如二甲基甲酰胺中，在20-50℃的温度下进行。
生成化合物(V)的反应可在室温下进行，或在较高温度下加速进程。
结构式V所示其中R1为甲基或乙基的化合物，可被水解，以得到结构式I所示R1为氢的化合物。水解在通常温度下，并有酸或碱，例如矿物酸如盐酸或碱金属氢氧化物或碳酸盐如钠或钾的氢氧化物或碳酸盐存在下进行。反应在有水和溶剂，例如含1-4个碳原子的链烷醇如甲醇或二恶烷存在下进行。
R1为羟基的结构式I所示化合物可用通常的方法来酯化，例如相应酰基氯、酰基溴或酸酐与R1H反应，得到R1为酯型药物前体基团的化合物(I)。 R1为酯型药物前体基团的结构式I所示化合物还可用R1为羟基的化合物(I)的钠盐溶液烷基化来制备。烷基化剂可为氯化物。例如，当R1为苄氧基，乙酸基甲基或三甲基乙酰氧代甲基时，烷基化剂分别为苄基氯、氯甲基乙酸酯或氯甲基新戊酸酯。上述钠盐一般是在非水溶剂如二甲基甲酰胺或甲基吡咯烷酮中用R1为羟基的化合物(I)与生成钠盐的化合物例如碳酸氢钠、氢化钠或硫酸叔丁铵钠反应来就地制备的。
当结构式(I)所示化合物中R1为酰胺型药物前体基团，例如二(C1-C4)烷基氨基时，将R1为(C1-C4)烷氧基的化合物(I)通过与胺，例如二(C1-C4)烷基胺反应，转化成相应的酰胺。
X为硫的结构式I所示化合物是用已知方法使X为氧的相应化合物(I)硫杂化，例如使之与五硫化二磷反应来制备的。
生成结构式I所示三唑吡啶基或苯并噻唑基取代化合物的另一方法是使结构式为的化合物分别与任选地取代的甲磺酸-N-氨基吡啶鎓或者与取代的2-氨基-苯硫酚的酸加成盐反应。式中R1为羟基或C1-C4烷氧基，R3、R4及R5同上述对结构式I所示化合物的定义，同时Z为-个共价键或CH2。
反应图解B举例说明了3-(苯并噻唑-5-基甲基)-4-氧代-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸的制备，该化合物是本发明所述R2在最终化合物中为苯并连到-CHR5Z-桥上的苯并杂环的化合物。其它这类R2在最终化合物中为苯并连到Z上的苯并杂环的化合物，可用相似的方法来制备。反应图解B中，5-甲基苯并噻唑与溴化剂如N-溴琥珀酰亚胺反应，生成5-溴甲基苯并噻唑，它再与4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸酯在上面参照反应图解A所概述的使化合物(IV)转化成化合物(V)的条件下反应，生成3-(5-甲基苯并噻唑基)-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯。
               反应图解B
Figure 8810926300171
Figure 8810926300181
R1为羟基的化合物(I)的可药用碱加成盐可按通常方法用可药用阳离子来制成。因此，这些盐可容易地制备，其方法是，将结构式I所示的化合物用可制药阳离子的溶液处理，并将所得溶液蒸干，蒸发最好在减压下进行。另一种方法是，可将结构式I所示化合物的低级烷醇溶液，与所需金属的醇盐混合，随后将溶液蒸干。适用于此目的的可制药用阳离子包括，但并不限于，碱金属如钾和钠的阳离子铵或水溶性胺加成盐如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)、低级链烷醇铵和其它可药用有机胺的碱式盐、以及碱土金属如钙和镁的阳离子。一般以钠和N-甲基葡糖胺为佳。
结构式I所示化合物的可药用酸加成盐，按通常方法，用大约一化学当量的可制药用酸处理游离碱(I)的溶液或悬浮液来制备。用通常的浓缩和重结晶方法来分离这种盐。适用酸的例子是乙酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、苯甲酸，肉桂酸、富马酸、硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氨基磺酸、磺酸如甲磺酸、苯磺酸，以及有关的酸。较佳的酸为磷酸。
新的结构式I所示化合物及其适于药用盐可用作治疗糖尿病慢性并发疾，如糖尿病内障、糖尿病性视网膜炎及糖尿病性神经病的酶醛糖还原酶抑制剂。权利要求书和本说明书中所用的“治疗”一词，意即包括预防和减轻上述病状。该化合物可用各种常规服药方法包括口服、肠道外服及局部服，让需要治疗的患者服用。一般这些化合物以每天大约0.5至25mg/kg(患者体重)的剂量口服或肠道外服，以约1.0-10mg/kg为佳。然而，剂量必然会随患者的状况而有所变化。负责给药的人在任何情况下都要为单个患者确定适宜的剂量。
本发明的新化合物可以一剂或多剂、单独服用或与可药用载体结合服用。适宜的药物载体包括惰性固体稀释剂或填料、无菌水及各种有机溶剂。结构式I所示新化合物同可制药用载体结合所制成的药物组合物则易于以各种剂型，如片剂、粉剂、锭剂、糖浆剂、注射液等服用。如有必要，这些药物组合物可含附加成份如调味剂、结合剂、赋形剂等。因此，口服时含有各种赋形剂如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙的片剂可以同各种崩解剂如淀粉、藻酸和某些合成硅酸盐，连同结合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶一起使用。此外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石也常用于片剂制造。相似类型的固体组合物也可以用作为软充填和硬充填的明胶胶囊中的填料。为此目的用的较佳材料包括乳糖和高分子量聚乙二醇。当含水悬浮液或酏剂用于口服时，其主要活性组分可结合各种甜味剂或调味剂、着色剂或染料，必要时还有乳化剂或悬浮剂，连同稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油及其混合物。
肠道外服药时，可使用结构式I所示新化合物在芝麻油或花生油、含水丙二醇或无菌水中的溶液。这种水溶液在必要时应适当添加缓冲剂，而且液体稀释剂首先要用盐或葡萄糖赋予等渗压。这些特定水溶液尤其适于静脉、肌内、皮下及腹膜内给药，就此而言，所用的无菌水介质均易用专业人员已知的常规方法制得。
结构式I所示化合物更适于配制眼药水。这种眼药水对于局部服药法治疗糖尿病性内障是非常重要的。为了治疗糖尿病内障，本发明的化合物以按常规制药方法配制的眼药制剂对眼睛给药。该眼药制剂含重量浓度约0.01至1％的结构式I所示化合物或可药用盐，更好的是在可药用的溶液、悬浮液或软膏中含约0.05至0.5％。
本发明化合物作为控制慢性糖尿病并发症药剂的活性，可用多种标准生物实验或药理学试验来测定。适用的试验包括(1)测定其抑制隔离醛糖还原酶活性的能力；(2)测定其降低或抑制剧烈链脲佐菌素化，即糖尿病大鼠的坐骨神经和眼球晶体中山梨糖醇积聚能力；
(3)测定其逆转慢性链脲佐菌素诱发的糖尿病大鼠坐骨神经和眼球晶体中已提高的山梨糖醇浓度的能力；(4)测定其防止或抑制剧烈半乳糖血大鼠眼球晶体中半乳糖醇形成的能力；(5)测定其延缓慢性半乳糖血大鼠中白内障形成和降低眼球晶体混浊度的能力；(6)测定其阻止用葡萄糖培养的大鼠的隔离眼球晶体中山梨糖醇积聚和白内障形成的能力；(7)测定其降低用葡萄糖培养的大鼠的隔离眼球晶体中已提高的山梨糖醇浓度的能力。
测定了氘代氯仿(CDCl3)溶液的质子核磁共振谱(HNMR)，峰值位置以离四甲基硅烷(TMS)在低磁场方向的百万分之几(ppm)表示。谱峰形状以下列符号表示：S——单谱线，d——双重谱线，t——三重谱线，q——四重谱线，m——多重谱线，br--宽谱线。
                 实施例1
A. 2-氯甲基-5，7-二甲氧基苯并噻唑
往2-氨基-5，7-二甲氧基苯并噻唑氢氯化物(2.21g)溶于乙醇(20ml)的溶液中，加入2-氯-1，1，1-三乙氧基乙烷(1.96g)。将该混合物回流加热过液。将溶液浓缩，除去剩余乙醇，并用色层法在硅胶上用二氯甲烷和己烷的9∶1混合液作洗脱液提纯残留物(1.65g，熔点105℃)。
B. 乙基-3-(5，7-二甲氧基苯并噻唑-2-基甲基)- 4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸酯
往4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯(1.17g)溶于二甲基甲酰胺(10ml)的溶液中，加入干粉状叔丁氧钾(0.62g)。溶液经搅拌15分钟后，加入2-氯甲基-5，7-二甲氧基苯并噻唑(1.34g)，并在室温下搅拌过液。然后将溶液倾入含足量稀盐酸的冰水(20ml)中，使pH保持在4左右。收集沉淀下来的固体并用空气干燥，得到题名化合物(1.47g，熔点154-155℃)。
C. 3-(5，7-二甲氧基苯并噻唑-2-基甲基)-4-氧 代-3-H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸
往乙基-3-(5，7-二甲氧基苯并噻唑-2-基甲基)-4-氧代-3-H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸酯(1.47g)溶于50ml 2∶1四氢呋喃-乙醇的溶液中，加入含水KOH(10％溶液，5ml)，并在室温下搅拌4小时。然后将其真空浓缩，并加入足量6NHCl，使之酸化至pH2。收集沉淀下来的固体，空气干燥，并在含数滴甲醇的二氯甲烷(100ml)中结晶(1.2g，熔点219-220℃)。
D. 3-(5，7-二羟基-2-苯并噻唑基甲基)-4-氧代 -3-H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸
将3-(5，7-二甲氧基-2-苯并噻唑基甲基)-4-氧代-3-H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸(0.5g)和含水氢溴酸(10ml，48％)的混合物回流加热4小时。将热溶液冷却至室温，然后倾于冰水(50ml)中。将产生的粉红色固体过滤、用水(20ml)洗涤、干燥，使干燥的固体在甲醇中结晶出来，得到产物(0.31g，熔点184℃)。
                实施例2
按实施例1D制备下列化合物：
                表1
Figure 8810926300221
取代基      熔点，℃4-OH         165-1665-OH         154-156
               实施例3
A. 2-三氟甲基-5-甲基苯并噻唑
将2-氨基-4-甲基-苯酮硫酚(benzonethiol)氢氯化物〔10.0g，按JACS53，209(1931)制备〕、三氟乙酸酐(10ml)及二氯甲烷(100ml)的混合物回流加热4小时。将反应混合物真空浓缩，并用色层法在硅胶上用己烷和二氯甲烷的1∶1混合物作洗脱液提纯残留物(6.2g，熔点49-50℃)。
B. 2-三氟甲基-5-溴甲基苯并噻唑
将2-三氟甲基-5-甲基苯并噻唑(4.06g)、N-溴代琥珀酰亚胺(3.92g)、四氯化碳(50ml)及催化量(0.1g)过氧化苯甲酰组成的混合物，在紫外(UV)灯下回流加热1小时。冷却后过滤该混合物，并将滤液蒸干。用色层法在硅胶上用二氯甲烷和己烷的95∶5混合液提纯残留物(4.04g)，1HNMR(CDCl3，60mHz)：4.65(s，2H)，7.55(m，1H)，7-9-8-1(m，2H)。
C. 乙基-3-(2-三氟甲基-苯并噻唑-5-基甲基)-4 -氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸酯
往含有4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯(1.17g)和叔丁氧钾(0.61g)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，加入2-三氟甲基-5-溴苯并噻唑(1.86g)。在室温下将混合物搅拌2小时，然后倾于含有足量稀HCl的冰水(50ml)中，使PH保持在2.0左右，并用二氯甲烷(50ml)提取沉淀下来的固体。二氯甲烷蒸发后，在硅胶上用色层法分离残留物，(洗脱液二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶19)得到题?1.82g，熔点129-130℃)。
                  实施例4
用适当的2-溴甲基苯并噻唑按实施例30制备下列表2中的化合物。熔点以摄氏度为单位。
                    表2
Figure 8810926300241
取代基          R              产物6-OCH3         CH3     1HNMR(CDCl3，90MHz)：3.70(s，3H)，
                      3.80(s，3H)，4.05(s，2H)，
                      5.75(s，2H)，7.00(dd，J＝3，9Hz，1H)，
                      7.20(d，J＝3Hz，1H)，7.6-7.9，(m，
                      4H)，8.4-8.6(m，1H)5-CF3，6-OCH3 C2H5   1HNMR(CDCl3，200MHz)：1.2(t，
                          J＝8Hz，3H)，3.9(s，3H)，3.96(s，
                          2H)，4.18(9，J＝8Hz，2H)，7.3
                          (s，1H)，7.85(m，3H)，8.15(s，lH)，
                          及8.4(d，J＝9Hz，1H)
          4-OCH3 C2H5  熔点149-153℃
          5-OCH3 C2H5  熔点127-129℃
5-OCHH3，7-OCH3 C2H5  熔点154-155℃
                 实施例5
按实施例1C制备下列化合物。
                 表3
     R 2                   熔点，℃3-氯苯并噻吩-2-基              186-1883-甲氧基苯并噻吩-2-基          70-736-溴-3-氯苯并噻吩-2-基         211-212噻吩并〔2，3-b〕吡啶-2-基      201-2027-氯-咪唑并〔1，5-a〕吡啶-2-基 219-2202-三氟甲基苯并噻唑-5-基        198
                 实施例6
按实施例4C制备下列化合物。
                 表4
Figure 8810926300261
R 2             R 1               产物3-氯苯并噻吩      C2H5  未表征，直接用于后随步骤-2-基3-甲氧基苯并      C2H5  1HNMR(CDCl3，60MHz)：噻吩-2-基                  1.2(t，J＝8Hz，3H)，3.8(s，2H)，
                       4(s，3H)，4.1(q，J＝8Hz，2H)，
                       7.0-7.8(m，7H)，8.4-8.5(m，1H)6-溴-3-氯         C2H5  未表征，直接用于后随步骤苯并噻吩-2-基噻吩并〔2，3-b〕  CH3     熔点115-122℃-吡啶-2-基7-氯咪唑并〔1，5-a〕CH3 熔点188-189℃吡啶-2-基
               实施例7
A. 乙基-3-氰甲基-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘- 1-基乙酸酯
往乙基-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸酯(11.31g)和干燥叔丁氧钾(5.9g)溶于二甲基甲酰胺(50ml)的溶液中，加入氯乙氰(3.78g)，并将该溶液搅拌30分钟。将该溶液倾于冰水(300ml)中，加入足量10％HCl，将所得混合物的pH调节到4.0左右，然后收集沉淀固体并用空气干燥(产量11.81g，熔点113-114℃)。
B. 乙基-3-(5.7-二氟苯并噻唑-2-基甲基)-4- 氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸酯
将乙基-3-氰甲基-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸酯(1.29g)、2-氨基-4，6-二氟苯硫酚氢氯化物(0.98g)及乙醇(20ml)组成的混合物回流加热6小时。冷却后，题名化合物以淡黄色固体沉淀出来(产量1.62g，熔点115-117℃)。
用适当的取代氨基苯硫酚氢氯化物作原料，按上述步骤也可制备乙基-3-(5-甲氧基苯并噻唑-2-基甲基)-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸酯(熔点127-129℃)。
                 实施例8
3-(5，7-二羟基-2-苯并噻唑基甲基)-4-氧代-3 H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸
将3-(5，7-二甲氧基-2-苯并噻唑基甲基)-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸(0.5g)和含水氢溴酸(10ml，48％)组成的混合物回流加热4小时。将热溶液冷至室温，然后倾于冰水(50ml)中。产生的粉红色固体经过滤、用水(20ml)洗涤并干燥。干燥后的固体在甲醇中结晶，得到产物(0.31g，熔点184℃)。
以相似方法，用3-(4-甲氧基-2-苯并噻唑基甲基)-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸作原料制备3-(4-羟基-2-苯并噻唑基甲基)-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸(熔点154-156℃)；用3-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基甲基)-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘基乙酸制备3-(6-羟基-2-苯并噻唑基甲基)-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸(熔点211℃，开始分解)；用乙基-3-(6-甲氧基-5-三氟甲基苯并噻唑-2-基甲基)-基乙酸酯制备3-(6-羟基-5-三氟甲基苯并噻唑-2-基甲基-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸(0.15g，熔点220℃，开始分解)。
                 实施例9
3-(1，2，4-三唑并〔1，5-a〕吡啶-2-基甲基) -4-氧代-3 H-2，3-二氮杂萘-1-基-乙酸
将1.5g(4.1mmol)3-( 均-三唑并〔1，5-C〕吡啶-2-基-甲基)-4-氧代- 3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯与180ml 20％(重量体积比)溶于甲醇中的氢氧化钾和30ml 1，4-二恶烷化合。在室温下搅拌27小时之后，将反应混合物真空浓缩成固体，使之在二氯甲烷和水之间分配。将含水层酸化至pH4，然后用过滤法分离出所产生的白色沉淀物，用水充分洗涤，再用二乙醚洗涤，并在真空(0.01mmHg)下室温干燥，产生0.91g(65％)的产物，熔点178-181℃
3-(1，2，4-三唑并〔1，5-a〕吡啶-2-基甲基- 4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯
往2.7g(9.2mmol)甲磺酸N-氨基吡啶鎓溶于30ml干燥二甲基甲酰胺的溶液中，在0℃加入2.5g(9.2mmol)3-氰甲基-4-氧代- 3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯和1.3g(9.2mmol)无水碳酸钾。将反应混合物在室温下搅拌70小时，并将产生的深红紫色溶液真空浓缩成黑色残留物。将其溶于氯仿中，并过滤除去不溶物。将氯仿溶液真空浓缩，并在硅胶上用乙酸乙酯作洗脱剂进行闪层析提纯，得到褐色固态产物1.6g(48.5％)，熔点98-105℃。
                  实施例10
3-(6-氯-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕吡啶-2- 基甲基)-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸
使1.1g(2.76mmol)3-(6-氯- 均三唑并〔1，5-a〕-吡啶-2-基甲基)-4-氧代- 3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯与120ml 20％(重量体积比)溶于甲醇中的氢氧化钾和5ml 1，4-二恶烷化合，并在室温下搅拌48小时。将反应混合物真空浓缩，并将残留物溶于水中。调节pH至3，并在搅拌15分钟之后，过滤收集所产生的沉淀，用水洗涤，随后用二乙醚洗涤，并在室温下真空(0.01mmHg)干燥，得到1.0g(98％)产物，熔点201-203℃。
3-(6-氯-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕吡啶-2-基 -甲基)-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯
往2.4g(21.5mmol)叔丁氧钾用25ml干燥二甲基甲酰胺调成的料浆中，在室温下加入5g(21.5mmol)4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯用25ml干燥二甲基甲酰胺调成的料浆。在溶液呈透明橙色后，将反应混合物冷却至0℃，并在0℃滴加4.3g(21.5mmol)6-氯-2-氯甲基- 均三唑并〔1，5-a〕吡啶溶于干燥二甲基甲酰胺的溶液。反应混合物变成深棕色，并令其热到室温，然后搅拌72小时。真空浓缩反应混合物，并将残留物溶于氯仿中。过滤除去不溶物，并在真空中浓缩氯仿溶液。在硅胶上用8∶2的乙酸乙酯和己烷作洗脱液，用闪层析法得到1.1g(13％)产物，熔点148-151℃。
6-氯-2-氯甲基-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕吡啶
往5.36g(30mmol)6-氯-2-羟甲基-均三唑并〔1，5-a〕嘧啶用50ml二氯甲烷调和的料浆中，加入35ml亚硫酰二氯。将混合物加热回流1小时，然后冷却至室温并在真空中浓缩成棕色残留物。将其在二乙醚中调成浆，并过滤收集，用乙醚洗涤并干燥，得到5.4g(89％)产物。NMR(CDCl3)：8.60(s，1H)；7.71(d，1H)；7.55(d中的1d，1H)；4.82(s，2)。
6-氯-2-羟甲基-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕吡啶
将10g(29mmol)甲磺酸N-氨基-2-氨基-5-氯吡啶和30g乙醇酸的混合物，在180℃下加热1小时，然后冷至室温，并用20％氢氧化钠溶液调节pH至12。用二氯甲烷萃取之，并将有机萃出物在无水硫酸镁上干燥，然后将过滤出的有机溶液在真空中浓缩成原始的棕褐色固体。将其溶于二氯甲烷中，用1N氢氧化钠洗涤，并在真空中将干燥了的有机溶液浓缩成棕褐色固体。将其在二乙醚中反复研成粉末，得到1.62g(30.6％)产物，熔点148-149℃。
                 实施例11
按实施例9或10(如所示)制备下列化合物。
Figure 8810926300311
                  表5
                                                  乙酸乙酯前体取代基            实施例          熔点，℃                 熔点，℃8-Cl               11               181-183           148-1515-CH8，7-CH3    11               199-201           142-1445-CH3，6-CH3    11               202-204           175-1765-CH3            11               198-200           107-1086-CH3，8-CH3    11               179-181           158-1606-Cl，8-Cl         12               156-158           153-1546′-Cl，7′-Cl     12               219-220           185-1876-Cl，6′-Cl，7′-Cl       12    210-213     234-2367-CH3，8-CH3            11    187-188     154-1605-CH3，8-CH3            11    226         176-1777-Cl                       12    217-2187-CH3                     11    99-102      129-1326′Cl，7′Cl，8′Cl        12    203-204     215-220
                     实施例A
除另有说明外，均按实施例4B制备下列中间产物。
                    表6 取代基                      产物4-OCH3                      NMR(60MHz，CDCl3)：3.45(s，3H)，
                         4.85(s，2H)，5.5-7.2(m，3H)5-OCH3，7-OCH3             熔点105℃5-CF3，6-OCH3              1HNMR(300MHz，CDCl3)：
                         3.91(s，3H)，4.74(s，2H)，
                         7.35(s，1H)，及8.13(s，1H)
                 实施例B
2-甲基-6-甲氧基-5-三氟甲基苯并噻唑
该化合物按《Synthesis》1976年第730页中的方法，用2-溴-4-甲氧基-5-三氟甲基N-硫代乙酰苯胺(7.4g)作原料来制备，产量4g，熔点97-98℃。
                实施例C
2-羟甲基-3-氯-苯并噻吩
将按《J.Org.Chem.》第21卷第3037页(1975年)制备的2-甲酯基-3-氯-苯并噻吩(0.4g)，溶于乙醚(15ml)中，并在所得溶液中，加入氢化铝锂(0.09g)。30分钟后，加数滴乙酸乙酯于反应混合物中。将其倾于冰水(20ml)中，然后加足量稀盐酸使之酸化至pH 3.0。分离出有机层，用10∶1碳酸氢钠溶液洗涤，并将有机层收集起来，在无水硫酸镁上干燥。蒸发干燥了的萃出物，得到淡黄色固体，1HNMR(CDCl3，60MHz)： 2.9-3.2(b，1H)，4.9(s，2H)，7.0-7.8(m，4H)。
                       实施例D
2-溴甲基-3-氯-苯并噻吩
往2-羟甲基-3-氯-苯并噻吩(0.35g)溶于乙醚(15ml)的冰冷溶液中加入三溴化磷(0.2ml)，并搅拌1小时。然后将反应混合物倾于冰水(10ml)中。收集有机层，在无水硫酸镁上干燥，然后蒸干，得到题名产物，1HNMR(CDCl3，60MHz)：4.6(s，2H)，7.1-7.8(m，4H)。
               实施例E
用下列方法制备通式为Hal-CH2R2的中间产物。
                    表7 结构                           产物2-溴甲基-3-甲                   1HNMR(CDCl3，60MHz)：4.0(s，3H)，氧基苯并噻吩                    5.0(s，2H)，7.2-7.8(m，4H)，
                            (按《J.Chem.Soc.，(c)，
                            第731页(1967年)制备)2-氯甲基-6-溴                   1HNMR(CDCl3，60MHz)：4.65(s，2H)，-3-氯苯并噻吩                   7.45(s，2H)，7.8(s，1H).〔按《J.
                            Med.Chem.》，第29卷，
                            第1643页(1986年)制备〕2-氯甲基噻吩并                  熔点47-49℃(按实施例D的方法，〔2，3-b〕吡啶                  用甲磺酰氯制备)2-氯甲基-7-氯                   按Il Farmaco-Ed.Sc.，咪唑并〔1，2-a〕吡              第815页(1975年)制备，啶                              熔点122-124℃
                     实施例F
I. 2-溴-4-甲氧基-5-三氟甲基苯胺氢溴化物
该化合物用4-甲氧基-5-三氟甲基苯胺(22g)作原料，采用标准溴化方法以甲醇作溶剂来制备：产量24g；1HNMR(60MHz，CDCl3)，3.8(s，3H)，6.9(s，1H)及7.2(s，1H)。
II. 2-溴-4-甲氧基-5-三氟甲基N-乙酰苯胺
在标准条件下，将2-溴-4-甲氧基-三氟甲基苯胺氢溴化物(18.3g)用乙酸酐酰化，得到题名产物：产量16.3g，熔点155-156℃。
III. 2-溴-4-甲氧基-5-三氟甲基N-硫代乙酰苯胺
往2-溴-4-甲氧基-5-三氟甲基N-乙酰苯胺(10.0g)溶于苯(100ml)的溶液中加入五硫化二磷(17.8克)，然后回流加热3小时，冷却后，过滤溶液并将滤液蒸干，得到产物：产量7.6g，熔点130-131℃。
               实施例G
2-氨基-5，7-二甲氧基苯并噻唑氢溴化物
该化合物以市售3，5-二甲氧基苯胺为原料，并按美国专利US4,052,379中所述的方法来制备，(熔点＞270℃)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：3.8(s，3H)，7.0(s，1H)，及7.1(s，1H)。
2-氨基-5，7-二甲氧基苯并噻唑氢氯化物
该化合物以2-氨基-5，7-二甲氧基-苯并噻唑氢溴化物为原料，并按《J.Chem.Soc.，(c)》，第2148页(1969年)所述的方法来制备，(熔点211℃)。

Claims (5)

1.制备结构式为
Figure 8810926300021
的化合物，式中
X是氧或硫；
Z是一个共价健、O、S、NH、或CH2，或者CHR5Z是1，2-亚乙烯基；
R1是羟基，或一个药物前体基团；
R2是一个5节杂环，其中含有一个氮、氧或硫，含有二个其中之一可被氧或硫替代的氮，或者含有三个其中之一可被氧或硫替代的氮，该五节杂环被一个或二个苯基取代，或者与苯并稠合，所述苯基或苯并被一个氰基、硝基、全氟乙基、三氟乙酰基或(C1-C4)链烷酰基取代，被一个或二个羟基或三氟甲氧基取代，或者被一个或二个三氟甲基连同一个羟基或一个(C1-C4)烷氧基一起取代，或者被三个氟取代；
该苯并稠合的5节杂环任选地在5节杂环上被一个氟、氯、溴、甲氧基或者三氟甲基取代；
是被一个三氟甲基、三氟甲基硫代、溴或(C1-C4)烷氧基，或者被两个氟或氯取代的咪唑并吡啶；
是任选地被一个三氟甲基、三氟甲基硫代、溴或(C1-C4)烷氧基，或者被二个氟或氯取代的三唑并吡啶；
是任选地被一个氟、氯或三氟甲基取代的噻吩并噻吩或噻吩并呋喃；
是任选地被一个氯或三氟甲基取代的噻吩并三唑；
是噻吩并吡啶基；或是噻吩并异噻唑；
R3和R4相同或不同，且是氢、氟、氯、溴、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫代、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰或硝基，或者R3和R4合起来为(C1-C4)亚烷基二氧基；以及
R5是氢、甲基或三氟甲基；或者
制备其中R1为羟基的结构式I所示化合物的可药用的碱加成盐，或者制备结构式I所示且其中R1为二(C1-C4)烷基氨基或被N-吗啉代或二(C1-C4)烷基氨基取代的(C1-C4)烷氧基化合物的酸加成盐的方法；
其附加条件是，当CHR5Z是1，2-亚乙烯基时，R2是一个5节杂环，其中含有一个氮、氧或硫，二个其中之一可被氧或硫替代的氮，或三个其中之一可被氧或硫替代的氮，该5节杂环被一个或二个氟、氯、(C1-C4)烷基或苯基取代，或同苯并稠合，或被一个吡啶基、呋喃基或噻吩基取代，所述的苯基或苯并任选地被一个碘、氰基、硝基、全氟乙基、三氟乙酰基或(C1-C4)链烷酰基取代，被一个或二个氟、氯、溴、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫代、三氟甲氧基、三氟甲基硫代，(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或三氟甲基取代，或被二个氟或二个三氟甲基同一个羟基或一个(C1-C4)烷氧基一起取代，或者被三个氟取代；所述的吡啶基、呋喃基或噻吩基任选地在3-位上被氟、氯、溴、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代；
是一个有1至3个氮原子或者1或2个氮原子加一个氧或硫的6节杂环，该6节杂环被一个或二个(C1-C4)烷基或苯基取代，或与苯并稠合，或被一个吡啶基、呋喃基或噻吩基取代，所述的苯基或苯并任选地被一个碘或三氟甲基硫代，或被一个或二个氟、氯、溴、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫代、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或三氟甲基取代，同时所述的吡啶基、呋喃基或噻吩基在3-位上任选地被氟、氯、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代；
上述苯并稠合的5节或6节杂环，在5节或6节杂环上任选地被一个氟、氯、溴、甲氧基或三氟甲基取代；
是各自任选地被一个氟、氯、溴、三氟甲基、甲基硫代或甲基亚磺酰取代的，并同含一个或二个氮原子的6节芳基稠合、同噻吩稠合或同呋喃稠合的恶唑或噻唑；
是任选地被一个三氟甲基、三氟甲基硫代、溴或(C1-C4)烷氧基，或被二个氟或氯取代的咪唑并吡啶或三唑并吡啶；
是任选地被一个氟、氯或三氟甲基取代的噻吩并噻吩或噻吩并呋喃；
是任选地被一个氯或三氟甲基取代的噻吩并三唑；
是萘并噻唑；萘并恶唑；噻吩并吡啶；或是噻吩并异噻唑，其特征在于，使结构式为
Figure 8810926300051
的化合物与结构式为
Figure 8810926300052
的化合物在惰性气氛下反应，式中R1是(C1-C4)烷氧基，X、Z、R2、R3、R4及R5如上所定义，L是一个离去基团，或者使结构式为的化合物与结构式为的化合物反应，式中X、R3、R4、R5及Z如上所定义，R1是(C1-C4)烷氧基，E为氢、一个三氟甲基、三氟甲基硫代、溴或(C1-C4)烷氧基，或二个氟或氯，而MT是甲磺酸盐或甲苯磺酸盐，生成相应于结构式I且其中R2是任选地被如上定义的E取代的三唑并吡啶，以及
当所述5节杂环在上述苯基或苯并上被一个或二个羟基，或被一个或二个三氟甲基同一个羟基一起取代时，使结构式I所示的相应甲氧基衍生物水解。
2.权利要求1所述的方法，其特征在于，X为氧，Z为一个共价键，R1为羟基，同时R3、R4及R5均为氢。
3.权利要求1或2所述的方法，其特征在于，R2为取代的苯并噻唑基、苯并恶唑基、恶二唑基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基，或者苯并取代的苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或吲哚基。
4.权利要求1或2所述的方法，其特征在于，R2是在苯并上被一个或二个羟基、或三氟甲基、或者二个氟或二个三氟甲基同一个甲氧基一起，或者三个氟取代的2-苯并噻唑基。
5.权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，R3是氢、5-氟、5-氯、5-溴或5-甲基，同时R4是氢、在6-或7-位上取代的氯、溴、甲基、异丙基、甲氧基、硝基或三氟甲基；或者R3和R4是4，5-二氟。
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