CN103494788B - 瑞舒伐他汀钙片的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙片的药物组合及其制备方法，本发明由活性药物片芯、包裹在活性药物片芯外缓释层组成，片芯中加入了碱性物质磷酸氢钙，缓释层由乙基纤维素、聚乙二醇、聚丙烯酸树脂Ⅲ组成；本发明得到一种稳定的，缓释的舒伐他汀钙片。

Description

瑞舒伐他汀钙片的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙片的药物组合物及其制备方法

背景技术

高脂血症在中老年人群中是高发病，随着人们生活水平的提高、生活习惯的改变，高脂血症的发病率逐年增加，并且病人的年龄趋于年轻化。我国有高脂血症患者8000万，并且每天以万人的数量增加，高脂血症就如定时炸弹，随时威胁着人们的健康。高脂血症最直接的损害是引起全身的动脉粥状硬化，进而导致相关的疾病，如心脏和脑部的动脉硬化可导致冠心病、心绞痛、心肌梗死和脑血管意外等疾病。

瑞舒伐他汀钙是降血脂药物，经临床试验证明，对亚洲轻中度高脂血症患者而言，无论患者是否为初次用药，瑞舒伐他汀钙均表现出强的降血脂效果和极高的安全性。

瑞舒伐他汀钙由英国阿斯利康制药有限公司开发，2002年11月首先在荷兰上市，2003年8月获得美国FDA批准，2006年我国食品药品监督管理局批准进口。

瑞舒伐他汀钙化学名为双-[（E）-7-[4-（4-氟基苯基）-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基]（3R，5S）-3，5-二羟基-6-庚烯酸]钙盐。

理化性质：在水中极微溶解，在甲醇或乙醇中几乎不溶。

瑞舒伐他汀钙在碱性条件下稳定，在高温及光照、酸、氧化条件下不稳定，产生一定量的杂质。文献资报道瑞舒伐他汀钙在高温或较高湿度环境中很容易降解，形成的主要产物为（3R，5S）内酯降解产物和氧化降解产物，从而造成采用常规制备工艺得到的组合物其稳定性试验结果不理想，这种不稳定是由其结构本身所决定的，瑞舒伐他汀钙分子中庚烯酸链上的β，δ-羟基非常不稳定，其中碳-碳双键相邻的羟基很容易被氧化成酮官能团。也能够发生分子内环合，生成内酯。

中国专利ＣＮ93100650中公开了含有他汀化合物的稳定性药物组合物，该组合物是通过加入一种能够使该组合物的水溶液或分散液的pH值至少保持在8的碱性介质来达到稳定的目的。

中国专利ＣＮ200780034516公开了在舒伐他汀钙的组合物中加入碱性的氢氧化镁、和/或乙酸钙或葡萄糖酸钙或甘油磷酸钙或氢氧化铝、可以解决瑞舒伐他汀钙组合物的稳定问题。

中国专利ＣＮ93100650中公开了含有他汀化合物的稳定性药物组合物，该组合物是通过加入一种能够使该组合物的水溶液或分散液的pH值至少保持在8的碱性介质来达到稳定的目的。

中国专利ＣＮ00122484中公开了舒伐他汀或其可药用的盐的组合物，该组合物是通过加入作为稳定剂的阳离子的三碱价磷酸盐来达到稳定的目的。

上述专利均通过加入碱性物质，使得舒伐他汀钙在碱性条件下稳定，减少了杂质的产生。但是，上述专利均没有解决舒伐他汀钙药物释放的问题，舒伐他汀钙是降血脂药物，需要长期服用，平稳的药物释放有助于减少药物副作用。

于是，中国专利ＣＮ201010237681公开了一种舒伐他汀钙的缓释制剂及其制备方法，将舒伐他汀钙、缓释骨架材料及其他药用辅料按比例配料，按普通片剂、颗粒、胶囊制备方法制备。按此方法制备的缓释制剂，避免了药物剂量过大引起的横纹肌溶血症、蛋白尿、肾病等不良反应。同时使药物服用后，能够维持治疗疾病应有的血药浓度及时间，有效避免了血药浓度的峰谷现象。

但是ＣＮ201010237681使用的是缓释骨架材料，按普通片剂制备方法制备，片剂表面的活性药物成分容易受潮，氧化，加之未使用碱性辅料，片剂活性药物成分舒伐他汀钙处于不稳定状态，放置后很易产生杂质。

因此，制备一种稳定的，缓释的舒伐他汀钙片，是我们应该解决的课题。

发明内容

本发明的目的就是制备一种稳定的，缓释的舒伐他汀钙片。

我们发现：一种瑞舒伐他汀钙片的药物组合物，包括活性药物片芯、包裹在活性药物片芯外缓释层组成：可以得到一种稳定的，缓释的舒伐他汀钙片。

这是因为：活性药物片芯中加入了碱性物质磷酸氢钙，保证了片芯中活性药物瑞舒伐他汀钙处于碱性环境中，比较稳定，同时，片芯外包了一层缓释层，不仅使得活性药物片缓慢释放，而且片芯与水分，氧气隔绝，更避免了杂质的产生。

我们发现：活性药物片芯由瑞舒伐他汀钙、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、交联聚维酮、一水乳糖、磷酸氢钙组成较好，其组成的重量百分比含量为：

品名	百分比
		瑞舒伐他汀钙	6～10％
低取代羟丙基纤维素	10％
		硬脂酸镁	0.7％
交联聚维酮	7～9％
		一水乳糖	50％
磷酸氢钙	22～26％

上述组成可以得到成型良好，崩解效果也好的片芯。

我们发现：片芯外缓释层由乙基纤维素、聚乙二醇、聚丙烯酸树脂Ⅲ组成较好，片芯外缓释层其组成的重量百分比含量为：

品名	百分比
		乙基纤维素	80～85％
聚乙二醇	8～12％
		聚丙烯酸树脂Ⅲ	5～8％

其制备方法包括：

（1）制备片芯：将组成活性药物片芯的原辅料瑞舒伐他汀钙、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、一水乳糖、磷酸氢钙粉碎，过80目筛，将80%乙醇加入，制软材，过40目筛制粒，50℃干燥，40目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀，压片；

（2）包缓释层：将乙基纤维素、聚丙烯酸树脂Ⅲ分别加乙醇溶解后，混合，混合液再加入聚乙二醇，混匀，得到缓释包衣液，将（1）制备的片芯置包衣锅中，喷入定量的缓释包衣液，片芯增重3-5％，干燥；

（3）检测（3）制备的包衣片，合格后，包装。

本发明瑞舒伐他汀钙片的药物组合物的有益效果见实验1、2。

实验1、本发明瑞舒伐他汀钙片的药物组合物与其他瑞舒伐他汀钙片的释放度比较：

（1）样品：样品A：按本发明实施例1制备的瑞舒伐他汀钙片；

样品B：按ＣＮ201010237681实施例1使用的缓释骨架材料制备的片剂：

其制备方法：

处方：瑞舒伐他汀钙5.2mg，羟丙甲纤维素K4M72mg，

乳糖82mg,10％聚乙烯吡咯烷酮适量，60％乙醇适量，硬脂酸镁1.6mg，

制备工艺;将瑞舒伐他汀钙粉碎过80目筛，与羟丙甲纤维素K4M、乳糖混合，用10％聚乙烯吡咯烷酮、60％乙醇湿润后制粒，于50℃干燥后整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。

样品C：按ＣＮ200780034516实施例10制备的瑞舒伐他汀钙片：

处方（其组成的重量百分比含量）：

品名	百分比
		瑞舒伐他汀钙	6.93％
乳糖	55.00％
		硬脂酸镁	1.00％
交联聚维酮	5.00％
		微晶纤维素	27.07％
乙酸钙	5.00％

制备工艺;将瑞舒伐他汀钙粉碎过80目筛，与交联聚维酮、乳糖、

微晶纤维素、乙酸钙混合，然后加入硬脂酸镁混合均匀，干粉压片，即得。

（2）对3样品进行释放度比较：

实验方法：照中国药典2010年二部附录XC，第一法（蓝法），以水900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，分别于0.5、1、2、6、12、16、20、24小时取样，以有机滤膜滤过，取续滤液为供试品溶液，

用高效液相色谱法（中国药典2010年二部附录VD），于242nm处检测，

计算样品的释放度。3样品释放度见下表1：

（3）实验结论：样品C没有缓释作用，样品B在24小时内有缓释作用，按本发明实施例1制备的瑞舒伐他汀钙片样品A在24小时内有缓释作用，与样品B比较，2小时内的药物释放量大于样品B，有利于患者服用后尽快达到治疗的血药浓度。

实验2、本发明瑞舒伐他汀钙片的药物组合物与其他瑞舒伐他汀钙片的稳定性比较：

（1）实验样品：实验样品同实验1。

（2）对3样品进行稳定性比较：

实验方法：加速试验：

将3样品分别进行铝塑泡罩包装，在40℃±2℃相对湿度75%±5%恒温恒湿条件下放置，分别于0、1、2、3、6月取样检测，检测结果见下表2：

(3)实验结论：样品C较稳定，，样品B很不稳定，按本发明实施例1制备的瑞舒伐他汀钙片样品A非常稳定，说明了本发明制备的瑞舒伐他汀钙片稳定很好。

附：瑞舒伐他汀钙片含量测定：

照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水-乙腈-1%三氟醋酸溶液(62:37:1)为流动相；检测波长为242nm。取瑞舒伐他汀钙对照品20mg，置200ml量瓶中，加水100ml振摇使溶解，加1mol/L的盐酸溶液20ml，摇匀，置60℃水浴中加热2小时，加1mol/L的氢氧化钠溶液20ml，摇匀，放冷，加乙腈50ml，用水稀释至刻度，摇匀，作为非对映异构体试验储备溶液。量取此溶液5ml，置10ml量瓶中，加乙腈—水溶液（25:75）稀释至刻度，摇匀，即为非对映异构体溶液，作为系统适用性试验溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，瑞舒伐他汀峰与瑞舒伐他汀非对映异构体峰的分离度应符合要求，理论板数按瑞舒伐他汀峰计算不低于2000。

测定法取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于瑞舒伐他汀25mg），置100ml量瓶中，加溶剂[乙腈—水溶液（25:75）]适量，振摇使瑞舒伐他汀钙溶解，并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml，置100ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取瑞舒伐他汀钙对照品适量，精密称定，加溶剂溶解，制成每1ml约含瑞舒伐他汀25μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算(瑞舒伐他汀钙分子量为1001.14，瑞舒伐他汀分子量为481.54)，即得。

具体实施方式

下面实施例用于进一步叙述本发明，但不作任何限制。

实施例1瑞舒伐他汀钙片的制备

1、处方：

活性药物丸芯：

品名	百分比	实重（公斤）
			瑞舒伐他汀钙	7％	1.00
低取代羟丙基纤维素	10％	1.43
			硬脂酸镁	0.7％	0.10
交联聚维酮	7％	1.00
			一水乳糖	50％	7.14
磷酸氢钙	25.3％	3.61

缓释层：

品名	百分比	实重（公斤）
			乙基纤维素	80％	0.80
聚乙二醇	12％	0.12
			聚丙烯酸树脂Ⅲ	8％	0.08

制备工艺：

（1）制备片芯：将处方量的原辅料瑞舒伐他汀钙、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、一水乳糖、磷酸氢钙粉碎，过80目筛，将80%乙醇适量加入，制得适宜硬度的软材，过40目筛制粒，50℃干燥，40目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀，压片；

（2）包缓释层：将处方量的乙基纤维素、聚丙烯酸树脂Ⅲ加10L80%乙醇溶解后，混合，混合液再加入聚乙二醇，混匀，得到缓释包衣液，将（1）制备的片芯置包衣锅中，喷入定量的缓释包衣液，片芯增重4％，干燥；

（3）检测（3）制备的包衣片，合格后，包装。

实施例2瑞舒伐他汀钙片的制备

1、处方：

活性药物丸芯：

品名	百分比	实重（公斤）
			瑞舒伐他汀钙	10％	1.43
低取代羟丙基纤维素	10％	1.43
			硬脂酸镁	0.7％	0.10
交联聚维酮	7％	1.00
			一水乳糖	50％	7.14
磷酸氢钙	22.3％	3.18

缓释层：

品名	百分比	实重（公斤）
			乙基纤维素	85％	0.85
聚乙二醇	10％	0.10
			聚丙烯酸树脂Ⅲ	5％	0.05

制备工艺：

1）制备片芯：将处方量的原辅料瑞舒伐他汀钙、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、一水乳糖、磷酸氢钙粉碎，过80目筛，将80%乙醇适量加入，制得适宜硬度的软材，过40目筛制粒，50℃干燥，40目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀，压片；

（2）包缓释层：将处方量的乙基纤维素、聚丙烯酸树脂Ⅲ加10L80%乙醇溶解后，混合，混合液再加入聚乙二醇，混匀，得到缓释包衣液，将（1）制备的片芯置包衣锅中，喷入定量的缓释包衣液，片芯增重5％，干燥；

（3）检测（3）制备的包衣片，合格后，包装。

实施例3瑞舒伐他汀钙片的制备

1、处方：

活性药物丸芯：

品名	百分比	实重（公斤）
			瑞舒伐他汀钙	8％	1.14
低取代羟丙基纤维素	10％	1.43
			硬脂酸镁	0.7％	0.10
交联聚维酮	9％	1.29
			一水乳糖	50％	7.14
磷酸氢钙	22.3％	3.18

缓释层：

品名百分比实重（公斤）乙基纤维素82％0.82聚乙二醇12％0.12聚丙烯酸树脂Ⅲ6％0.06

制备工艺：

1）制备片芯：将处方量的原辅料瑞舒伐他汀钙、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、一水乳糖、磷酸氢钙粉碎，过80目筛，将80%乙醇适量加入，制得适宜硬度的软材，过40目筛制粒，50℃干燥，40目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀，压片；

（2）包缓释层：将处方量的乙基纤维素、聚丙烯酸树脂Ⅲ加10L80%乙醇溶解后，混合，混合液再加入聚乙二醇，混匀，得到缓释包衣液，将（1）制备的片芯置包衣锅中，喷入定量的缓释包衣液，片芯增重3％，干燥；

（3）检测（3）制备的包衣片，合格后，包装。

Claims (1)

1.一种瑞舒伐他汀钙片的药物组合物，其特征在于：由活性药物片芯以及包裹在活性药物片芯外缓释层组成；

所述活性药物片芯的各组分重量百分比含量为：

品名 百分比 瑞舒伐他汀钙 6～10％ 低取代羟丙基纤维素 10％ 硬脂酸镁 0.7％ 交联聚维酮 7～9％ 一水乳糖 50％ 磷酸氢钙 22～26％

所述缓释层的各组分重量百分比含量为：

品名 百分比 乙基纤维素 80～85％ 聚乙二醇 8～12％ 聚丙烯酸树脂Ⅲ 5～8％

所述药物组合物的制备方法包括：

(1)制备活性药物片芯：将组成活性药物片芯的原辅料瑞舒伐他汀钙、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、一水乳糖、磷酸氢钙粉碎，过80目筛，将80％乙醇加入，制软材，过40目筛制粒，50℃干燥，40目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀，压片；

(2)包缓释层：将乙基纤维素、聚丙烯酸树脂Ⅲ加80％乙醇溶解后，混合，混合液再加入聚乙二醇，混匀，得到缓释包衣液，将(1)制备的片芯置包衣锅中，喷入定量的缓释包衣液，片芯增重3-5％，干燥；

(3)检测(2)制备的包衣片，合格后，包装。